sociÉtÉ internationale d’oncologie - … iii... · web viewrier af cddp i uændret dosis og...
TRANSCRIPT
SOCIÉTÉ INTERNATIONALE D’ONCOLOGIEPÉDIATRIQUE
SIOPINTERNATIONAL SOCIETY OF PAEDIATRIC
ONCOLOGY
SIOPEL - 3
LEVER TUMOR STUDIER
HEPATOBLASTOMOG
HEPATOCELLULÆRT CARCINOM
Åben for registrering: 1. juni 1998
Endelig udgave: Kasser venligst alle tidligere forslag
UKCCSG Data CentreUniversity of Leicester
Dept. of Epidemiology & Public HealthLeicester, LE1 6TP
(Tlf. +44 116 2525466 eller +44 116 2523280 - telefonsvarer)(Fax: +44 116 2523281)
I samarbejde med Swiss Institute for Applied Cancer ResearchCoordination Centre
SIOPEL 3 - NAVNE OG ADRESSER PÅ NØGLEKONTAKTPERSONER(Se ADDENDUM II vedrørende yderligere oplysninger).
Chairman for SIOP’s levertumorstudiegruppeDr. Jack Plaschkes(Se addendum II vedrørende kontaktadresse)
SIOPEL 3 studiekoordinatorer Dr. Liz ShaffordDr. Giorgio Perilongo Paediatric Oncology UnitPediatric Hematology Oncology Division St. Bartholomew’s HospitalPaediatric Department West SmithfieldUniversity of Padova London, EC1A 7BEVia Giustiniani 3 United Kingdom35128 Padova Tlf. +44 171 601 7850Italy Fax: +44 171 601 7850Tlf. +39 49 821 3505/6Fax: +39 49 821 3510E-mail: [email protected]
SIOPEL 3 projektkoordination og databehandlingMrs. Gemma MayoUKCCSG Data CentreUniversity of LeicesterDept. of Epidemiology & Public Health22-28 Princess Road WestLeicester, LE1 6TPTlf. + 44 116 2525466(eller tlf. +44 116 2523280 - telefonsvarer)Fax: +44 116 2523281E-mail: [email protected]
SIOPEL 3 liniekoordinatorer (se addendum II vedr. kontaktadresser)Dr. Laurence Brugieres, Dr. Jacques Ninane (kemoterapi)Dr. Anton Vos (kirurgi)Dr. Jean-Louis Habrand (radioterapi)Dr. Arthur Zimmerman (patologi)Dr. Chris Staalman (radiologi)
INDHOLD Side
0.0 PRÆMISSE.................................................................................................................1
1.0 BAGGRUND OG RATIONALE...............................................................................2
2.0 FORMÅL MED SIOPEL 3 STUDIERNE.............................................................15
3.0 OVERSIGT OVER STUDIEPLAN, STUDIEKONCEPTER OG FLOWDIAGRAM(HEPATOBLASTOM).............................................................................................163.1 Studieplan ...................................................................................................163.2 Studiekoncepter..........................................................................................17
Fig. 1 (SIOPEL 3 - oversigt over studieplan)Fig. 2 (SIOPEL 3 - flowdiagram)
4.0 DEFINITION AF RISIKOGRUPPER...................................................................20
5.0 STADIEKLASSIFIKATION FØR BEHANDLING (PRETEXT)......................205.1 Generelle betragtninger.............................................................................20
Fig. 3 (tumorspredning før behandling)5.2 Radiologisk stadieklassifikation af patienter...........................................255.3 Retningslinier for radiologiske undersøgelser.........................................25
6.0 KRITERIER FOR PATIENTELIGIBILITET OG REGISTRERING..............286.1 Generelle bemærkninger............................................................................286.2 Kriterier for eligibilitet...............................................................................29
6.2.1 Generelle kriterier for patienteligibilitet....................................296.2.2 Kriterier for eligibilitet af patienter til randomisering.............30(Fig. 4 - registrerings/randomiseringsprocedure for alle patienter)(Fig. 5 - registrerings/randomiseringsprocedure for hepatoblastomer)
6.3 Patientregistrering......................................................................................326.4 Randomiseringsprocedure.........................................................................336.5 Materiale nødvendigt for endelig patientvurdering................................346.6 Procedure mhp. hasteevaluering af radiologiske fund............................34
Side
7.0 OPERATIVE RETNINGSLINIER.........................................................................357.1 Biopsi før behandling.................................................................................357.2 Sen operation - generelle retningslinier....................................................367.3 Ortotopisk levertransplantation................................................................377.4 Mikroskopisk residualsygdom...................................................................417.5 Operation af lungemetastaser....................................................................42
8.0 HISTOLOGISK VURDERING..............................................................................438.1 Generelle bemærkninger............................................................................438.2 Centralisering af histologisk materiale.....................................................44
9.0 KRITERIER FOR RESPONS OG RECIDIV.......................................................45
10.0 ALVORLIGE BIVIRKNINGER/KOMPLIKATIONER.....................................47
STANDARDRISIKO HEPATOBLASTOM -TERAPEUTISKE RETNINGSLINIER
SR.1.0 DEFINITION............................................................................................................49
SR.2.0 KRITERIER FOR PATIENTELIGIBILITET.....................................................49SR.2.1 Eligibilitetskriterier for patientrandomisering........................................50
SR.3.0 STUDIEPLAN - RANDOMISERING....................................................................50SR.3.1 Program A - oversigt over behandlingsplan............................................51SR.3.2 Program B - oversigt over behandlingsplan.............................................52Fig. 6 (behandlingsstrategi for standardrisiko hepatoblastom)SR.3.3 Residualsygdom efter ophørt behandling.................................................54
SR.4.0 RETNINGSLINIER FOR KEMOTERAPI...........................................................54SR.4.1 Initial CDDP dosis......................................................................................54SR.4.2 Program A - PLADO..................................................................................54
SR.4.2.1Dosis, administrationsform og tidsplan......................................55SR.4.2.2Behandlingsmodifikationer..........................................................57
SR.4.3 Program B - CDDP monoterapi................................................................61Side
SR.4.3.1Dosis, administrationsform og tidsplan......................................61
SR.4.3.2Behandlingsmodifikationer..........................................................63
SR.5.0 OBLIGATE PATIENTDATA.................................................................................69
SR.6.0 STATISTISKE OVERVEJELSER 74SR.6.1 Primære og sekundære målparametre.....................................................74SR.6.2 Antal patienter og statistiske metoder......................................................74SR.6.3 Komité for interim analyse og uafhængig datamonitorering (IDMC). .76
HØJRISIKO HEPATOBLASTOM - TERAPEUTISKE RETNINGSLINIER
HR.1.0 DEFINITION............................................................................................................78
HR.2.0 KRITERIER FOR PATIENTELIGIBILITET.....................................................78
HR.3.0 STUDIEPLAN...........................................................................................................80HR.3.1 Residualsygdom efter ophørt behandling.................................................81HR.3.2 Forslag til behandling af patienter med lungemetastaser.......................81
HR.4.0 RETNINGSLINIER FOR KEMOTERAPI...........................................................82HR.4.1 Generelle indikationer for understøttende behandling...........................82HR.4.2 Dosis og tidsplan.........................................................................................83HR.4.3 Administration af behandling....................................................................83HR.4.4 Behandlingsmodifikationer........................................................................85Fig. 7 (strategi for behandling af højrisiko hepatoblastom)
HR.5.0 OBLIGATE PATIENTDATA.................................................................................91
HR.6.0 STATISTISKE OVERVEJELSER.........................................................................96HR.6.1 Statistiske overvejelser...............................................................................96HR.6.2 Komité for Interim analyse og datamonitorering....................................96
HEPATOCELLULÆRT CARCINOM - TERAPEUTISKE RETNINGSLINIER
HCC.1.0 TERAPEUTISKE RETNINGSLINIER...................................................99
ADDENDA
I Referencer
II Komitémedlemmer i SIOP’s levertumorstudiegruppe
III Opbevaring af væv fra levertumorer hos børn
IV Flow sheets
V Retningslinier for strålebehandling
VI Forslag til behandling af recidiverende og/eller resistent hepatoblastom og
hepatocellulært carcinom
VII Forældreinformation/informeret samtykke
VIII Gennemsnitsværdier for normale koncentrationer af serum-alfa-føtoprotein hos
spædbørn i forskellig alder
IX GFR relateret til alder
X Oversigt over fremsendelse af registreringsskemaer
0.0 PRÆMISSER
Dette SIOP levertumorstudium - SIOPEL 3 - udgør det 3. kliniske behandlingsprojekt
initieret af SIOP’s levertumorstudiegruppe. Det første studium - SIOPEL 1 (1/1990 -
2/1994) - blev planlagt mhp., indenfor rammerne af et non-randomiseret
behandlingsforsøg, at vurdere effekten af præoperativ behandling med en kombination
af Cisplatin (CDDP) og Doxorubicin (DOXO), forkortet til PLADO. Samtidig var det
studiets formål at vurdere, om det ville være muligt at gennemføre et internationalt
kooperativt klinisk behandlingsforsøg af så sjældne tumorer, som hepatoblastomer (HB)
og hepatocellulære carcinomer (HCC) hos børn.
Hepatoblastom
Det andet behandlingsprojekt - SIOPEL 2 (åbnet oktober 1995) var en kombination af 2
pilotstudier og blev initieret mhp. at afprøve gennemførlighed og effekt af 2 nye
kemoterapiregimer, som nu er basis for SIOPEL 3. I SIOPEL 2 studiet indførtes,
baseret på resultater fra SIOPEL 1, en klassifikation af børn med HB i 2 risikogrupper
(standardrisiko og højrisiko HB). Forskellige behandlingsstrategier blev anvendt til
disse 2 risikogrupper. SIOPEL 3 anvender de samme 2 behandlingsmodeller - 1 for
standardrisiko HB (den største gruppe) og 1 for højrisikotumorer. Studiet af
standardrisiko HB er et prospektivt randomiseret behandlingsprojekt, som har til
formål at afprøve en specifik klinisk hypotese (se formål). I højrisikoprotokollen
gennemføres behandlingen pga. det forventede lille antal patienter som et enarmet
projekt.
Den sjældne forekomst af hepatoblastomer betyder, at det for nærværende ikke er
realistisk at iværksætte kliniske projekter med sofistikerede spørgsmål. I betragtning af
de tidligere studiers succes (såvel mht. patienttilgang som overlevelsesrater) og deres
udbredte anvendelse internationalt i pædiatrisk onkologi, blev det imidlertid besluttet at
gå et skridt videre med klinisk forskning på dette område. Da det ydermere principielt
må foretrækkes at gennemføre et randomiseret studium frem for et enkeltarmsprojekt,
besluttede SIOPEL-gruppen at initiere et randomiseret behandlingsprojekt for de
såkaldte standardrisikopatienter. Deltagelse kan forventes af et antal nye nationer i og
1
udenfor Europa omfattende adskillige sydamerikanske lande, såvel som Australien og
New Zealand. Tyskland og Østrig nærmer sig afslutningen af et fælles nationalt HB
behandlingsprojekt, og det er håbet, at også disse to lande vil indgå i SIOPEL 3
fremover. Studiekomitéen har fuld tillid til, at antallet af patienter, som tilmeldes studiet
vil være tilstrækkeligt til at gennemføre det randomiserede behandlingsprojekt, om end
med begrænset statistisk power.
Hepatocellulært carcinom
SIOPEL 3 behandlingsprotokollen er primært udarbejdet mhp. hepatoblastomer (HB).
Imidlertid skal, som i de tidligere SIOPEL projekter, patienter med hepatocellulært
carcinom (HCC) også registreres, og terapeutiske retningslinier for HCC med
anvendelse af højrisiko kemoterapiregime er indeholdt i denne protokol. I betragtning
af den ekstremt sjældne forekomst af HCC hos børn (kun 10 tilfælde pr. år er tilmeldt i
SIOPEL 1 fra hele Europa) vil samarbejde med voksenonkologer muligvis være den
eneste vej fremad mhp. at gennemføre et behandlingsprojekt, som tager specielt sigte på
HCC.
Denne protokol er planlagt og udarbejdet mhp. at tilvejebringe grundige og omfattende
diagnostiske og terapeutiske retningslinier for behandlingen af HB og HCC og dermed
at give børn med disse sygdomme den bedste helbredelseschance.
1.0 BAGGRUND OG RATIONALE
Prognosen for børn med HB er forbedret dramatisk i løbet af de sidste 10 år. I løbet af 1980'erne har en ganske dramatisk ændring i prognosen for børn med HB
kunnet konstateres. Dette skyldes udviklingen af en effektiv kemoterapi, som har vist sig
i stand til at reducere tumorvolumen og omdanne tumorer fra non-operable til operable.
Anvendelsen af CDDP sammen med andre medikamenter (oftest Doxorubicin - DOXO)
synes at have været hovedansvarlig (8, 9, 25, 29). De hidtil publicerede procenter for
respons og operabilitet ved sen operation i større serier af HB behandlet med
kemoterapi baseret på CDDP varierer mellem henholdsvis 80 - 100% og 67 - 80% (10,
2
19, 20, 30). Hos disse patienter er den 3-årige totale overlevelse (TO) steget dramatisk
fra 25% (11, 12, 22) til ca. 70%.
SIOPEL 1 studiet har bidraget til disse fremskridt og af de 154 børn, som blev
registreret i dette projekt, har 79% opnået 3 års TO (SI 73 - 85%), og 67% (SI 60 -
75%) har opnået tilsvarende eventfri overlevelse (EFO), hvilket er sammenligneligt med
(bedre end?) de resultater, som er opnået i andre kooperative studiegrupper (24). Til
forskel fra alle andre løbende studier har SIOPEL 1 projektet benyttet præoperativ
kemoterapi til alle børn uanset tilsyneladende initial tumoroperabilitet (14, 15, 21, 30).
Man havde håbet og forventet, at skrumpning af tumoren ville medføre højere primær
resektionsrate, lettere operation, mindre risiko for residualsygdom og at der ville
forekomme færre unødvendige eksplorative operationer mhp. at vurdere operabilitet.
En ny tumorgruppeklassifikation før behandling (PRETEXT) baseret på leverens
anatomi blev introduceret til dette formål. De fremragende resultater bekræfter det
hensigtsmæssige i denne fremgangsmåde, og præoperativ kemoterapi anvendes til alle
patienter i SIOPEL 3. Imidlertid tyder resultater fra SIOPEL 1 på, at prognostiske
risikogrupper kan identificeres ved diagnosetidspunktet (se næste afsnit), hvilket giver
mulighed for fremtidige forbedringer i behandlingen i form af (a) mindre intensiv
kemoterapi til patienter med en relativ god prognose (standardrisiko patienter) og (b)
mere intensiv kemoterapi til de patienter, som synes at have en mindre gunstig prognose
(højrisiko patienter).
Prognostiske faktorer hos børn med hepatoblastom - SIOPEL 1 data
I SIOPEL 1 HB populationen var såvel (lunge) metastaser på diagnosetidspunktet som
den præterapeutiske tumorgruppeklassifikation (PRETEXT) (se afsnit 5.0) på
diagnosetidspunktet statistisk signifikante faktorer relateret til 2 års TO (logrank χ2 =
4,2 frihedsgrader = 1, p = 0,04 - logrank χ2 = 13,4; frihedsgrader = 3, p = 0,004
respektivt) og til EFO (logrank χ2 = 32,0 ; frihedsgrader = 1, p < 0,001 - logrank χ2 = 21;
frihedsgrader = 3, p = 0,001 respektivt). 2 års TO og EFO for børn uden og med (lunge)
metastaser var henholdsvis 83% versus 66% og 77% versus 32%. Af de fire PRETEXT-
grupper havde PRETEXT-gruppe IV (tumorengagement af alle 4 leversektioner på
3
diagnosetidspunktet) den værste 2 års TO og EFO (henholdsvis 68% og 44%). Alle
andre nyere HB-studier angiver dårligere resultat for børn med HB og initiale
lungemetastaser, med 3 års EFO varierende fra 0 - 33% (10, 13, 20, 21, 30). I vores
studium har ingen andre kliniske eller tumorrelaterede forhold på en klar og entydig
måde kunnet identificeres som potentielle prognostiske faktorer for TO. Dog blev i
relation til EFO såvel multifokale tumorer som ekstrahepatisk tumorindvækst
(sædvanligvis til vena cava inferior eller portalvenen) afdækket som faktorer relateret til
en dårlig prognose (40% og 44%, χ2 = 10,5, df = 1, p = 0,001 og χ2 = 8,99, df = 1, p =
0,003 respektivt). Dette kunne dog ikke bekræftes i en multivarians analyse.
I SIOPEL 1 studiet var multifokale tumorer og ekstrahepatisk tumorindvækst (vena
cava inferior og engagement af levervene) så usædvanlig, at det hindrede en
meningsfuld statistisk analyse af disse fund. Det blev imidlertid besluttet, uanset
statistiske data, at betragte patienter med ekstrahepatisk tumorvækst som højrisiko
patienter, idet det må antages, at dette fund vil udgøre en betydelig hindring for
muligheden af komplet tumorresektion, som er det endelige mål for hele
behandlingsstrategien. Den prognostiske betydning af multifokale tumorer analyseres
stadig.
Baseret på SIOP’s levertumorstudiegruppes erfaringer fra de tidligere studier og i
overensstemmelse med resultater publiceret af andre studiegrupper, kan der således på
nuværende tidspunkt identificeres to forskellige HB-risikogrupper:
Gruppen med den mere gunstige prognose - standard (tidligere benævnt lav) risiko HB -
omfatter de HB, der involverer 1, 2 eller 3 leversektioner svarende til PRETEXT I, II &
III (se tumorgruppeklassifikation før behandling, afsnit 5.0), og hvis sygdom er
begrænset til leveren (ingen metastaser - ingen ekstrahepatisk tumorvækst). Disse
patienter vil blive randomiseret mhp. at modtage enten monoterapi med CDDP (som i
pilotstudium SIOPEL 2) eller den PLADO behandlingsmodel, som blev anvendt i
SIOPEL 1. (Bemærk, at der i SIOPEL 3 er anvendt udtrykket standardrisiko i stedet
for lavrisiko mhp. at give et mere nøjagtigt indtryk af prognosen).
4
Gruppen med den mindre gunstige prognose - højrisiko HB - omfatter de HB, som
involverer alle 4 leversegmenter svarende til PRETEXT IV (se
tumorgruppeklassifikation før behandling, afsnit 5.0), og/eller som har tegn på
ekstrahepatisk sygdom (metastaser og/eller ekstrahepatisk abdominal sygdom). Hos
disse patienter vil en intensiv kemoterapimodel omfattende Carboplatin, CDDP og
DOXO blive vurderet i et studium med en enkelt arm.
På baggrund af erfaringer i SIOPEL 1 er man opmærksom på mulige vanskeligheder
ved en præcis vurdering af sygdomsengagement før behandling, f.eks. må man ved store
PRETEXT III tumorer afgøre, hvorvidt den mulige resterende fri sektion er (a)
displaceret eller (b) infiltreret. Generelt har tendensen været at overvurdere
tumorudbredning i de vanskelige tilfælde. I SIOPEL 2 studiet f.eks. er flere lavrisiko
HB’er blevet klassificeret som højrisiko end omvendt. Mhp. at minimere dette problem
og reducere antallet af tilfælde, som kræver revidering af PRETEXT-klassifikationen,
og da det ikke er hensigtsmæssigt at forlange central vurdering af de initiale
radiologiske fund hos samtlige patienter, der indgår i SIOPEL 3 studiet, blev det
besluttet at tilbyde en hasteevaluering af disse vanskelige tilfælde i et panel af eksperter
fra SIOP’s levertumorstudiegruppe, hvis det henvisende center ønsker det.
I SIOPEL 1 studiet havde patienter i PRETEXT I, II og III før behandling en 2 års TO
på henholdsvis 100%, 94% og 70%; de tilsvarende tal for EFO var 100%, 83% og 62%.
I PRETEXT IV var TO 68%, EFO 44%. Patienter klassificeret i PRETEXT III har
således en intermediær overlevelsesrate og vil derfor kunne allokeres enten til højrisiko-
eller lavrisikogrupperne. I SIOPEL 2 pilotstudiet responderede PRETEXT III patienter
ligeså godt som PRETEXT I og II patienter på monoterapi med CDDP. Dertil kommer,
at unifokale PRETEXT III HB uden indvækst i vena cava inferior og/eller levervenen
(tilstande som i sig selv vil føre til at patienten registreres i højrisikogruppen - se
ovenfor), burde næsten per definition være operable tumorer. Derfor belv det besluttet,
som i SIOPEL 2 studiet, at lade disse patienter forblive i standardrisikogruppen, idet
man dog meget stærkt vil anbefale, at centrene søger vejledning i tilfælde af tvivlsomme
PRETEXT III HB (se central hasteevaluering af tumorudbredning, afsnit 6.6).
Standardrisikogruppen skulle således omfatte de HB, som er operable ved
5
diagnosetidspunktet (man er opmærksom på, at små eller store HB, som er centralt
lokaliseret, udgør en undtagelse), mens højrisikogruppen udgøres af de tumorer, som
ikke kan fjernes ved radikal operation på diagnosetidspunktet. I SIOPEL 1 studiet er
ratio mellem de såkaldte standardrisiko- og højrisiko HB-patienter ca. 1,8/1.
Hvorfor Cisplatin som monoterapi i den ene arm af det randomiserede studium af lavrisiko
HB?
PLADO-regimet var en bemærkelsesværdig succes, men selvom hyppigheden af
dokumenteret kardiotoksicitet på nuværende tidspunkt er lav, er der en reel risiko for
sent opstående kardiomyopati, specielt fordi børn med HB har en meget ung
(gennemsnitlig 20 måneder) medianalder ved diagnosetidspunktet - en kendt
risikofaktor i relation til kardial skade. Et effektivt antracyclinfrit behandlingsregime
ville eliminere risikoen for kardiomyopati i en population af børn, som forventeligt kan
se frem til en fuld livslængde.
Hvilket holdepunkt er der for nyttevirkningen af Doxorubicin, som supplement til
Cisplatin i behandlingen af HB? I 1994 publicerede Intergruppe HB-studiet de
foreløbige resultater af deres prospektive randomiserede projekt, som blev startet i 1989
mhp. at teste helbredelseschancerne for disse tumorer med et antracyclinfrit
behandlingsprogram (21). Kombinationen af CDDP-DOXO blev afprøvet overfor en
behandling omfattende CDDP, 5-FU og Vincristin (VCR). Målet for sammenligningen
var TO og sygdomsfri overlevelse (SFO) samt toksiciteten af disse behandlinger. De
opnåede 71% og 63% 3 års henholdsvis TO og SFO uden forskelle imellem de to arme
og uden kardial toksicitet i den antracyclinfri behandlingsmodel. Der var adskillige
alvorlige tilfælde af kardiotoksicitet og 7 toksiske dødsfald i studiets CDDP-DOXO arm.
På denne baggrund konkluderedes, at
“kombinatinen af CDDP, 5-FU og VCR var forbundet med minimal toksicitet, var ligeså
effektiv som CDDP + DOXO behandlingsmodellen og må indtil videre anses for
“førstevalgs” behandling til HB i barnealderen” (21).
10 år før ovennævnte rapport publicerede Evans og medarbejdere resultaterne af de to
6
første kooperative prospektive enkeltarmstudier gennemført hos børn med hepatomer
(fortrinsvis hepatoblastomer) af CCSG i 1970'erne (11). De anvendte en kemoterapi til
alle patienter bestående af to forskellige serier af kemoterapi administreret med 3 ugers
interval. Den første serie omfattede VCR 1,5 mg/m2 dag 1, Cyclofosfamid (CPM) 600
mg/m2 dag 2 og DOXO 25 mg/m2 dag 1, 2 og 3. Serie nummer 2 indgivet 3 uger efter
første serie omfattede VCR 1,5 mg/m2 dag 22, CPM 600 mg/m2 dag 23 og 5-FU 500
mg/m2 indgivet p.o. dag 24 og 30. 3 års TO af børn med HB var af størrelsesorden 30%
med kun få overlevende blandt de børn, som på diagnosetidspunktet havde enten non-
operable tumorer eller metastaser.
Hvorfor gav disse to relativt ens behandlingsmodeller - “VCR, CDDP, 5-FU” i
Intergruppe HB Trial og “VCR, CPM, 5-FU/DOXO” i det tidligere CCSG-studium så
forskellige resultater? Den mest sandsynlige forklaring synes at være anvendelsen af
CDDP i førstnævnte behandlingsmodel, men forbedringer i operativ teknik og
understøttende behandlingsprocedurer i løbet af perioden kan også spille en rolle.
7
Hvorledes er resultaterne af Cisplatin som monoterapi?
Douglass beskrev i 1985 signifikant behandlingsrespons hos 4 af 5 børn med
recidiverende eller progressiv HB behandlet med CDDP som monoterapi (9). Black
publicerede i et senere arbejde fra 1991 en serie på 7 konsekutive nydiagnosticerede
børn med HB behandlet præoperativt med CDDP 150 mg/m2 som monoterapi (1). Alle
havde en bilobulær tumor, og 3 patienter havde tillige lungemetastaser, mens 1 havde
spredning til knoglemarven. Hos 6 af de 7 patienter kunne reduktion i tumorvolumen
påvises ved CT-scanning. 6 børn blev opereret, og den histologiske undersøgelse af
operationspræparaterne viste hos 1 patient intet aktivt tumorvæv, 3 havde mere end
95% nekroser, 1 patient havde mere end 75% nekroser, og hos den sidste patient blev
fundet 20% nekrose. Lungemetastaserne svandt hos 2 patienter og mindskedes i
størrelse hos den sidste patient. Imidlertid døde 5 af 7 patienter (3 af tumor, 2 af
komplikationer til operationen). På publikationstidspunktet overlevede 2 børn uden
tegn til sygdom efter henholdsvis 22 og 14 måneder (1 af disse havde lungemetastaser
ved diagnosetidspunktet). Til trods for den dårlige overlevelse er serien
bemærkelsesværdig ved en betydelig responsrate af selve tumorvævet. I den forbindelse
skal det bemærkes, at samtlige patienter i serien frembød prognostisk ugunstige kliniske
symptomer ved diagnosetidspunktet og ville iht. SIOPEL 3 risikokriterier være blevet
behandlet med højrisiko terapi og ikke Cisplatin som monoterapi.
