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StellenwertStellenwert in in derderkalkuliertenkalkulierten AntibiotikatherapieAntibiotikatherapie
imim KrankenhausKrankenhaus zuzubehandelnderbehandelnder mittelschwerermittelschwerer
und und schwererschwerer InfektionenInfektionen
ERTAPENEMERTAPENEM
The chemical structure of ertapenem sodium
Hammond M L The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Einteilung der Carbapeneme nach PEG• Carbapenem Gruppe 1
Imipenem, Meropenem
• Carbapenem Gruppe 2Ertapenem
Empfehlungen der Paul-Ehrlich-Gesellschaft (PEG) zur kalkulierten parenteralen Initialtherapie intraabdomineller Infektionen bei Erwachsenen
Vogel F, Bodmann KF u. Expertenkommission der PEG Chemotherapie Journal 2004;13, 46-105
ERTAPENEMZugelassene IndikationenEU:
� Intraabdominelle Infektionen
� Pneumonie
� Akute gynäkologische Infektionen
Zusätzlich in den USA :
� Haut - und Weichteilinfektionen
� Komplizierte Harnwegsinfektionen
ERTAPENEMERTAPENEMmikrobiologischesmikrobiologisches//
pharmakokinetischespharmakokinetischesProfilProfil
Antibakterielles Spektrumvon Ertapenem
Gramnegative Aerobier
Citrobacter freundiiEnterobacter aerogenesEnterobacter cloacaeEscherichia coliHaemophilus influenzaeHaemophilus parainfluenzaeKlebsiella oxytocaKlebsiella pneumoniaeMoraxella catarrhalisMorganella morganiiProteus mirabilisProteus vulgarisSerratia marcescens
221292365
1.596726104267904255248323133144
Zahl der Stämme
0,250,51
0,0160,060,1250,030,060,0160,060,030,1250,25
MHK90 (mg/L)
Fuchs et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45: 1915-8; Livermore et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45: 1860-7
Non-Fermenter sind resistent
AnaerobierBacterioides spp.Clostridium spp.Eubacterium spp.Fusobacterium spp.Peptostreptococcus spp.Porphyromonas asaccharolyticaPrevotella spp.
Grampositive Aerobier Streptococcus pyogenesStreptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae (PSSP und PRSP)Streptococcus viridans-GruppeStaphylococcus aureus (MSSA)KNS (Methicillin-sensibel)
56514714405716
Zahl der Stämme411306
1.096
76833520
0,50,06
10,51
0,030,5
MHK90 (mg/L)0,016 0,06
1
20,25
2
MRSA, KNS (Methicillin-resistent) & Enterokokken sind resistent
Fuchs et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45: 1915-8; Livermore et al. (2001) Antimicrob Agents Chemother 45: 1860-7
Antibakterielles Spektrumvon Ertapenem
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeit [h]
Kontrolle
Piperacillin/Tazobactam11,5/1,4 mg/L
Ertapenem 10 mg/L
ERTAPENEMSchnellere bakterizide Wirkung in-vitro
Im Vergleich zu Piperazillin/Tazobactam auch bei Problemkeimen
z.B. bei Klebsiella Pneumonia (ESBL+)
Dorso et al. 102nd General Meeting of the American Society of Microbiology (ASM) May 19-24, 2002
log 1
0 k
olon
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lden
deEi
nhei
ten/
ml
**Therapiebeginn, n=169 Ertapenem und n=172 Piperacillin/TazobactamFriedland I et al. 13th European Congress of Clinical and Microbiology and Infectious Disease (ECCMID), Glasgow, UK, May 10-13, 2003
Resistente Enterobakterien
ERTAPENEMKein Risiko
für die Selektion resistenter Enterobakterien imVergleich zu Piperazillin/Tazobactam
Patie
nten
in P
roze
nt(%
)
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
16%
Ertapenem Piperacillin/Tazobactam
Therapiebeginn** Therapieende Jeglicher Zeitpunkt nach Therapiebeginn
*P<0,001
*
*
Plasma concentrations of total ertapenem in healthy adult subjects following a single 1g
intravenous dose infused over 0.5 h.
