Beiträge

Falk Seminar

IX. LüneburgerGastroenterologisches Seminar15. – 17. Juni 2017Hotel Bergström Lüneburg

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Internationale Symposien und Workshops

KongressabteilungTel.: 0761/1514-125Fax: 0761/1514-359E-Mail: symposia@falk-foundation-symposia.orgwww.falk-foundation-symposia.org

KongressabteilungTel.: 0761/1514-125Fax: 0761/1514-359E-Mail: symposia@falk-foundation-symposia.orgwww.falk-foundation-symposia.org

Wissenschaftlicher Dialog für therapeutischen Fortschritt

Symposium 208 Eosinophilic Esophagitis – Medical and Dietary TreatmentBerlin4. – 5. Oktober 2017 Symposium 209 IBD 2017 – Therapeutic and Biological BarriersBerlin6. – 7. Oktober 2017 WorkshopWorkshop on Oral, Gastrointestinal and Pulmonary GvHDRegensburg17. – 18. November 2017

WorkshopFuture Perspectives in Hepatology: From Basics to Clinics Essen19. – 20. Januar 2017 Symposium 206From the New and Complex Conceptsto the Real Patient: Science and Clinic in IBDMadrid, Spanien31. März – 1. April 2017

Symposium 207Gut Microbiome and Mucosal or Systemic Dysfunction: Mechanisms, Clinical Manifestations and InterventionsBrisbane, Australien19. – 20. Mai 2017

IX. Gastro-KonferenzBerlin4. – 7. Oktober 2017

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Für die Inhalte der Beiträge sind einzig die Autoren verantwortlich.Die Inhalte spiegeln nicht unbedingt die Meinung und Empfehlungender Falk Foundation e.V. wider.

Tel.: 0761/1514-0Fax: 0761/1514-321E-Mail: literaturservice@falkfoundation.dewww.falkfoundation.de

© 2017 Falk Foundation e.V.Alle Rechte vorbehalten

Veranstalter:Falk Foundation e. V.

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IX. Lüneburger Gastroenterologisches Seminar

Wissenschaftliche Organisation: T. Kucharzik, Lüneburg

Co-Organisation: M.P. Manns, Hannover

Begrüßung M.P. Manns, Hannover

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Sitzung I

Viszeralmedizin: Highlights 2016 – 2017

Vorsitz: T. Kucharzik, Lüneburg M.P. Manns, Hannover

Hepatitis C und B (und A, D, E) – Update M.P. Manns, Hannover 5 – 9

Endoskopie (ohne Abstract) R. Kiesslich, Wiesbaden

Gastroenterologische Onkologie A. Vogel, Hannover 10 – 12

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen A. Stallmach, Jena 13 – 21

Pankreas J. Mössner, Leipzig 22 – 23

Sonografie C.F. Dietrich, Bad Mergentheim 24 – 25

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Sitzung II

Viszeralmedizinisches Video-Forum Moderne endoskopische und chirurgische Techniken in der Viszeralmedizin

Vorsitz: P.N. Meier, Hannover B. Schniewind, Lüneburg

Aktuelle Standards in der bariatrischen Chirurgie: Techniken und Ergebnisse J.W. Mall, Hannover 26 – 27

TIPS – Technik und Indikationen (ohne Abstract) P. Buggisch, Hamburg

Cholangioskopie: Möglichkeiten und Indikationen M. Götz, Tübingen 28 – 29

Die transanale TME (TaTME) M. Deeb, Westerstede 30 – 32

Radiologisch-interventionelle Therapien bei Lebertumoren H. Ittrich, Hamburg 33 – 35