Hvorfor CDDP og ikke CARBO?
CDDP er ikke et “fredeligt” medikament. Administrationen af stoffet kræver
hospitalsindlæggelse og omhyggelig monitorering under indgiften. Nefro- og
ototoksiciteten af CDDP må give anledning til bekymring. Imidlertid har toksiciteten
været lav i SIOPEL 1 studiet, hvor CDDP blev anvendt i en dosis på 80 mg/m2 som en 24
timers kontinuerlig infusion. Tabellerne 1 og 2 viser de registrerede oto- og
nefrotoksiske data:
8
Tabel 1 OTOTOKSICITET - Detaljeret information om 96 patienter registreret i SIOPEL 1
studiet.
Høretab* < 4 år > 4 år Total, n. = 96
Grad 1 5 10 15
Grad 2 3 6 9
Grad 3 - 2 2
Grad 4 - 1 1
Total 8 19 27
*Gradering iht. Brocks system (3).
Tabel 2 NEFROTOKSICITET - Data fra 57 patienter i SIOPEL 1 studiet.
GFR reduktion målt ved N. patienter undersøgt N. patienter med lav GFR
51 Cr-EDTA 40 4
Creatinin-clearance** 17 6
Total 57 10
** Alle resultater af creatinin-clearance skal vurderes under hensyntagen til denne
undersøgelses unøjagtighed, specielt hos spædbørn.
Det er værd at bemærke, at den glomerulære toksicitet af CDDP ofte bedres efter
ophørt behandling (4).
Pga. samtidig anvendelse af DOXO er det ikke muligt at bedømme, hvilken andel CDDP
har i myelotoksiciteten i SIOPEL 1 studiet (se tabel 3). Det skal imidlertid bringes i
erindring, at CDDP i sig selv har relativ ringe myelotoksicitet.
9
Tabel 3 TOKSICITET - Data fra SIOPEL 1 studiet - infektioner og neutropeni - antal
serier = 569.
N. serier kompliceret af %
Sepsis 17 3%
Grad 3 infektion 13 2%
Febril neutropeni 146 26%
CARBOPLATIN, som er en platinanalog til CDDP, er hverken nefro- eller ototoksisk,
men neutropeni og især thrombocytopeni er meget almindelige bivirkninger. Som følge
heraf er indgift af blodprodukter og evt. hospitalsindlæggelser i forbindelse med behov
for bredspektret antibiotisk behandling i tilfælde af feber og neutropeni ofte nødvendige
foranstaltninger som understøttende terapi hos alle patienter, som behandles med dette
medikament. På den anden side er CARBO et “fredeligt” medikament, som er nemt at
administrere på ambulant basis og som ikke kræver speciel opmærksomhed under
infusionen.
Der har ikke været gennemført sammenlignende studier af CDDP og CARBO hos børn
med HB. Imidlertid har man i enkeltarm pilotstudier af behandlingsmodeller med
Carboplatin kunnet påvise, at nogle patienter responderer, men det må give anledning
til bekymring, at CARBO måske er mindre effektivt end CDDP (7).
Under hensyntagen til den høje effektivitet af CDDP ved HB hos børn og den
erfaringsmæssigt lave toksicitet i SIOPEL 1, hvor CDDP blev administreret i en relativ
lav dosis og i kontinuerlig infusion, og i betragtning af den usikre antineoplastiske effekt
af CARBO, har vi foretrukket at anvende CDDP i stedet for CARBO.
Hvorfor stadig anvende PLADO i den anden arm i det randomiserede studium i stedet for
kombinationen af CDDP, VCR og 5-FU?
10
Som tidligere nævnt publicerede Intergruppe HB-studiet i 1994 et abstract vedrørende
et prospektivt randomiseret studium initieret i 1989, hvor man sammenlignede
kombinationerne CDDP-DOXO med CDDP, 5-FU og VCR. I deres foreløbige rapport
blev det hævdet, at: “Kombinationen af CDDP, 5-FU og VCR var forbundet med
minimal toksicitet og var ligeså effektiv som CDDP, DOXO behandlingsmodellen” (21).
I modsætning til disse erfaringer gav PLADO som administreret i SIOPEL 1 studiet
ikke anledning til de problemer med toksicitet, som i Intergruppe studiet fandtes
relateret til denne arm. Såvel enkelte doser som kumulative doser af DOXO var
signifikant mindre i SIOPEL 1 studiet end i den amerikanske kombination af
CDDP/DOXO (60 versus 80 mg/m2 enkeltdosis og 360 versus 480 mg/m2 totaldosis). Den
totale kumulative dosis af DOXO i SIOPEL 3 PLADO-armen vil tilmed være lidt
mindre end den, som anvendtes i SIOPEL 1 studiet, idet der i første behandlingsserie
kun gives CDDP (se behandlingsstrategi). Dertil kommer, at “den sammenlignelige
effekt” af de to behandlingskombinationer anvendt i Intergruppe studiet må vurderes
med forbehold pga. studiets lave statistiske power. På denne baggrund fandt SIOP’s
levertumorstudiekomité det hensigtsmæssigt at fortsætte med egen erfaring med
PLADO og at gennemføre et randomiseret studium, som sammenligner PLADO med
CDDP som monoterapi.
Hvad kan man gøre for højrisiko hepatoblastomer?
Hovedformålet med aktuelle kliniske forskningsforsøg i relation til højrisiko HB er at
forbedre EFO og TO. Disse børns helbredelsesrate er (som nævnt i afsnittet
“Prognostiske faktorer hos børn med HB”) ganske utilfredsstillende. Vanskeligheden
med at opnå komplet resektion udgør det væsentligste terapeutiske problem. Per
definition kan komplet resektion ikke gennemføres ved disse tumorer, enten pga. lokal
tumorindvækst eller pga. tilstedeværelsen af lungemetastaser. Tilbage er at håbe på, at
anvendelsen af systemisk kemoterapi kan ændre tumors status, således at det bliver
muligt at gennemføre kirurgisk resektion. Som følge heraf må EFO/TO hos disse
patienter forbedres vha. mere intensiv og bedre systemisk behandling. De mulige forsøg
på behandling, som kan tages i anvendelse for at opnå dette formål er: 1) at forstærke
de nuværende behandlingsmodeller (ved at anvende og kombinere medikamenter, som
11
på nuværende tidspunkt vides at være effektive i behandlingen af disse tumorer), eller 2)
at eftersøge nye effektive medikamenter, som kan indgå i fremtidige fase III projekter,
som hos ubehandlede patienter kan gennemføres iht. det såkaldte “præterapeutiske fase
II forsøgsvindue”. Den mindre gunstige prognose hos disse patienter kunne
retfærdiggøre sidstnævnte fremgangsmåde. Ingen forskningsgruppe har på nuværende
tidspunkt været i stand til at gennemføre tilfredsstillende klassiske fase II studier ved
recidiverende HB.
Pga. det lille antal højrisiko HB-patienter, som kan forventes at indgå i SIOPEL 3
studiet, vil ingen af disse to forsøgsstrategier kunne indgå som led i prospektive
randomiserede projekter. Af denne grund er det kun muligt at gennemføre studier med
serier af konsekutive prospektive enkelte arme egnet til sammenligning med en historisk
kontrol.
På nuværende tidspunkt har SIOPEL 3 komitéen valgt at intensivere behandlingen i
højrisikogruppen vha. medikamenter, som er løbende tilgængelige. Anvendelsen af
“præterapeutisk fase II forskningsvindue” mhp. at afprøve nye medikamenter vil kunne
overvejes ved fremtidige højrisikostudier.
I SIOPEL 1, hvor Cisplatin indgik i den præoperative kemoterapi, blev der hos disse
patienter opnået resultater, som er blandt de bedste hidtil publicerede af forskellige
nationale og internationale studiegrupper. Der var derfor enighed om at fortsætte
forskningen på disse områder ved, som den grundlæggende behandlingsstrategi, at
opretholde kombinationen af CDDP/DOXO. Der var også enighed om at udvide brugen
af platinderiverede medikamenter iht. den filosofi, som allerede er taget i anvendelse ved
andre maligne solide tumorer, hvor man alternerende bruger myelotoksiske og non-
myelotoksiske stoffer. Eftersom CDDP er meget lidt myelotoksisk, kunne det være et
velegnet medikament at lade indgå i et sådant skema. Andre potentielt effektive
medikamenter, så som VCR og 5-FU, synes ikke særlig lovende. I den forbindelse er det
værd at bemærke, at Intergruppe hepatomstudiet (en kombination af CCSG og POG
leverstudiegrupper) har planlagt at initiere et randomiseret studium af de HB, som ikke
er totalt resecerbare og/eller frembyder metastaser på diagnosetidspunktet (SIOPEL 3
12
højrisikogruppen), idet man vil sammenligne den historiske behandlingsmodel
(VCR/CDDP/5-FU) med et alternerende 15 dages program omfattende CDDP og
CARBO som eneste behandling, mens 5-FU udgår (ligner meget behandlingsplanen i
SIOPEL 3 studiet). En nylig opdatering af behandlingsresultater opnået i det tidligere
Intergruppe hepatoblastomstudium hos børn med HB og lungemetastaser behandlet
med CDDP, VCR, 5-FU forudsiger en 3 års TO i nærheden af 30% (til sammenligning
er der i SIOPEL 1 studiet en 2 års TO omkring 66%). Den alternerende administration
af CDDP og CARBO har den teoretiske fordel, at indgiften af flere platinderiverede
medikamenter kan intensivere behandlingen af den enkelte patient. Medikamenternes
forskellige toksiske profil vil næppe udsætte patienterne for uacceptabel toksicitet.
Vigtigste data fra SIOPEL 2 pilotstudiet
Før initiering af et omfattende prospektivt randomiseret projekt, hvor PLADO
sammenlignes med CDDP som monoterapi, og før anbefaling af den intensive
behandlingsmodel til højrisiko HB, blev det fundet hensigtsmæssigt at gennemføre en
pilotfase mhp.: 1) yderligere at underbygge de resultater, som allerede var registreret
ved brug af CDDP som monoterapi hos børn med HB, 2) at imødegå eventuelle
betænkeligheder ved anvendelse af monoterapi i behandlingen af human malign sygdom
og 3) at afprøve effektivitet og toksicitet af kombinationen af CARBO, CDDP, DOXO.
SIOPEL 2 pilotstudiet åbnede for patientregistrering i oktober 1995. Den 31. oktober
1997 er 86 HB-patienter - 47 lavrisiko- og 49 højrisikopatienter indgået i projektet med
en gennemsnitlig tilgang af 41 nye tilfælde pr. år. I det følgende redegøres for “svarene”
på de væsentligste spørgsmål, som blev stillet i pilotstudiet. Den initiale responsrate, som
blev opnået i CDDP monoterapiarmen udgør 77,8% ± 6,9, med en resektionsrate på
79%. Resektionsraten viste sig at blive høj, og responsraten på CDDP er
tilfredsstillende, men måske nok lavere end forventet. Dette kunne måske skyldes, at
man i SIOPEL 2 opfordrede de behandlende læger til at være specielt opmærksomme
på monitorering af tumorrespons. En omhyggelig retrospektiv reevaluering af hver
patient, som indgik i projektet foretaget af SIOPEL komitéen afslørede en meget
konservativ holdning hos de behandlende læger mht. at relatere tumorrespons til
13
CDDP. Dette gjorde sig specielt gældende for nogle af de første tilfælde, som blev
registreret. F.eks. kunne 2 patienter, som blev anset for at have stabil sygdom (og
overført til højrisikoprotokol) mere korrekt blive opfattet som havende en langsomt
responderende tumor (uændret tumorvolumen med efterfølgende faldende α-FP). To
andre patienter, som tilsyneladende havde stabil sygdom efter CDDP som monoterapi,
profiterede af flytning til højrisikobehandling, såvel mht. reduktion af tumorvolumen
som fald i α-FP. To andre patienter havde ikke gavn af tilsvarende behandling.
Endvidere kunne det tilskrives denne opmærksomhed på kontrol af tumorrespons, at
man bemærkede, at 5 lavrisikopatienter, hvis α-FP niveau faldt initialt som respons på
kemoterapi samtidig med en reduktion i tumorvolumen, frembød en stigning i α-FP
niveau umiddelbart før forsøg på radikal operation. Hos mindst 2 patienter blev dette
respons registreret som PD snarere end PR udelukkende pga. stigningen i α-FP, mens
der ikke blev fundet tiltagende tumorvolumen hos disse børn. Disse 2 patienter er de
eneste, hvis respons på CDDP er blevet registreret som progressiv sygdom (PD). Fire af
de 5 patienter med kendt operativt forløb, som havde stigende α-FP umiddelbart før
operation gennemgik radikal tumorresektion. Kun en af disse recidiverede på senere
tidspunkt. En retrospektiv reevaluering af data fra SIOPEL 1 afslører 8 børn, hvis
tumorrespons blev registreret som PR., men som faktisk havde stigende α-FP
umiddelbart før operation. Alle disse patienter gennemgik radikal resektion, og kun en
recidiverede efterfølgende.
CDDP behandlingen i SIOPEL 2 - præcis den samme som foreslået i SIOPEL 3 - tåltes
særdeles godt. Der var planlagt 2 ugers interval imellem serierne, og det mediane
tidsinterval mellem serie 1 til 2, 2 til 3 og 3 til 4 var præcis 14 dage. Myelotoksiciteten
var minimal, og der er ikke rapporteret tilfælde af oto- eller nefrotoksicitet.
Som forventet var det kemoterapiregime, som blev taget i anvendelse til højrisiko HB,
mere toksisk. Tidsintervallet mellem administrationen af de 4 første behandlinger
varierede fra 14 til 16,5 dage og steg herefter for de følgende 2 serier til henholdsvis 20,5
og 21 dage. Op mod 47% af kemoterapiserierne kompliceredes af feber og neutropeni. I
de 93 serier, fra hvilke toksicitetsdata er oplyst, var der behov for 38 portioner pakkede
røde blodlegemer og 22 blodpladetransfusioner. Der er ikke registreret oto- eller
14
nefrotoksicitet eller tilfælde af kardiotoksicitet. Hos 22 evaluerbare patienter var
tumorresponsraten 97,3% ± 8,9 med en komplet resektionsrate på 50%.
De foreløbige data fra SIOPEL 2 pilotstudiet tyder således på, at:
• Ved lavrisiko, nu benævnt standardrisiko, HB, er monoterapi med CDDP
hensigtsmæssig og effektiv.
• Ved denne tumorform kan en randomisering, hvor den historiske PLADO
sammenlignes med en CDDP monoterapiarm, gennemføres med ringe sandsynlighed
for på uheldig måde at påvirke overlevelsen af børn i monoterapiarmen og med den
fordel, der er ved at undgå antracyclinbehandling.
• Kemoterapimodellen, som er planlagt til højrisiko HB, er gennemførlig.
Resultaterne fra en større patientpopulation må på senere tidspunkt vise, om
omkostningerne (i form af hospitalsindlæggelser, ubehag og senfølger) står mål med
eventuel gevinst.
2.0 HOVEDFORMÅL
Standardrisiko HB. At undersøge, hvorvidt Cisplatin (CDDP) som monoterapi er ligeså
effektiv som Cisplatin (CDDP)/Doxorubicin (DOXO) kombinationen PLADO i relation
til såvel tumorrespons på kemoterapi som total resektionsrate og mindre toksisk for
børn med standardrisiko HB. (Sammenligningen mellem de 2 behandlingsmodeller mht.
effektivitet vil blive baseret på resektionsrate (primære målparameter) og endvidere
responsrate, total overlevelse og eventfri overlevelse (sekundære målparametre - se også
SR.6.1 og SR.6.2)).
Højrisiko HB og alle HCC. Ved hjælp af en historisk kontrol at vurdere, hvorvidt en
intensiv behandlingsmodel med kombinationskemoterapi omfattende CARBO, CDDP
og DOXO kan forbedre responsraten på kemoterapi og efterfølgende resektionsrate hos
børn, som har højrisiko HB eller HCC.
Alle HB. At fortsætte indsamlingen af biologisk materiale fra HB-patienter og deres
familier mhp. at fremme basalforskningen af denne sjældne tumor.
15
ANDRE FORMÅL
Andre formål med dette studium omfatter: (a) at øge kendskabet til HB’s biologi, (b) at
forbedre den kliniske omsorg og behandling, og (b) at forbedre livskvaliteten for
langtids HB-overlevere.
SIOPEL 3 studiet vil også tage sigte på, at der foretages en yderligere vurdering af
værdien af den tumorgruppeklassifikation før behandling (PRETEXT), som har været
anvendt i de tidligere SIOPEL studier. Studiet har også til formål at vurdere, om det
kan gennemføres, at et ekspertpanel foretager en centraliseret hasteevaluering af
“vanskelige” patienters tumorudbredelse og operabilitet.
For HB-patienter med recidiv tager studiet sigte på at evaluere en række salvage
behandlingsmuligheder (først og fremmest højdosis Cyclofosfamid med Mesna).
For de HB-patienter, hvis primærtumor forbliver non-operabel efter kemoterapi, tager
studiet sigte på at udvide indikationen for levertransplantation, som iht. de foreløbige
resultater fra SIOPEL 1 synes at være en realistisk mulighed for omhyggeligt udvalgte
patienter.
3.0 OVERSIGT OVER STUDIEPLAN - HEPATOBLASTOM
STUDIEKON-CEPTER (FIG. 1) OG FLOWDIAGRAM (FIG. 2).
3.1 STUDIEPLAN
3.1.1. Diagnostiske procedurer. - Alle børn under 16 år, som er mistænkt for en
primær levertumor skal undersøges med diagnostisk biopsi (se operative
retningslinier, afsnit 7.0). Biopsi er obligat for børn under 6 måneder eller over
3 år eller i tilfælde af normal se-α-FP koncentration. I tilfælde af diagnostisk
sikre kliniske fund (dvs. alder mellem 6 måneder og 3 år med en solid
udfyldning i leveren samtidig med forhøjet serum alfa-føtoprotein (α-FP)
16
koncentration og evt. thrombocytose) overlades beslutningen om at gennemføre
initial diagnostisk operativ biopsi til det enkelte center. Biopsi må imidlertid
meget kraftigt anbefales, hvis der er tvivl om diagnosen. Hvis der ikke er
gennemført biopsi, vil en typisk billeddiagnostik og et forhøjet se-α-FP niveau (i
relation til alderen) være en absolut betingelse for, at patienter kan indgå i
studiet. På dette tidspunkt bør der ikke gøres forsøg på radikal tumorfjernelse.
Samtidig med den operative biopsi bør det overvejes at etablere et centralt
venekateter mhp. langtidsbrug.
3.1.2 Stadieklassifikation før behandling. - Samtidig eller snarest mulig efter de
diagnostiske undersøgelser skal der gennemføres en omhyggelig evaluering af
tumorspredning før behandling, og registrering i definitiv PRETEXT-gruppe
(se afsnit 5.0). Hos alle patienter skal gennemføres lunge CT-scanning mhp. at
dokumentere tilstedeværelse eller fravær af metastatisk sygdom og mhp. at
sikre allokering til den korrekte risikogruppe. I tilfælde af diskrepans mellem
thorax røntgen og lunge CT (f.eks. negativt thorax røntgen og positiv lunge CT,
kan et evalueringspanel konsulteres mhp. en definitiv hastevurdering (se afsnit
6.6)). Herefter vil hver enkelt patient kunne registreres i den ene af de to
risikogrupper.
3.1.3 Første kemoterapiserie. - Hele behandlingsstrategien er baseret på
præoperativ kemoterapi. Alle patienter, uanset hvilken risikokategori, de
tilhører, skal starte behandling med en enkelt dosis CDDP. I tidsintervallet
mellem den første dosis CDDP og den efterfølgende serie kemoterapi (15 dage)
kan et ekspertpanel, hvis det ønskes, foretage en central evaluering af den
initiale tumorgruppe før behandling. CDDP-serien bør starte indenfor 15 dage
fra diagnosetidspunktet.
3.1.4 Fortsat behandling. - Den fortsatte behandling vi afhænge af patientens
risikogruppe. Standardrisiko HB-patienter vil blive randomiseret til at
modtage enten PLADO eller CDDP monoterapiarmen. Højrisiko HB-patienter
skal fortsætte med den kemoterapimodel, som benævnes super PLADO.
17
3.1.5 Sen operation. - Ved slutningen af den præoperative kemoterapi skal det
afgøres, om radikal tumorresektion er mulig. Hvis der er tale om et HB, som
responderer på kemoterapi, men som stadig er inoperabelt ved slutningen af
den præoperative kemoterapi, vil operation kunne udsættes indtil hele
kemoterapiprogrammet er gennemført.
3.1.6 Postoperativ kemoterapi. - Efter sen operation vil alle patienter skulle
fortsætte med den samme kemoterapi som den, der er givet præoperativt med
mindre hele behandlingsforløbet allerede er gennemført, f.eks. i tilfælde af “sen
responder” (se 3.1.5).
3.2 STUDIEKONCEPTER
Betydningen af radikal tumorresektion. - Kun radikal tumorresektion giver et
realistisk håb om helbredelse af børn med HB. I SIOPEL 1 er der ikke
observeret langtids komplet tumorsvind (komplet remission) efter kemoterapi
uden operation. Det er således det endelige mål for behandlingen i SIOPEL 3 at
sigte på at opnå en høj radikal tumorresektionsrate. Dette betyder, at alle
muligheder skal undersøges, før en tumor vurderes som inoperabel. I en sådan
situation kan ortotopisk levertransplantation i udvalgte tilfælde overvejes som
en reel mulighed. Centre, som ønsker hjælp i forbindelse med den endelige
afgørelse vedrørende tumoroperabilitet og mhp. undersøgelsestek-nikker,
tilbydes hasterådgivning af et panel af eksperter (omfattende en
levertransplantationsekspert) (se afsnit 7.3).
Ikke for meget kemoterapi! - Tidligere erfaringer har lært os, at der er meget
lidt at opnå ved at gennemføre forlænget konventionel kemoterapi udover den
planlagte behandling. Med andre ord, sen operation bør gennemføres på det
tidspunkt, som er angivet i protokollen. Det er meget usandsynligt, at forlænget
kemoterapi udover det antal serier, som anbefales i protokollen, vil resultere i,
at en non-operabel tumor bliver operabel, og derfor bør andre muligheder,
herunder levertransplantation, overvejes.
18
Strålebehandling. - Strålebehandling har endnu ikke fundet en definitiv plads i
behandlingen af HB. Derfor er brugen af strålebehandling begrænset til meget
udvalgte tilfælde (se dog addendum V).
19
20
21
4.0 DEFINITION AF RISIKOGRUPPER
Standardrisiko HB - Patienter med unifokale eller tilsyneladende multifokale
tumorer, som involverer højst 3 leversektioner - PRETEXT I, II og III, og som er
begrænset til leveren uden metastaser (negativ lunge CT) - og uden ekstrahepatisk
abdominal sygdom, dvs. uden V, P, E, M) - (se stadieklassifikation før behandling -
afsnit 5.0).
Højrisiko HB - Tumorer, der involverer: a) alle 4 leversegmenter - PRETEXT IV,
og/eller b) tegn på ekstrahepatisk sygdom (metastaser og/eller ekstrahepatisk
abdominal sygdom, dvs. med enten V, P, E eller M (se stadieklassifikation før
behandling - afsnit 5.0).
Lungemetastaser - Alle “utvivlsomme” (se afsnit 5.3 thorax) processer i lungen
påvist på thorax røntgen og/eller lunge CT-scanning skal opfattes som mulig
metastatisk tumorudsæd. For at sikre en ensartet fortløbende bedømmelse af
tilfælde, hvor der er diskrepans imellem thorax røntgen og lunge CT eller andre
vanskeligheder anbefales central radiologisk hasteevaluering.
NB: Kontakt venligst studiekoordinatorerne i tilfælde af et hvilket som helst
usædvanligt klinisk fund, som ikke uden videre passer ind i de ovennævnte
klassifikationer.
5.0 STADIEKLASSIFIKATION FØR BEHANDLING (PRETEXT)
5.1 GENERELLE BETRAGTNINGER
Det system, som er udviklet mhp. at beskrive tumorspredning før behandling er
benævnt PRETEXT. Det er udarbejdet mhp. at beskrive tumorspredning før nogen
form for terapeutisk intervention. Et sådant system er af essentiel betydning for et
studium som SIOPEL 3, som er baseret på præoperativ kemoterapi. Det tjener også
til at placere patienter i risikogrupper (standard og høj). (Mhp. baggrund og
22
rationale - se afsnit 1.0).
Anatomisk og funktionelt er højre og venstre side af leveren adskilte (benævnes
højre hemilever og venstre hemilever). Hver halvdel kan deles i to afsnit. Den
venstre hemilever består af en venstre lateral sektion (Couinaud segment 2 og 3) og
en venstre medial sektion (Couinaud segment 4 og venstre del af 1). Højre hemilever
består af en højre bagerste sektion (Cauinaud segmenterne 6 og 7) og en højre
medialsektion (Cauinaud segmenterne 5 og 8 og den højre del af 1). (Bemærk, at det
nu er internationalt vedtaget at udtrykket sektor, som anvendes i SIOPEL 2, skal
erstattes med sektion).
Eftersom operativ resektion er en afgørende prognostisk faktor vil de raske
sektioner, som kan efterlades, være bestemmende for udfaldet. PRETEXT har til
formål at beskrive den anatomiske konfiguration af det raske levervæv, som
efterlades efter resektion. Det er rent deskriptivt og defineres som følger:
• PRETEXT (illustreret i fig. 3)
PRETEXT nummeret afspejler antallet af sektioner, som er tumorfri (eller
involveret):
PRETEXT I Tre tilgrænsende sektioner fri, en sektion involveret
PRETEXT II To tilgrænsende sektioner fri, to sektioner involveret
PRETEXT III To ikke tilgrænsende sektioner eller kun en sektion er fri, i
sidste tilfælde er tre sektioner involveret
PRETEXT IV Ingen fri sektion, alle fire sektioner involveret
(Se fig. 3 mhp. mulige variationer).
