Sequential Sequential geneticgenetic changes leading to the changes leading to the evolution of colorectal cancer evolution of colorectal cancer

chr, chromosome; LOH, loss of heterozygositychr, chromosome; LOH, loss of heterozygosityDCC, ‘deleted in colorectal cancer’; FAP, familial polyposis coli DCC, ‘deleted in colorectal cancer’; FAP, familial polyposis coli

B.Vogelstein:B.Vogelstein: chr5q DNA hypomethylation chr12p chr18q chr17p chr5q DNA hypomethylation chr12p chr18q chr17p metastasis metastasis FAP loss K-ras DCC loss p53 FAP loss K-ras DCC loss p53 other alterations other alterations

the formation of the tumor cell requires long timethe formation of the tumor cell requires long timeavg. cell cycle time ~ 28-40 hrsavg. cell cycle time ~ 28-40 hrs

10-6

106

106

egér epidermális model: egér epidermális model: kémiai karcinogeneziskémiai karcinogenezis - - soklépcsős modellsoklépcsős modell

DMBADMBA (7,12-dimethyl-benzanthracene)(7,12-dimethyl-benzanthracene): Ha-: Ha-rasras-aktiváló mutáció-aktiváló mutációTPATPA (12-(12-OO-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate)-tetradecanoyl-phorbol-13-acetate): cyclin D1 expresszió, papilloma: cyclin D1 expresszió, papillomap53 vesztésp53 vesztés: genom destabilizálása: genom destabilizálásaTGF-betaTGF-beta expresszió: szabályozás kiesik, metasztatikus cc. fejlődés expresszió: szabályozás kiesik, metasztatikus cc. fejlődésE-cadherinE-cadherin: expresszió csökken, könnyebben mozdulnak el a sejtek: expresszió csökken, könnyebben mozdulnak el a sejtek

Accumulation of oncogenic events results in cancerAccumulation of oncogenic events results in cancermultistep processmultistep process

‘‘lucky’ situation: loss of altered cell lucky’ situation: loss of altered cell (purple)(purple) cumulation of mis-regulated functions cumulation of mis-regulated functions (brown)(brown)

etc.etc.

CRC beteg, Dukes-B, nagy tumor, két részlet analíziseCRC beteg, Dukes-B, nagy tumor, két részlet analízise  

betegbeteg k-rasrasmutmut

p53ex5p53ex5mutmut

p53ex6 p53ex7p53ex7mutmut

p53ex8p53ex8mut

53 F 59(ctr tum.)

8 gta(V)~gtg(V)9 gtt(V)~gta(V)10 gga(G)~gtc(V)15ggc(G)~ggg(G)

147gtt(V)~gaa(E) wt 253acc(T)~aac(N) 282 cgg(R)~ctc(L)283 cgc(R)~cgg(R)288 aat(N)~aac(N)289 ctc(L)~cta(L)291 aag(K)~aac(N)293ggg(G)~gcc(G)296 cac(H)~cagQ) 

53 F 59 (dist tum.)

12 ggt(G)~gat(D) wt wt 249agg(R)~ggg(G) 281 gac(D)~g-c del

 König AE 2001

59 é nőbeteg colon cc. centrális és distálsis területéről vett szövetminták mutációs analízise

Különböző betegekben észlelt mutációs előfordulások colorectális daganatokbana stageing szerint

„klasszikus” Vogelstein

az EGF-receptor amplifikációja éskimutathatósága immunhisztokémiával

genetikai változások emlőrákban és

a p53 protein szerkezetea p53 protein szerkezete

mutációs „hot spot” régiók a p53 proteinbenmutációs „hot spot” régiók a p53 proteinben

Functions of p53 in the various steps of tumor formation and progression

theoretical control of carcogenic events

a daganatsejt és belső-külső környezetének viszonya

genetikai változások

környezeti hatások

a sejt válaszai

a sejt válaszai

hatások a környezetre