EUS-geführte Interventionen im pankreatobiliären System U. Will, Gera 36 – 38

Roboter-unterstützte Chirurgie C. Reißfelder, Dresden 39 – 40

Sitzung III

Koloproktologie – State-of-the-Art

Vorsitz: G.W. Kolbert, Hannover M. Siassi, Lüneburg

Proktitis G.W. Kolbert, Hannover 41 – 43

Hämorrhoiden – Differenzialdiagnostik und Therapie V. Kahlke, Kiel 44 – 47

Abszesse und Fisteln C. Isbert, Hamburg 48 – 49

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Sitzung IV

Leberzirrhose, cholestatische Lebererkrankungen, Lebertumoren. Lebertransplantation – innovative Entwicklungen

Vorsitz: T. Lankisch, Hamburg J. Ockenga, Bremen

Lebertransplantation 2017 and beyond E. Jaeckel, Hannover 50

Medikamentöse, endoskopische und chirurgische Therapie der primär sklerosierenden Cholangitis C. Schramm, Hamburg 51 – 52 Medikamentöse, endoskopische und chirurgische Therapie der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) T. Lankisch, Hamburg 53

Komplikationen der Leberzirrhose – Update 2017 T. von Hahn, Hannover 54 – 55

Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) – Diagnose und Therapie H. Bantel, Hannover 56 – 58

Sitzung V

Gastroenterologie im Alter Vorsitz: C. Maaser, Lüneburg A. Madisch, Hannover

Ernährung im Alter J. Ockenga, Bremen 59 – 62

Anämie im Alter C. Maaser, Lüneburg 63 – 64

Medikamente in der Gastroenterologie bei betagten Patienten – ein kritischer pharmakologischer Blick M. Wehling, Mannheim 65 – 66

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Sitzung VI

Neue Leitlinien und „Beinahe“-Leitlinien

Vorsitz: K. Herrlinger, Hamburg I. Koop, Hamburg

Nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen M.J. Bahr, Lübeck 67 – 71

Diagnostik und Therapie des Ösophaguskarzinoms R. Porschen, Bremen 72 – 74

S2k-Leitlinie: Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit W. Fischbach, Aschaffenburg 75 – 79

Gallensteine F. Lammert, Homburg 80 – 81

Sitzung VII

Besondere viszeralmedizinische Themen

Vorsitz: J.W. Konturek, Stade A. Pace, Neumünster

Eosinophile Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts A. Madisch, Hannover 82 – 84

Neue und alte Pfade in der Refluxtherapie A. Koop, Berlin 85 – 86

Seltene Pankreaserkrankungen A. Pace, Neumünster 87 – 88

Biologikatherapie bei CED – Wie hoch sind die Risiken wirklich und wie können wir vorbeugen? A. Sturm, Berlin 89 – 90

Verzeichnis der Referenten, Moderatoren und wissenschaftlichen Organisatoren 91 – 93

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Hepatitis B und C (und A, D, E) – Update

M.P. Manns

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische

Hochschule Hannover, Hannover

Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI), Braunschweig

Am Anfang stand die Entdeckung des sogenannten Australia-Antigens im Serum im

Jahre 1965, welches sich als Hüllprotein des Hepatitis-B-Virus (HBV) herausstellte und

als Basis des HBV-Impfstoffs diente, der 1981 zugelassen wurde. Die anschließende

Entdeckung des HBV selbst wurde gefolgt von der Entdeckung des Hepatitis-A-, -D-,

-E- und zuletzt des Hepatitis-C-Virus (HCV) im Jahre 1989. Die Entdeckung der

5 verschiedenen Hepatitisviren wurde gefolgt von Impfstoffen gegen HBV, HAV und

HEV und Therapien für die HBV-, HDV- und vor allem HCV-Infektion. Diese

3 Hepatitisvirusinfektionen können chronisch werden und verursachen somit

chronische Hepatitis, Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom (HCC). Die

Therapie der viralen Hepatitiden B und C hat sich in den letzten 30 Jahren

kontinuierlich weiterentwickelt und erfährt aktuell nach der Einführung Interferon-freier

Therapien für die Hepatitis C eine Revolution. Durch sie wurde erstmals eine

chronische Virusinfektion des Menschen heilbar. Die wesentlichen Entwicklungen in

der Therapie der Virushepatitiden werden nach aktuellem Stand zusammengefasst.