Nix D E et al.The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Ertapenem pharmacokinetics
Nix D E et al.The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Dosierung bei Niereninsuffizienz*
1 x 0,5 g** ≤≤≤≤ 30
nein31�59
nein60�90
Dosisanpassung erforderlich
Kreatinin-Clearance(ml/min/1,73 m2)
*In der EU wurden bisher keine Dosierungen für Patienten mit fort-geschrittenerNiereninsuffizienz und Hämodialyse-Patienten ausgesprochen.
**FDA-Empfehlung: Wenn Ertapenem innerhalb von 6 Stunden vor Beginn der Hämodialyse verabreicht wird, sollen nach Beendigung der Dialyse 150 mg appliziert werden.
Holland et al. (2001) ASCPT, Poster PI-61
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
• Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz⇒ Keine Dosisanpassung erforderlich
• Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz⇒ Keine Dosisanpassung erforderlich bei
Patienten mit einer Kreatinin-Clearance>30 mL/min/1,73 m2
⇒ Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz: Elimination von ~30% der Dosis (1g unmittelbar vor der Hämodialyse) während einer 4-stündigen Dialysesitzung
Fachinformation
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
• Keine Hemmung des Stoffwechsels, der durch die 6 hauptsächlichen Isoenzyme von Cytochrom P450 vermittelt wird*
• Keine Hemmung des Glycoprotein P vermittelten Transportes*
• Geringer Einfluss auf die Plasmaproteinbindungvon Warfarin*
• Peneme und Carbapeneme können die Serum-Konzentrationen von Valproinsäure senken
*Daten aus In-vitro-Studien
Fachinformation
ERTAPENEMERTAPENEM
beibei schweren schweren intraabdominellenintraabdominellen
InfektionenInfektionen
Adäquate kalkulierte initiale Antibiotika-Therapieintraabdomineller Infektionen verringert die Letalität
deutlichErgebnisse einer retrospektiven Analyse (n=365)
Bare M et al. 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Milan, Italy; 2002.
12%
23%
0%
10%
20%
30%
Adäquate kalkulierte initiale Antibiotikatherapie (n=290)
Inadäquate kalkulierte initialeAntibiotikatherapie (n=75)
% L
etal
ität
ERTAPENEMBreite und starke in-vitro-Aktivitätbei intraabdominellen Infektionen
Livermore et al. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45,6: 1860-67
Isolate Anzahl der getesteten Isolate
ErtapenemMHK90*2 %res.
Pip./ tazo.*3 MHK90*2 %res.
Imipenem MHK90*2 %res.
Escherichia coli 248 0.03 0 128 14 0.5 0
Enterobacter cloacae 118 1 0 256 24 2 0
Klebsiella pneumoniae 243 0.06 0 256 14 1 0.5
Proteus mirabilis 115 0.06 0 1 7 8 6
Haemophilus influenzae 242 0.12 ND 0.125 1 2 ND
Pseudomonas aeruginosa 130 16 30 256 22 16 17
Enterococcus faecalis 120 16 55 8 NA 4 5
Staphylococcus aureus MSSA*1
241 0.25 0.4 2 0.4 0.12 0.5
Streptococcus spp.*4 67 0.5 ND 2 NR 0.25 0.9
Bacteroides fragilis group 81 2 1 4 0 0.5 1
ND: not determined, NA: not available, NR: not recommended, re.: resistent, *1MSSA:methicillinsensibler Staphylococcus aureus, *2 MHK:Minimale Hemmkonzentration, *3 Pip./tazo.:Piperacillin/Tazobactam, *4spp.: Speciae
83 847574 69
41
0102030405060708090
100
Generalisierte Peritonitis Nicht-Appendix Post-Op.