Det er vigtigt at prøve på at skelne imellem reel involvering af sektionen og kun
kompression af sektionen. Den samme forskel kan overføres til “indvækst” i kar
(næste afsnit - Indvækst).
23
• Spredning
Ekstrahepatisk spredning af tumor skal ligeledes registreres*:
“V”: Angiver “indvækst” i vena cava og/eller alle tre levervener.
“P”: Angiver “indvækst” i hovedstammen og/eller både venstre og højre gren af
portalvenen.
“E”: Ekstrahepatisk sygdom, bortset fra P og V, er sjælden og skal verificeres ved
biopsi. (NB: Forstørrede lymfeknuder ved radiologisk undersøgelse betragtes
ikke som årsag til at registrere patienten i højrisikostudiet).
“M”: Angiver tilstedeværelse af fjernmetastaser.
*) Skønt strengt taget kun vena cava og portalvenen er beliggende udenfor leveren,
er de større grene i leveren også inkluderet i “VP” eftersom konsekvenserne for
resektion er de samme.
• Volumen
Beregning af aktuelt tumorvolumen vil ikke få indflydelse på den endelige
klassifikation af en tumor i en af de fire PRETEXT kategorier. Disse oplysninger vil
blive registreret mhp. at vurdere en mulig prognostisk indflydelse og mhp. at
forsøge så nøjagtigt som muligt at monitorere behandlingsinduceret tumorrespons.
Mhp. at forenkle udregningen vil volumen i SIOPEL 3 blive defineret som det
aktuelle produkt af de 3 største vinkelrette diametre.
Det definitive stadium kan således udtrykkes i form af:
* PRETEXT kategori I - IV
* Spredning V, P, E og M
* Volumen Volumnet vil blive beregnet som det aktuelle produkt
af de 3 største vinkelrette diametre
Hvornår vurderes tumorspredning?
24
Under behandlingen kan tumorrespons monitoreres med rimelig nøjagtighed ved
rutine klinisk undersøgelse, gentagne målinger af serum α-FP og muligvis ultralyd
af abdomen. Dog kræves nøjagtige bedømmelser af tumorspredning på
diagnosetidspunktet og før sen operation.
Vurdering af den præoperative tumorspredning sker primært mhp. at forsøge at
forudsige operative fund og det mulige omfang af påkrævet leverresektion.
NB:
1) Stilkede tumorer anses for at være begrænset til leveren og kun til den sektor,
hvorfra de udgår.
2) Tumorruptur betyder ikke, at en patient automatisk henvises til højrisiko
behandlingsmodel. Sådanne patienter skal klassificeres iht. PRETEXT kategori.
25
26
5.2 Radiologisk stadieklassifikation af patienter
Sygdommens udbredning (PRETEXT) bedømmes vha. billeddiagnostik før behandling,
helst ultralyd samt abdominal CT-scanning med kontrast eller MRI med Gadolinium.
Radiologen skal endvidere udmåle tumors tre største diametre.
Tilstedeværelse af lungemetastaser påvises ved såvel røntgen af thorax (forfra +
sidebillede) som CT-scanning af thorax. I tvivlsomme tilfælde, hvor atelectase udgør et
problem i bedømmelsen af CT-scanning af thorax, tilrådes det, at der konfereres med
den pædiatriske anæstesilæge om muligheden af at gentage undersøgelsen i siddende
stilling.
Central bedømmelse af de diagnostiske røntgenbilleder vil ikke blive krævet som en
betingelse for, at patienter indgår i projektet, men central bedømmelse vil i den
nærmeste fremtid blive mulig, når digital billedtransmission er blevet yderligere
udviklet. Der er imidlertid som angivet i afsnit 6.6 mulighed for en hasteevaluering af
vanskelige tilfælde, hvis dette ønskes.
Bestemmelsen af PRETEXT kategori bør ske ved fælleskonference imellem onkologen,
radiologen og kirurgen i det enkelte center. Det relevante skema skal returneres af data
manager eller anden person, som er ansvarlig for at fremsende alle projektskemaerne.
5.3 Retningslinier for radiologiske undersøgelser
Hvad skal der gøres?
Mhp. at forbedre kvaliteten af billeddiagnostik hos børn med levertumorer skal man
være opmærksom på følgende punkter:
1. Vigtigst er ikke at bede om en rutine CT-undersøgelse af thorax og abdomen blot
“fordi protokollen kræver det”, men i hvert enkelt (sjældne) tilfælde af udfyldning i
leveren at bede radiologen besvare specifikke spørgsmål (f.eks. vedrørende
blodkarrenes anatomiske forhold) samt at overlade det til de lokale læger at afgøre
27
ved hvilken billeddiagnostisk teknik denne information bedst kan opnås (f.eks. ved
at kombinere CT med ultralyd (UL) omfattende dopplerundersøgelser eller ved
MRI).
Abdomen
2. Tekniske CT aspekter, som ofte overses, omfatter:
- Billedoptagelser såvel før som efter kontrastindgift (tumor kan være delvis skjult af
kontrastoptagelse i leveren).
- Relevant timing af CT-undersøgelse efter intravenøs kontrastinjektion (ofte for
tidlig eller for sent).
- Anvend det maksimale billedareal, som filmens format tillader.
- Sørg altid for at kalibrere filmen, således at opmålinger kan foretages efter
undersøgelsen.
3. Lægelige CT-aspekter omfatter:
- At udvikle og forbedre evnen til at bedømme tumor og dens spredning samt at
bedømme den resterende del af leveren og dens vaskulære anatomi.
- At forbedre kvaliteten af røntgenfilm ved, at radiologen selv drager omsorg for, at
der for hver serie anvendes relevant vindue/centrum.
4. Forbedret teknik ved udførelse af UL og dopplerstudier enten alene eller som
supplement til CT mhp. at bedømme tilstand/åbenhed af leverens blodkar
(hepatiske og portale vener, vena cava inferior).
5. Samarbejde mellem radiolog og kirurg, specielt ved den præoperative evaluering,
vil i betydelig grad kunne bidrage til, at oplysninger om anatomiske forhold bliver
mere sikre.
6. Angiografi, intravenøs urografi og scintigrafier er ikke indiceret i
rutineudredningen af et barn med en formodet levertumor. Angiografi kan være
indiceret mhp. at udelukke vaskulære anomalier i sjældne tilfælde, hvor et
kompliceret operativt forløb kan forventes.
28
Thorax
7. En korrekt udført CT-scanning af thorax kan i den initiale sygdomsfase (hvor der
ofte er en meget stor abdominal tumor) være vanskeliggjort pga. højtstående
diaphragma, som giver anledning til kompressionsatelectase i de basale og bagerste
lungeafsnit. Endvidere kan artefacter i forbindelse med bevægelser (vejrtrækning)
spille forstyrrende ind ved CT-billeddiagnostik. Af disse grunde vil CT-scanning af
thorax i de fleste tilfælde ikke give bedre oplysninger end almindelig
røntgenundersøgelse, om nødvendigt i forbindelse med fluoroskopi. Indtil der er
indsamlet flere data vedrørende sammenligningen mellem røntgenundersøgelse af
thorax og CT-scanning af thorax ved stadieklassifikation af HB hos børn, vil CT-
scanning af thorax på diagnosetidspunktet stadig være en obligat undersøgelse.
8. I tilfælde af et normalt thorax røntgen vil det være af værdi, at der ved CT-
scanning kan påvises små lungemetastaser. Hos meget små børn må CT-scanning af
thorax nødvendigvis gennemføres under generel anæstesi. I tilfælde af atelectaser i
de bagerste lungeafsnit skal man være forberedt på at bringe patienten i siddende
stilling og herefter optage en supplerende serie af CT-billeder. I tilfælde af en
diskrepans imellem røntgen af thorax og CT-fund anbefales det, at der forud for
randomisering gennemføres en central radiologisk hastebedømmelse mhp. en
bekræftelse (se afsnit 6.6).
Tekniske vanskeligheder
CT
- Inadækvat V/C teknik.
- Inadækvat timing af kontrastoptagelse.
- Ikke kontinuerlige snit samt bevægelsesartefacter.
- Pulserende apex cordis kan give anledning til uklarheder i segmenterne II og Ivb.
UL
- Uhensigtsmæssigt valg af transducere.
- Inadækvat centrering.
- Underestimering af tumorudbredning i tilfælde af udbredt forkalkning.
29
MRI
- Bevægelsesartefacter.
- Udfald af tværsnit.
- Inadækvate sekvenser.
Billeddiagnostisk praksis
1. Undersøgelser på diagnosetidspunktet.
UL - At påvise, at udfyldningen udgår fra leveren.
- At vurdere blodkarrenes anatomi i den resterende lever (/+ doppler).
- At tillade en initial vurdering af PRETEXT kategori.
Abdominal CT -(standard eller spiral).
Røntgen af thorax (evt. kombineret med fluoroskopi).
Lunge CT.
2. Vurdering under præoperativ kemoterapi.
Abdominal UL.
Rtg. af thorax.
3. Præoperativ vurdering.
Abdomen:
- Bedømmelse af tumors relation til nærliggende vitale strukturer.
- Påvisning af den resterende levers segmentale/vaskulære anatomi.
Begge forhold kan bedømmes ved CT i forbindelse med UL/doppler eller ved en
omhyggelig MR-billeddiagnostik.
Thorax:
- Vurdering af tilstedeværelse/fravær af lungemetastaser.
30
Dette gøres bedst ved CT.
6.0 KRITERIER FOR PATIENTELIGIBILITET OG REGISTRERING
6.1 Generelle bemærkninger
Alle centre, som har udfyldt et skema mhp. deltgelse i studiet, er forpligtet til:
Indenfor 3 arbejdsdage efter diagnosetidspunktet at registrere alle patienter
med HB og HCC til projektkontoret.
At randomisere alle eligible standardrisiko patienter.
At fremsende histologisk materiale til central evaluering.
At fremsende dataskemaer til projektkontoret iht. den anførte tidsplan for
fremsendelse af skemaer (se addendum X).
Før registrering af den første patient skal samtlige centre have indhentet accept af
studiet fra deres lokale etiske komité iht. lokal praksis. En skriftlig kopi af den
lokale etiske komités accept skal fremsendes til UKCCSG Data Center.
6.2. Kriterier for eligibilitet
6.2.1. Generelle kriterier for patienteligibilitet
Alder: Børn under 16-års alderen på diagnosetidspunktet.
Tidligere behandling:
Ingen. Alle patienter, også sådanne som har gennemgået, eller som af en eller
anden grund har behov for primær tumorresektion (komplet eller inkomplet),
skal tilmeldes studiet. Årsagen til primær operation skal anføres. Patienter, som
har gennemgået primært operativt indgreb, vil blive analyseret særskilt.
Diagnose:
Hepatoblastomer (se også histologisk vurdering, afsnit 8.0).
31
Kirurgisk biopsi på diagnosetidspunktet anbefales meget varmt til alle patienter
og er obligat hos følgende:
Hos børn under 6 måneder pga. de mange forskellige mulige tumorformer,
som er karakteristiske for denne aldersgruppe og pga. de vanskeligheder,
som er forbundet med at vurdere betydningen af forhøjet α-FP værdi netop i
denne aldersklasse (se addendum VIII).
Hos børn ældre end 3 år for at skelne hepatoblastom fra hepatocelleulært
carcinom.
Hos alle patienter med et normalt serum α-FP.
I alle andre tilfælde, hvor sikre kliniske fund er til stede (dvs. alder mellem 6
måneder og 3 år med udfyldning lokaliseret til leveren samt forhøjet serum α-
FP værdi og evt. thrombocytose), vil beslutning om at udføre initial diagnostisk
kirurgisk biopsi være overladt til det enkelte center (31). Hvis der ikke udføres
biopsi, vil typiske radiologiske fund og forhøjet serum α-FP værdi være en
betingelse for, at patienter kan indgå i studiet.
Tidspunkt for start af behandling: Børn skal starte kemoterapi indenfor 15
dage efter diagnosetidspunktet.
Det anbefales, at projektkontoret også orienteres om alle patienter, som er
behandlet med primær operation. Disse patienter skal registreres ved
anvendelse af de til studiet hørende skemaer og efter en vurdering af årsagen til,
at de er behandlet med primær operation, vil disse patienter blive analyseret
særskilt. Det anbefales, at disse patienter behandles iht. den historiske arm, dvs.
med 4 serier PLADO.
6.2.2. Kriterier for eligibilitet af patienter til randomisering
Alle patienter med standardrisiko HB er eligible til det randomiserede projekt.
Vedrørende detaljerede kriterier for eligibilitet - se SR.2.0.
Alle standardrisiko HB patienter, som er eligible til randomisering, men som
32
ikke randomiseres pga. forældrenes manglende accept eller af andre årsager, vil
blive registreret i studiet, men analyseret særskilt.
Se figur 4 med illustration af flow sheet for registrerings- og
randomiseringsprocedure for alle levertumorer samt figur 5 med illustration af
registrerings- og randomiseringsprocedure for hepatoblastomer.
33
34
35
6.3 Patientregistrering
Projektkontoret for SIOPEL -3 studiet er:
UKCCSG Data CentreUniversity of Leicester
Department of Epidemiology andPublic Health
22-28 Princess Road WestLeicester LE1 6TP
Tlf. +44 116 2525466 - Fax +44 116 2523181General tlf. nr.: +44 116 2523280 (telefonsvarer)
Mrs. Gemma Mayo, projektkoordinator ved UKCCSG Data Centret, er
kontaktperson for patientregistrering/randomisering og alle spørgsmål vedrørende
fremsendelse af projektskemaer i SIOPEL - 3 (bemærk, at datacentret er åbent fra
kl. 8.30 til kl. 17.00, mandag - fredag).
Alle levertumor patienter skal indenfor 3 arbejdsdage efter diagnosetidspunktet og
helst før start af behandling registreres til UKCCSSG Data Centret med
fremsendelse af registreringsskema vha. fax. Modtagelsen af registreringsskemaet
vil blive bekræftet ved returfax med angivelse af projektnummer og med en
“reminder” til det henvisende center om, at patienten evt. kan være eligibel til
efterfølgende randomisering. Yderligere projektskemaer vil blive fremsendt efter
modtagelsen af registreringsskemaet. (Bemærk, at registreringsskemaet skal
fremsendes indenfor 3 arbejdsdage efter diagnosetidspunktet, også selvom der er
anmodet om central radiologisk vurdering). Alle patienter skal registreres, og
herefter skal der redegøres for årsager til, at patienter ikke indgår i studiet (f.eks.
manglende accept fra forældre, tidligere behandling etc.). Efterfølgende skal
fremsendes 2 ufarvede og 2 farvede snit af det bioptiske tumormateriale til
projektkontoret mhp. central bedømmelse (efter UKCCSG Data Centret har
modtaget patologiregistreringsskema A (skema 2.1), vil vævsprøver blive indkaldt
skriftligt fra det henvisende center med angivelse af det materiale, som ønskes. Når
materialet er modtaget, vil præparaterne blive videresendt til panelets chairman
mhp. bedømmelse).
36
Husk venligst, at der, ved mistanke om en malign levertumor hos et barn, skal
rettes henvendelse til vævsbanken så snart som muligt og før biopsi, således at der
kan tages skridt til alle nødvendige procedurer i forbindelse med centraliseret
opbevaring af det biologiske materiale (se addendum III).
Non HB, non HCC levertumorer hos børn
Som det var tilfældet i SIOPEL 1 og 2 er vi interesserede i at opretholde et register
over andre sjældne levertumorer hos børn (non HB, non HCC) og beder om at få
disse patienter registreret med efterfølgende oplysninger om behandling og follow-
up.
6.4 RANDOMISERINGSPROCEDURE (KUN STANDARDRISIKO PATIENTER)
Alle patienter med HB, som tilhører standardrisiko gruppen og er eligibile til
randomisering, skal randomiseres senest 15 dage efter behandlingsstart, eftersom
alle patienter uanset risikogruppe vil starte behandling med en enkelt dosis CDDP.
Denne “fælles” initiale medikamentelle behandling er indført mhp. ved behov at
tillade en central hasteevaluering af de initiale diagnostiske radiologiske fund (som
danner grundlag for klassificeringen til risikogruppe - se afsnit 6.6), og uden at
dette skal forsinke indledningen af behandling.
Hos patienter, hvor der ikke er behov for central evaluering af de initiale
diagnostiske radiologiske fund, vil randomisering kunne finde sted samtidig med
registrering af patienten i studiet. Randomiseringsskema skal faxes til UKCCSG
Data Centret. Bekræftelse af randomiseringen og patientens allokering til det ene af
de to behandlingsprogrammer vil blive meddelt i en returfax. På tilsvarende måde
vil allokering til den ene af de to randomiseringsarme for de patienters
vedkommende, hvor en central evaluering af de initiale diagnostiske radiologiske
fund er ønsket, blive meddelt ved returfax indenfor 1 eller 2 dage efter modtagelsen
af resultatet af hasteevalueringen (se afsnit 6.6). Randomisering skal finde sted ikke
senere end 15 dage efter start af den initiale CDDP-serie).
37
Bemærk venligst, at randomisering af en patient kræver følgende oplysninger:
- Patientens navn, køn og fødselsdato.
- Diagnosedato.
- Initial α-FP værdi.
- Initialt blodpladetal.
- Histologisk diagnose*.
- PRETEXT gruppe.
- Stadieklassifikation, inkl. normal lunge CT-scanning.
- Den henvisende læges navn, tlf. og fax n r. samt om muligt E-mail adresse.
- Bekræftelse af forældres eller lovlig værges tilladelse til at patienten
randomiseres.
* Undtagelser fra de generelle kriterier for patientegilibilitet kan accepteres (se
afsnit 6.2.1).
Randomiseringen vil blive stratificeret på PRETEXT I//II og III og på nation.
6.5 Materiale nødvendigt for endelig patientvurdering
Før en patient kan betragtes som endelig evaluerbar i studiet skal tumors histologi
(fra tidspunktet for diagnostisk biopsi eller fra tidspunktet for sen operation)
bekræftes ved undersøgelse i projektets patologpanel.
6.6 Fremgangsmåde ved central hasteevaluering af radiologiske fund
Det er velkendt, at der kan opstå vanskeligheder i forbindelse med korrekt
klassificering af visse tilfælde til højrisiko eller standardrisiko gruppen. Problemet
kan illustreres ved de tilfælde, hvor det er vanskeligt at bedømme, om en stor
PRETEXT III tumor komprimerer eller infiltrerer den resterende leversektion.
Mhp. at mindske risikoen for fejlagtig klassificering af patienter i risikogrupperne
har medlemmer af det kirurgiske og radiologiske panel (henholdsvis dr. Anton Vos
og dr. Chris Staalman) tilbudt hjælp i form af en central hasteevaluering af de
radiologiske fund. Dette indebærer, at de nævnte eksperter efter evaluering af
38
filmene udarbejder en beskrivelse af den pågældende tumor, som omgående (med
fax) vil blive fremsendt til det henvisende center. (En kopi af resultaterne vil
endvidere blive sendt med fax til UKCCSG Data Centret). Et særligt skema
(rekvirering af radiologisk hasteevaluering - skema 3.0) er blevet udarbejdet mhp.
denne evaluering. Det udfyldte skema og samtlige relevante radiologiske fund skal
fremsendes via international hastespeditør til:
39
Dr. C.R. Staalman, MD, PhDDept. of Paediatric Radiology
Academic Medical Centre C1-417Meibergdreef 9
1105 AZ AmsterdamThe Netherlands
Kollegaer, som ønsker at sende materiale mhp. denne centrale hasteevaluering,
anmodes om at advisere dr. Staalman med forudgående faxmeddelelse (+31 70 30
40 119).
Når centrene har modtaget resultaterne af den radiologiske hastevurdering, skal
der tages stilling til, om patienten opfylder betingelserne for at indgå i
randomiseringen.
7.0 OPERATIVE RETNINGSLINIER
7.1 Biopsi før behandling
Diagnostisk kirurgisk biopsi anbefales hos alle patienter og er obligat i følgende
tilfælde:
Hos børn under 6-måneder pga. de mange forskellige mulige tumorformer, som
er karakteristiske for denne aldersgruppe og pga. de vanskeligheder, som er
forbundet med at vurdere betydningen af et forhøjet α-FP netop i denne
aldersklasse (se addendum VII).
Hos børn ældre end 3 år mhp. at skelne hepatoblastom fra hepatocellulært
carcinom.
Hos alle patienter med normal serum α-FP.
I alle andre tilfælde, hvor sikre kliniske fund er til stede (dvs. alder mellem 6
måneder og 3 år, solid udfyldning i leveren samtidig med forhøjet serum alfa-
føtoprotein (α-FP) værdi og evt. thrombocytose), vil beslutningen om at udføre
initial diagnostisk kirurgisk biopsi være overladt til hvert enkelt center (31). I
sådanne tilfælde vil typiske radiologiske fund og forhøjet serum α-FP værdi være en
betingelse for, at patienterne kan indgå i studiet.
40
Årsagerne til at biopsi anbefales er:
- At forsøge at klarlægge tumors natur.
- At indsamle materiale, som retrospektivt kan bidrage til belysning af
prognostiske faktorer.
I SIOPEL 1 var der ingen livstruende komplikationer efter biopsi.
Biopsi kan foretages enten som stavbiopsi (tru cut technique) eller som kileresektion
ved en “lille laparotomi”, hvor man tager 3 biopsier fra forskellige områder i
leveren. Den sidstnævnte teknik tillader kirurgen at udtage mere materiale, at få
prøver fra forskellige områder i leveren og at opnå bedre kontrol over evt.
blødning. Finnålsbiopsi kan ikke anbefales af SIOPEL 3 komitéen.
Laparoskopisk biopsi: Laparoskopiske teknikker er under udvikling, og denne
fremgangsmåde kan overvejes hos børn af passende legemsstørrelse. Muligheden af
at vurdere operabilitet vhp. laparoskopisk biopsi er under overvejelse og vurdering,
men udgør ikke en formel del af SIOPEL 3.
Hvis en biopsi skal udføres, skal vævsbanken kontaktes så lang tid i forvejen, at det
er muligt at forberede korrekt kit og have instruktioner parat til håndtering af
vævet (addendum III).
7.2 Sen operation - generelle retningslinier
Da der anvendes mange forskellige teknikker i forbindelse med leverresektion, vil
det ikke være relevant at angive detaljerede retningslinier i så henseende. Et par
enkelte anbefalinger kan dog være nyttige:
- Radikal operativ fjernelse af tumor er det ultimative mål. Hvis dette ikke er
muligt, er det bedre at afstå fra forsøg på operation og at satse på anden
strategi.
- Det kirurgiske team, inkl. anæstesilægen, skal være absolut erfarne mht.
41
leverkirurgi hos børn.
- Moderne avanceret udstyr til leverkirurgi skal være tilgængeligt.
- Der skal være adgang til optimal postoperativ intensiv behandling.
- Patientens ernæringstilstand skal evalueres og om nødvendigt forbedres (27).
Mikroskopisk radikal tumorresektion.
Som ovenfor nævnt er formålet med det endelige kirurgiske indgreb at gennemføre
en mikroskopisk radikal resektion af tumor (tumorfrie resektionsrande). Dette
betyder, at hvis kirurgen under operationen er i tvivl om, hvorvidt indgrebet er
mikroskopisk radikalt, skal der tages frysesnit af resektionskanterne før indgrebet
fortsættes. Hvis svaret er positivt, skal kirurgen forsøge så længe, det findes rimeligt
og muligt, at gennemføre en resektion med tumorfrie resektionsrande. Den endelige
bedømmelse af, hvorvidt det operative indgreb har været gennemført makro- eller
mikroskopisk radikalt, vil afhænge af den afsluttende patologirapport.
Bemærk venligst, at alle muligheder skal undersøges, før en tumor erklæres for
non-operabel. Kun komplet resektion giver et realistisk håb om helbredelse. I denne
forbindelse kan ortotopisk levertransplantation i udvalgte tilfælde udgøre en
realistisk alternativ mulighed (se senere). Mhp. at yde vejledning til centre i
forbindelse med at træffe endelig beslutning vedrørende tumors operabilitet og
vedrørende den teknik, som skal anvendes, er der mulighed for at hastekonsultere
et ekspertpanel (inkl. en levertransplantationsekspert). Før en sådan konsultation
skal fremsendes resumé af kliniske patientdata og af relevante radiologiske fund til:
Doctor Anton VosAfdeling Kinderchirurgie 8 West
VU-ziekenhuisPostibus 7057
1007 MB AMSTERDAMTHE NETHERLANDS
NB:
Patienter, som behandles med DOXO skal have foretaget ekkokardiogram efter
afslutning af præoperativ kemoterapi og forud for operation, og resultaterne
42
skal forelægges den pædiatriske onkolog og/eller anæstesilægen.
I tilfælde af usædvanlige/uventede kirurgiske komplikationer eller peroperative
dødsfald skal studiets kirurgiske koordinator eller studiets chairman omgående
kontaktes.
Vedrørende forslag til behandling af patienter med lungemetastaser - se HR3.2.
7.3 Ortotopisk levertransplantation (OLT)
Data fra SIOPEL 1 (se tabellerne 4 og 5) og fra andre mindre studier peger på, at
ortotopisk levertransplantation (OLT) udgør en potentielt helbredende
behandlingsmulighed hos særlig udvalgte patienter med hepatoblastom. Det
tilgrundliggende rationale er baseret på (a) den fremragende (100%) kontrol af
mikrometastaser hos 123 SIOPEL 1 patienter med negativ lunge CT-scanning samt
(b) den meget lave (4%) lokale recidivrate i SIOPEL 1 efter partiel hepatektomi
med vellykket tumorresektion, hvilket betyder, at den histopatologiske bedømmelse
af tumorernes randområder er baseret på korrekt materialeindsamling. De fleste
pædiatriske levertransplantationskirurger accepterer nu disse børn i deres
transplantationsprogrammer.