Hepatitis A

Die Hepatitis A ist eine akute, in der Regel selbstlimitierte Erkrankung, die nicht

spezifisch antiviral behandelt wird. Sollte es zum akuten Leberversagen kommen,

erfolgt die Behandlung wie beim Leberversagen anderer Genese. Es gibt eine effektive

aktive Impfung gegen Hepatitis A, die als Indikationsimpfung bei Risikopersonen und

bei Reisenden in Risikogebiete, z. B. tropische Länder, eingesetzt wird.

Hepatitis B

Während die HBV-Impfung seit 1980 verfügbar ist, hat die Therapie der Hepatitis B

erst in den 90iger Jahren des letzten Jahrhunderts ihren Durchbruch erlebt. Seit der

Zulassung des nukleotidischen Polymeraseinhibitors Tenofovir (TDF) für Hepatitis B

im Jahre 2008 wurde 2016 mit TAF, einer Weiterentwicklung von TDF, erstmals wieder

6

ein neues Medikament zur Behandlung der Hepatitis B zugelassen. Es hat weniger

Nebenwirkungen auf das Knochensystem und die Nierenfunktion. Da TDF weiter auf

dem Markt bleibt, ist TAF Patienten mit Niereninsuffizienz und Knochenschäden wie

Osteoporose vorbehalten.

In den letzten Jahren wurden gut etablierte Leitlinien zur Behandlung der Hepatitis B

publiziert, die immer wieder aktualisiert werden (www.dgvs.de; www.easl.eu). Grund-

sätzlich werden 2 verschiedene Behandlungskonzepte unterschieden: Zum einen

kann durch potente HBV-Polymeraseinhibitoren eine effektive Hemmung der

Virusreplikation erreicht werden, wobei die Resistenzentwicklung mit den hoch-

potenten Substanzen Entecavir und Tenofovir bzw. jetzt auch TAF praktisch kein

Problem mehr darstellt. Allerdings benötigen die meisten Patienten aktuell eine

lebenslange Therapie, eine Beendigung der Nukleos(t)idanalogatherapie ist derzeit

nur in Ausnahmefällen möglich. In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass eine

erfolgreiche Langzeittherapie der Hepatitis B mit einer Rückbildung von frühen Leber-

zirrhosen und einer Reduktion der Bildung eines HCC assoziiert ist. Weiterhin kann

eine Therapie mit pegyliertem Interferon-α (PegIFNα) für 1 Jahr in Erwägung gezogen

werden. Damit ist eine zeitlich begrenzte Therapie möglich. Zudem ist bei einigen

Patienten nicht nur eine HBV-DNA-Reduktion, sondern sogar ein Verlust des HBsAg

ein realistischer klinischer Endpunkt, was einer serologischen und auch klinischen

Heilung entspricht. PegIFN wird jedoch nur für eine kleine Gruppe von Patienten mit

chronischer Hepatitis B erwogen, vor allem für Patienten mit niedriger Viruslast, aber

hoher entzündlicher Aktivität, erkennbar an hohen Transaminasewerten (GPT/GOT).

Zukünftige Herausforderungen betreffen die Entwicklung einer personalisierten

Therapie der chronischen Hepatitis B durch die Kombination verschiedener Therapie-

konzepte, u. a. Nukleos(t)idanaloga und Interferone. Als eine vielversprechende

Methode zur Individualisierung der Behandlungsdauer wird die quantitative HBsAg-

Messung angesehen; weitere Biomarker werden entwickelt. Hoffnungsvolle innovative

Medikamente stimulieren die angeborene Immunität („innate immunity“), wie z. B. Toll-

like-Rezeptoragonisten (TLR-7), und die erworbene Immunität („adaptive immunity“),

wie z. B. therapeutische Impfstoffe. Aber auch Inhibitoren der Hepatitis-B-Aufnahme

in die Leberzelle und Nukleocapsidinhibitoren sind in frühen Phasen der klinischen

Entwicklung. Insgesamt erlebt die Hepatitis-B-Therapie wieder zunehmendes

Interesse mit zahlreichen neuen Therapieansätzen in präklinischer und klinischer

Entwicklung.