ERTAPENEMHöhere Erfolgsraten bei Patienten
mit schweren intraabdominellen Infektionen
94% 92%
n=60 n=53 n=80 n=80 n=20 n=22
Solomkin et al. Annals of Surgery 2003; 237,2,235-245
Ertapenem 1g 1x täglich Piperazillin/Tazobactam 3,375g 4x täglich
Erfo
lgsr
ate(
%)
83 87 89 90
7574
88
50
82
41
0102030405060708090
100
GeneralisiertePeritonitis
LokalisierterProzess
Multiple Abszesse EinzelnerAbszess
Post-Op.
94% 92%
n=60n=53
n=75n=69
n=9n=4
Ertapenem 1g 1x täglich Piperazillin/Tazobactam 3,375g 4x täglich
n=59n=67
n=20n=22Er
folg
srat
e in
Pro
zent
(%)
ERTAPENEMHöhere Erfolgsraten bei Patienten
mit schweren intraabdominellen Infektionen
SolomkinSolomkin et al. et al. AnnalsAnnals of of SurgerySurgery 2003; 237,2,2352003; 237,2,235--245245
Recommended antimicrobial regimens for patients with intra-abdominal infections
Single agentsampicillin-sulbactamcefotetancefoxitinertapenemimipenem-cilastatinmeropenempiperacillin-tazobactamticarcillin-clavulanic acid
Combination regimensaminoglycoside (amikacin, gentamicin, netilmicin, tobramycin)
plus an anti-anaerobic drugaztreonam plus clindamycincefuroxime plus metronidazoleciprofloxacin plus metronidazolethird-/fourth-generation cephalosporin (cefepime, cefotaxime,
ceftazidime, ceftizoxime, ceftriaxone) plus an anti-anaerobic drug
Goldstein E J Snydman D R The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Algorhythmus bei CAPATS 2001, IDSA 2003
Risiko-stratifizierung
CAP
Ambulant StationärNormalstation
Keine Risiko-faktoren
Mit Risiko-faktoren
Ohne Risiko fürPs. aeruginosa
Mit Risiko fürPs. aeruginosa
Risikofaktoren fürPs. aeruginosa:
� Vorausgegangene Hospitalaufenthalte
� Strukturelle Lungen-Erkrankungen
Therapieoption bei stationärer CAPATS 2001, IDSA 2003, PEG 2004
• Orale Initialtherapie bzw. orale Sequenztherapie
• Cefuroxim-AxetiloderAmoxiclav/Sultamicillinplus neueres Makrolid
• Fluorchinolon III/IV
• Ohne Risiko für Ps. Aeruginosa
• Cefuroxim/Ceftriaxonoder Amoxiclavoder Carbapenem IIplusneueres Makrolid
• Fluorchinolon III/IV
Algorhythmus bei ITS- CAPATS 2001, IDSA 2003
Keine Risiko-faktoren
Risiko-stratifizierung
CAP
Ambulant Überwachungs-station
StationärNormalstation
Mit Risiko-faktoren
Ohne Risiko fürPs. aeruginosa
Mit Risiko fürPs. aeruginosa
Ohne Risiko fürPs. aeruginosa
Therapieoption bei ITS- CAPATS 2001, IDSA 2003, PEG 2004
• Mit Risiko für Ps. Aeruginosa
• Cephalosporin IIIboder Ureidopenicillinohne/mit BLI oder Carbapenem Iplus Ciprofloxacinoder Aminoglykosid
• Ohne Risiko für Ps. Aeruginosa
• Aminopenicillin/BLIoder CephalosporinII/IIIaoder Carbapenem IIplusFluorchinolon III/IVoder Makrolid
• Fluorchinolon III/IV
Ertapenem versus ceftriaxone for thetreatment of community-aquiredpneumonia in adults: combined