Børn bør henvises til transplantationskirurg mhp. vurdering, hvis:
(a) det er kirurgens opfattelse, at tumor, til trods for gennemgået standard
kemoterapi, kun kan fjernes radikalt ved total hepatektomi;
(b) der ikke er dokumentation for ekstrahepatisk lokal tumorindvækst (husk, at
billeddiagnosstikken til tider kan være vildledende i så henseende), og
(c ) der ikke er metastaser på lungescanning (scanning af skelettet samt
hjernescanning er optionelle undersøgelser og foretages iht. rutineprocedure i
de enkelte centre).
De hyppigste årsager til, at en tumor vurderes som non-resecerbar (bortset fra ved
total hepatektomi) er: (a) Det er dokumenteret, at tumor engagerer alle fire
43
leversektioner bedømt ved MRI-scanning ± angiografi, ± laparotomi eller (b) tumor
er lokaliseret så tæt på de store blodkar i leverhilus, at det findes usandsynligt, at
tumorfri clivage kan blive opnået i forbindelse med excision. Disse patienter bør
identificeres ved diagnosetidspunktet, og deres kliniske forløb og billeddiagnostik
skal følges meget tæt under deres initiale kemoterapi og i samarbejde med en
levertransplantationskirurg.
44
Bemærkning 1.
Der findes ingen kendt “second-line” kemoterapi, som er mere effektiv end PLADO
eller varianter heraf ved hepatoblastom, og flere forskellige kombinationer af
medikamenter blev anvendt i SIOPEL 1 (se tabel 4). Klinikerne har derfor
mulighed for, mens man afventer en donorlever, enten at fortsætte PLADO,
Cisplatin som monoterapi eller Super PLADO eller at introducere nye
medikamenter i behandlingen. Kemoterapikoordinatoren vil meget gerne være til
rådighed med de seneste oplysninger om den relative effekt af “andre” stoffer, fra
up-to-date kontakter med andre samarbejdende grupper og de seneste SIOPEL
data.
Bemærkning 2
Patienter, som har synlige lungemetastaser på diagnosetidspunktet på CT-scanning
eller røntgen af thorax, og som opnår eller har mulighed for at opnå “lunge CR”,
men som stadig har en “inoperabel” tumor, kan evt. helbredes ved OLT (se tabel 4).
(Men se også afsnit 7.5 - operation af lungemetastaser).
Bemærkning 3
I nogle tilfælde kan viderehenvisning til en specialuddannet pædiatrisk
levertransplantationsspecialist give anledning til, at der med nye teknikker, f.eks.
revaskulisering af leveren, kan tilbydes andre kirurgiske behandlingsmuligheder
end OLT.
I tvivlstilfælde skal man henvise sin patient til en pædiatrisk
levertransplantationsspecialist. Professor Jean-Bernard Otte, som er SIOPEL
gruppens transplantationskirurg, står til rådighed med vejledning fra Université
Catholique de Louvain, Cliniques Universitaires Saint-Luc, Avenue Hippocrate 10,
UCK 10/1401 - 1200 Bruxelles, Belgium, fax +32 2 762 3680.
I de sydamerikanske lande er den pædiatriske levertransplantationsspecialist dr.
Paulo Chapchap, R. Dona Adma Jafet, 60-6o andar, CEP 01308-050, Sao Paulo - SP,
Brazil, tlf. +55 11 214 4184, fax +55 11 255 9397, E-mail: [email protected].
45
46
7.4 Mikroskopisk residual sygdom
Den prognostiske betydning af tilstedeværelsen af mikroskopisk residual sygdom i
resektionskanterne er nok så kontroversiel. Almindeligvis er der en fornemmelse af,
at tilstedeværelse af mikroskopisk residual sygdom ikke er ensbetydende med en
dårlig prognose. Imidlertid er det også opfattelsen, at mikroskopisk residual
sygdom lejlighedsvis kan være tegn på en diffus multifokal intrahepatisk HB vækst.
Dertil kommer, at der synes at være betydelig forskel på, om kirurgen er klar over,
om han efterlader mikroskopisk residual sygdom, eller om fundet af efterladt tumor
langs resektionsrandene kommer som et “uventet fund” i den endelige udgave af
den skriftlige patologirapport. Der gives ingen specielle retningslinier i tilfælde af
mikroskopisk residual sygdom. I en sådan situation er det indiceret, at der holdes
fælleskonference om tilfældet med deltagelse af radiolog, kirurg og patolog.
Følgende spørgsmål skal stilles: Er artefact blevet udelukket (f.eks. ekstern
kontamination af tumorceller)? Er tumor i realiteten multifokal snarere end
unifokal og er det, som patologen kalder positive kanter i realiteten uafhængige
47
mikroskopiske tumornoduli? Er der andre noduli i leveren? Har kirurgen en
fornemmelse af, at han har reseceret for tæt på tumorkanterne? Var der gode
grunde til denne fremgangsmåde? Er det mikroskopiske resttumorvæv lokaliseret
langs med kanterne af den resecerede tumor eller langs med kanterne af den raske
tilbageværende lever? Hvor omfattende er det mikroskopiske resttumorvæv? Var
den resecerede tumor helt/overvejende nekrotisk? Er α-FP efter operationen
normaliseret eller fortsat faldende?
Når disse spørgsmål er blevet drøftet og under hensyntagen til, at tilstedeværelse af
mikroskopisk resttumor er et potentielt meget alvorligt problem, kan følgende
terapeutiske muligheder foreslås:
1. Hvis der ikke er holdepunkt for, at den resecerede tumor er del af et multifokalt
HB og især, hvis fundet optræder som et “uventet fund”, fortsættes med den
planlagte kemoterapi under meget nøje kontrol af α-FP serumniveauet. α-FP
niveauet skal normaliseres efter operationen. Vær opmærksom på, at a) det kan
tage adskillige uger før det fortsatte fald i serum α-FP værdi når normalt niveau
og b) en lille stigning i α-FP værdien kan forekomme umiddelbart efter
operationen som tegn på leverregeneration. At foretage yderligere operativt
indgreb på den tilbageværende lever er sædvanligvis ikke en tilrådelig
mulighed, men kan overvejes og bør diskuteres med den nationale repræsentant
for studiet eller studiekoordinatoren.
2. Intet holdepunkt for, at det resecerede tumorvæv er del af et multifokalt HB, og
kirurgen er klar over, at han har efterladt minimal synlig (= miniskopisk)
sygdom eller mikroskopisk restsygdom i resektionskanterne. I disse tilfælde
foreslås det, at kirurgen markerer området med residual sygdom med kirurgisk
clips og kontakter radioterapikoordinatoren mhp. at diskutere muligheden for
at give frimærkefelt strålebehandling.
3. (Mulige) tegn til multifokalt HB. I sådanne tilfælde må det forventes, at α-FP
aldrig normaliseres. Man skal huske, at HB er en kirurgisk sygdom, og at der er
48
meget ringe sandsynlighed for at helbrede en resterende tumor vha. yderligere
eller alternativ kemoterapi (til den allerede anvendte). Derfor må det i disse
sjældne tilfælde, og hvis der ikke er tegn på ekstrahepatisk sygdom, overvejes at
anvende aggressiv leverkirurgi. Opfattelsen af disse tilfælde er, at det
sandsynligvis drejer sig om en “intrahepatisk systemsygdom”, og at det derfor
er usandsynligt, at nogen anden form for konservativ leverresektion kan være
kurativ. Herefter vil ortotopisk levertransplantation kunne betragtes som en
behandlingsmulighed. Kontakt venligst studiekoordinatoren vedrørende
sådanne tilfælde.
At give barnet anden form for kemoterapi er naturligvis en mulighed, men kan
ikke anbefales, før tilfældet har været diskuteret med en af
kemoterapikoordinatorerne.
7.5. Operation af lungemetastaser
Det kan og skal overvejes, om det er muligt at gennemføre operation (resektion) af
persisterende lungemetastaser efter kemoterapi. Der gives ikke noget klart svar
mht. den øvre grænse for antallet af metastaser, som det er ret og rimeligt at forsøge
at resecere. Det krav, som man vil stille til operationen, vil være, at der efterlades
klare lunger (makroskopisk sygdomsfri). Bilaterale thoracotomier er tilladt.
Vejledning kan indhentes fra den kirurgiske koordinator.
8.0 HISTOLOGISK VURDERING
8.1 Generelle bemærkninger
Hepatoblastom er en embryonal tumor opbygget af epithelialt leverparenkym
og/eller mesenkymale komponenter (epitheliale typer og blandede epitheliale og
mensenkymale typer). På basis af de epitheliale komponenter beskrives fire
histologiske undertyper, hvorimod de to blandede undertyper er karakteriseret ved
tilstedeværelse eller fravær af teratoide elementer. Epitheliale undertyper er ofte
49
blandet sammen, men tumor kan være opbygget af ensartet væv fra en enkelt
undertype.
I - Epithelial morfologi: Undertyper
A - Føtal - Tumorcellerne er mindre end levercellerne i normalt levervæv, de har en
lav kernecytoplasmaratio, minimal kernepleomorfi og små nucleoli. Mitoser er
sjældne. Føtale celler kan danne slanke søjler, som ofte indeholder canaliculi og
velafgrænsede sinusoider, eller de kan optræde i kompakte mosaikmønstre. Føtale
celler kan indeholde rigeligt lipid eller glycogen eller have granuleret eosinofilt eller
amfofilt cytoplasma. Hvis 100% af tumor er sammensat af denne epitheliale
celletype, anvendes udtrykket ren føtal histologi. Centrale venelignende blodkar
kan være til stede, mens galdegange ikke er et karakteristisk træk ved føtal HB.
B - Embryonal - Tumorcellerne har en højere kernecytoplasmaratio og mere
sparsomt basofilt cytoplasma end cellerne i føtal HB. Kernerne har grovere
chromatin og tydelige nucleoli. Mitoser er hyppige. Embryonale celler optræder i
strøg eller trabekler af forskellig tykkelse. Cellerne kan i nogle tilfælde ligge spredt,
og vævsopbygningen kan være ustruktureret. De kan danne acini, tubuli eller
pseudorosetter og kan ligne de tidlige levergange, som findes hos et 6 uger gammelt
foster.
C - Makrotrabekulær - Er et udtryk, som anvendes for væv opbygget i strenge eller
flager af føtale og/eller embryonale tumorceller. Størrelsen af disse tumorceller kan
overgå normale leverceller og kan ligne de maligne celler, som findes ved HCC.
D - Småcellet udifferentieret HB - Blev tidligere benævnt anaplastisk HB. Vævet
består af strøg af spredte næsten monotypiske celler med sparsomt cytoplasma og
høj mitosefrekvens. Tumorcellerne er typisk runde til ovale, men kan stedvis være
tenformede.
Foruden HB, som udelukkende er opbygget af små, udifferentierede celler, kan
50
mindre strøg af små, dårligt differentierede celler optræde i andre undertyper af
HB (fokal anaplasi).
II - Blandet epithelial og mesenkymal morfologi: Undertyper
A - Blandet mønster uden teratoide træk - HB karakteriseret ved en kombination af
føtale eller embryonale epitheliale vævsmønstre blandet med umodne mesenkymale
komponenter. Osteoidlignende væv er et hyppigt fund i disse tumorer.
B - Blandet vævsmønster med teratoide træk - Dette vævsmønster refererer til HB,
som foruden epitheliale og umodne mesenkymale komponenter tillige indeholder
forskellige kombinationer af heterologt væv så som brusk, knoglevæv, muskelvæv,
intestinalt deriveret væv og pladeepithel samt melaninproducerende celler.
III - HB NOS (ikke yderligere specificeret)
Denne tumorform omfatter sjældne HB, som pga. deres usædvanlige histologiske
opbygning ikke kan klassificeres til en af standard undertyperne.
8.2 Centralisering af histologisk materiale
Central bedømmelse af det histologiske materiale er afgørende for, at man i studiet
kan drage relevante kliniske konklusioner. Vi ved fortsat ikke, om der eksisterer en
enhed, som “et ugunstigt HB”. Det er fortsat en hypotese baseret på meget spredte
erfaringer, at anaplastiske og makrotrabekulære varianter er relateret til et mere
aggressivt klinisk forløb, og at ren føtal histologi er forbundet med en mere gunstig
prognose. Kun ved central bedømmelse af dette materiale vil disse spørgsmål kunne
belyses tilfredsstillende.
Bemærk, at såvel slides af den diagnostiske biopsi som repræsentative snit af den
resecerede tumor skal fremsendes mhp. central bedømmelse. Væv udtaget efter
kemoterapi kan være betydelig påvirket af behandlingen (op til 100% nekrose), og
51
man skal derfor indsamle de mest “viable” udseende områder af tumorvævet (26).
Mhp. at forenkle proceduren i forbindelse med centralisering af histologisk og
biologisk materiale er det besluttet, at alt materiale fremsendes til UKCCSG Data
Centret. Ved modtagelsen af patologiregistreringsskemaerne (form A for
biopsipræparatet og form B for operationspræparatet) vil kontoret rette skriftlig
anmodning om at få fremsendt 2 farvede og 2 ufarvede tumorpræparater, og
materialet skal fremsendes sammen med kliniske data til datacentret, hvorfra
materialet vil blive videresendt mhp. bedømmelse i panelet.
52
9.0 KRITERIER FOR RESPONS OG RECIDIV
De kriterier, som blev anvendt i SIOPEL 1 og 2 studierne mhp. bedømmelse af
tumorrespons, vil fortsat blive anvendt i dette studium. Det drejer sig om følgende:
Komplet respons (CR): Ingen sygdomstegn og normal serum α-FP niveau (for
alderen).
Partielt respons (PR): En hvilken som helst reduktion i tumorvolumen, som
optræder samtidig med faldende serum α-FP værdi > 1 log under den oprindeligt
målte værdi.
Stabil sygdom (SD): Ingen ændring i tumorvolumen og ingen ændring eller < 1 log
fald i serum α-FP koncentrationen. NB: I visse tilfælde ændres det aktuelle
tumorvolumen ikke under behandlingen, men α-FP falder. Disse tilfælde opfattes
som respons, ikke som stabil sygdom.
Progressiv sygdom (PD): Sikker tumorvækst i en eller flere retninger og/eller enhver
sikker stigning i serum α-FP koncentrationen (tre successive prøver med 1 - 2 ugers
interval) også uden klinisk (fysisk og/eller radiologisk) tegn til yderligere
tumorvækst.
Patientens totale responsstatus angives ved “dårligste” respons af primærtumor og
metastaser.
F.eks. Hvis primærtumor er = PR
Metastaser = SD
vil patientens totale respons være = SD
Kriterier for sygdomsfri status/recidiv
Sygdomsfri status
a) Ingen tegn til tumorproces i leveren (negativ ultralydsscanning og CT-scanning
eller MR af leveren).
b) Normalt røntgen af thorax (forfra + sidebillede) - i tvivlstilfælde gennemføres CT-
scanning, som skal være uden metastasesuspekte fund.
53
c) Serum α-FP niveau enten normalt eller foreneligt med alderen og/eller nylig
foretaget leverresektion (i sidstnævnte tilfælde er øvre grænseværdi 200 ng/ml).
Recidiv
Bioptisk bekræftelse af recidiv må stærkt anbefales. Alternativt vil diagnostisk sikker
billeddiagnostik samtidig med sikker kontinuerlig stigning i serum α-FP (3 konsekutivt
stigende værdier udtaget med ugentlige intervaller), kunne accepteres. Hvis serum α-FP
er normal, er bioptisk dokumentation obligat.
Tidligere erfaringer peger på, at et forhøjet α-FP kan optræde adskillige uger før
egentlig dokumentation af tumorrecidiv, og at et konstant forhøjet eller stigende α-FP
indtil andet er bevist altid er særdeles suspekt for tumorrecidiv.
Bemærkning I Tumors størrelse, specielt for primærtumors vedkommende skal
registreres i 3 planer.
II Husk, at “ingen forandring” eller endogså tiltagende tumorvolumen
kan være en følge af blødning/ødem i tumor, specielt i de første få
uger efter start af kemoterapi. Hvis serum α-FP er faldende, må det
overvejes at fortsætte med uændret kemoterapi i det mindste i
endnu en serie.
III Tumorlyse syndrom kan føre til en initial stigning i α-FP før
niveauet falder.
IV Til registrering af CR kræves normal serum α-FP. Ved registrering
af PR kræves et fald i α-FP på mindst 1 log sammenlignet med den
initialt forhøjede værdi. CR eller PR er udelukket, hvis α-FP er
stigende.
10.0 ALVORLIGE
BIVIRKNINGER/KOMPLIKATIONER/ANMELDELSE
54
Alle alvorlige bivirkninger/komplikationer, som optræder i behandlingsforløbet såvel
som under follow-up, skal straks og vha. fax meldes til projektkontoret med anvendelse
af skema til registrering af alvorlige hændelser (skema 13.0).
En alvorlig hændelse er defineret som enhver uventet eller utilsigtet komplikation, som:
- Resulterer i dødsfald.
- Er livstruende.
- Kræver indlæggelse på hospital eller forlænger eksisterende hospitalsindlæggelse
mhp. behandling af komplikationen, eller
- Resulterer i persisterende eller signifikant dysfunktion/invaliditet.
Herudover vil en hvilken som helst grad 4 toksicitet (se vedlagte almindelige
toksicitetskriterier for NCIC) blive anset som en alvorlig komplikation og skal ligeledes
registreres med anvendelse af skema til registrering af alvorlige hændelser.
Studiekoordinatorerne vil være ansvarlige for den videre rapportering af alvorlige
hændelser.
55
STANDARDRISIKO
HEPATOBLASTOM
Terapeutiske retningslinier
56
STANDARDRISIKO HEPATOBLASTOM
SR.1.0 DEFINITION - Standardrisiko HB - Tumorer, som involverer højst 3
leversektioner (PRETEXT I, II & III), som er begrænset til leveren (uden
ekstrahepatisk abdominal sygdom og uden metastaser, dvs. uden V, P, E eller M) (se
stadieklassifikation før behandling, afsnit 5.0).
SR.2.0 KRITERIER FOR PATIENTELIGIBILITET
Alder
Under 16 år ved diagnosetidspunktet.
Tidligere behandling
Ingen. Alle patienter, inkl. sådanne, som har gennemgået eller har haft behov
for primær tumorresektion (komplet eller inkomplet) skal registreres i studiet.
Patienter, som har gennemgået primær operation vil blive analyseret særskilt.
Histologi
Hepatoblastom (se også patologiretningslinier, afsnit 8.0). Diagnostisk kirurgisk
biopsi anbefales hos alle patienter, men er obligat i følgende tilfælde:
Hos børn under 6 måneder pga. de mange forskellige mulige tumorformer,
som er karakteristiske for denne aldersgruppe og pga. de vanskeligheder,
som er forbundet med at vurdere fysiologisk forhøjet α-FP niveau netop i
denne aldersklasse (se addendum VIII).
Hos børn ældre end 3 år for at skelne hepatoblastom fra hepatocellulært
carcinom.
Hos alle børn med normal serum α-FP.
I alle andre tilfælde, hvor sikre kliniske fund er til stede initialt (dvs. alder mellem 6
måneder og 3 år; en solid udfyldning i leveren samtidig med forhøjet serum α-FP værdi
og evt. thrombocytose), anbefales diagnostisk kirurgisk biopsi, men den endelige
beslutning om at udføre indgrebet vil være overladt til det enkelte center (31). I sådanne
57
tilfælde vil typiske radiologiske fund og forhøjet serum α-FP koncentration være en
betingelse for, at patienter kan indgå i studiet.
Tidspunkt for behandlingsstart: Børn skal starte kemoterapi senest 15 dage efter
diagnosetidspunktet.
Stadieklassifikation
Tumorer, som omfatter højst 3 leversegmenter (PRETEXT I, II & III), og er afgrænset
til leveren (uden ekstrahepatisk abdominal sygdom og uden metastaser, dvs. uden V, P,
E eller M) (se stadieklassifikation før behandling - afsnit 5.0). Alle patienter skal
undersøges med lunge CT-scanning for at udelukke metastatisk sygdom.
SR.2.1 Eligibilitetskriterier for patientrandomisering
Risikogruppe - Alle patienter med standardrisiko HB er eligible til det
randomiserede projekt.
Informeret samtykke - Patientens familie er de lovmæssige værger og skal
skriftligt bekræfte, at de har givet tilladelse til, at barnet indgår i studiet -
jævnfør lokal praksis i de enkelte institutioner. (Se appendix VII vedrørende
forslag til skriftlig information/informeret samtykke skema. Hver enkelt
deltagende institution/hvert enkelt land må tilpasse disse skrivelser iht. lokale
krav).
Alle standardrisiko HB-patienter, som er eligible til randomisering, men som
ikke randomiseres pga., at forældrene ikke vil give deres tilladelse eller af andre
grunde, vil blive registreret i studiet, men analyseret særskilt.
SR.3.0 STUDIEPLAN - RANDOMISERING
Når diagnosen er stillet, vil alle patienter modtage en enkelt dosis af CDDP monoterapi.
Efterfølgende behandling, 15 dage efter administrationen af denne initiale CDDP-dosis,
vil variere afhængig af randomiseringsarm (se fig. 6):
58
Program A - PLADO-behandling.
Program B- CDDP-monoterapibehandling.
Vær venligst opmærksom på, at behandlingen skal fortsætte iht. gældende
randomiseringsarm uanset patient og tumorstatus efter første dosis CDDP. I sjældne
tilfælde med mistanke om egentlig tumorprogression skal en af koordinatorerne
kontaktes. Hepatoblastomer er langsomt responderende kræftsvulster, og med mindre
der er en utvivlsom ny lokalisation af sygdommen, vil respons ikke kunne bedømmes før
efter mindst 6 ugers kemoterapi. Klinikerne skal også være opmærksomme på, at
tumorlysesyndromet kan føre til en initial stigning af α-FP før værdien falder.
Se afsnit 6.4 mhp. detaljer vedrørende procedure for patientrandomisering.
SR.3.1 Program A - PLADO - Oversigt over program A behandlingsplan
Præoperativ fase
Dag 15 efter den initiale CDDP-dosis skal patienten starte program A, som omfatter
i alt 5 serier af kombinationen CDDP/DOXO (kaldet PLADO), administreret med
21 dages interval. Initial tumorrespons vurderes før 2. PLADO (= før dag 36). Ved
stabil (= ingen ændring i tumorvolumen og intet fald i α-FP) eller progressiv sygdom
må radikal operation eller overgang til fase II kemoterapi overvejes. Bemærk
venligst, at tumorvolumen til tider ikke responderer på behandlingen, men α-FP
falder. Disse patienter er respondere, ikke tilfælde af stabil sygdom, og den
igangværende kemoterapi skal fortsættes. Patienter, som responderer, fortsætter
præoperativ behandling med yderligere 2 PLADO-serier, hvorefter det skal afgøres,
om tumor kan reseceres.
Sen operation
Hvis tumor nu menes at kunne reseceres, skal patienten gennemgå primær
operation. Hvis tumor stadig ikke kan reseceres, men patienten responderer på
kemoterapi, fortsætter patienten med 2 yderligere PLADO-serier. Hvis tumor efter
5 PLADO-serier (plus den initiale enkelte CDDP-dosis) stadig ikke kan reseceres, er
patienten eligibel til levertransplantation eller fase II kemoterapi (se addendum VI).
59
Hvis tumor efter de første 3 PLADO-serier (plus den initiale enkelte CDDP-dosis)
ikke kan reseceres og ikke længere responderer på PLADO (se ovennævnte
kommentarer til stabil sygdom), er patienten eligibel til fase II kemoterapi.
Postoperative fase
Patienter, som gennemgik præoperativ behandling med 3 PLADO-serier, og hvis
tumor blev total reseceret, skal fortsætte behandling med 2 postoperative PLADO-
serier, men hvis patienten har modtaget 5 PLADO-serier før komplet resektion
(plus den initiale enkeltdosis af CDDP monoterapi), skal der ikke gives yderligere
behandling.
Ophør af behandling
Behandlingen vil blive seponeret efter administration af den initiale enkeltdosis af
CDDP monoterapi og 5 PLADO-serier.
SR.3.2 Program B - CDDP monoterapi - Oversigt over program B behandlingsplan
Præoperative fase
Dag 15 efter den initiale CDDP-dosis skal patienter starte program B, som omfatter
3 præoperative serier med CDDP som monoterapi (dvs. patienter i program B får i
alt 4 doser CDDP præoperativt), administreret med 15 dages interval. Initialt
tumorrespons evalueres før CDDP programmets 2. dosis (før dag 29 - hvilket i dette
program er før den 3. og 4. præoperative CDDP dosis).
Den 2. serie CDDP i program B (3. faktiske dosis) skal gives med mindre, der er stabil
(= ingen ændring i tumorvolumen og intet fald i α-FP) eller progressiv sygdom.
Bemærk, at til tider vil tumorvolumen ikke ændre sig, som respons på behandling, men
α-FP falder; disse patienter er respondere, ikke tilfælde af stabil sygdom, og den
iværksatte behandling skal fortsættes. For en patient, som har dokumenteret non-
responderende stabil sygdom (SD), skal man overveje radikal operation eller
overføre patienten til højrisiko HB behandlingsmodel (se HR 4.0). I tilfælde af
progressiv sygdom (PD) skal radikal operation overvejes, eller patienten overflyttes
60
til fase II studiet med højdosis Cyclofosfamid (se addendum VI). I tilfælde af enten
SD eller PD kontakt venligst studiekoordinatoren eller kemoterapikoordinatoren
før anden behandling indledes. Patienter, som responderer, fortsætter behandling
med i alt 4 doser CDDP monoterapi, hvorefter der tages stilling til, om patienten
kan reseceres (se fig. 6).
Den endelige vurdering af tumorrespons og tumoroperabilitet vil først blive
foretaget efter 3. serie i program B (= 4. CDDP-dosis) (efter dag 44). (Vedrørende
definition af tumorrespons - se afsnit 9.0).