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Hepatitis C

Begonnen hat die Therapie der Hepatitis C 1986 vor Entdeckung des Virus, als die

Krankheit noch als Non-A-Non-B-Hepatitis bezeichnet wurde. Rekombinantes

Interferon-α2b und natürliches biochemisch gereinigtes Interferon-α waren der Beginn

mit etwa 10% Heilung und einer Therapiedauer von in der Regel 6–12 Monaten.

Verbesserungen der Therapie wurden durch Weiterentwicklungen der Diagnostik

ermöglicht mit Einsatz der quantitativen HCV-RNA-Bestimmung im Serum und der sich

anschließenden individuellen Anpassung der Therapiedauer, je nach frühzeitigem

Abfall der Viruslast. Medikamentöse Innovationen stellen die Entwicklung verzögert

wirksamer pegylierter Interferone und deren Kombination mit Ribavirin dar. Zwar

konnte somit erstmals eine chronische Viruserkrankung des Menschen geheilt werden,

aber die lange Therapiedauer von 6 bis zu 72 Monaten, die mit dieser Therapie

verbundenen signifikanten Nebenwirkungen sowie die vor allem beim häufigsten

Genotyp 1 begrenzte Wirksamkeit von 50% stellten wesentliche Limitationen dar.

Mit der Entwicklung zahlreicher neuer direkt-antiviraler Medikamente (sog. direct-

acting antivirals, DAAs) hatte 2011 eine neue Epoche in der Therapie der chronischen

Hepatitis C begonnen. Die Einführung der Triple-Therapie von PegIFNα, Ribavirin und

einem der beiden Proteaseinhibitoren Telaprevir oder Boceprevir erbrachte bereits

deutlich höhere Heilungsraten um die 70%. Allerdings war die Wirkung dieser

Proteaseinhibitoren der ersten Generation an den gleichzeitigen Einsatz von Interferon

und Ribavirin gebunden und sie selbst waren mit zusätzlichen Nebenwirkungen

verbunden. Im Januar 2014 wurde ein hochpotenter nukleotidischer HCV-Polymerase-

inhibitor, Sofosbuvir (SOF), zugelassen, der in Kombination mit Ribavirin erstmals eine

Interferon-freie Therapie zumindest für die HCV-Genotypen 2 und 3 sowie im Falle

einer Interferon-Kontraindikation bei verlängerter Therapiedauer auch für andere

Genotypen ermöglichte. Sofosbuvir ist noch heute ein bei HCV-Infektion breit

eingesetzes Medikament. Im Laufe des Jahres 2014 wurden weitere DAAs

zugelassen: im Mai 2014 der erste Proteaseinhibitor der 2. Generation, Simeprevir,

und im August 2014 der erste NS5A-Inhibitor, Daclatasvir, was die therapeutischen

Möglichkeiten weiter verbesserte. Seit Anfang 2015 stehen in Deutschland 2 weitere

neue Kombinationstherapien zur Verfügung, die eine Ausheilung der HCV-Infektion

bei über 90% der Patienten innerhalb von 3 bis maximal 6 Monaten Therapie ohne

Interferone ermöglichen. Es handelt sich einerseits um die Kombination eines HCV-

Proteaseinhibitors (Paritaprevir) – geboostert mit Ritonavir – mit einem NS5A-Inhibitor