analysis of two multicentrerandomized, double-blind studies
Ortiz-Ruiz G, Vetter N, Isaacs R, Carides A, Woods G L, Friedland I
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53, Suppl. S2: ii59-ii66
Efficacy and safety of ertapenem in CAP
Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Incidence (percentage of all bacteria isolated) of pathogens identified at
baseline in microbiologically evaluablepatients with CAP
Ortiz-Ruiz G et al.The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Treatment group
Ertapenem CeftriaxoneEfficacy clinical cure rate clinical cure rate % Differenceresponse Population n % (95% CI) n % (95% CI) (95% CI)
Clinical at TOC clin eval 364 91.9(89.1-94.7) 294 92.0(88.9-95.1) 0.0(-4.5 to 4.4)
Clinical at TOC micro eval 196 91.3(87.4-95.3) 162 92.7(88.7-96.7) -1.3(-7.5 to 4.8)
Clinical at DCPT clin eval 363 95.2(93.0-97.4) 293 94.4(91.7-97.1) 0.8(-2.9 to 4.5)
Clinical clin MITT 463 85.7(82.5-88.8) 371 85.6(82.1-89.2) 0.0(-5.0 to 5.0)
Clinical micro MITT 241 90.5(86.8-94.2) 196 89.5(85.3-93.8) 1.0(-5.1 to 7.0)
Primary and supportive efficacy analysesfor patients with CAP treatedwith ertapenem or ceftriaxone
Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Clinical cure rates, by stratum, in clinically evaluable patients with community-aquired
pneumonia at the TOC visitErtapenem Ceftriaxone
Stratum n/m % response (95% CI) n/m % response (95% CI)
Age ≤≤≤≤ 65 years 203/223 91.0 (87.3-94.8) 165/179 92.2 (88.2-96.1)
Age > 65 years 123/141 93.6 (89.6-97.7) 105/115 91.3 (86.1-96.5)
PSI ≤≤≤≤ 3 254/274 92.7 (89.6-95.8) 196/209 93.8 (90.5-97.1)
PSI > 3 81/90 90.0 (83.8-96.2) 74/85 87.1 (79.9-94.2)
Overall 335/364 92.0 (89.2-94.8) 270/294 91.8 (88.7-95.0)
Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Clinical and laboratory drug-related AEsassociated with ertapenem and ceftriaxone in
patients with CAP I
Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Ertapenem Ceftriaxone(n=478) n(%) (n=379) n(%)
Clinical AEsdiarrhoea 24 (5.0) 17 (4.5)nausea 8 (1.7) 7 (1.8)oral candidiasis 6 (1.3) 8 (2.1)headache 3 (0.6) 5 (1.3)phlebitis/thrombophlebitis 4 (0.8) 4 (1.1)vomiting 5 (1.0) 3 (0.8)
Clinical and laboratory drug-related AEsassociated with ertapenem and ceftriaxone in
patients with CAP II
Ortiz-Ruiz G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Ertapenem Ceftriaxone(n=478) n(%) (n=379) n(%)
Laboratory AEs n/m(%) n/m(%)
increased ALT 36/440 (8.2) 24/341 (7.0)
increased AST 30/443 (6.8) 22/346 (6.4)
increasedalkaline phosphatase 14/450 (3.1) 7/351 (2.0)
increased platelet count 13/462 (2.8) 4/364 (1.1)
Ambulant erworbenePneumonie• Leichte � mittelschwere
Pneumonie Patienten > 65 Jahre ohne Begleiterkrank.
• Mittelschwere bis schwere Pneumonie Patienten > 65 Jahre mit Begleiterkrank.