Sen operation - Sen operation skal overvejes efter 3. (i alt 4) serie præoperativ
CDDP (efter dag 44). Hvis operation ikke kan gennemføres på dette tidspunkt, men
tumor responderer på kemoterapi, vil patienten blive behandlet med højest 2
yderligere serier CDDP. Muligheden for at gennemføre radikal operation vil på ny
blive vurderet ved afslutningen af disse 2 yderligere kemoterapiserier. Alle
patienter vil få højst 6 serier DDP (inkl. den dosis, der blev givet før randomisering
og forudsat, at tumor fortsat responderer på CDDP), før anden behandling
overvejes.
Postoperativ kemoterapi - Hvis patienten blev behandlet med kun 4 doser CDDP før
sen operation, skal han/hun fortsætte med 2 postoperative serier af CDDP i
uændret dosis og efter samme plan, som blev anvendt i den præoperative fase. Hvis
der blev givet 6 serier CDDP præoperativt, skal der ikke gives postoperativ
kemoterapi.
Ophør af behandling - Behandlingen vil blive seponeret efter i alt 6 CDDP-serier.
61
62
SR.3.3 Residual sygdom efter ophørt behandling
Hvis der stadig er tegn på sygdom og/eller forhøjet serum α-FP værdi, må anden
behandling overvejes. I tilfælde af tilsyneladende stadig responderende sygdom ved
planlagt behandlingsophør, er der erfaringsmæssigt kun lidt at vinde ved at
fortsætte med samme behandlingsprogram.
Det skal huskes, at en vedvarende forhøjet serum α-FP værdi, indtil andet er bevist,
sædvanligvis angiver tilstedeværelse af aktiv sygdom. Det er ikke usædvanligt at
finde en langsomt stigende α-FP værdi (særlig ved α-FP niveau < 100 ng/ml), før
tilstedeværende residual tumor kan påvises. I sådanne tilfælde skal radiologiske
undersøgelser af abdomen og thorax gentages indtil tilbagefald er lokaliseret og
dokumenteret. Lejlighedsvis kan α-FP værdien falde spontant til normalt niveau
uden, at nogen årsag har kunnet påvises.
Der foreligger den mulighed at overveje strålebehandling på “frimærkefelter” ved
persisterende små områder af makroskopisk residual sygdom, specielt hvis
kirurgen mener, at yderligere forsøg på operativ tumorfjernelse ikke er mulige. Der
henvises til retningslinier for strålebehandling (se addendum V) og til kontakt med
radioterapikoordinatoren (se addendum II).
SR.4.0 RETNINGSLINIER FOR KEMOTERAPI
SR.4.1 Initial dosis CDDP
Den første dosis CDDP, som er fælles for begge behandlingsarme, er:
Cisplatin (PLA) 80 mg/m2/døgn i kontinuerlig i.v. infusion over 24 timer.
Angående retningslinier for administration og behandlingsmodifikationer - se
SR.4.2.1.
63
SR.4.2 Program A - PLADO
PLADO kemoterapi består af:
Dag 1 Cisplatin (PLA) 80 mg/m2/døgn i kontinuerlig i.v. infusion over 24 timer.
Dag 2 Doxorubicin (DO) 30 mg/m2/døgn i kontinuerlig i.v. infusion over 48
timer, dvs. totalt 60 mg/m2/behandlingsserie.
Denne kombination administreres som 3 dages serier med 21 dages interval, og der
gives maksimalt 5 serier.
PLADO-behandlingen gennemføres som følger (dosisjusteringer for børn med
legemsvægt under 10 kg følger).
Dag 1 time 0 Præ-Cisplatin hydrering
time 12 Start Cisplatin infusion
Dag 2 time 36 Stop Cisplatin infusion
Start post-Cisplatin hydrering
Start Doxorubicin infusion
Dag 3 time 60 Stop post-Cisplatin hydrering
Dag 4 time 84 Stop Doxorubicin infusion
SR.4.2.1. Dosis, administrationsform og tidsplan
Cisplatin 80 mg/m2/døgn som kontinuerlig i.v. infusion over 24 timer (dosis
udregnes pr. kg, hvis legemsvægt er < 10 kg - se følgende side).
64
Administration
Præ-Cisplatin hydrering
125 ml/m2/time over 12 konsekutive timer med
Glucose 2,5%/natriumchlorid 0,45% +
KCl 10 mmol (10 mEq)/500 ml
Mg Sulfat 2 mmol (4 mEq)/500 ml
CaGluconat 1,5 mmol (3 mEq)/500 ml.
Cisplatin infusion
a) Cisplatin 80 mg/m2 opblandet med 120 ml glucose 2,5%/natriumchlorid
0,45% indgives med en hastighed på 5 ml/time over 24 timer og samtidig med
infusion af:
b) 120 ml/m2/time over 24 timer af en opløsning med
Glucose 2,5%/natriumchlorid o,45% +
30 ml Mannitol 20%/500 ml
KCl 10 mmol (10 mEq)/500 ml
Mg Sulfat 2 mmol (4 mEq)/500 ml
CaGluconat 1,5 mmol (3 mEq)/500 ml
Post-Cisplatin hydrering
a) 125 ml/m2/time over 24 konsekutive timer med
Glucose 2,5%/natriumchlorid 0,45% +
KCl 10 mmol (10 mEq)/500 ml
Mg Sulfat 2 mmol (4 mEq)/500 ml
CaGluconat 1,5 mmol (3mEq)/500 ml
Der skal føres omhyggeligt regnskab med væskeindgift og udgift. Hvis
diuresen falder under 400 ml/m2 over 6 timer skal gives Furosemid 0,5 - 1
mg/kg intravenøst. Omhyggelig monitorering af væskeindtagelse og udgift er
nødvendigt for at hindre nyretoksicitet og overhydrering. Et hvilket som
helst væsketab, som måtte ske ved opkastninger, skal erstattes ved intravenøs
indgift.
65
Nefrotoksiske antibiotika så som Gentamycin bør undgås under og
umiddelbart efter CDDP-infusion. Hvis sådanne medikamenter anvendes,
skal serumkoncentrationer monitoreres med den største omhu.
Magnesiumgluconat 3 g/m2/dag indgives p.o. til alle patienter under hele
kemoterapiforløbet startende ved første behandlingscyklus.
CDDP er et særdeles emetogent medikament. Det anbefales derfor, at der før
indgiften gives antiemetisk behandling. De bedste medikamenter er 5-HT3
receptor antagonister.
Doxorubicin infusion 30 mg/m2/24 timer dag 2 og 30 mg/m2/24 timer dag 3
(total dosis pr. serie 60 mg/m2/48 timer).
DOXO 30 mg/m2/24 timer indgives som kontinuerlig intravenøs infusion via
et centralt venekateter over 48 konsekutive timer umiddelbart efter
afslutning af CDDP-infusionen. Infusionshastigheden af DOXO bør være
konstant i hele den 48 timer varende infusionsperiode. Af denne grund
anbefales det at give Doxorubicin i en 5% glucoseopløsning i separat i.v.
adgang, idet man anvender mindst muligt væskevolumen. Beskyt
medikamentet for påvirkning af sollys under infusionen. I undtagelsestil-
fælde, hvis der hos små børn ikke foreligger en central venøs adgang, kan
den daglige DOXO-dosis administreres som en få timer varende infusion.
Dybe vener bør undgås eftersom ekstravasal infusion af medikamentet er
farligt og vanskeligt at erkende ved denne lokalisation.
SR.4.2.2. Behandlingsmodifikationer:
Alder
Hos børn med legemsvægt under 5 kg gives den første dosis CDDP som 1,7
mg/kg. Hvis dette tåles, stiges i dosis til 2,6 mg/kg. På tilsvarende måde gives
den første DOXO-dosis som 0,7 mg/kg. Hvis dette tåles, stiges til 1 mg/kg.
66
Grunden til denne foranstaltning er, at ved legemsvægt under 10 kg skal
medicindoser beregnes pr. kg, hvor 1 m2 svarer til 30 kg, samt at man hos meget
unge og små børn for en sikkerheds skyld starter med yderligere 1/3
dosisreduktion.
Til spædbørn og børn med vægt mellem 5 og 10 kg gives CDDP som 2,6 mg/kg
og DOXO som 1 mg/kg. Grunden hertil er, at ved legemsvægt mindre end 10 kg
skal medicindoser udregnes pr. kg, hvor 1 m2 = 30 kg. Husk også at justere
mængden af hydreringsvæsker iht. spædbarnets vægt og alder.
Husk endvidere, at spædbørn løber højere risiko for CDDP inducerede
elektrolytforstyrrelser end ældre børn, og af samme grund er behovet for
omhyggelig elektrolytmonitorering særlig vigtig i denne aldersgruppe. CDDP
synes dog ikke at være principielt mere toksisk hos spædbørn end hos ældre
børn (5).
Toksicitet
Prøv at undgå ukritisk dosisreduktion eller unødvendig udsættelse af
kemoterapi. Giv den enkelte patient den maksimalt anbefalede og tolerable
dosis af medikamenterne på det planlagte tidspunkt.
Kontakt kemoterapipanelkoordinatoren (addendum II) ved enhver form for
livstruende, letal, uventet eller usædvanlig toksicitet (se også alvorlige bivirknin-
ger/komplikationer - afsnit 10.0).
Knoglemarvstoksicitet - Før start af kemoterapi kræves et absolut neutrofiltal
(ANC) større end 1000/mm3 og et blodpladetal større end 100.000/mm3.. Det er
bedre at udsætte kemoterapi indtil disse kriterier er opfyldt end at reducere
dosis. Hvis en serie forsinkes en eller flere uger, anbefales det at reducere dosis
med 25%, men kun for den næstfølgende serie.
Hvis en behandlingsserie efterfølges af svær neutropeni (ANC < 500/mm3)
67
samtidig med feber og sepsis eller svær infektion og/eller svær thrombocytopeni
med blødning, reduceres dosis med 25% i næste serie. Hvis den næste serie
forløber uden disse komplikationer, genoptages fuld dosering af
medikamenterne.
Ototoksicitet - Kvantitering af høretab gennemføres i SIOPEL 3 (tabel 6) iht. det
system, som er foreslået af P.R. Brock og medarbejdere (3). Omhyggelig
monitorering af børn ved en erfaren audiolog samt gentagne undersøgelser med
audiometri anbefales under behandling med CDDP. Ved monitorering af
ototoksicitet hos spædbørn foretrækkes otoakustisk emission frem for BEAR
(hjernestammeaudiometri), såfremt undersøgelsen er tilgængelig. Hos børn over
3 år foretrækkes undersøgelse med pure tone audiometri. Hvis et barn viser
begyndende tegn til højfrekvent høretab, børn han/hun følges mere omhyggeligt
end svarende til dette studiums mindste krav. Ved ototoksicitetsgrad 3 eller 4
ophøres med CDDP, som erstattes af CARBO.
Tabel 6 Kvantiteringssystem for Cisplatin induceret bilateralt højfrekvent
høretab
Bilateralt høretab Grad Betegnelse
< 40 dB på alle
frekvenser
0 Ingen
> 40 dB på kun 8,000 Hz 1 Mild
> 40 dB 2 Moderat
> 40 dB 3 Udpræget
> 40 dB 4 Svær
Nyretoksicitet - a) Glomerulær toksicitet - Hos børn (såvel som hos voksne) er
nefrotoksiciteten af CDDP dosisrelateret og til tider udtalt. Plasma-creatinin
68
målinger og creatinin-clearance er ikke pålidelige mål for graden af CDDP
induceret nyreskade, specielt hos børn. Omhyggelig måling af den glomerulære
filtrationsrate (GFR) vha. isotop-clearance er helt nødvendig for præcis
bedømmelse af nyrefunktionen. Monitorering af GFR vil i dette studium blive
krævet mindre hyppigt end tidligere, men det er meget vigtigt, at undersøgelsen
udføres hos alle patienter på de tidspunkter, det er angivet. Undersøgelsen bør
ikke gennemføres, mens et barn er i i.v. hydrering. Husk at anvende samme
teknik hos det enkelte barn ved samtlige undersøgelser. Cr51-EDTA GFR er den
foretrukne metode og forudsætter, at isotopen er tilgængelig, at den injiceres i
barnet, og at der efterfølgende med timers interval tages 4 blodprøver fra et
permanent centralt venekateter. Proceduren udsætter barnet for mindre
bestråling end den, man dagligt modtager fra naturlige kilder. Metoden er
beskrevet af Chantler og medarbejdere Clin Sci 1969; 37: 169-180 og Arch Dis
Child 1972; 47: 613-617. Hvis et center har behov for yderligere praktiske
oplysninger eller ikke har adgang til litteraturen, kan denne på begæring blive
fremsendt. Hvis undersøgelsesmetoden af økonomiske grunde ikke er til
rådighed på et givet hospital, kan der gennemføres en standard endogen
creatinin-clearance med en 24 timers urinopsamling. Hvis urinopsamlingen ikke
er komplet, må den gentages. DTPA og andre scanninger er nyttige mhp. at
opnå information om et barns nyrefunktion, men er ikke til nogen hjælp i et
multinationalt komparativt randomiseret studium, så vær så venlig ikke at
erstatte GFR med fremsendelse af sådanne resultater. I tilfælde af svær
reduktion i 51CrEDTA GFR (< 60 ml/min./1,73 m2) ophøres med CDDP, som
erstattes med CARBO. Vedrørende spædbørn refereres til addendum IX med
oversigt over forventet GFR i relation til alder, og hvis GFR falder mere end 2
SD under forventet GFR, skal CDDP erstattes med CARBO.
b) Tubulær toksicitet - Renalt tab af magnesium og efterfølgende
hypomagnesiæmi kan forventes hos næsten alle børn i dette studium, og oral
magnesiumindgift anbefales til alle børn, som indgår i studiet.
Hypomagnesiæmi er ikke indikation for at standse CDDP. Børn kan udvikle
andre manifestationer af renal tubulopati samtidig med bedring i GFR.
69
Omhyggelig elektrolytmonitorering er derfor nødvendig hos alle børn, som
gennemgår behandling med CDDP. Hypomagnesiæmi kan persistere flere år
efter ophørt behandling.
Spædbørn løber højere risiko for at udvikle CDDP inducerede
elektrolytforstyrrelser, og som følge heraf er behovet for regelmæssig
elektrolytmonitorering særlig vigtig i denne aldersgruppe (5). CDDP synes dog
ikke at være mere nefrotoksisk for spædbørn end for ældre børn.
Levertoksicitet - Der eksisterer ingen standardiserede kriterier for
modifikationer af DOXO-dosering i tilfælde af påvirket leverfunktion. Det
forekommer rimeligt at anbefale 50% reduktion i DOXO-dosering, hvis den
totale serum bilirubin koncentration overstiger 3 mg/100 ml eller/og
serumkoncentrationen af leverenzymer (AST, ALT) er 5 gange over
normalværdien.
NB. Eftersom DOXO induceret levertoksicitet faktisk optræder meget sjældent,
bør forhøjet AST, ALT udløse en energisk søgning efter andre årsager til
leverdysfunktion, f.eks. viral hepatitis. Der er ikke grund til modificering af
CDDP dosis.
Kardiotoksicitet - Regelmæssig monitorering mhp. mulig kardiotoksicitet er
meget vigtig (28). Den anbefalede undersøgelse er 2D og M mode
ekkokardiogram med måling af forkortningsfraktion (SF). Ekkokardiogram
skal udføres, når patienten har normal temperatur og normal Hb. og ikke er
overhydreret. Udgangsmålinger skal foreligge før indgift af DOXO mhp. sikring
af relevant referenceværdi for fremtidige prøveresultater.
NB. Ekkokardiogram skal udføres forud for operation.
Signifikant nedsat funktion foreligger ved en forkortningsfraktion < 29%. I
sådanne tilfælde pauseres med Doxorubicin. Hvis efterfølgende undersøgelser
viser en bedring i forkortningsfraktionen, kan det overvejes at genoptage
70
DOXO.
Et fald i forkortningsværdien på en absolutværdi > 10 percentilenheder, men
med en registreret SF værdi > 29% (f.eks. SF 42% 31%) kan også være
udtryk for en signifikant nedsat funktion. Ved sådanne tilfælde kontaktes
kemoterapipanelkoordinatoren (se addendum II).
SR.4.3 Program B - CDDP monoterapi
Program B omfatter:
Cisplatin 80 mg/m2/døgn som kontinurlig i.v. infusion over 24 timer (dosis beregnes
pr. kg, hvis legemsvægten er < 10 kg) dag 1, 15, 29 og 44 i den præoperative fase
(NB: Dag 1 = serie, som gives før randomisering) samt postoperativt dag 1 og dag
15.
SR.4.3.1. Dosis, administrationsform og tidsplan
Præ-Cisplatin hydrering
125 ml/m2/time over 12 konsekutive timer med
Glucose 2,5%/natriumchlorid 0,45% +
KCl 10 mmol (10 mEq)/500 ml
Mg Sulfat 2 mmol (4 mEq)/500 ml
CaGluconat 1,5 mmol (3 mEq)/500 ml.
Cisplatin infusion
a) Cisplatin 80 mg/m2 opblandet med 120 ml glucose 2,5%/natriumchlorid
0,45% indgives med en hastighed på 5 ml/time over 24 timer og samtidig med
infusion af:
b) 120 ml/m2/time over 24 timer af en opløsning med
Glucose 2,5%/natriumchlorid o,45% +
30 ml Mannitol 20%/500 ml
KCl 10 mmol (10 mEq)/500 ml
71
Mg Sulfat 2 mmol (4 mEq)/500 ml
CaGluconat 1,5 mmol (3 mEq)/500 ml
Post-Cisplatin hydrering
a) 125 ml/m2/time over 24 konsekutive timer med
Glucose 2,5%/natriumchlorid 0,45% +
KCl 10 mmol (10 mEq)/500 ml
Mg Sulfat 2 mmol (4 mEq)/500 ml
CaGluconat 1,5 mmol (3mEq)/500 ml
Der skal føres omhyggeligt regnskab med væskeindgift og udgift. Hvis diuresen
falder under 400 ml/m2 over 6 timer skal gives Furosemid 0,5 - 1 mg/kg
intravenøst. Omhyggelig monitorering af væskeindtagelse og udgift er
nødvendigt for at hindre nyretoksicitet og overhydrering. Et hvilket som helst
væsketab, som måtte ske ved opkastninger, skal erstattes ved intravenøs indgift.
Nefrotoksiske antibiotika så som Gentamycin bør undgås under og
umiddelbart efter CDDP-infusion. Hvis sådanne medikamenter anvendes,
skal serumkoncentrationer monitoreres med den største omhu.
Magnesiumgluconat 3 g/m2/dag indgives p.o. til alle patienter under hele
kemoterapiforløbet startende ved første behandlingscyklus.
CDDP er et særdeles emetogent medikament. Det anbefales derfor, at der før
indgiften gives antiemetisk behandling. De bedste medikamenter er 5-HT3
receptor antagonister.
SR.4.3.2 Behandlingsmodifikationer:
Alder
Hos børn med legemsvægt under 5 kg gives den første dosis CDDP som 1,7
mg/kg. Hvis dette tåles, stiges i dosis til 2,6 mg/kg. Grunden til denne
72
foranstaltning er, at ved legemsvægt under 10 kg skal medicindoser beregnes
pr. kg, hvor 1 m2 svarer til 30 kg, samt at man hos meget unge og små børn for
en sikkerheds skyld starter med yderligee 1/3 dosisreduktion.
Til spædbørn og børn med vægt mellem 5 og 10 kg gives CDDP som 2,6 mg/kg.
Grunden hertil er, at ved legemsvægt mindre end 10 kg skal medicindoser
udregnes pr. kg, hvor 1 m2 = 30 kg. Husk også at justere mængden af
hydreringsvæsker iht. spædbarnets vægt og alder.
Husk endvidere, at spædbørn løber højere risiko for CDDP inducerede
elektrolytforstyrrelser end ældre børn, og af samme grund er behovet for
omhyggelig elektrolytmonitorering særlig vigtig i denne aldersgruppe. CDDP
synes dog ikke at være principielt mere toksisk hos spædbørn end hos ældre
børn (5).
Toksicitet
Prøv at undgå ukritisk dosisreduktion eller unødvendig udsættelse af
kemoterapi. Giv den enkelte patient den maksimalt anbefalede og tolerable
dosis af medikamenterne på det planlagte tidspunkt.
Kontakt kemoterapipanelkoordinatoren (addendum II) ved enhver form for
livstruende, letal, uventet eller usædvanlig toksicitet (se også alvorlige bivirknin-
ger/komplikationer - afsnit 10.0).
Knoglemarvstoksicitet - CDDP er kun i ringe grad myelotoksisk. Derfor kan
lavere værdier for det absolutte neutrofiltal accepteres før start af kemoterapi,
såfremt patientens almentilstand er god, og der ikke er tegn til infektion.
Således kræves før start af kemoterapi et absolut neutrofiltal (ANC) større end
750/mm3 og et blodpladetal større end 75.000/mm3. Det er bedre at udsætte
kemoterapi, indtil disse kriterier er opfyldt end at reducere dosis. Hvis en
forsinkelse på en eller flere uger er nødvendig, reduceres dosis med 25%, men
73
kun for den næstfølgende serie.
Hvis en behandlingsserie efterfølges af svær neutropeni (ANC < 500/mm3)
samtidig med feber og sepsis eller svær infektion og/eller svær thrombocytopeni
med blødning, reduceres dosis med 25% i næste serie. Hvis næste serie forløber
uden disse komplikationer, genoptages fuld dosering af medikamentet.
Ototoksicitet - Kvantitering af høretab gennemføres i SIOPEL 3 (tabel 6) iht. det
system, som er foreslået af P.R. Brock og medarbejdere (3). Omhyggelig
monitorering af børn ved en erfaren audiolog samt gentagne undersøgelser med
audiometri anbefales under behandling med CDDP. Ved monitorering af
ototoksicitet hos spædbørn foretrækkes otoakustisk emission frem for BEAR
(hjernestammeaudiometri), såfremt undersøgelsen er tilgængelig. Hos børn over
3 år foretrækkes undersøgelse med pure tone audiometri. Hvis et barn viser
begyndende tegn til højfrekvent høretab, børn han/hun følges mere omhyggeligt
end svarende til dette studiums mindste krav. Ved ototoksicitetsgrad 3 eller 4
ophøres med CDDP, som erstattes af CARBO.
Nyretoksicitet - a) Glomerulær toksicitet - Hos børn (såvel som hos voksne) er
nefrotoksiciteten af CDDP dosisrelateret og til tider udtalt. Plasma-creatinin
målinger og creatinin-clearance er ikke pålidelige mål for graden af CDDP
induceret nyreskade, specielt hos børn. Omhyggelig måling af den glomerulære
filtrationsrate (GFR) vha. isotop-clearance er helt nødvendig for præcis
bedømmelse af nyrefunktionen. Monitorering af GFR vil i dette studium blive
krævet mindre hyppigt end tidligere, men det er meget vigtigt, at undersøgelsen
udføres hos alle patienter på de tidspunkter, det er angivet. Undersøgelsen bør
ikke gennemføres, mens et barn er i i.v. hydrering. Husk at anvende samme
teknik hos det enkelte barn ved samtlige undersøgelser. Cr51-EDTA GFR er den
foretrukne metode og forudsætter, at isotopen er tilgængelig, at den injiceres i
barnet, og at der efterfølgende tages 4 blodprøver med timers interval fra et
permanent centralt venekateter. Proceduren udsætter barnet for mindre
bestråling end den, man dagligt modtager fra naturlige kilder. Metoden er
74
beskrevet af Chantler og medarbejdere Clin Sci 1969; 37: 169-180 og Arch Dis
Child 1972; 47: 613-617. Hvis et center har behov for yderligere praktiske
oplysninger eller ikke har adgang til litteraturen, kan denne på begæring blive
fremsendt. Hvis undersøgelsesmetoden af økonomiske grunde ikke er til
rådighed på et givet hospital, tilrådes det at gennemføre en standard endogen
creatinin-clearance med en 24 timers urinopsamling. Hvis urinopsamlingen ikke
er komplet, må den gentages. DTPA og andre scanninger er nyttige mhp. at
opnå information om et barns nyrefunktion, men er ikke til nogen hjælp i et
multinationalt komparativt randomiseret studium, så vær så venlig ikke at
erstatte GFR med fremsendelse af sådanne resultater. I tilfælde af svær
reduktion i 51CrEDTA GFR (< 60 ml/min./1,73 m2) ophøres med CDDP, som
erstattes med CARBO. Vedrørende spædbørn refereres til addendum IX mhp.
oversigt over forventet GFR i relation til alder, og hvis GFR falder mere end 2
SD under forventet GFR, skal CDDP erstattes med CARBO.
b) Tubulær toksicitet - Renalt tab af magnesium og efterfølgende
hypomagnesiæmi kan forventes hos næsten alle børn i dette studium, og oral
magnesiumindgift anbefales til alle børn, som indgår i studiet.
Hypomagnesiæmi er ikke indikation for at standse CDDP. Børn kan udvikle
andre manifestationer af renal tubulopati samtidig med bedring i GFR.
Omhyggelig elektrolytmonitorering er derfor nødvendig hos alle børn, som
gennemgår behandling med CDDP. Hypomagnesiæmi kan persistere flere år
efter ophørt behandlnig.
Spædbørn løber højere risiko for at udvikle CDDP inducerede
elektrolytforstyrrelser, og som følge heraf er behovet for regelmæssig
elektrolytmonitorering særlig vigtig i denne aldersgruppe (5). CDDP synes dog
ikke at være mere nefrotoksisk for spædbørn end for ældre børn.
SR.5.0 OBLIGATE PATIENTDATA
Ved diagnosetidspunktet
75
Ved den kliniske undersøgelse skal huskes -
Anthropometriske målinger og vurdering af ernæringstilstand;
Bestemmelse af størrelsen af lever/abdominal udfyldning målt fra kostalkanten i
højre og venstre medioclaviculærlinie samt fra processus xiphoideus.