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(Ombitasvir) sowie einem nicht-nukleosidischen Polymeraseinhibitor (Dasabuvir) mit

oder ohne Ribavirin. Andererseits wurde im November 2014 die Kombination des

nukleosidischen Polymeraseinhibitors Sofosbuvir mit einem weiteren neuen NS5A-

Inhibitor (Ledipasvir, LDV) in einer Tablette als Fixed-dose Combination (FDC) zuge-

lassen. Mit dieser FDC aus SOF/LDV ist unter bestimmten Voraussetzungen auch

schon eine Verkürzung der Therapie auf 8 Wochen möglich. In Japan und weiteren

Ländern Asiens wurde für den dort überwiegend vorkommenden Genotyp 1b die

Kombination von Daclatasvir mit dem Proteaseinhibitor Asunaprevir als weitere

Interferon-freie Therapie zugelassen. Im Jahre 2016 kamen dann 2 weitere Therapien

zur Zulassung: Sofosbuvir in Kombination mit dem NS5A-Inhibitor Velpatasvir. Diese

Kombination erzielt bei allen Genotypen hohe Heilungsraten, so auch bei dem bis dato

schwer zu behandelnden Genotyp 3, und Elbatasvir plus Grazoprevir für die Geno-

typen 1 und 4. Letztere Therapie ist auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz anwend-

bar. Somit stehen für alle Genotypen und Patientengruppen gut verträgliche Interferon-

freie Therapien zur Verfügung, die Heilungsraten von 95–100% erreichen.

Auch in diesem Jahr (2017) werden noch einmal weitere neue Kombinationstherapien

zur Zulassung gelangen. Es handelt sich einmal um Glecaprevir plus Pibrentasvir

(G/P), eine pangenotypische FDC für 8 Wochen.

Bei den hohen Heilungsraten von über 95% gibt es nur wenige Therapieversager,

dann in der Regel Rückfallpatienten nach Therapieende, sogenannte Relapser. Für

diese Patienten werden zurzeit Triple-Therapien entwickelt, d. h. Kombinations-

therapien bestehend aus allen 3 HCV-DAA-Medikamentenklassen, gerichtet jeweils

gegen die 3 Haupttargets im HCV-Lebenszyklus: Protease, Polymerase, NS5A-

Protein. Als erste dieser neuen Triple-„Rescue“-Therapien steht die Kombination aus

Sofosbuvir, Velpatasvir und Voxilaprevir (SOF/VEL/VOX) kurz vor der Zulassung,

wahrscheinlich im 3. bis 4. Quartal 2017.

Die Hepatitis-C-Therapie erfährt somit einen dramatischen Umbruch. Es lohnt sich nun

im Besonderen, HCV-Screeningprogramme zu etablieren, und Patienten mit

bekannter Hepatitis C einer Therapie zuzuführen, da die HCV-assoziierte Morbidität

und Mortalität nur so mittel- bis langfristig signifikant gesenkt werden kann.

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Hepatitis D

Die chronische Hepatitis D gilt als die schwerste Form der chronischen Virushepatitis,

da im Verlauf ein besonders hohes Risiko für Leberzirrhose und HCC zu verzeichnen

ist und Leberzirrhosen durch HDV-Infektion im Schnitt 10 Jahre früher auftreten als bei

chronischer Hepatitis B. Die Hepatitis D kann nur als Koinfektion mit der Hepatitis B

auftreten, es handelt sich somit immer um eine Doppelinfektion von HBV und HDV.

Die einzige bisher wirksame Therapieoption ist PegIFNα. Eine große Studie des

„Kompetenznetz Hepatitis“ hatte zeigen können, dass etwa 25% der Patienten von

einer Therapie von 12 Monaten profitieren. Eine längere Therapiedauer sowie Kombi-

nationstherapien mit HBV-Nukleotid oder -Nukleosidinhibitoren wie Adefovir und

Tenofovir scheinen keinen zusätzlichen Nutzen zu haben. Zurzeit sind mehrere neue

Substanzen in der präklinischen und klinischen Entwicklung, wie der Prenylations-

hemmer Lorafenib oder der HBV-Entry-Inhibitor Myrcludex, beide auch in Kombination

mit pegyliertem Interferon.