• Patienten aus Alters- und Pflegeheimen
• Schwere Pneumonie mit Bild einer Sepsis ohneRisikofaktoren f. P.aeruginosa
Nosokomial erworbene Pneumonie• Punktwert bis 2, z.B. ältere
Patienten ohne besondere Risikofaktoren wie strukturelle Lungenerkrankungen mit �Early onset� (bis Tag 4) der Pneumonie
ERTAPENEMEmpfehlungen der PEG
zur kalkulierten initialen Antibiotika-Therapie von im Krankenhaus zu behandelnden Pneumonien
ERTAPENEMTypische Patientenbilder für den Einsatz bei im
Krankenhaus zu behandelnden Pneumonien
� Pneumonie beim Patienten im Altenheim � Pneumonie beim multimorbiden Älteren� Aspirationspneumonie� Pneumonie bei Alkoholiker� Poststenotische Pneumonie� Pneumonie bei HNO/neurologischen Patienten
! Empirische Kombinationstherapie ggf. mit Makroliden/Fluorchinolonen bis Erregeridentifizierung
ERTAPENEM bei der Behandlung von
• schweren Haut � und Weichteil Infektionen
• akuten gynäkologischen Infektionen
• komplizierten Harnwegsinfektionen Infektionen
Treatment of complicated urinary tractinfection in adults: combined analysis of
two randomized, double-blind, multicentretrials comparing ertapenem and ceftriaxone
followed by appropriate oral therapy
Wells W G, Woods G L, Jiang Q, Gesser R M for theProtocol 014 and 021 Study Groups
Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53, Suppl. S2: ii67-ii74
Efficacy and safety of ertapenem in UTI
Wells W G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Favourable microbiological response assessments in microbiological evaluable
patients with complicated UTIErtapenem Ceftriaxone
Stratum/subgroup n/m % response (95% CI) n/m % response (95% CI)
At test of cure
acute pyelonephritis 116/127 91.3 (86.4-96.2) 99/106 93.4 (88.6-98.1)
other complicated UTI 113/129 87.6 (81.9-93.3) 105/118 89.0 (83.3-94.7)
mild-to-moderate infect. 117/135 86.7 (80.9-92.4) 107/120 89.2 (83.6-94.8)
severe infection 112/121 92.6 (87.9-97.3) 97/104 93.3 (88.4-98.1)
overall 229/256 89.4 (85.6-93.2) 204/224 91.1 (87.4-94.9)
Wells W G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Most common drug-related clinical and laboratory AEs reported during ertapenem and ceftriaxone
therapy in patients with complicated UTI
Wells W G et al. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53;Suppl. S2
Ertapenem Ceftriaxone(n=468) (n=372)
Clinical AEsdiarrhoea 29 (6.2) 26 (7.0)nausea 23 (4.9) 17 (4.6)headache 22 (4.7) 14 (3.8)infused vein complication 16 (3.4) 14 (3.8)vaginitis 12 (2.6) 12 (3.2)abdominal pain 6 (1.3) 11 (3.0)
Laboratory AEsincreased ALT 17/420 (4.0) 16/327 (4.9)increased AST 16/445 (3.6) 12/348 (3.4)
ERTAPENEMVorteile in der kalkulierten initalen Antibiotikatherapie
mittelschwerer �schwerer Infektionen
• Dosierung: 1 x 1g/täglich • Breites Wirkspektrum auf gram-negative und gram-positive
Aerobier, Anaerobier und ESBL*-Bildner• Keine Kombination mit Anaerobier-Mittel erforderlich• Starke mikrobiologische Wirksamkeit• Schnelle Bakterizidie � auch bei Problemkeimen (ESBL*)• Sehr keine Selektion resistenter Entrobacteriacae und
ESBL-Bildner• Kurze Therapiedauer in klinischen Studien• Hohe Erfolgsraten in klinischen Studien insbesondere bei
schweren Infektionen• Breit von der PEG** zur kalkulierten initialen
Antibiotikatherapie von mittelschweren � schweren Infektionen ohne Pseudomonas Risiko empfohlen
*ESBL: Extended Spectrum ß-Lactamase, **PEG: Paul Ehrlich Gesellschaft