Laboratorieprøver
Hæmatologisk status.
Bilirubin, ALT og AST, creatinin, urea, elektrolytter, magnesium, calcium,
fibrinogen og faktor V.
Partiel thromboplastintid, thrombintid - prothrombintid eller ækvivalent.
Serum α-FP og β-human chorion gonadotropint hormon.
Hepatitis A, B og C serologi.
I tilfælde af normal serum α-FP skal det sikres, at relevante fortyndinger er blevet
udført. Vær opmærksom på falsk negativt resultat.
Billeddiagnostik
Stadieklassifikation (PRETEXT) (se også afsnit 5.0).
Abdominal ultralyd og CT-scanning med kontrast eller MRI med Gadolinium.
Røntgen af thorax (i 2 projektioner forfra og sidebillede) og CT-scanning af thorax.
Monitorering af kemoterapiinduceret toksicitet
Glomerulær filtrationsrate målt ved 51Cr-EDTA clearance.
Audiogram - pure tone om muligt hos børn over 3 år. I øvrigt “free field testning”
eller otoakustisk emission.
2d-deriveret ekkokardiogram - måling af forkortningsfraktion - gælder patienter i
program A - PLADO.
Under kemoterapi - Ugentlig bestemmelse af serum α-FP værdi, hvis det initiale niveau
var forhøjet.
Ved den kliniske undersøgelse skal huskes - Før start af hver behandlingsserie
76
Anthropometriske målinger og vurdering af ernæringstilstand.
Bestemmelse af størrelsen af lever/abdominal udfyldning målt fra kostalkanten i
højre og venstre medioclaviculærlinie samt fra processus xiphoideus.
Laboratorieprøver - Før start af hver behandlingsserie
Hæmatologisk status.
Bilirubin, ALT og AST, creatinin, urea, elektrolytter, magnesium, calcium.
Partiel thromboplastintid, thrombintid, prothrombintid eller ækvivalent.
Serum α-FP og β-human chorion gonadotropin hormon værdier (hvis initialt
forhøjet).
Urin-creatinin og elektrolytter (natrium, kalium, chlorid, calcium, magnesium,
fosfat) mhp. vurdering af tubulusfunktionen vha. fraktioneret ekskretion.
Billeddiagnostik
Monitorering af tumorrespons (se også under “Før operation”).
Abdominal ultralyd før hver kemoterapiserie. Husk venligst, at præoperativ
vurdering af tumorrespons kræves efter 1 CDDP + 3 PLADO i progam A og i alt 4
CDDP i program B.
Monitorering af kemoterapirelateret toksicitet
Den glomerulære filtrationsrate måles ved 51Cr-EDTA clearance før operativt
indgreb samt ved afslutningen af kemoterapi, med mindre plasma-creatinin
værdier har været uventet stigende forud for serie 2, 3, 4, 5 eller 6.
Audiogram udføres før operativt indgreb og ved afslutningen af kemoterapi.
Patienter i program A skal have udført ekkokardiogram forud for operation samt
ved afslutning af behandlingen og på andre tidspunkter, hvis der er klinisk
mistanke.
Før operation (udover normal “før operation rutine”)
Klinisk undersøgelse omfattende vurdering af ernæringstilstand.
77
Bemærk venligst, at operative komplikationer er hyppigere hos børn i dårlig
ernæringstilstand (27).
Bestemmelse af størrelsen af lever/abdominal udfyldning målt fra kostalkanten i
højre og venstre medioclaviculærlinie samt fra processus xiphoideus.
Laboratorieprøver
Hæmatologisk status.
Bilirubin, ALT og AST, creatinin, urea, elektrolytter, magnesium og calcium.
Partiel thromboplastintid, thrombintid, prothrombintid.
Serum α-FP og β-human chorion gonadotropin hormon værdier (hvis initialt
forhøjet).
Urin-creatinin og elektrolytter (natrium, kalium, chlorid, calcium, magnesium,
fosfat) mhp. vurdering af tubulusfunktionen vha. fraktioneret ekskretion.
Billeddiagnostik
Mhp. evaluering af tumorrespons og tumorspredning.
Abdominal ultralyd og CT-scanning med kontrast eller MRI med Gadolinium.
Røntgen af thorax (i 2 projektioner forfra og sidebillede). CT-scanning af thorax (se
radiologiske rekommendationer, afsnit 5.3).
NB! EKKOKARDIOGRAM ER OBLIGATORISK FØR OPERATION AF PATIEN-
TER I PROGRAM A OG SKAL SES AF PÆDIATRISK ONKOLOG
OG/ELLER ANÆSTESILÆGE.
Ved behandlingsafslutning
I den kliniske undersøgelse indgår -
Anthropometriske målinger og vurdering af ernæringstilstand.
Laboratorieprøver
Hæmatologisk status.
Bilirubin, ALT og AST, creatinin, urea, elektrolytter, magnesium og calcium.
Partiel thromboplastintid, thrombintid, prothrombintid.
78
Serum α-FP og β-human chorion gonadotropin hormon værdier (hvis initialt
forhøjede).
Urin-creatinin og elektrolytter (natrium, kalium, chlorid, calcium, magnesium,
fosfat) mhp. vurdering af tubulusfunktionen vha. fraktioneret ekskretion.
Billeddiagnostik
Mhp. evaluering af tumorstatus.
Abdominal ultralyd - abdominal CT-scanning med kontrast eller MRI med
Gadolinium.
Røntgen af thorax (i 2 projektioner forfra og sidebillede) og CT-scanning af thorax.
Evaluering af kemoterapirelateret toksicitet ved behandlingsafslutning
Glomerulær filtrationsrate bestemt ved 51Cr-EDTA clearance.
Audiogram - pure tone ved alder over 3 år, i øvrigt free field testning eller
otoakustiske emissioner.
2d-deriveret ekkokardiogram med måling af forkortningsfraktion hos patienter i
program A.
79
Tabel 7: Follow-up undersøgelser efter ophørt behandling
Fra diagnosetidspunkt
Relevante
undersøgelser
1. og 2. år 3. år Fra 4. til 5. år
Klinisk undersøgelse Hver 2. - 3. mdr. Hver 6. mdr. 1 x årligt
Alfa-føtoprotein Hver 2. - 3. mdr. Hver 6. mdr. 1 x årligt
Røntgen af thorax Hver 3. mdr. Hver 6. mdr. 1 x årligt
Abdominal ultralyd Hver 2. - 3. mdr. Hver 6. mdr. 1 x årligt
Serum-magnesium 1 x årligt 1 x årligt 1 x årligt
51Cr-EDTA-GFR 1 år efter ophørt be-
handling - gentages
årligt ved værdier
under 80
ml/min./1,73 m2
1 x årligt ved
værdier <80
ml/min./1,73 m2
1 x årligt ved
værdier <80
ml/min./1,73 m2
Audiogram Årligt indtil sikkert
resultat er opnået ved
pure tone audiometri
hos børn over 3 år
Årligt indtil sikkert
resultat er opnået
ved pure tone
audiometri hos
børn over 3 år
Årligt indtil sikkert
resultat er opnået
ved pure tone
audiometri hos
børn over 3 år
Ekkokardiogram -
måling af
forkortningsfraktion
(kun patienter i
program A)
1 x årligt 1 x årligt 1 x årligt
80
SR.6.0 - STATISTISKE OVERVEJELSER
SR.6.1 Primære og sekundære målparametre
De primære målparametre i studiet vil være toksicitet defineret ved febril
neutropeni, mucositis (grad 3/4) eller infektion samt den komplette resektionsrate.
Sekundære målparametre vil være respons, overlevelse og eventfri overlevelse.
SR.6.2 Populationsstørrelse og statistiske metoder
Den principielle sammenligning vil sigte på at påvise forskelle i toksicitet imellem de
to præoperative kemoterapiarme forudsat ækvivalente resektionsrater.
Toksicitet
I SIOPEL 1 (PLADO) havde 64% af evaluerbare patienter (27% af
behandlingsserier) febril neutropeni, og 20% af evaluerbare patienter (7% af
behandlingsserier) havde mucositis (grad 3/4) (J. Brown, personal communication).
Tilsvarende havde i SIOPEL 2 (CDDP) 45% af evaluerbare patienter (16% af
behandlingsserier) febril neutropeni, og ingen evaluerbare patienter havde
mucositis (grad 3/4). Herudover havde i SIOPEL 2 55% af evaluerbare patienter
(21% af behandlingsserier) infektioner i forløbet af kemoterapi. Med inklusion og
evaluering af 170 patienter mhp. toksicitetsmålinger (85 CDDP; 85 PLADO) er der
ca. 80% sikkerhed for at kunne påvise en reduktion i hyppigheden af febril
neutropeni fra 64% til 45% med en ensidig test (α = 0,05), og på tilsvarende måde
vil en reduktion i mucositis fra 20% til 2% kunne påvises med ca. 98% sikkerhed
med en ensidig test (α = 0,05). Endelig vil 170 patienter med ca. 83% statistisk
sikkerhed kunne danne grundlaget for påvisning af reduktion i infektionsraten fra
75% til 55% med en ensidig test (α = 0,05).
Doxorubicin udelades af behandlingen for at undgå den til dette medikament
relaterede langtidskardiotoksicitet. Kun ved langtids follow-up vil en sådan
toksicitet kunne bedømmes. I fravær af en sådan information i SIOPEL 1 er det på
81
nuværende tidspunkt ikke muligt at anvende denne parameter ved beregning af
relevant patientpopulation.
Resektionsrate
Helt præcise ækvivalente resultater kan ikke vises i noget projekt. Det er projektets
endelige mål at finde en behandlingsmodel, som er mindre toksisk, men udviser en
resektionsrate sammenlignelig med resultatet i det PLADO-regime, som blev
udviklet i SIOPEL 1. En sammenlignelig hyppighed kan udtrykkes vha. den
maksimalt acceptable forskel imellem hyppigheder. Hvis en reduktion fra 90% til
80% i resektionsrate anses for at være en acceptabel forskel, vil dette kræve en total
patientpopulation på 244 med en signifikansværdi på 5% og 80% sikkerhed. I
modsætning hertil ville 170 patienter give en sikkerhed på 65% refererende til
samme størrelsesforskel og signifikansværdi.
Patienttilgang
Tilgangen af disse patienter i SIOPEL 2 var ca. 30 pr. år, og en sådan
patientindgang ville tillade 170 patienter at indgå i studiet i løbet af ca. 5½ år. Mens
dette ville være tilstrækkeligt mhp. at opfylde kravene til analysen af toksiciteten,
ville det være ønskeligt, at flere patienter indgik mhp. at sammenligneligheder i
resektionsrater kan evalueres. Dette kunne opnås ved enten at sikre deltagelse af
yderligere centre, eller ved at fortsætte projektet udover 5½ år.
Sekundære måleparametre
Responsrate, overlevelse og eventfri overlevelse er studiets sekundære
målparametre. Et antal patienter på 170 vil være tilstrækkeligt til at afdække en
reduktion fra 95% (SIOPEL 1) til 85% i responsrate med en 5% signifikansværdi
og med over 80% sikkerhed. Efter mindst 3 års follow-up vil spredning for 90%
confidensinterval (CI) for en forskel i total overlevelse fra 85% på PLADO til 75%
på CDDP kunne forventes at udgøre ± 10%.
Analyse
Den væsentligste analyse vil blive gennemført iht. princippet “intention to treat”,
således at alle patienter, som randomiseres til CDDP som monoterapi, uanset om
82
der efterfølgende gives Doxorubicin eller ej, vil blive sammenlignet med alle
patienter, som randomiseres til PLADO, uanset om disse patienter efterfølgende
kun behandles med CDDP. Yderligere analyser vil undersøge betydningen af
behandlingscompliance. Chi Square test eller Fisher’s exact test vil blive anvendt
for at sammenligne toksicitet, respons og hyppigheder af komplet remission pr.
patient imellem de to behandlingsarme. Log rank tests vil blive anvendt mhp. at
sammenligne overlevelse og eventfri overlevelse.
SR.6.3 Interim analyse og uafhængig datamonitoreringskomité (IDMC)
En tidlig interim analyse vil blive foretaget på randomiserede patienter 18 måneder
efter projektets start, når den mediane follow-up periode udgør ca. 9 måneder, og
38 patienter vil være evaluerbare mhp. toksicitet. En uafhængig
datamonitoreringskomité vil blive nedsat mhp. at revurdere data, specielt mht.
toksicitet og komplet resektionsrate og vil være rådgivende vedrørende yderligere
patientindtag.
Flere forskellige sekvensmetoder vil blive anvendt mhp. at sikre bevarelsen af det
overordnede signifikansniveau. En konservativ metode - jævnfør O’Brien og
Flemming - vil blive valgt. Hvis patienttilgangen fortsætter, vil tidsplanen for
efterfølgende revurderinger blive udarbejdet af IDMC.
83
HØJRISIKO
HEPATOBLASTOM
Terapeutiske retningslinier
84
HØJRISIKO HEPATOBLASTOM
HR.1.0 - DEFINITION
Højrisiko HB - Tumorer involverende: (a) Alle 4 leversektioner (PRETEXT IV) og/eller
(b) med tegn til ekstrahepatisk sygdom (metastaser og/eller ekstrahepatisk abdominal
sygdom). (Se stadielassifikation før behandling - afsnit 5.0).
Lungemetastaser - Alle “diagnostisk sikre” (se afsnit 5.3 “Thorax”) pulmonale processer,
som er dokumenteret på røntgen af thorax og/eller CT-scanning, og som menes at være
udtryk for metastatisk tumorinfiltration. I tvivlsomme tilfælde anbefales central
radiologisk hastevurdering - se afsnit 6.6).
HR.2.0 KRITERIER FOR PATIENTELIGIBILITET
Alder
Under 16 år ved diagnosetidspunktet
Tidligere behandling
Ingen. Alle patienter, inkl. sådanne, som har gennemgået eller har behov for
primær tumorresektion (komplet eller inkomplet), skal uanset indikation indgå i
studiet. Patienter, som har gennemgået primær operation, vil blive analyseret
særskilt. Årsagen til primær operation skal anføres.
Histologi
Hepatoblastom (se også patologiretningslinier). Diagnostisk operativ biopsi
anbefales hos alle patienter og er obligatorisk i følgende tilfælde:
Hos børn under 6 måneder pga. de mange forskellige mulige tumorformer, som
er karakteristiske for denne aldersgruppe og pga. de vanskeligheder, som er
forbundet med at vurdere betydningen af en aldersbetinget fysiologisk forhøjet
α-FP værdi (se addendum VIII).
Hos børn ældre end 3 år for at skelne hepatoblastom fra hepatocellulært
85
carcinom.
Hos alle patienter med en normal serum α-FP.
I alle andre tilfælde, hvor sikre kliniske fund er til stede (dvs. alder mellem 6 måneder
og 3 år, en solid udfyldning i leveren samtidig med forhøjet serum alfa-føtoprotein (α-
FP) værdi og evt. thrombocytose), anbefales initial diagnostisk operativ biopsi, men den
endelige beslutning er overladt til det enkelte center (31). I sådanne tilfælde vil typiske
radiologiske fund og forhøjet serum α -FP værdi være en betingelse for, at patienter kan
indgå i studiet.
Tidspunkt for start af behandling: Børn skal starte kemoterapi senest 15 dage efter
diagnosetidspunktet.
Vigtigt at bemærke -
Central bedømmelse af initiale diagnostiske røntgenbilleder vil ikke blive krævet som
betingelse for, at patienter kan indgå i projektet.
Pga. aktuelle studies internationale status og pga. omkostninger i tid og penge vil det
være urealistisk at forvente, at der kan opnås central bedømmelse af røntgenfilm blot
for at bekræfte de deltagende centres klassifikation af de enkelte patienter iht.
PRETEXT kategori, men i vanskelige tilfælde er det muligt på begæring at få foretaget
en hastebedømmelse af radiologiske fund ved diagnosetidspunktet (se afsnit 6.6).
Tumorspredning
Tumorerne involverer alle 4 leversektioner (PRETEXT IV), og/eller der er holdepunkt
for ekstrahepatisk sygdom (fjernmetastaser og/eller ekstrahepatisk abdominal sygdom)
(se stadieklassifikation før behandling - afsnit 5.0). Bemærk, at forstørrede lymfeknuder
påvist billeddiagnostisk ikke er et kriterium for at klassificere patienten som højrisiko.
Bemærk:
- Alle patienter skal undersøges med lunge CT-scanning og røntgen af thorax.
- Alle diagnostisk sikre (se afsnit 5.3 “Thorax”) pulmonale processer påvist ved
røntgen af thorax og/eller CT-scanning, og som tilskrives metastatiske
86
tumorinfiltrater. I tvivlsomme tilfælde anbefales central radiologisk hastevurdering
- se afsnit 6.6.
HR.3.0 STUDIEPLAN
Når diagnosen foreligger, vil alle patienter blive behandlet med præoperativ
kemoterapi. Børn, som har højrisiko HB, vil blive behandlet med intensiv
kombinationskemoterapi omfattende Carboplatin, CDDP og DOXO, forudgået af en
enkelt CDDP-dosis.
Præoperativ fase - Præoperativt vil behandlingen omfatte alternerende indgift af CDDP
dag 1, 29, 57 og 85 og af kombinationen CARBO/DOXO dag 15, 43 og 71. CDDP vil
blive indgivet uafhængig af hæmatologisk status. Tumorrespons vil blive bedømt før dag
29, 57 og 85 samt umiddelbart før operation. (Angående definition af tumorrespons - se
afsnit 9.0).
Sen operation - Sen operation skal gennemføres indenfor 3 uger fra præoperativ
kemoterapi dag 85. Hvis det findes fordelagtigt, kan operation også overvejes efter den
2. indgift af kombinationen CARBO/DOXO (efter dag 43). Hvis patienten må anses for
inoperabel efter afslutning af præoperativ kemoterapi dag 85 og forudsat, at tumor
stadig responderer på kemoterapi, anbefales fortsat behandling med højst endnu 2
serier af CARBO/DOXO alternerende med 1 serie CDDP. Efter afslutning af disse
ekstra serier skal operation på ny tages op til overvejelse. Alle patienter vil blive
behandlet med højst 5 serier CARBO/DOXO og 5 serier CDDP som monoterapi, hvis
tumor fortsat responderer på kemoterapi.
Bemærk, at hvis der på dag 43 er stabil sygdom (læs venligst responsdefinitioner, afsnit 9.0,
omhyggeligt igennem), skal studiekoordinatoren kontaktes mhp. om ortotoptisk
levertransplantation skal overvejes til en patient med lokaliseret sygdom. Alternativt
foreslås det, at patienten kan indgå i fase II studiet med højdosis Cyclofosfamid (se
addendum VI).
Postoperativ kemoterapi - Efter sen operation vil patienterne fortsætte behandling med
87
endnu 2 serier CARBO/DOXO dag 1 og 29 postoperativt alternerende med 1 serie
CDDP dag 15 postoperativt i samme dosis og administreret på samme måde som i den
præoperative fase.
Seponering af behandling - Behandlingen vil blive afsluttet efter 5 serier CARBO/DOXO
og 5 CDDP. Bemærk venligst: Uanset tidspunktet for sen operation vil alle patienter
blive behandlet med det samme antal serier og vil derfor modtage identiske totale
kumulative kemoterapidoser.
HR.3.1 Residual sygdom efter afsluttet behandling
Hvis der ved tidspunktet for planlagt behandlingsafslutning stadig er tegn til non-
responderende sygdom og/eller vedvarende forhøjet serum α-FP værdi, må anden
behandling overvejes. Kontakt venligst i sådanne tilfælde projektets
kemoterapikoordinatorer (addendum II).
Bemærk, at et vedvarende forhøjet serum α-FP niveau, indtil andet er bevist,
sædvanligvis angiver tilstedeværelse af aktiv sygdom. Det er ikke ualmindeligt at
finde en langsomt stigende α-FP værdi, særlig for α-FP niveau < 100 ng/ml, før
tilstedeværende residualtumor kan påvises. I sådanne tilfælde skal radiologiske
undersøgelser af abdomen og thorax gentages, indtil lokalisationen af tilbagefald er
dokumenteret. Lejlighedsvis kan α-FP værdien eventuelt falde spontant til normale
værdier uden, at nogen årsag har kunnet påvises.
I tilfælde af persisterende små makroskopisk påviselige tumorprocesser, som
operativt bedømmes som inoperable, kan strålebehandling på “frimærkefelter”
overvejes som en terapeutisk mulighed. Se venligst retningslinier for
strålebehandling (addendum V) og kontakt studiets radioterapikoordinator
(addendum II).
HR.3.2 Forslag til behandling af patienter med lungemetastaser
88
Kemoterapi er det første valg i en behandling, som sigter på at opnå
metastasekontrol. Operativt indgreb kan imidlertid overvejes hos patienter med
lungemetastaser, som ikke svinder under kemoterapi (2) (kontakt
studiekoordinatoren). I sådanne tilfælde skal tumorrespons monitoreres meget
omhyggeligt mhp. at påvise manglende effekt af kemoterapi så hurtigt som muligt.
Der foreligger ingen referencer vedrørende evt. gavnlig effekt af højdosis
kemoterapi med indgift af perifere stamceller eller autolog knoglemarv (se også
addendum VI vedrørende fase II kemoterapi).
89
HR.4.0 RETNINGSLINIER FOR KEMOTERAPI
Det er meget vigtigt, at retningslinierne for kemoterapi overholdes, og at alle
komplikationer til behandlingen registreres omhyggeligt.
HR.4.1 Generelle indikationer for understøttende behandling
Det kemoterapiprogram, som er planlagt i behandlingen af højrisiko HB, er ganske
intensivt (se fig. 7). Det omfatter indgift af CDDP i den myelotoksiske fase efterfulgt
af serier med CARBO/DOXO. Følgende retningslinier skal overholdes for at undgå
meget alvorlig toksicitet og for at kunne overholde det planlagte tidsskema for
medicinindgift:
Alle børn skal forsynes med et centralt venekateter.
Hvis legemsvægten er under 10 kg, skal medicindoser udregnes pr. kg som
angivet i afsnit HR.4.4.
Alle børn med en legemsvægt lig med eller under 3 percentilen på tidspunkt for
behandlingsstart skal have total parenteral ernæring (TPN).
I tilfælde af påvirket nyrefunktion skal Carboplatin dosis beregnes ud fra en
modificeret Calvert’s formel (se senere). Hvis det ikke er muligt at bestemme
GFR vha. 51Cr-EDTA clearance, skal den første CARBO-dosis reduceres med
25%; hvis der efterfølgende ikke optræder episoder med feber og neutropeni
eller svær thrombocytopeni med blødning, kan næste serie gennemføres med
100% dosis.
Det må overvejes at anvende Granocyte kolonistimulerende faktor (G-CSF),
hvis første CARBO/DOXO-serie kompliceres af svær og langvarig neutropeni
(uafhængig af evt. feberepisoder), som forsinkede starten af efterfølgende
CARBO/DOXO-serie. G-CSF indgives subkutant i en dosis på 5 mikrogram/kg
24 timer efter indgift af CDDP. Behandlingen skal fortsætte indtil det absolutte
neutrofiltal er > 500/mm3 i mindst 2 sammenhængende dage. G-CSF skal
ophøre 48 timer før næste dosis af CARBO/DOXO gives. Bemærk, at
understøttende behandling med G-CSF ikke er obligat i denne protokol.
90
Pneumocystis carinii profylakse med Trimethoprin-Sulfamethoxazol skal gives
til alle patienter 3 dage ugentligt - TMP 150 mg/m2/dag og SMX 750 mg/m2/dag
(1994 Red Book - American Academy of Pediatrics).
Blodprodukter skal gives efter behov.
HR.4.2 - Doser, skema og tidsplan
Cisplatin 80 mg/m2 over 24 timer som en kontinuerlig i.v. infusion dag 1, 29, 57 og
85 i den præoperative fase og postoperativt dag 15. Vær venligst opmærksom på, at
Cisplatin skal indgives uafhængig af perifere hæmatologiske værdier.
Carboplatin 500 mg/m2 gives som i.v. infusion fra time 0 til 1 dag 15, 43 og 71 i den
præoperative fase. Postoperativt gives CARBO dag 0 og 29, så snart barnets
tilstand efter operation tillader. I tilfælde af påvirket nyrefunktion, skal den enkelte
Carboplatin dosis, som indgives, beregnes iht. den modificerede Calvert’s formel,
som foreslået af Newell og medarbejdere (18):
Dosis (mg) = target AUC (mg/ml./min. x GFR (ml/min.) + 0,36 x BW (kg))
hvor target AUS er 6.25 mg/ml/min.
(AUC = areal under kurven)
(BW = legemsvægt)
Doxorubicin 60 mg/m2 indgives som kontinuerlig i.v. infusion over 48 timer
startende straks efter afslutning af CARBO-infusionen dag 15, 43 og 71 i det
præoperative behandlingsforløb og postoperativt dag 1 og 29, så snart barnets
tilstand efter operation tillader.
HR.4.3 Administration
Cisplatin administration
Præ-Cisplatin hydrering
125 ml/m2/time over 12 konsekutive timer med
91
Glucose 2,5%/natriumchlorid 0,45% +
KCl 10 mmol (10 mEq)/500 ml
Mg Sulfat 2 mmol (4 mEq)/500 ml
CaGluconat 1,5 mmol (3 mEq)/500 ml.