Hepatitis E

HEV-Infektionen sind in Deutschland wahrscheinlich sehr viel häufiger als bisher

angenommen, da zoonotische Übertragungen des Genotyps 3 zum Beispiel durch

Verzehr von nicht ausreichend erhitztem Schweinefleisch möglich sind. Während bei

immunkompetenten Personen eine HEV-Infektion in der Regel zur klinisch unauf-

fälligen Serokonversion oder akuten, selbstlimitierenden Hepatitis führt, wurden in den

letzten Jahren zahlreiche Fälle einer chronischer HEV-Infektion, assoziiert mit

progressiver Lebererkrankung, bei verschiedenen Kohorten von immunsupprimierten

Personen, wie zum Beispiel Organtransplantierten, beschrieben. Eine Ribavirin-

Monotherapie ist effektiv und sollte zwischen 3 und 5 Monaten durchgeführt werden.

Das „Hep Net Study House“ der Deutschen Leberstiftung zusammen mit dem

Deutschen Zentrum für Infektionsforschung plant zurzeit auch eine Studie zur Therapie

der chronischen Hepatitis E mit Sofosbuvir. Vor 2 Jahren wurde in China ein Impfstoff

gegen Hepatitis E zugelassen, welcher allerdings in Europa bisher nicht verfügbar ist.

HEV-Infektionen sind ganz aktuell auch mit extrahepatischen Syndromen, wie u. a.

dem Auftreten von Guillain-Barré-Syndromen, assoziiert worden.

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Gastroenterologische Onkologie

A. Vogel

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische

Hochschule Hannover

Molekulare Diagnostik und Therapien haben in den vergangenen Jahren Einzug in die

Behandlung von Patienten mit malignen Tumoren im Gastrointestinaltrakt (GI-Trakt)

gehalten und sind mittlerweile als Standard in der klinischen Betreuung dieser

Patienten anzusehen. In Deutschland erkranken jährlich mehr als 100.000 Menschen

neu an GI-Tumoren. Damit gehören diese Tumoren zu den häufigsten Tumor-Neuer-

krankungen und sind nach dem Lungenkrebs bei Männern und dem Brustkrebs bei

Frauen die zweithäufigste Krebstodesursache.

Bei zunehmender Anzahl von Neuerkrankungen nimmt gleichzeitig die Zahl der

Todesfälle kontinuierlich ab. Dies ist insbesondere auf die deutlich verbesserten

therapeutischen Konzepte, einschließlich einer häufigeren Metastasenchirurgie und

dem Einsatz lokal-ablativer Verfahren, zurückzuführen. In den letzten 15 Jahren wurde

aber auch eine Reihe neuer Medikamente zur systemischen Therapie der meta-

stasierten Karzinome zugelassen. Durch die Intensivierung der medikamentösen

Therapie konnte z. B. das mediane Überleben der Patienten in dieser Zeit von

12 Monaten auf über 30 Monate beim Kolonkarzinom gesteigert werden. Die

systemische Behandlung der GI-Tumoren erfolgt auf der einen Seite durch den Einsatz

klassischer Chemotherapeutika, wie 5-Fluorouracil, Irinotecan, Platin-Derivate und

Gemcitabin, aber auch neuere Substanzen, wie die Kombination aus Trifluridin und

Tipiracil, die 2016 in der Salvage-Situation beim Kolonkarzinom zugelassen wurde.

Diese Chemotherapeutika werden regelhaft mit zielgerichteten molekularen Therapien

kombiniert, einige Multi-Tyrosinkinase-Inhibitoren werden dabei auch in der Mono-

therapie eingesetzt. Bei den GI-Tumoren werden insbesondere Medikamente zur

Hemmung des VEGF-Signalwegs (Angiogenese-Hemmung), wie Bevacizumab,

Aflibercept und Ramicirumab und Antikörper zur Hemmung der epidermalen Wachs-

tumsfaktorrezeptoren, wie Cetuximab und Panitumumab (EGFR1/HER1 [ErbB-1] und

Herceptin [HER2/c-neu, ErbB-2]), eingesetzt.

