Kirsten de GrootMed Klinik III

(Innere Medizin, Nephrologie, Rheumatologie)

Klinikum Offenbach, GmbH

KfH Nierenzentrum Offenbach

VaskulitisNephro update Stuttgart 6.2.2010

Vaskulitiden Vaskulitiden –– Definition nach GefDefinition nach Gef äßäßgrgr ößößee

ANCA

C-ANCA

P-ANCA

(Jennette et al., Arthritis Rheum, 1994)

OutcomeOutcome ANCAANCA --assoziierter Vaskulitidenassoziierter VaskulitidenEUVAS Kohorte (n = 729 Patienten)

RezidiveÜberleben

Ant

eil %

Rez

idiv

frei

es Ü

berle

ben

%

Jahre

2 4 6 8 10 120

1 Jahr 84%5 Jahre 73%

10 Jahre 63%

MPA 33%

WG 66%

2 4 6 8 10 120

Follow-up Jahre

(D. Jayne, EUVAS)

Pathogenese AAVPathogenese AAV

(Gomez-Puerta & Bosch, Am J Pathol., 2009)

Infektionen mit gramnegativen Infektionen mit gramnegativen Bakterien induzieren AutoimmunitBakterien induzieren Autoimmunit äät!t!

(Kallenberg et al., Nat. Clin. Nephrology, 2008 Kain et al., Nat. Med. 2008 )

LAMP-2-Ab induzieren pauci-immunehalbmondbildende GN

(Kain et al., Nat. Med. 2008)

Herr L, 26 Herr L, 26 --jjäährig aus Offenbachhrig aus Offenbach

Nov. 2007 Abgeschlagenheit, Fieber, Arthralgien,nasale Obstruktion, Dyspnoe

stationär FFM: ED M. Wegener mit HNO-, Lungen-Gelenkbeteiligung, B-Symptomatik

Entl. mit Prednisolon

Dez. 2008 Krea ↑ 1,5 mg/dl

IgA

Definition von Definition von OutcomeparameternOutcomeparameternEULAR KonsensusEULAR Konsensus

• Remission- komplettes Fehlen jeglicher klinischer Aktivitätszeichen- anhand einer Itemliste eines Scores (BVAS)- ≤ 7,5 mg Pred. äquivalent begleitend- minimale Zeit in Remission 6 Monate

(Hellmich et al., Ann Rheum Dis, 2007)

• Responsez.B. 50% ↓ Aktivität anhand eines klinischen Scores

• Refraktäre Erkrankung- keine response oder progredient mit def. Dosis und Dauer desStandardimmunsuppressivums oder

- chron. persistierende Aktivität 1 major/3 minor BVAS items über 8 Wo

Kontrollierte europKontrollierte europ ääische Studien in AASVische Studien in AASV

Stadium Entität betr. Organ Induktion Erhaltung

Initialphase WG obere/untere Luftwge

früh WG, nicht organbedrohlich MTX vs CYC

generalisiert (MPA) bedrohlichKrea<150 µmol/l

generalisiert WG, MPA alle iv p vs do CYC Aza vs CYCKrea<500 µmol/l MMF vs Aza

Aza vs stopMTX vs Aza

RPGN WG, MPA Krea>500 µmol/l PE vs iv p MeP

Oligo-/Anurie

refraktär WG, MPA Progress ATG open label

0 3 (-6) 12 186 (-9) 9

Induktion Remissionserhaltung

Monat

Konsolidierung

CYC Puls 15 mg/kg

Prednisolon (mg/d)60 25 12.5 7.5

CYC po 2 mg/kg/d →→→→ 1.5 mg/d

CYCLOPS CYCLOPS –– StudiendesignStudiendesignGeneralisationsphase, Krea 150- 500 µmol/l, Dauer 18 Mo

Aza 2 mg/kg

(de Groot & Harper et al., Ann. Intern. Med., 2009)

n = 149

7.5 mg/kg/p10 mg/kg/p12.5 mg/kg/p

Krea (µmol(l)

300-500

↓ 50%10 mg/kg/p> 70↓ 25%12.5 mg/kg/p>60 < 70

15 mg/kg/p< 60

Krea (µmol(l)150-300

Alter (J)

CYCLOPSCYCLOPSCyc Puls vs orale Dauertherapie

(de Groot & Harper et al., Ann. Intern. Med., 2009)

Zeit bis Eintritt der Remission Kumulative Cyc Dosis

8,2 vs 15,9 gp = 0,001

Verlauf von BVAS und CRPVerlauf von BVAS und CRP

(de Groot & Harper et al., Ann. Intern. Med., 2009)

BVAS CRP

CYCLOPS CYCLOPS –– sekundsekund ääre Endpunktere Endpunkte

0.01633 (45%)

59 (68%)

20 (26%)

28 (32%)

Leukopenie (Pat.)