Cisplatin infusion
a) Cisplatin 80 mg/m2 opblandes med 120 ml glucose 2,5%/natriumchlorid
0,45% indgivet med en hastighed på 5 ml/time over 24 timer og samtidig med
infusion af:
b) 120 ml/m2/time over 24 timer af en opløsning med
Glucose 2,5%/natriumchlorid o,45% +
30 ml Mannitol 20%/500 ml
KCl 10 mmol (10 mEq)/500 ml
Mg Sulfat 2 mmol (4 mEq)/500 ml
CaGluconat 1,5 mmol (3 mEq)/500 ml
Post-Cisplatin hydrering
a) 125 ml/m2/time over 24 konsekutive timer med
Glucose 2,5%/natriumchlorid 0,45% +
KCl 10 mmol (10 mEq)/500 ml
Mg Sulfat 2 mmol (4 mEq)/500 ml
CaGluconat 1,5 mmol (3mEq)/500 ml
Der skal føres omhyggeligt regnskab med væskeindgift og udgift. Hvis diuresen
falder under 400 ml/m2 over 6 timer skal gives Furosemid 0,5 - 1 mg/kg
intravenøst. Omhyggelig monitorering af væskeindtagelse og udgift er
nødvendigt for at hindre nyretoksicitet og overhydrering. Et hvilket som helst
væsketab, som måtte ske ved opkastninger, skal erstattes ved intravenøs indgift.
Nefrotoksiske antibiotika så som Gentamycin bør undgås under og umiddelbart
efter CDDP-infusion. Hvis sådanne medikamenter anvendes, skal
serumkoncentrationer monitoreres med den største omhu.
92
Magnesiumgluconat 3 g/m2/dag indgives p.o. til alle patienter under hele
kemoterapiforløbet startende ved første behandlingscyklus.
Carboplatin infunderes over 60 min. i en 5% glucoseopløsning, 80 mg/m2, eller 4
ml/kg til spædbørn og børn, som vejer under 10 kg. Straks efter afslutning af
Carboplatin infusionen starter indgiften af Doxorubicin. Præ- eller post- CARBO-
hydrering er ikke påkrævet, men god hydreringstilstand anbefales før
behandlingsstart. DOXO administreres via centralt venekateter, som en
kontinuerlig infusion over 48 timer. Infusionshastigheden af DOXO skal være
konstant i hele den 48 timer varende infusionsperiode. Af denne grund anbefales
det at indgive DOXO i en 5% glucoseopløsning i en separat i.v. adgang, idet man
anvender det mindst mulige væskevolumen. Hvis central i.v. adgang ikke er
tilgængelig, bør indgift i dybtliggende vener undgås, eftersom paravenøs indgift er
farlig og vanskelig at erkende i sådanne regioner. Efter blanding og opløsning af
medicin og under hele infusionen skal samtlige medikamenter beskyttes mod
lyspåvirkning.
Før hver dosis CARBO/DOXO skal det absolutte neutrofiltal (ANC) være større
end 1000/mm3 og blodpladetallet større end 100.000/mm3.
CDDP og CARBO er særdeles emetogene medikamenter. Det anbefales derfor, at
der før infusion af disse to medikamenter gives en antiemetisk cocktail. De bedste
medikamenter er 5-HT3 receptor antagonister.
HR.4.4 Behandlingsmodifikationer
Alder
Til spædbørn med legemsvægt under 5 kg gives medicinen i følgende doser
Cisplatin 1,7 mg/kg: Hvis dette tåles, stiges i dosis til 2,6 mg/kg.
Grunden til dette er, at man ved en legemsvægt under 10 kg udregner medicindoser
pr. kg, hvor l m2 svarer til 30 kg, og at man hos meget unge og små børn for en
93
sikkerheds skyld starter med yderligere 1/3 dosisreduktion.
Carboplatin 11,5 mg/kg: Hvis dette tåles, stiges til 16,6 mg/kg i efterfølgende dosis.
Doxorubicin 1,34 mg/kg i en 48-timers kontinuerlig infusion: Hvis dette tåles, stiges
til 2,0 mg/kg over 48 timer i næstfølgende dosis.
Til spædbørn og børn med vægt mellem 5 og 10 kg gives medicinen i følgende
doser:
Cisplatin 2,6 mg/kg
Carboplatin 16,6 mg/kg
Doxorubicin 1 mg/kg/dag x 2 dage, dvs. 2 mg/kg over 48 timer.
Grunden hertil er, at man ved legemsvægt mindre end 10 kg må beregne
medicindoser pr. kg, hvor 1 m2 svarer til 30 kg.
Der skal gøres opmærksom på, at spædbørn løber højere risiko for at udvikle
CDDP-inducerede elektrolytforstyrrelser, og som følge heraf er behovet for
omhyggelig elektrolytmonitorering særlig vigtig i denne aldersgruppe (5). Husk
også at justere mængden af hydreringsvæske iht. spædbarnets vægt og alder.
Toksicitet
Prøv at undgå ukritisk dosisreduktion og unødvendig udsættelse af kemoterapi. Giv
den enkelte patient den maksimalt anbefalede og tålte medicindosis på det planlagte
tidspunkt.
Kontakt projektets kemoterapikoordinator (addendum II) i alle tilfælde af
livstruende, letal, uventet eller usædvanlig toksicitet (se også afsnit 10.0 - alvorlige
bivirkninger/komplikationer).
Ototoksicitet - Kvantitering af høretab gennemføres i SIOPEL 3 (tabel 6) iht. det
system, som er foreslået af P.R. Brock og medarbejdere (3). Omhyggelig
monitorering af børn ved en erfaren audiolog samt gentagne undersøgelser med
94
audiometri anbefales under behandling med CDDP. Ved monitorering af
ototoksicitet hos spædbørn foretrækkes otoakustisk emission frem for BEAR
(hjernestammeaudiometri), såfremt undersøgelsen er tilgængelig. Hos børn over 3
år foretrækkes undersøgelse med pure tone audiometri. Hvis et barn viser
begyndende tegn til højfrekvent høretab, bør han/hun følges mere omhyggeligt end
svarende til dette studiums mindste krav. Ved ototoksicitetsgrad 3 eller 4 ophøres
med CDDP, og kemoterapipanelkoordinatoren kontaktes (addendum II).
Tabel 8 Kvantiteringssystem for Cisplatin induceret bilateralt højfrekvent
høretab
Bilateralt høretab Grad Designation
< 40 dB på alle
frekvenser
0 Ingen
> 40 dB på kun 8,000 Hz 1 Mild
> 40 dB 2 Moderat
> 40 dB 3 Udpræget
> 40 dB 4 Svær
Data fra litteraturen synes at antyde en mulig øget risiko for ototoksicitet hos
patienter, som behandles med CARBO og CDDP. Det er derfor vigtigt, at hørelsen
kontrolleres omhyggeligt, såvel under som efter behandling med en for alderen
egnet metode.
Nyretoksicitet - a) Glomerulær toksicitet - Hos børn (såvel som hos voksne) er
nefrotoksiciteten af CDDP dosisrelateret og til tider udtalt. Plasma-creatinin
målinger og creatinin-clearance er ikke pålidelige mål for graden af CDDP
induceret nyreskade, specielt hos børn. Omhyggelig måling af den glomerulære
filtrationsrate (GFR) vha. isotop-clearance er helt nødvendig for præcis
95
bedømmelse af nyrefunktionen. Monitorering af GFR vil i dette studium blive
krævet mindre hyppigt end tidligere, men det er meget vigtigt, at undersøgelsen
udføres hos alle patienter på de tidspunkter, det er angivet. Undersøgelsen bør ikke
gennemføres, mens et barn er i i.v. hydrering. Husk at anvende samme teknik hos
det enkelte barn ved samtlige undersøgelser. Cr51-EDTA GFR er den foretrukne
metode og forudsætter, at isotopen er tilgængelig, at den injiceres i barnet, og at der
efterfølgende tages 4 blodprøver med timers interval fra et permanent centralt
venekateter. Proceduren udsætter barnet for mindre bestråling end den, man
dagligt modtager fra naturlige kilder. Metoden er beskrevet af Chantler og
medarbejdere Clin Sci 1969; 37: 169-180 og Arch Dis Child 1972; 47: 613-617. Hvis
et center har behov for yderligere praktiske oplysninger eller ikke har adgang til
litteraturen, kan denne på begæring blive fremsendt. Hvis undersøgelsesmetoden af
økonomiske grunde ikke er til rådighed på et givet hospital, tilrådet det at
gennemføre en standard endogen creatinin-clearance med en 24 timers
urinopsamling. Hvis urinopsamlingen ikke er komplet, må den gentages. DTPA og
andre scanninger er nyttige mhp. at opnå information om et barns nyrefunktion,
men er ikke til nogen hjælp i et multinationalt komparativt randomiseret studium,
så vær så venlig ikke at erstatte GFR med fremsendelse af sådanne resultater. I
tilfælde af svær reduktion i 51CrEDTA GFR (< 60 ml/min./1,73 m2) ophøres med
CDDP, og kemoterapipanelkoordinatoren kontaktes. Vedrørende spædbørn
refereres til addendum IX mhp. oversigt over forventet GFR i relation til alder, og
hvis GFR falder mere end 2 SD under forventet GFR, skal CDDP udgå af
behandlingen og kemoterapipanelkoordinatoren skal kontaktes.
b) Tubulær toksicitet - Renalt tab af magnesium og efterfølgende hypomagnesiæmi
kan forventes hos næsten alle børn i dette studium, og oral magnesiumindgift
anbefales til alle børn, som indgår i studiet. Hypomagnesiæmi er ikke indikation for
at standse CDDP. Børn kan udvikle andre manifestationer af renal tubulopati
samtidig med bedring i GFR. Omhyggelig elektrolytmonitorering er derfor
nødvendig hos alle børn, som gennemgår behandling med CDDP. Hypomagnesiæmi
kan persistere flere år efter ophørt behandlnig.
96
Spædbørn løber højere risiko for at udvikle CDDP inducerede
elektrolytforstyrrelser, og som følge heraf er behovet for regelmæssig
elektrolytmonitorering særlig vigtig i denne aldersgruppe (5). CDDP synes dog ikke
at være mere nefrotoksisk for spædbørn end for ældre børn.
Knoglemarvstoksicitet - Før start af kemoterapi med Carboplatin og Doxorubicin
kræves et absolut neutrofiltal (ANC) større end 1000/mm3. Det er bedre at udsætte
kemoterapi, indtil disse kriterier er opfyldt end at reducere dosis. Hvis en
forsinkelse på en eller flere uger er nødvendig, reduceres dosis med 25%, men kun
for den næstfølgende serie. Behandling med G-CSF tilrådes (se HR.4.1).
Hvis en behandlingsserie efterfølges af svær neutropeni (ANC < 500/mm3) samtidig
med feber og sepsis eller svær infektion og/eller svær thrombocytopeni (<
10.000/mm3 i mere end 5 dage) med blødning, reduceres dosis med 25% i næste
serie. Hvis næste serie forløber uden disse komplikationer, genoptages fuld dosering
af medikamenterne.
Levertoksicitet - Der eksisterer ingen standardiserede kriterier for modifikationer af
DOXO-dosering i tilfælde af påvirket leverfunktion. Det forekommer rimeligt at
anbefale 50% reduktion i DOXO-dosering, hvis den totale serum bilirubin
koncentration overstiger 3 mg/100 ml eller/og serumkoncentrationen af
leverenzymer (AST, ALT) er 5 gange over normalværdien.
NB. Eftersom DOXO induceret levertoksicitet faktisk optræder meget sjældent,
skal forhøjet AST, ALT motivere en energisk søgning efter andre årsager til
leverdysfunktion, f.eks. viral hepatitis. Der er ikke grund til modificering af
hverken Carbo eller CDDP doser.
Kardiotoksicitet - Regelmæssig monitorering mhp. mulig kardiotoksicitet er meget
vigtig (28). Den anbefalede undersøgelse er 2D og M mode ekkokardiogram med
måling af forkortningsfraktion (SF). Ekkokardiogram skal udføres, når patienten
har normal temperatur og normal Hb. og ikke er overhydreret. Udgangsmålinger
skal foreligge før indgift af DOXO mhp. sikring af relevant referenceværdi for
97
fremtidige prøveresultater.
NB. Ekkokardiogram skal udføres forud for operation.
Signifikant nedsat funktion foreligger ved en forkortningsfraktion < 29%. I
sådanne tilfælde pauseres med Doxorubicin. Hvis efterfølgende undersøgelser viser
en bedring i forkortningsfraktionen, kan det overvejes at genoptage DOXO.
Et fald i forkortningsværdien på en absolutværdi > 10 percentilenheder, men med
en registreret SF værdi > 29% (f.eks. SF 42% 31%) kan også være udtryk for en
signifikant nedsat funktion. Ved sådanne tilfælde kontaktes
kemoterapipanelkoordinatoren (se addendum II).
98
99
HR.5.0 OBLIGATE PATIENTDATA
Ved diagnosetidspunktet
Ved den kliniske undersøgelse skal huskes -
Anthropometriske målinger og vurdering af ernæringstilstand;
Bestemmelse af størrelsen af lever/abdominal udfyldning målt fra kostalkanten i
højre og venstre medioclaviculærlinie samt fra processus xiphoideus.
Laboratorieprøver
Hæmatologisk status.
Bilirubin, ALT og AST, creatinin, urea, elektrolytter, magnesium, calcium,
fibrinogen og faktor V.
Partiel thromboplastintid, thrombintid - prothrombintid eller ækvivalent.
Serum α-FP og β-human chorion gonadotropin hormon værdier.
Hepatitis A, B og C serologi.
I tilfælde af normal serum α-FP skal det sikres, at relevante fortyndinger er blevet
udført. Vær opmærksom på falsk negativt resultat.
Billeddiagnostik
Stadieklassifikation (PRETEXT) (se også afsnit 5.0).
Abdominal ultralyd og CT-scanning med kontrast eller MRI med Gadolinium.
Røntgen af thorax (i 2 projektioner forfra og sidebillede) og CT-scanning af thorax.
Monitorering af kemoterapiinduceret toksicitet
Glomerulær filtrationsrate målt ved 51Cr-EDTA clearance.
Audiogram - pure tone om muligt hos børn over 3 år. I øvrigt “free field testning”
eller otoakustisk emission.
2d-deriveret ekkokardiogram - måling af forkortningsfraktion.
100
Under kemoterapi - Ugentlig bestemmelse af serum α-FP værdi, hvis det initiale niveau
var forhøjet.
Ved den kliniske undersøgelse skal huskes - Før start af hver behandlingsserie
Anthropometriske målinger og vurdering af ernæringstilstand.
Bestemmelse af størrelsen af lever/abdominal udfyldning målt fra kostalkanten i
højre og venstre medioclaviculærlinie samt fra processus xiphoideus.
Laboratorieprøver - Før start af hver behandlingsserie
Hæmatologisk status.
Bilirubin, ALT og AST, creatinin, urea, elektrolytter, magnesium, calcium.
Partien thromboplastintid, thrombintid, prothrombintid eller ækvivalent.
Serum α-FP og β-human chorion gonadotropin hormon værdier (hvis initialt
forhøjet).
Urin-creatinin og elektrolytter (natrium, kalium, chlorid, calcium, magnesium,
fosfat) mhp. vurdering af tubulusfunktionen vha. fraktioneret ekskretion.
Billeddiagnostik
Monitorering af tumorrespons (se også under “Før operation”).
Abdominal ultralyd dag 29, 50 og 90. Røntgen af thorax (1 2 projektioner forfra og
sidebillede) og CT-scanning af thorax (dag 50 og 90, hvis indiceret).
Monitorering af kemoterapirelateret toksicitet
Den glomerulære filtrationsrate måles ved 51Cr-EDTA clearance før operativt
indgreb samt ved afslutningen af kemoterapi, med mindre plasma-creatinin
værdier har været uventet stigende forud for en kemoterapiserie.
Audiogram udføres før operativt indgreb og ved afslutningen af kemoterapi.
Ekkokardiogram skal gennemføres forud for operation samt ved afslutning af
behandlingen og på andre tidspunkter, hvis der er klinisk mistanke.
101
Før operation (udover normal “før operation rutine”)
Klinisk undersøgelse omfattende vurdering af ernæringstilstand.
Bemærk venligst, at operative komplikationer er hyppigere hos børn i dårlig
ernæringstilstand (27).
Bestemmelse af størrelsen af lever/abdominal udfyldning målt fra kostalkanten i
højre og venstre medioclaviculærlinie samt fra processus xiphoideus.
Laboratorieprøver
Hæmatologisk status.
Bilirubin, ALT og AST, creatinin, urea, elektrolytter, magnesium og calcium.
Partiel thromboplastintid, thrombintid, prothrombintid.
Serum α-FP og β-human chorion gonadotropin hormon værdier (hvis initialt
forhøjet).
Urin-creatinin og elektrolytter (natrium, kalium, chlorid, calcium, magnesium,
fosfat) mhp. vurdering af tubulusfunktionen vha. fraktioneret ekskretion.
Billeddiagnostik
Mhp. evaluering af tumorrespons og tumorspredning.
Abdominal ultralyd og CT-scanning med kontrast eller MRI med Gadolinium.
Røntgen af thorax (i 2 projektioner forfra og sidebillede). CT-scanning af thorax (se
radiologiske rekommandationer, afsnit 5.3).
NB! EKKOKARDIOGRAM ER OBLIGATORISK FØR OPERATION OG SKAL SES
AF PÆDIATRISK ONKOLOG OG/ELLER ANÆSTESILÆGE.
Ved behandlingsafslutning
I den kliniske undersøgelse indgår -
Anthropometriske målinger og vurdering af ernæringstilstand.
Laboratorieprøver
Hæmatologisk status.
Bilirubin, ALT og AST, creatinin, urea, elektrolytter, magnesium og calcium.
102
Partiel thromboplastintid, thrombintid, prothrombintid.
Serum α-FP og β-human chorion gonadotropin hormon værdier (hvis initialt
forhøjede).
Urin-creatinin og elektrolytter (natrium, kalium, chlorid, calcium, magnesium,
fosfat), såeldes at fraktioneret tubulær ekskretionsfunktion kan bedømmes.
Billeddiagnostik
Mhp. evaluering af tumorstatus.
Abdominal ultralyd - abdominal CT-scanning med kontrast eller MRI med
Gadolinium.
Røntgen af thorax (i 2 projektioner forfra og sidebillede) og CT-scanning af thorax.
Evaluering af kemoterapirelateret toksicitet ved behandlingsafslutning
Glomerulær filtrationsrate bestemt ved 51Cr-EDTA clearance.
Audiogram - pure tone ved alder over 3 år, i øvrigt free field testning eller
otoakustiske emissioner.
2d-deriveret ekkokardiogram med måling af forkortningsfraktion.
103
Tabel 7: Follow-up undersøgelser efter ophørt behandling
Fra diagnosetidspunkt
Relevante
undersøgelser
1. og 2. år 3. år Fra 4. til 5. år
Klinisk undersøgelse Hver 2. - 3. mdr. Hver 6. mdr. 1 x årligt
Alfa-føtoprotein Hver 2. - 3. mdr. Hver 6. mdr. 1 x årligt
Røntgen af thorax* Hver 3. mdr. Hver 6. mdr. 1 x årligt
Abdominal ultralyd Hver 2. - 3. mdr. Hver 6. mdr. 1 x årligt
Serum-magnesium 1 x årligt 1 x årligt 1 x årligt
51Cr-EDTA-GFR 1 år efter ophørt be-
handling - gentages
årligt ved værdier
under 80
ml/min./1,73 m2
1 x årligt ved
værdier <80
ml/min./1,73 m2
1 x årligt ved
værdier <80
ml/min./1,73 m2
Audiogram 1 x årligt indtil
sikkert resultat er
opnået ved pure tone
audiometri hos børn
over 3 år
1 x årligt indtil sik-
kert resultat er
opnået ved pure
tone audiometri hos
børn over 3 år
1 x årligt indtil sik-
kert resultat er
opnået ved pure
tone audiometri hos
børn over 3 år
Ekkokardiogram -
måling af
forkortningsfraktion
(kun patienter i regime
A)
1 x årligt 1 x årligt 1 x årligt
* Hos patienter med lungemetastaser ved diagnosetidspunktet anbefales lunge CT-scanning hver 6.
måned de første 2 år.
104
105
HR.6.0 STATISTISKE OVERVEJELSER
HR.6.1 Statistiske overejelser
Der vil blive foretaget en sammenligning imellem aktuelle projekts enkelte behandlingsarm og en
historisk kontrolpopulation omfattende patienter indgået i SIOPEL 1. Det vil blive undersøgt, om
der er sket en forbedring, eller om resultaterne er uændrede mht. respons til præoperativ
kemotrapi og efterfølgende resektionsrater.
Pga. det lille antal high risk HB patienter, som forventes at indgå i SIOPEL 3, kan et prospektivt
randomiseret kontrolleret projekt ikke gennemføres, og man har derfor valgt et prospektivt
enkeltarmsstudium, hvor patienterne sammenlignes med historiske kontroller. Med inklusion af
90 patienter i SIOPEL 3 er der 80% sikkerhed for, at en 11% forbedring af resultaterne efter
denne behandling kan afdækkes. Dette forudsætter, at den observerede responsrate i SIOPEL 1
udgør 85% for sammenlignelige patienter (Julia Brown, Personal Communication), samt at der
anvendes et 90% confidensinterval (CI) mhp. at vurdere forskelle i responsrater (32).
90% CI for en responsrate på 85% vil have en spredning omkring ± 6%, mens en resektionsrate
på 70% vil have en spredning på ± 8%.
Registreringen af disse patienter i SIOPEL 2 pilotstudiet var ca. 20 pr. år, således at dette antal
patienter skulle kunne indgå i løbet af 5 år.
Overlevelse (TO) og eventfri overlevelse vil være sekundære måleparametre i studiet. Efter
mindst 3 års follow-up vil spredningen for confidensinterval 90% for en TO på 70% kunne
forventes at være ± 8%.
HR.6.2 Interimanalyse og komité for datamonitorering
En tidlig interimanalyse vil blive foretaget på HR patienter 1 år efter indgang. Der vil blive
etableret en uafhængig datamonitoreringskomité (IDMC) mhp. at vurdere data, specielt mht.
toksicitet, respons og resektionsrater samt mhp. rådgivning vedrørende yderligere patienttilgang.
106
Statistiske resultater vil blive fortolket på sædvanlig måde, og hvis patienttilgangen fortsætter, vil
tidspunktet for yderligere vurderinger blive afgjort i samarbejde med IDMC.
107
HEPATOCELLULÆRT CARCINOM
Terapeutiske retningslinier
108
HCC1.0 TERAPEUTISKE RETNINGSLINIER FOR HEPATOCELLULÆRT
CARCI-NOM HOS BØRN
Der foreligger kun meget generelle terapeutiske retningslinier for behandling af HCC hos børn. Data
fra SIOPEL 1 studiet tyder på, at prognosen for patienter med HCC er betydelig dårligere end for
patienter med HB. Imidlertid er den 3-års totale overlevelse for de 40 børn med HCC, som indgik i
studiet 28% og udgør en forbedring i median overlevelse sammenlignet med historiske data. Af de 12
patienter i SIOPEL 1, som gennemgik radikal tumorfjernelse, er 7 i live uden sygdomstegn ved follow-
up efter 10 til 46 måneder. Det tyder således på, at de børn med HCC, som har gennemgået komplet
tumorresektion, kan have en rimelig god helbredelseschance - en observation som kan bekræftes fra
andre studier. Den væsentligste årsag til den relativt dårlige prognose er, at en stor procentdel af disse
tumorer er multifokale og inoperable.
Ved den fibrolamellare variant af HCC er muligheden for resektion muligvis bedre end ved andre
typer.
Baseret på ovenstående er følgende terapeutiske forslag udarbejdet:
Biopsi fra tumor skal udføres.
Hvis radikal tumorfjernelse synes at være mulig, skal der gennemføres primær operation.
Herefter skal patienterne have kemoterapi iht. højrisiko hepatoblastom protokollen til og med
dag 85 (dvs. 4 serier CDDP og 3 CARBO/DOXO.
Hvis radikal tumorfjernelse ikke er mulig, og/eller hvis metastaser er til stede, skal børnene
behandles iht. det intensive program, som er udarbejdet for højrisiko HB. Tumorrespons skal
monitoreres omhyggeligt, og i tilfælde af stabil eller progressiv sygdom skal anden behandling
overvejes på et tidligt tidspunkt.
Hvis der hos registrerede patienter anvendes andre terapeutiske strategier (f.eks. kemoembolisation
m.v.), skal metode såvel som resultat meddeles studiecentret.
109
ADDENDA
ADDENDUM III
Opbevaring af væv fra levertumorer hos børn
Vær opmærksom på, at organisationen af opbevaring af tumorvæv sandsynligvis vil
blive revideret i forløbet af SIOPEL 3 - de deltagende centre vil få meddelelse om de
foretagne ændringer.
I 1988 oprettede man i Italien en vævsbank til opbevaring af vævsprøver fra
levertumorer hos børn. I september 1990 blev projektet åbnet for deltagelse fra andre
europæiske børneonkologiske centre. Formålet med dette projekt er at samle biologisk
materiale fra cancerpatienter med det formål at kunne gennemføre løbende
grundvidenskabelige forskningsprojekter, og forhåbentlig i en ikke for fjern fremtid at
kunne afprøve terapeutiske hypoteser på basis af tumor og/eller patientrelaterede
biologiske egenskaber.
Dette projekt har været styret af vævsbanken i:
Dott. Giuseppe Basso’s laboratoryLaboratory of Ematology-Oncology
Division of Paediatric Hematology OncologyDepartment of Paediatrics - University of Padova
via Giustiniani 3 - 35128 Padova, ItalyTlf. +49 821 3505/06/07 - Fax +49 821 3510
Emballage til fremsendelse af biologisk materiale
Emballage til fremsendelse af biologisk materiale kan fremsendes til alle institutioner,
som deltager i undersøgelsen. Emballagen omfatter:
- En glasflaske indeholdende 50 cl sterilt vævskultur medium.
- Et 50 cc plastikrør.
- Et 10 cc plastikrør.
- Tre 10 cc glasrør.
- 1 cc glasbeholder med Gentamycin.
- 1 steril plastikgaffel.
- 1 cc steril plastiksprøjte.
- 2 blå bakker med is.
Hvis dette materiale ikke er modtaget, skal henvendelse ske til vævsbanken, som vil
sørge for, at fremsendelse sker så snart som muligt.
Hvorledes opbevares emballagen - Emballagen kan opbevares i 12 måneder ved +4C.
