STABILITAS OBATSiti Nani Nurbaeti., M. Si., Apt.

PENTINGNYA STABILITAS OBAT

Degradation products may result in adverse events or be unsafe

· Instability may cause - Undesired change in performance, i.e.

dissolution/bioavailability - Substantial changes in physical

appearance of the dosage form causing product failures · Requirement for approval by

regulatory agencies

BEBERAPA FAKTOR INSTABILITAS OBAT 1. OBAT DAN EKSIPIEN

chemical structure impurity profile physical form moisture content particle size surface area morphology

2. FORMULATION

drug:excipient ratio processing method mixing/milling powder packing

3. LINGKUNGAN

temperature relative humidity packaging light oxygen

PENDAHULUAN

• Obat dan produk obat dapat mengalami beberapa macam degradasi, antara lain :

1. Dekomposisi Kimia- Hilangnya obat aktif, dimana struktur

molekul obat mengalami perubahan. - Contoh asetosal berubah menjadi as. Salisilat

+ as. asetat- Hilangnya “Pharmaceutical elegance” seperti

timbul bau yang tidak enak, perubahan warna, problema rasa

- Terbentuknya produk yang toksis

• Suatu obat rusak didalam efek farmakologi dapat terjadi tiga hal :

1. Masih berefek2. Tidak aktif / tidak berefek3. Toksik

Tiga hal tersebut menentukan waktu kadaluarsa

Contoh : Tetrasiklin berubah menjadi anhidro

tetrasiklin, mengalami perubahan menjadi bentuk epimer yang bersifat toksik

2. Dekomposisi fisika- kristal-kristal obat dapat mengalami

perubahan (polimorfi)- Nitrogliserin mengalami vaporisasi (padat

menjadi gas)- Iodium berubah bentuk dari padat menjadi

gas- Perubahan estetika bentuk sediaan yang

menjadi rusak seperti suspensi mengalami pengendapan, atau emulsi pecah

3. Degradasi / kontaminasi mikrobial sediaan steril

- Untuk obat-obat injeksi harus steril masuk ke dalam jaringan

- Produk obat mata- Produk kosmetika terutama yang

penggunaanya dekat dengan mata- Alat-alat bedah

DRUG DEGRADATION RUTE

Dekomposisi kimiawi meliputi peristiwa :1. Solvolisis2. Oksidasi3. Photolysisi4. Pyrolisis5. Dehidrasi6. Racemization7. Hydration8. Dekarboksilasi9. Inkompatibilitas10.Rearrangement

SOLVOLISIS

Merupakan degradasi utama yang disebabkan oleh pelarut. Pelarut dapat merusak obat yang dibawanya. Contoh : pelarutnya air maka terjadi peristiwa hidrolisis

OKSIDASI

Bukan merupakan rute degradasi utama, karena oksidasi umumnya diakibatkan oleh lingkungan

Oksidasi sering melibatkan radikal bebas dan yang diikuti reaksi-reaksi berantai, dan dalam fase gas dapat mengakibatkan ledakan

PHOTOLYSIS

Kerusaan oleh sinar energi tinggi

DEHIDRASI

Keluarnya air dari kristal Contoh : tetrasiklin menjadi anhidro

tetrasiklin

RACEMMIZATION

Adanya campuran rasmeik Contoh : warfarin (koagulan) mempunyai

bentuk R dan S Talidomid mempunyai bentuk rasemi

terjadi malformasi sehingga menyebabkan cacat

HYDRATION

Terjadinya peristiwa penyerapan air sehingga menjadi lembek dan mencair sehingga terjadi solvolisis

RUTE DEGRADASI OBAT MELALUI OKSIDASI

Pada tahun 1987 dalam pedoman stabilitas menyatakan “ kondisi / lingkungan juga harus dievaluasi dalam studi stabilitas dalam larutan atau suspensi dari obat terutama kandungan oksigen dalam lingkungan “

Reaksi oksigen relatif jarang terjadi dalam sediaan obat sebagai reaksi utama, umunya reaksi kedua

MEKANISME OKSIDASI

Interaksi substansi obat (A) dengan oksigen A + O2 Products Contoh captopril yang mengandung grup

thiol disimboliskan dengan ASH 2 ASH + 2 M++ 2 {AS.} + 2 H+ + 2 M+ 2 {AS.} AS . SA 2 M + + O2 2 M++ + O2, 2- O2 + 2 H+ H2O + 0.5 O2

2 ASH + 0.5 O2 AS . AS + H20 Ketika dekomposisi captopril tanpa ada

metal,maka akan terjadi reaksi autooksidasi

Ketika oksidasi menjadi reaksi utama, hal tersebut menjadi hal yang seirus karena formulasi sediaan obat menjadi sangat sulit

Contoh : vitamin A

OKSIDASI

Reaksi oksidasi sebagain besar merupakan reaksi satu elektron.

Dalam reaksi hidrolisa, reaksinya merupakan reaksi dua elektron

Reaksi oksiggen berlangsung melalui reaksi “free radical atau free radical like”

Kebalikan dari reaksi oksidasi adalah reaksi reduksi

Reaksi redoks merupakaan proses transfer elektron

Oksidasi aldehid cair seperti benzaldehid terjadi dengan suatu mekanisme radikal bebas dan dipengaruhi oleh panas dan cahaya.

Dalam kebanyakan reaksi oksidasi, laju reaksi berbanding lurus dengan konsentrasi dari molekul pengoksidasi tetapi mungkin tidak bergantung pada konsentrasi oksigen

. Reaksi ini biasa dikatalisisoleh logam berat dalam jumlah kecildan peroksida organik.