(Episoden)

0.1415TNI

n.s.21

29

20

22

Infektionen (Pat.)

(Episoden)

0.36229 4532 45GFR (ml/min)

n.s.613Rezidive

0.7995Todesfälle

p =CYC tgl. oral

n = 73

CYC Puls

n = 76

(de Groot & Harper et al., Ann. Intern. Med., 2009)

ANCAANCA --assoziierteassoziierte RPGNRPGN

Mortalität bei ANCA-ass. RPGN: 47,0%

ANCA Nachweis 1223 Dialysepatienten: 7,6%(Weidemann, NDT, 1993)

RPGN IIIRPGN IIISteroidSteroid --PulsePulse vs. vs. PlasmaaustauschPlasmaaustausch (MEPEX)(MEPEX)

Hypothese: Die additive PE ist i.v.MeP bzgl. des Erhaltes der unabhängigen Nierenfunktion überlegen.S-Krea > 500, Oligo-/Anurie

Einschluss

n = 151

Einschluss

n = 151Randomisiert

n = 137

Randomisiert

n = 137

i.v. MeP 15 mg/kg x 3

n = 67

i.v. MeP 15 mg/kg x 3

n = 67

PE 60 ml/kg x 7

n = 70

PE 60 ml/kg x 7

n = 70

oCYC + Prd, Mo 0-6Aza + Prd, Mo 6-12oCYC + Prd, Mo 0-6Aza + Prd, Mo 6-12

+

mittl. Alter 64 J.2/3 oligurisch

(Jayne, Am J Soc Nephrol, 2007)

MEPEXMEPEX -- OutcomeOutcome 3 Monate3 Monate

0%

20%

40%

60%

80%

100%

PE iv MeP

death

dialysis

alive, off dialysis69 49

16 16

1634

iv MePPE

(Jayne, Am J Soc Nephrol, 2007)

Risikoreduktion für TNI nach 12 Mo = 24%

p = 0.02

Remissionserhaltende Therapie Remissionserhaltende Therapie -- ZieleZiele

Vermeidung von

- Rezidiven

- chron. irrev.Schaden durchaktive Erkrankung

Med. Toxizität

Myelosuppression

Infektionen

Malignomrisiko

-Rezidiv erhöht das Risiko der TNI 4.7 x(Hogan, Ann Int Med., 2005)

-Renales Rezidiv erhöht das rel. Risiko der TNI: 16.8 x(Slot, Kid Int., 2003)

-Rezidive sind kein Prädiktor für Mortalität(Hogan, Ann Int Med., 2005)

RCT zur RemissionserhaltungRCT zur Remissionserhaltung

Standard CYC 2 mg/kg 1,5 mg/kg p.o.

Generalisierte Vaskulitis

Aza 2mg/kg p.o.

CYCAZAREM

Aza vs MMF 2g p.o. until mo 42IMPROVE

Aza until mo 42 vs stopREMAIN

Aza vs MTXWEGENT

MTX vs Leflunomide

LEM

Remissionserhaltende TherapienRemissionserhaltende Therapien

Immunsupressivum Evidenzgrad Komparator Studie

Azathioprin 1b o Cyc Jayne, 2003

Low-dose MTX 1c Sneller, 1999Reinhold-K., 2002

1b Aza Pagnoux, 2009

Leflunomid 1b MTX Metzler, 2007

MMF 3 Langford, 20041b Aza EUVAS in prep.