Der Einsatz einiger molekularer Therapien erfordert die Testung von molekularen

Biomarkern. Vor Einsatz der EGFR-Antikörper beim Darmkrebs sollten dabei

insbesondere kRAS, nRAS und bRAF getestet werden und die Antikörper nur bei den

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entsprechenden WT-Tumoren eingesetzt werden. Aktuelle Daten haben im vergan-

genen Jahr gezeigt, dass auch der Tumorlokalisation nicht nur eine prognostische,

sondern auch eine prädiktive Bedeutung zukommt. So ergaben retrospektive Auswer-

tungen aller großen Phase-II- und -III-Studien, dass die Wirksamkeit der EGFR-Anti-

körper nur beim linksseitigen, aber nicht beim prognostisch schlechten, rechtsseitigen

Kolonkarzinom nachzuweisen ist. Im Gegensatz zu den EGFR-Antikörpern, die bislang

nur beim Kolonkarzinom erfolgreich in der GI-Onkologie eingesetzt werden, zeichnet

sich ein breiterer Einsatz der Her2/neu-Inhibitoren ab. Bei den für diese Antikörper

geeigneten Patienten werden keine Mutationen, sondern eine erhöhte Expression des

Rezeptors als prädiktiver Biomarker eingesetzt. Bereits 2009 konnte durch Einsatz von

Herceptin beim Her2/neu-positiven Magenkarzinom eine deutliche Verlängerung des

Überlebens erreicht werden. Aktuelle Daten der HERAKLES- und der MyPathway-

Studie zeigen, dass durch eine Therapie mit Trastuzumab und Lapatinib beim intensiv

vorbehandelten HER2/neu-positiven kolorektalen Karzinom (CRC) eine sehr gute

Wirksamkeit zu beobachten ist. Interessanterweise hatte keiner der in dieser Studie

behandelten Patienten vorab auf eine Therapie mit den EGFR-Antikörpern ange-

sprochen, sodass es sich bei Her2/neu-Expression möglichweise nicht nur um einen

positiven, sondern auch einen negativen prädiktiven Marker handelt. Erste Fall-

beispiele lassen vermuten, dass auch Patienten mit anderen Her2-positiven

GI-Tumoren, wie Gallenwegskarzinome, von einer dualen Inhibition des Rezeptors

profitieren. Einschränkend muss allerdings darauf hingewiesen werden, dass leider

nur ein kleiner Teil der GI-Tumoren eine erhöhte Expression von Her2/neu aufweist.

Für die Inhibitoren der Angiogenese konnte bislang noch kein in der Klinik nützlicher

Biomarker für eine bessere Patientenselektion identifiziert werden. Im Gegensatz zu

den EGFR- und Her2/neu-Antikörpern, die in den Subgruppen zu einer deutlichen

Verlängerung des Überlebens geführt haben, sind mit diesen Antikörpern in den

unselektionierten Populationen nur moderate Verbesserungen des Überlebens zu

erreichen. Einige der anti-angiogenetisch wirksamen Antikörper wie Ramucirumab,

aber auch Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Regorafenib zeigen bei verschiedenen

GI-Tumoren eine Wirksamkeit. Aktuell wurden nach den positiven Daten beim

Magenkarzinom auch interessante Daten für Ramucirumab beim Kolonkarzinom und

dem hepatozellulären Karzinom (HCC) publiziert. Mit Regorafenib wurde nach den

positiven Phase-III-Studien beim GIST und Kolonkarzinom im vergangenen Jahr

erstmals eine signifikante Überlebensverlängerung in der Zweitlinie beim HCC

erreicht.