REPRESENTASI SISTEM REDOKS

AUTOOKSIDASI

Merupakan oksidasi yang terjadi secara spontan dalam kondisi “mild” (tidak ekstrem), sebagian besar reaksi ini adalah reaksi radikal bebas (free radical).

Biasa diinisiasi oleh sejumlah kecil pengotor seperti ion dan hidroperoksida

Radikal bebas : senyawa kimia yang mempunyai elektron tak berpasangan

AUTOOKSIDASI

Merupakan rute kedua setelah hidrolisis dan; solvolisis dalam degradasi obat Beberapa obat yang dioksidasi oleh oksigen 1. p-amino benzoic zcid, apomorfin, asam

askorbat2. Kaptopril, klorpromazin, sianokobalamin,

dexametason, dubaotamin, edrophonium, epinefrin, ergometrin

3. filipin, fumagilin, heparin, gentamisisn, hidrokortison, isoamilnitrit, isoproterenol, kanamicin

4. Metipdopat, metaraminol, metklorpramid, morfin, neomicin, nifedipin, norepinefrin, novobiocin

5. papaverin. Paraledhid, penicillin, penileprin, fisostigmin, prednisolon, prednison, prenazon, [rokain, procarbazin

6. reserpin, recorcinol, roboflavin, infampisis, streptomicin, sulfadiazin, sulpyrin

7. terpen, tetrasiklin, tiamin, tiklopidin, tobramicicn, tubocurarin, vitamin A, D, E

Penurunan kualitas minyak sangat dipengaruhi oleh keberadaan asam lemak yang dikandungnya. Faktor yang menjadi penyebab utama menurunnya kualitas minyak adalah ketengikan, yaitu proses oksidasi oleh oksigen dari udara terhadap lemak yang

mengakibatkan minyak menjadi tidak layak dikonsumsi[3,4]. Minyak

yang rusak akibat oksidasi akan menghasilkan bahan pangan dengan rupa yang kurang menarik dan cita rasa yang tidak enak, serta kurang baik untuk kesehatan[5]

Reaksi oksidasi pada obat dibagi menjadi: Oksidasi gugus aromatik, Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik, Oksidasi sistem C-N, C-O & C-S Oksidasi alkohol dan aldehid.

Oksidasi Ikatan Rangkap Alifatik Karbamazepin, dimetabolisis menjadi

karbamazepin -10, 11- epoksida yang stabil dan berkhasiat sebagai antikejang.

Oksidasi Atom C Benzilik Atom C yang terikat cincin aromatic pada

posisi benzilik, dapat mengalami metabolik oksidatif menjadi alkohol.

Oksidasi Atom C alifatik dan Alisiklik Metabolik oksidatif dari pusat C alifatik dapat

terjadi pada gugus metil ujung (oksidasi ω) menghasilkan alcohol primer, atau pada pusat C sebelum gugus ujung (oksidasi ω-1) menghasilkan alcohol sekunder.

Oksidasi Sistem C-N Salah satunya adalah Oksidasi amin tersier

alifatik dan amin alisiklik (Reaksi N-dealkilasi oksidatif). Pada reaksi oksidasi amin tersier alifatik, mula-mula terjadi hidroksilasi pada Cα membentuk senyawa antara karbinolamin yang tidak stabil dan secara spontan mengalami pemecahan heterolitik pada ikatan C-N menghasilkan amin sekunderdan karbonil (aldehid atau keton).

TUGAS

Pilih salah satu obat kemudian jelaskan mekanisme dan rekasi oksidasi

AUTOOKSIDASI

Dalam ground state oksigen berbentuk doublet, kemudian terkeksitasi menjadi bentuk triplet sehingga bentuk ini oksigen mejadi lebih reaktif sehingga dapat menimbulkan radikal bebas

KINETIKA OTOKSIDASI

Reaksi inisiasi Reaksi propagasi Reaksi terminasi

FREE RADICAL AUTOOKSIDASI Paling banyak terjadi dilingkungan berair Radikal bebas adalah atom atau molekul

yang memilik elektorn tunggal Radikal bebas adalah molekul atau atom

yang mengandung 1 atau lebih electron tidak berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH, dan molekul oksigen O-O. Radikal ini cenderung untuk menarik electron dari zat lain sehingga terjadi oksidasi

Tiga tahapan dalam reaksi ini adalah 1. Inisiasi2. Propagasi3. Terminasi

INISIASI

RH R . Radikal bebas dihasilkan pada tahap inisiasi Tahap inisiasi terjadi pada periode tertentu.

Periode ini disebut sebagai periode induksi Bisa dikatal;isis oleh ion logam (Fe, Cu, Co,

Mn), cahaya, panas, dan basa

INISIASI YANG DIKATALISIS ION LOGAM

Ion logam menginisiasi reaksi autooksidasi melalui reaksi langsung dengan substrat dana atau hidroperoksida dalam sistem pengotor atau terbentuk pada tahap propagasi

Asam askorbat mengalami reaksi autooksidasi dan secara kuat dikatalisis oleh ion logam seperti Fe3+ dan Cu 2+

INISIASI OLEH CAHAYA

Saat dipaparkan cahaya, molekul organic akan menyerap E (energi)

E = h c / λ = h v C = kecepatan cahaya H = konstanta plank λ= panjang gelombang

Sinar UV bisa memotong ikatan kovalen, karena E ikatan 90 – 100 kCal/mol

Inhibitor atau antioksidan bekerja dengan memberikan elektron dan atom hydrogen yang dapat diterima oleh radikal bebas dengn mudah, dan proses ini menghentikan reaksi berantai. Inhibitor termasuk senyawa OH dan NH seperti pirogalol, ammonia, dan macam-macam amina.