IMPROVE IMPROVE MMF MMF vsvs AzaAza als Remissionserhaltende Therapieals Remissionserhaltende Therapie

175 Pat., Induktion CYC +Prd

76 MMF (2g/d ↓)

80 Aza (2 mg /kg/d ↓)

-13 inkomplette Induktionsth.- 6 keine Remission

Remissionserhaltung, 45 Mo

Keine Therapie

Keine Therapie

Zeit von Remission bis 1. Rezidiv Zeit von Remission bis 1. major Rezidiv

HR für MMF = 1,69

CI 1,06-2,7; p = 0,03)

(Hiemstra für EUVAS, submitted, 2010)

Rezidivraten bei AASV, prospektive StudienRezidivraten bei AASV, prospektive Studien

Reapp. of diseaseAza

29 ± 133663

Pagnoux, 2008

Reapp. of diseaseMMF607625Stassen, 2007

MTX3363

Reapp. of diseaseLeflunomide212428Metzler, 2007

undefinedvarious353710

0Boomsma, 2000

Reapp. 1 major or 3

minor BAVS items

Aza1815.571Jayne, 2003

oCYC 1.5 mg/kg1813.773

oCYC 1.5 mg/kg1846.543Reapp. of disease

MTX1869.546de Groot, 2005

Etan. + MTX / Aza253089

Reapp. of 1 item of BVAS WG

Plc. + MTX / Aza192585WGET, 2005

Reapp. of diseaseMTX325242Langford , 2003

Rate (%)

relapseregimenTime (mo)

nAuthor

Rezidive nach StratifizierungRezidive nach Stratifizierung

(Jayne, Kid Blood Pres Res, 2003)

Risiko für Rezidiv:

• C-/PR3-ANCA

• WG

• Dauer der Beobachtungszeit: 38% ≤≤≤≤ 5 J. vs. 71% > 5 J.

(Jayne, NEJM, 2003)

Rezidivfreies Rezidivfreies ÜÜberlebenberleben

Rolle der initialen Immunsuppression?

• Rezidivfreies Überleben korreliert mit Dauer der initialenzytotoxischen Therapie. (Weidner et al. NDT, 2004)

• Zeit bis Rezidiv korreliert mit Dauer und kumulativer Dosis der initialen CYC Therapie. (Neumann et al., NDT 2005)

(de Groot for EUVAS, Arthritis Rheum, 2005)

RezidivrateRezidivrate abhabh äängigngig von von InduktionsmedikationInduktionsmedikation ??

Months from remission

181614121086420

Sur

viva

l fro

m r

emis

sion

to r

elap

se

1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

LIMB

MTX

MTX - censored

CYC

CYC - censored

Months since remission

Rel

apse

free

surv

ival

p= 0.023, log rank

MTX n=51CYC n=49

Therapieende

(Villa-Forte, Medicine, 2007)

66% Rezidive innerhalb von 2 Jahren, meist leicht, gute Re-Induktion

82 Patienten mit WG, retrospektiv

Follow-up, months

Rel

apse

%p= 0.05

NORAM: MTX vs CYC zur Remissionsinduktion

FrFrüüher GCher GC --Entzug erhEntzug erh ööht das Rezidivrisikoht das Rezidivrisiko

NOTE: Weights are from random effects analysis

Heterogeneity between groups: p = 0.000

Overall (I-squared = 93.8%, p = 0.000)

Subtotal (I-squared = 64.1%, p = 0.062)

Sneller (1995)

Study ID

Reinhold-Keller (2002)

DeGroot (2007)

Metzler (2007)

Guillevin (1997)

Guillevin (2003)

Pagnoux (2005)

Jayne (2003)

2

Subtotal (I-squared = 0.0%, p = 0.805)

DeGroot (1996)1

Subtotal (I-squared = 84.3%, p = 0.000)

WGET (2005)

DeGroot (2005)

DeGroot (1996)

0

0.32 (0.21, 0.44)

0.27 (0.16, 0.39)

0.37 (0.19, 0.54)

ES (95% CI)

0.37 (0.25, 0.48)

0.15 (0.09, 0.21)

0.37 (0.24, 0.50)

0.36 (0.21, 0.50)

0.34 (0.19, 0.49)

0.32 (0.23, 0.40)

0.14 (0.09, 0.20)

0.14 (0.10, 0.19)

0.14 (-0.01, 0.28)

0.45 (0.34, 0.57)

0.63 (0.56, 0.71)

0.60 (0.49, 0.70)

0.09 (-0.08, 0.26)

100.00

24.79

7.61

Weight

8.45

8.95

8.23

8.01

7.93

8.74

8.98

25.58

8.04

49.63

8.85

8.55

7.65

%

0.32 (0.21, 0.44)

0.27 (0.16, 0.39)

0.37 (0.19, 0.54)

ES (95% CI)

0.37 (0.25, 0.48)

0.15 (0.09, 0.21)

0.37 (0.24, 0.50)

0.36 (0.21, 0.50)

0.34 (0.19, 0.49)