De blå pakker med is skal opbevares nedfrosne (20C) indtil umiddelbart før
fremsendelse af prøvematerialet til vævsbanken. På denne måde vil det biologiske
materiale kunne opbevares tæt ved +4C under forsendelsen.
Fra hvilke patienter skal biologisk materiale indsamles? - Alle børn med malign eller
benign primær levertumor.
Hvilket materiale skal fremsendes til vævsbanken?
Fra hver enkelt patient, som indgår i vævsbankprojektet, skal om muligt fremsendes
følgende:
- 1 cc3 tumorvæv.
- 1 cc3 normalt levervæv.
- 10 cc hepariniseret perifert blod eller hudbiopsi fra patienten.
- 10 cc perifert blod fra patientens forældre.
Hvorledes anvendes emballagen, og hvorledes anbringes det biologiske materiale i
emballagen?
Emballagen skal bringes til operationsstuen. Når emballagen skal tages i brug, iagttages
følgende:
INITIALT
- Under iagttagelse af aseptiske forholdsregler åbnes glasflasken med det sterile
vævskulturmedium.
- Under iagttagelse af aseptiske forholdsregler blandes 1 ml Gentamycin optrukket i
1 ml plastiksprøjte i det sterile vævskulturmedium.
- Under iagttagelse af aseptiske forholdsregler overføres 10 - 20 ml af sterilt
vævskulturmedium (indeholden-de Gentamycin) til 50 ml plastikrør.
- Bland 5 ml formalin i 10 ml pastikrør.
SENERE
- Under iagttagelse af aseptiske forholdsregler anbringes 1 mm3 tumorvæv i
glasflasken med vævskulturmedium - det skal sikres, at tumor er helt dækket af
medium; forsyn flasken med en klæbestrimmel med angivelse af patientens navn,
dato for prøvetagning samt flaskens indhold.
- Under iagttagelse af aseptiske forholdsregler anbringes 1 mm3 normalt levervæv
eller, hvis normalt levervæv ikke fremsendes, en hudbiopsi, i det 50 ml store
plastikrør, som indeholder vævskulturmedium - det skal sikres, at materialet er helt
dækket af medium. Forsyn dette rør med klæbestrimmel med angivelse af
patientens navn, dato for prøvetagning samt rørets indhold.
- Under aseptiske forholdsregler anbringes et stykke tumorvæv i det 10 ml store
plastikrør, som indeholder formalin - det skal sikres, at tumorvævet er helt dækket
af formalin.
10 ml af patientens samt af patientens forældres perifere blod skal fremsendes i de tre 10
ml glasrør. Forsyn hvert rør med en klæbestrimmel, som angiver patientens navn eller
navnet på patientens forældre (det skal klart markeres, om han/hun er far eller mor).
Endvidere oplyses dato for prøvetagning samt prøvens indhold.
Hvornår, hvorledes og hvortil skal det emballagerede prøvemateriale fremsendes?
Straks efter indsamling af materialet skal emballagen samles sammen, og det skal sikres,
at samtlige glas er intakte. Anbring forsendelsen i de blå pakker med is, som er blevet
opbevaret ved 20C og fremsend materialet med eksprespost service adresseret til dr.
Giuseppe Basso’s laboratorium (adresse som anført). Husk venligst via fax at orientere
dr. Giuseppe Basso om forsendelsen. Dæk venligst udgifterne i forbindelse med
fremsendelse af materialet til vævsbanken.
ADDENDUM V
RETNINGSLINIER FOR STRÅLEBEHANDLING
Hvis strålebehandling overvejes til en given patient, skal radioterapikoordinatoren
kontaktes - se addendum II.
Baggrund
Før introduktion af effektiv kombinationskemoterapi blev strålebehandling ofte anvendt
mhp. at reducere tumorvolumen og lette operativ fjernelse. Postoperativt er
behandlingen blevet anvendt af POG-CCSG hos 16 patienter med mikroskopisk
residualsygdom. I dette studium var den 3-årige progressionsfri overlevelse tæt på det
resultat, som blev opnået hos radikalt opererede patienter (60 versus 67%). Mellem
1980 og 1987 fik 8 patienter på Institut Gustave Roussy strålebehandling for minimal
mikroskopisk (også betegnet miniskopisk) residualsygdom. 7 af disse er fortsat i live og
klarer sig godt. Meget få patienter med større resttumor eller med inoperable tumorer
har opnået effektiv lokal kontrol efter strålebehandling (17).
Indikationer
Postoperativt kan strålebehandling være indiceret hos patienter med dokumenteret eller
mistænkt minimal makroskopisk residual abdominal sygdom, hvis det enkelte center
vælger en sådan behandling. Strålebehandling kan også overvejes hos udvalgte patienter
med lungemetastaser, som ikke svinder under kemoterapi, og som ikke er operable
(kontakt radioterapikoordinatoren - se addendum II). Strålebehandling kan også
overvejes som palliativ terapi ved progredierende eller non-operabel sygdom.
Teknik og stråledoser
Residual primær tumor
Patienterne skal behandles med højvolt bestråling eller en Cobolt enhed. Behandlingen
vil blive gennemført over 5 uger i enkeltdoser på 1,4 til 1,8 Gy.
Strålefeltet skal kun omfatte området med suspekt/dokumenteret restsygdom efter
operation. Operationsbeskrivelse, clips og moderne billeddiagnostik vil være vejledende
for tilrettelæggelse af strålefelter. Multipelfelt administration anbefales i
overensstemmelse med sædvanlige principper og organtolerans hos børn. Dette omfatter
bestråling af vertebrae i fuld bredde. Maksimaldosis mod begge nyrer vil være 12 Gy og
mod rygmarven 45 Gy.
Total tumordosis vil være maksimalt 45 Gy hos børn over 2 år og 35 Gy hos yngre børn.
I de tilfælde, hvor strålefeltet omfatter mere end 1/3 af leveren, vil dosis blive reduceret
med 10 - 20%. Dosis mod hele leveren må aldrig overstige 30 Gy.
ADDENDUM VI
Behandlingsforslag til patienter med recidiverende og/eller resistent
hepatoblastom og hepatocellulært carcinom
Det foreslås, at patienter med recidiverende og/eller resistent HB og HCC indgår i et
fase II studium med højdosis Cyclofosfamid.
I SIOPEL 2 studiet indgik et fase II studium af højdosis Cyclofosfamid i behandlingen af
recidiverende og/eller resistent HB og HCC. Dette studium vil fortsætte i SIOPEL 3
således, at tilgangen af patienter vil være tilstrækkelig stor til, at man kan nå til en
definitiv konklusion vedrørende virkningen af dette medikament på de nævnte tumorer.
Hvis antallet af patienter, som kræves mhp. dette studium, nås før projektet som helhed
afsluttes, kan det forventes, at et nyt fase II studium vil blive iværksat som et salvage
program indenfor det samlede projekt (se statistiske overvejelser).
Når en patient skal indgå i fase II studiet, skal dette meddeles til projektkontoret,
og/eller kemoterapikoordinatoren skal kontaktes. Det er særdeles vigtigt, at disse
patienter følges nøje op, og at virkningen af det salvage program, som de er behandlet
med, registreres mhp. at kunne udvide de terapeutiske muligheder, som findes for børn
med HB og HCC.
Opmærksomheden henledes også på, at dr. Laurence Brugières ved Institut Gustave
Roussy i Frankrig gennemfører et pilotprogram med anvendelse af højdosis kemoterapi
efterfulgt af perifer stamcelle rescue til recidiverende og resistent HB og HCC. Kontakt
hende direkte, hvis yderligere oplysninger ønskes (se addendum II).
Fase II studium af højdosis Cyclofosfamid
Patienteligibilitet
a) Patienter med non-operabel HB/HCC som har gennemgået protokollens
standardkemoterapi, og som ikke er egnet til levertransplantation.
b) Patienter uden makroskopiske tegn til tumorrecidiv, men med en stadig stigende α-
FP værdi (tre konsekutive forhøjede værdier undersøgt med ugentlige intervaller).
c) Patienter med højrisiko hepatoblastom og stabil sygdom dag 43 (og som ikke er
egnede til ortotoptisk levertransplantation).
d) Patienterne må forventes at have en livslængde udover 3 uger før indgang i studiet.
Behandlingsplan
Den kemoterapi, som anbefales til recidiverende og/eller resistent hepatoblastom og
hepatocellulært carcinom, består af højdosis Cyclofosfamid (CPM)/MESNA.
Indledningsvis vil patienterne få 2 serier højdosis CPM indgivet hver 3. uge. Efter 2
serier vil tumorrespons og operabilitet blive bedømt. Hvis respons kan dokumenteres
efter 2 serier højdosis CMP, men operativ fjernelse ikke er mulig, skal behandlingen
fortsætte med flere CMP-serier, indtil tumor bliver operabel eller progredierer (i
udvalgte tilfælde kan sideløbende strålebehandling overvejes).
Retningslinier for kemoterapi
Dosis og skema
Cyclofosfamid 2 g/m2 i 2 timers infusion dag 1 og 2 (total dosis 4 g/m2) administreret
hver 21. dag.
Administration
1. Start hydrering mindst 2 timer før indgift af CMP med indgift af 3000 ml/m2/døgn
af 5% glucose og NaCl 25 mmol (25 mEq)/l, KCl 20 mmol (20 mEq)/l og Calcium
Gluconat 3 mmol (6 mEq)/l.
Præhydrering skal fortsætte indtil urinvægtfylden er < 1010.
2. Giv MESNA 400 mg/m2 i.v. bolus umiddelbart før start af CMP infusionen.
3. Giv CMP 2 g/m2 som en 2 timers infusion i glucose 2,5% + NaCl 0,45% med
infusionshastighed 125 ml/m2/time.
4. Fortsæt ovennævnte hydrering (punkt 1) med 125 ml/m2/time + MESNA 2 g/m2/dag
indtil 24 timer efter den anden CMP-dosis.
Det er vigtigt, at en diurese på mindst 3 ml/kg/time opretholdes, og at urinvægtfylden er
< 1010.
Furosemid (0,5 mg/kg) i.v. skal gives 1 time efter CMP-infusionen.
CMP er et kraftigt emetogent medikament. Det anbefales derfor, at der forud for
infusionen gives en antiemetisk cocktail. 5-HT3 receptor antagonister anbefales som de
bedste medikamenter.
NB - Vægten skal kontrolleres to gange dagligt og elektrolytter en gang dagligt.
Ekkokardiogram skal foreligge før hver CMP-serie pga. medikamentets potentielle
kardiotoksicitet (særlig hvis patienten tidligere er behandlet med antracyclin).
Terapimodifikationer
Alder - Hos børn under 10 kg udregnes medicindoser pr. kg, hvor 1 m2 svarer til 30 kg.
Hos spædbørn med vægt under 5 kg anbefales yderligee 1/3 dosisreduktion.
I henhold hertil er medicindoser angivet pr. kg:
CPM 66,5 mg/kg dag 1 og 2
MESNA 13 mg/kg bolus, herefter 66 mg/kg i kontinuerlig infusion.
Vær opmærksom på, at den væskemængde, som infunderes, skal være tilpasset barnets
vægt.
Toksicitet
Kontakt kemoterapikoordinatoren ved alle tilfælde af livstruende, letal, uventet eller
usædvanlig toksicitet (se også afsnit 10.0 - “Alvorlige bivirkninger/komplikationer”).
Prøv at undgå ukritisk dosisreduktion eller udsættelse af kemoterapi. Giv den enkelte
patient den maksimalt anbefalede og tålte dosis af medikamenterne på det planlagte
tidspunkt.
Knoglemarvstoksicitet - Et ANC større end 1000/mm3 og et blodpladetal større end
100.000/mm3 kræves før start af kemoterapi. Det er bedre at udsætte indgift af
kemoterapi indtil disse kriterier er opfyldt end at reducere dosis. Hvis en serie forsinkes
en eller flere uger, anbefales det at reducere dosis med 25%, men kun for den
næstfølgende serie. Hvis en behandlingsserie efterfølges af svær neutropeni (ANC <
500/mm3) samtidig med feber og sepsis eller svær infektion og/eller svær
thrombocytopeni med blødning, reduceres dosis med 25% i næste serie. Hvis den næste
serie forløber uden disse komplikationer, genoptages fuld dosering af medikamenterne.
Det kan overvejes at anvende Granocyte kolonistimulerende faktor (G-CSF), hvis første
serie CMP kompliceres af svær og langvarig neutropeni med feber. G-CSF
administreres subkutant i en dosis på 5 mikrogram/kg og starter dag 4 efter indgift af
CMP og fortsætter indtil det absolutte neutrofiltal er over 500/mm3 i mindst 2
sammenhængende dage. G-CSF skal ophøre 48 timer før næste Cyclofosfamid dosis
gives.
Blæretoksicitet - Hvis mikroskopisk (> 10 erythrocytter/synsfelt i mindst 2 urinprøver)
eller makroskopisk synlig hæmaturi optræder (hæmorrhagisk cystitis), skal MESNA-
dosis fordobles. Hvis mikroskopisk eller makroskopisk hæmaturi persisterer eller
recidiverer, seponeres yderligere CMP-behandling.
Statistiske overvejelser
Med den forventede patienttilgang i SIOPEL 3 i løbet af 5 år, og hvis hyppigheden af
behandlingssvigt i SIOPEL 1 er uændret, vil man kunne forvente op til 120
behandlingssvigt hos HB og HCC patienter. Dette vil føre til, at gennemsnitlig op mod
15 patienter pr. år i hele studieperioden (inkl. 3 års follow-up) vil være eligible til et fase
II studium. En Gehan to stadium metode vil blive anvendt ved analyse af studiet (16).
Det minimale niveau, som kan anses for at være af klinisk interesse, vil være en
responshyppighed på 30%. Mhp. at kunne forkaste behandlingen på basis af et
minimum antal patienter, men således at der kun er 5% risiko for, at behandlingen
betegnes som uforsvarlig på et forkert grundlag, vil de første 9 patienter, som successivt
indgår i studiet, blive vurderet, og hvis der i denne gruppe kan dokumenteres respons,
vil yderligere patienter indgå. Det følgende antal af yderligere patienter vil blive
vurderet afhængig af antallet af tilfælde med initialt respons mhp. at vurdere
behandlingseffekten med en standardfejl på 10%.
Antal respons: 1 2 4 4 eller mere
Antal yderligere patienter 11 15 16 16
I alt 25 patienter vil kunne indgå i løbet af 2 år.
ADDENDUM VII
FORÆLDRE/PATIENTINFORMATIONSARK/INFORMERET SAMTYKKE
Da mange forskellige lande/institutioner med forskellige sprog deltager i studiet, overlades det til den enkelte institution at udarbejde egen forældre/patientinformation med informeret samtykke iht. gældende retningslinier. Det følgende forældre/informationsark udarbejdet til brug i England vil eventuelt kunne anvendes af andre. Alternativt er anført en liste med de mest vigtige punkter, som bør indgå i enhver skriftlig forældreinformation.
Vigtige punkter, som bør indgå i skriftlig forældreinformation:
1. Oplysning om sygdommens art og prognose.
2. Oplysning om resultater fra SIOPEL 1 - 3 års total overlevelse for HB udgør 79% og for HCC 28%.
3. Afgrænsning af risikogrupper - patienter med tumor, som involverer alle 4 leversektioner eller med lungemetastaser, eller ekstrahepatisk abdominal sygdom ved diagnosetidspunktet (højrisikogruppen) har en dårligere prognose. Andre patienter benævnes standardrisiko.
4. Redegørelse for studieplan, inkl. randomisering af standardrisiko patienter og enkeltarm behandling af højrisiko.
5. Baggrund for kemoterapi med et enkelt stof - at reducere toksicitet i standardrisko gruppen.
6. Baggrund for kombinationskemoterapi med 3 medikamenter - at forstærke behandlingen af højrisiko gruppen med det formål at bedre prognosen.
7. Behandlingsplan og mulige bivirkninger.
8. Det skal understreges, at hensynet til barnets velfærd prioriteres højere end forpligtelserne til at overholde de retningslinier, der er angivet i protokollen.
9. Deltagelse i studiet er helt frivilligt. Hvis barnet ikke indgår i studiet, vil dette ikke på nogen måde få indflydelse for omsorgen for barnet.
10. Oplys patienten om, at hans/hendes data vil blive overført til og arkiveret i UKCCSG Data Centret.
FORÆLDREINFORMATIONSARK
FOR BØRN MED HEPATOBLASTOM (og hepatocellulært carcinom)
Hepatoblastom
Det er for nylig blevet konstateret, at jeres barn har et hepatoblastom. Hepatoblastom
er en sjælden form for kræftsvulst (cancer) udgået fra leveren. Før 1980'erne var der
kun få børn med hepatoblastom, som overlevede, fordi 60% af tumorerne ikke kunne
fjernes fra leveren ved operation, og kun en komplet fjernelse af tumor giver chance for
helbredelse. Anvendelse af kemoterapi (antikræftmedikamenter) enten før eller efter
operation har medført en dramatisk stigning i chancen for helbredelse.
I de sidste 10 år har det Internationale Society of Paediatric Oncology (i forkortet form
benævnt SIOP) taget et vigtigt skridt til at forbedre helbredelseschancen for børn med
hepatoblastom og den beslægtede tumor hepatocellulært carcinom (HCC). SIOP har
iværksat og gennemført en række behandlingsprojekter kendt som SIOPEL (SIOP
Epithelial Lever Tumor) studier mhp. at afprøve forskellige former for kemoterapi. I
det første SIOPEL studium - SIOPEL 1 - hvori deltog centre i England, Europa,
Sydamerika og Australien blev alle patienter med hepatoblastom behandlet med op til 6
serier af medikamenterne Adriamycin og Cisplatin (PLADO) givet med 3 ugers interval.
I de fleste tilfælde responderede tumorerne på kemoterapien (PLADO), således at
svulsten blev reduceret betydelig i størrelse, og ca. 85% af tumorerne kunne fjernes helt
ved operation. Helbredelseshyppigheden i SIOPEL 1 var 75 - 80% - en dramatisk
forbedring sammenlignet med vores tidligere erfaring.
En detaljeret undersøgelse af patienterne i SIOPEL 1 viste, at der var to forskellige
grupper børn a) sådanne (nu kendt som standardrisiko børn) hos hvem tumor ikke
havde spredt sig udenfor leveren, og hvis tumor i selve leveren kun involverede 1, 2 eller
3 af de 4 leverafsnit, og b) dem, hos hvem tumor tydeligvis havde spredt sig til lungerne
og/eller hvor alle 4 leversektioner var inddraget i kræftsygdommen. I det andet studium
- SIOPEL 2 - blev patienterne derfor klassificeret iht. omfanget af deres sygdom ved
diagnosen, dvs. som standardrisiko og højrisiko. Standardrisiko børn blev behandlet før
operation med Cisplatin som enkelt stof (ingen Doxorubicin), hvorimod patienter med
højrisiko hepatoblastom fik mere intensiv kemoterapi, hvor man anvendte 3
medikamenter i stedet for 2 - Carboplatin blev brugt som supplement til Doxorubicin og
Cisplatin. De foreløbige resultater af SIOPEL 2, som var et pilotstudium, inkluderende
kun ca. 50 børn (sammenlignet med 150 i SIOPEL 1) tydede på, men dokumenterede
ikke, at Cisplatin som enkelt stof var en effektiv kemoterapi hos standardrisiko børn.
I SIOPEL 3 studiet, som jeres barn opfylder betingelserne for at indgå i, vil patienter
med standardrisiko hepatoblastom blive “randomiseret” mhp. at modtage præoperativ
kemoterapi med enten PLADO eller Cisplatin som enkelt stof. Alle børn vil få fjernet
deres tumor ved operation, hvis respons på kemoterapi tillader. Resultaterne af
SIOPEL 1 viser, at PLADO er en effektiv kemoterapi ved hepatoblastom, men
anvendelse af Doxorubicin betyder, at der er en lille risiko for beskadigelse af
hjertemuskulaturen enten under behandling (meget usædvanligt) eller (langt oftere)
mange år senere i forløbet af opvækst eller voksent liv. Cisplatin kan medføre påvirket
nyrefunktion og en vis grad af høretab for høje toner (begge ører), men jeres barn vil
blive kontrolleret i behandlingsforløbet mhp. at forsøge at mindske disse bivirkninger
mest muligt. Ved anvendelse af Cisplatin som enkelt stof i den præoperative kemoterapi
undgås den potentielle risiko for beskadigelse af hjertemuskulaturen.
Det er vores opfattelse, at enkelt stof Cisplatin er en effektiv kemoterapi til
standardrisiko hepatoblastom, men for at dokumentere, at det er ligeså godt som
PLADO, er det nødvendigt, at vi gennemfører det, som man kalder et randomiseret
studium, hvor man sammenligner to typer kemoterapi. Hvad er et randomiseret
studium? I et sådan studium vil en computer afgøre, hvilken slags kemoterapi (Cisplatin
som enkelt stof eller PLADO) dit barn vil blive behandlet med. Kan en computer
virkelig “afgøre”, hvilken behandling som er bedst? Nej, det kan den ikke, men fordi vi
som eksperter ikke ved, om Cisplatin alene eller PLADO er den bedste behandling for
børn med standardrisiko hepatoblastom, beder vi computen om at foretage et valg ved
lodtrækning, således at vi undgår bias i udvælgelsen af patienterne. Alle børn vil blive
indstillet til operation mhp. fjernelse af primærtumor efter gennemført kemoterapi med
4 - 6 serier. Jeres pædiatriske onkolog, og/eller en specialuddannet pædiatrisk
sygeplejerske vil gennemgå det randomiserede behandlingsprojekt med jer i alle
detaljer, således at vi er sikre på, at I har fuld forståelse for, hvad vi beder jer om. Hvis I
tillader at jeres barn indgår i det randomiserede projekt, vil vi bede jer om at give
skriftlig tilladelse hertil. Hvis I ikke ønsker, at jeres barn skal indgå i det randomiserede
projekt, vil han/hun blive behandlet med, hvad man principielt anser for at være
standardbehandlingsprogram for hepatoblastomer på nuværende tidspunkt, dvs.
PLADO efterfulgt af operation. Hvis jeres barn har højrisiko hepatoblastom, vil
han/hun blive behandlet iht. den mere intensive 3-stof protokol som i SIOPEL 2. Vi
håber, at denne behandling vil forbedre helbredelseschancerne hos disse patienter. Da
kun ca. 1/4 af alle børn tilhører denne gruppe, er det ikke muligt at gennemføre et
randomiseret studium, men resultaterne af SIOPEL 3 vil blive sammenlignet med
resultaterne for lignende patienter behandlet med PLADO i SIOPEL 1.
Hepatocellulært carcinom
Hepatocellulært carcinom (HCC) er relativ hyppig hos voksne, men faktisk meget
sjældent hos børn - kun 10 patienter pr. år indgik i SIOPEL 1 studiet, som omfattede
hele Europa. Prognosen for HCC patienter er mindre god end for hepatoblastom med
en mulig helbredelseschance mellem 25 - 30%. Patienter, som har fået fjernet deres
tumor ved radikal operation, har dog imidlertid en rimelig helbredelseschance, omkring
50%. HCC børn i SIOPEL 3 vil blive behandlet med det samme 3-stof program, som
gives til højrisiko hepatoblastom børn i håb om, at den samlede helbredelseschance vil
kunne forbedres.
Oplysninger om jeres barns behandling og forløbet vil blive arkiveret i United Kingdom
Children’s Cancer Study Group (UKCCSG) Data Center i Leicester. Resultatet af dette
studium vil blive meddelt andre læger, som behandler denne sygdom, men patienterne
vil ikke kunne identificeres med navn.
Hvis I efter at have læst disse oplysninger skulle have yderligere spørgsmål, kontakt da
venligst en af lægerne i det pædiatriske onkologiske behandlingsteam eller en af de
erfarne sygeplejersker. Behandlingsprojektet og dets følger for børn og deres forældre
er blevet diskuteret i en uafhængig forskningsetisk komité (REC), som har konkluderet,
at det i enhver henseende er et forsvarligt projekt, som man kan bede forældre og ældre
børn om at deltage i. Hvis I har spørgsmål omkring projektet eller klager over den
måde, det gennemføres på i jeres lokale behandlingscenter, kontakt da venligst
formanden for den etiske komité i (anfør adressen). Hvis I indledningsvis accepterer at
indgå i projektet, har I ret til uden problemer og når som helst, I ønsker det, at trække
jer tilbage fra projektet. Jeres barn vil da få enten standard behandling (PLADO og
operation) eller en anden behandling, som er anbefalet jer af jeres børnelæge. Det skal
understreges at i tilfælde af, at a) I ikke synes, I kan tillade, at jeres barn indgår i
projektet eller b) I ønsker at trække jeres barn tilbage fra projektet efter indledningsvis
at have accepteret behandlingen, så er dette jeres fulde ret, og det vil på ingen måde
have uheldig indflydelse på jeres eller jeres barns forhold til det behandlende center
eller personalets bestræbelser på at helbrede jeres barn.
SKRIFTLIG FORÆLDREINFORMATION
FORSLAG TIL SAMTYKKESKEMA
Jeg ______________________________ far/mor/værge til
______________________________
har læst og forstået den skriftlige forældreinformation, og jeg har haft mulighed for at
stille spørgsmål om studiet. Jeg forstår og accepterer de svar, jeg har fået.
Jeg giver herved frivilligt mit skriftlige tilsagn til, at mit barn kan indgå i det
randomiserede projekt/blive behandlet i højrisiko protokollen (streg det ikke relevante
over).
Jeg forstår, at jeg når som helst har ret til at bede om yderligere oplysninger fra lægen
eller fra andre kilder. Jeg forstår, at jeg når som helst kan trække mit barn ud af
studiet, og at dette ikke vil få uheldig indflydelse på mit eller mit barns forhold til
behandlingscentret eller på personalets bestræbelser for at helbrede mit barn.
Patientens navn: __________________________________________
Fars/mors/værges navn: __________________________________________
Underskrift: __________________________________________
Dato: __________________________________________
Lægens navn: __________________________________________
Underskrift: __________________________________________
Dato: __________________________________________