0.32 (0.23, 0.40)

0.14 (0.09, 0.20)

0.14 (0.10, 0.19)

0.14 (-0.01, 0.28)

0.45 (0.34, 0.57)

0.63 (0.56, 0.71)

0.60 (0.49, 0.70)

0.09 (-0.08, 0.26)

100.00

24.79

7.61

Weight

8.45

8.95

8.23

8.01

7.93

8.74

8.98

25.58

8.04

49.63

8.85

8.55

7.65

%

00 .1 .2 .3 .4 .5 .6 .7 .8

895 Patienten in 11 Studien

(Walsh et al., ASN, 2007)

no definite GC stop

GC stop after > 12 mo

GC stop before 12 mo

Ist ein ANCA Ist ein ANCA TiterTiter AstiegAstieg prpr äädiktivdiktiv ffüür r ein Rezidiv?ein Rezidiv?

(Finkielman for WGET, Ann. Int. Med. 2007)

Rezidiv

Kein Rezidiv

101 PR3+ WG-patientsin sustained remission

Serial capture ELISA of mature PR3 & pro PR3

Immunosuppression nie aufgrund des ANCA Verlaufes allein indizieren!

Der Patient mit AASV an der DialyseDer Patient mit AASV an der Dialyse

n = 532 ANCA pos. AASV, bioptisch gesichert

(Lionaki et al. , Kidney Int., 2009)

n = 136 TNI

n = 387 erhaltene Nierenfunktion

69 Erstdiagnose

8 Rezidiv

58 chron. progr. Niereninsuff. ohne Vaskulitisaktivität (24 Mo)

Rezidivevor HD 0,2 / Pat. Jahr 0,15/ Pat. Jahr

nach HD 0,08/ Pat. Jahr

Mortalität0,31/ Pat. Jahr 0,07/ Pat. Jahr

NTXNTX--VerlustVerlust wegen wegen RekurrenzRekurrenz

(Briganti et al., NEJM, 2002)

Therapielast (COBE) bestimmt MortalitTherapielast (COBE) bestimmt Mortalit äätt

(Little et al., Ann Rheum Dis, epub July 2009)

n = 524 Patienten aus EUVAS-Studien, 1. Behandlungsjahr

Mortalitätsrisiko 1 J 59% aufgrund NW

14% aufgrund aktiver Vaskulitis

TNF αααα

TNF αααα

TNF αααα

An der Pathogenese orientierte TherapieAn der Pathogenese orientierte Therapie

PMN

PMN

PMN Monocyte

PR3 & MPOrelease

PR3 & MPOrelease

ROS

ANCA & cytokineinduced adhesionANCA & cytokineinduced adhesion

IL-Iβ

ANCA

PR3

MPO

FcγR

IL-Iβ

PrimingPriming

Activationtrough ANCAActivation

trough ANCAANCA-

productionANCA-

production

B

Tdth

TH

TCR MHC II

Granulomafromation

Granulomafromation

Unknown stimulusUnknown stimulus

Degranulationabnormal apoptosis

Degranulationabnormal apoptosis

LPSLPS SuperantigensSuperantigens

ICAM-1 VCAM-1 ELAM-1

EPC

BiologikaeinsatzBiologikaeinsatz bei AASVbei AASV

Influximab

Remicade ®®

Enbrel ®

(in Anlehnung an: Feldmann M. Nature Rev Immunol 2001)

Etanercept

Enbrel ®®

Rituximab

Mabthera ®®

Infliximab bei refraktInfliximab bei refrakt äärer AAVrer AAV

54 Patienten mit SV, davon 34 mit WG

Remissionsinduktion: 43/54 (81%)

Langzeitremission: 28/33 (85%)

Rezidiv 5/28 (20%)

Schwere Nebenwirkungen: 10/54 davon Tod 2/10 Infektionen 7/10

(Lamprecht, 2002; Bartolucci, 2004; Booth, 2004)

Rituximab bei refraktRituximab bei refrakt äärer AASVrer AASV

18.2.04

9.3.04

Rituximab bei refraktRituximab bei refrakt äärer AASVrer AASVRetrospektive BeobachtungRetrospektive Beobachtung

Kein Unterschied zw. 4 x 375 mg/m2 und 2x1 g i.v.

B-Zellrepopulation kein Prädiktor für Rezidiv!

(Jones, Arthritis & Rheumatism, 2009)

65 konsekutive Patientenmaus 4 Zentren in UK33 ANCA +, 32 ANCA-

B-Zell Depletion 65 / 65Komplette Remission 49 / 65Partielle Remission 15 / 65Kein Ansprechen 1 / 65 (retroorb. Granulom)Stop Immunsuppression 37 / 60Rezidiv 28 / 49 (nach 11,5 Monaten)Schwere AE 45 (16 Infektionen, 2 x Tod)

Kontrollierte Studien mit Kontrollierte Studien mit BiologikaBiologika in AASVin AASV

Remission > 6 Mo.

CYC p.o. / MTX + Placebo + Pred

CYC p.o. / MTX + Etancercept + Pred

Erhaltungn = 180

WGET*

komplette

Remission

nach 6 Mo.

CYC po Mo 1-3 +

Placebo + Pred

Erhaltung Aza

4 x 375 mg/m2 Rituxi+ Placebo + Pred

Erhaltung Aza

Induktion(ED / Rezidiv)

n = 200

RAVE

Erhaltung

n = 112

Erhaltung

n = 44

Indikation

RezidivAza + Prd.Rituxi 500mg d1+15,

Mo 6, 12, 18 + PredMAINRITSAN

Remission > 6 Mo

6-10 x CYC-pulse

Pred + maint. Aza

2 x CYC-pulse + pred

4 x 375 mg/m2 Rituxi

RITUXIVAS

1°End-punkt

KontrollarmAktive Medikation

* (WGET Research Group, NEJM, 2005)

SupportivmaSupportivma ßßnahmennahmen

• vor Biological Therapie:Screening Tbc,Aufklärung über Infektrisiko und Risikokonstellation (Alter, Vorerkrankungen, Vortherapie?)

• Prophylaxe: Pneumocystis v.a. unter CYC + Pred > 15 mgTbcCystitisprophylaxe mit Mesna unter CYC Steroid-induzierte Osteoporose nach DVO Leitlinienvor CYC Spermienkryokonservierung, Ovarialprotektion

• Impfungen: vor Beginn der Therapie, Tot-Impfstoff(Influenza, Pneumokokken)

KryoglobulinKryoglobulin äämische Vaskulitismische Vaskulitis

KV KV -- OrganmanifestationenOrganmanifestationen

Arthralgie / (Arthritis) Purpura/HautvaskulitisSchwäche

Serologie

Hepatitis (73%)

RF↑, C4↓, C3-

anti HCV,

HCV-RNA v.a. im Kryopräzipitat

>70%

40-70%

< 40 %

Mesangio-/membranoprolif. GNZNS.VaskulitisLymphozytäre AlveolitisGI-Perforation, -InfarkteMyalgie/Myositis

Xerostomie, XeropthalmiePolyneuropathie

cave : keine Korrelationzwischen Höhe der Kryo-globulie & Symptomatikcave : C4 ↑

KV KV -- Therapie stadienadaptiertTherapie stadienadaptiert

Asymptomatisch

Kryo +, HCV +/-

Beobachtung

Moderate AktivitätPupura, Arthralgien, Hepatitis, sens PNP

Kryo +, HCV+

Peg-INF + Riba

± Pred

responder

Komplette Remission

Beobachtung

Nonresponder /Teilremission

schwere AktivitätHautulcera, motor. PNP, GN

Kryo +, HCV+/-

Rituximab + Pred

responder

Nonresponder

progressivRPGN

Kryo +, HCV+/-

Plamapherese + Cyc + Pred

responder

HCV+:Peg-INF + Riba

Empfehlungen fEmpfehlungen f üür das Management von r das Management von KleingefKleingef äßäßvaskulitidenvaskulitiden

Take Take homehome ……....

Remissionsinduktion- Puls CYC bei generalisierter AAV p.o. CYC als Induktionstherapienicht unterlegen.

- Plasmaaustausch effektiver für dialyseunabhängige Nierenfunktionals i.v. MeP bei RPGN additiv zu CYC + Pred.

- Biologicals ggf. bei refraktärem Verlauf, keine Standardtherapie

Remissionserhaltung- Aza = aktueller Goldstandard, Alternativen MTX, Lef, MMF?- Wie lange? 12 Mo und < 42 Mo?- Verfahren bei Induktion ohne CYC p.o.?- Früher GC-Entzug birgt ein höheres Rezidirisiko- ANCA Verlauf für Rezidiv nicht prädiktiv.

To do- Langzeit-Follow-up, - Rezidivbehandlung