12

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren stellt derzeit bei verschiedenen

malignen Entitäten ein Gebiet mit sehr lebhafter Forschungsaktivität dar. Auch bei den

GI-Tumoren konnte bei einer Reihe von Patienten eine Aktivität der Immuntherapie

nachgewiesen werden. Unabhängig von der Tumorentität weisen Tumoren mit Mikro-

satelliteninstabilität (MSI) eine hohe Sensitivität schon gegenüber der Monotherapie

mit PDL1/PD1-Inhibitoren auf. Bei den MSS-Tumoren zeichnen sich Ansprechraten

von maximal 20–30% bei den verschiedenen Tumoren ab, am vielversprechendsten

sind derzeit die Daten beim Magenkarzinom und beim HCC. Für die übrigen Patienten

wird intensiv nach Kombinationstherapien oder prädiktiven Biomarkern gesucht. Erste

Daten beim Kolonkarzinom lassen auf eine Verbesserung der Aktivität der Immun-

therapie in Kombination mit dem MEK-Inhibitor Cobimetinib hoffen.

13

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

A. Stallmach

Gastroenterologie/Hepatologie, Universitätsklinikum Jena

Ursachen und Epidemiologie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Für die Entstehung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED) werden neben

Umwelteinflüssen genetische Faktoren verantwortlich gemacht. Mittlerweile sind mehr

als 260 sogenannte Suszeptibilitätsgene bekannt. Eine wesentliche Erkenntnis der

letzten Jahre ist, dass die gastrointestinale Mikrobiota als möglicher Umweltfaktor

in der Pathogenese der CED von Bedeutung ist. Diese wird durch zahlreiche Umwelt-

einflüsse wie den Geburtsakt (natürliche Geburt vs. Sectio), Stillen, häusliche Hygiene,

Infektionen, Antibiotikaeinnahme, Rauchen, Ernährung und Stress moduliert. Die

Arbeitsgruppe um Floris Imhann konnte zeigen, dass

1. Veränderungen der Mikrobiota die Entwicklung einer CED vorhersagen können,

2. die Zusammensetzung der Mikrobiota mit dem Befallsmuster korreliert und

3. die Akkumulation verschiedener genetischer Faktoren (ein sog. „genetischer

Score“) mit der Reduktion der Gattung Roseburia in der Mikrobiota einhergeht [1].

Diese Arbeit betont, wie wichtig die bisher ungelöste „Henne-oder-Ei-Frage“ in der

Pathogenese der CED ist. Was ist vorher da? Genetische Veränderungen, die die

Mikrobiota kontrollieren, oder eine durch Umwelteinflüsse modulierte zunehmend

pathologisch werdende Mikrobiota, die beim suszeptiblen Patienten zur Manifestation

einer CED führt.

Obwohl beim Morbus Crohn (MC) Rauchen schon seit vielen Dekaden als der zentrale

Risikofaktor für die Entstehung und einen negativen Verlauf bekannt ist, ist es

erstaunlich, dass nur wenige prospektive Studien den Einfluss eines „Rauch-Stopps“

auf den Verlauf untersuchten. In einer Multizenterstudie wurden 148 weiterrauchende

MC-Patienten, 190 Nichtraucher, 160 Ex-Raucher und 75 Patienten, die mit dem

Rauchen aufgehört haben, prospektiv für 4 Jahre im Verlauf untersucht. Es zeigte sich,

dass Raucher ein um 50% höheres Risiko für einen Rückfall (Odds-Ratio = 1,53; 95%

Vertrauensintervall [CI]: 1,1–2,17) haben als Nichtraucher oder Ex-Raucher. Diese

Risikoerhöhung kann auch nicht durch den Einsatz von Anti-TNF-Antikörpern oder

Immunsuppressiva reduziert werden [2].

14

Eine populationsbasierte Studie aus den Niederlanden beschreibt eine zunehmende

Prävalenz für CED. Dabei nimmt die Häufigkeit für MC und Colitis ulcerosa (CU)

gleichermaßen zu [3]. Immunsuppressiva und TNF-Antikörper werden sowohl bei

Patienten mit MC als auch bei Patienten mit CU, die in kommunalen Krankenhäusern

hospitalisiert werden, seltener eingesetzt als bei Patienten, die in einem Referenz-

zentrum betreut werden.

Anti-TNF-Therapie bei CED – Biosimilars

Im Barmer-GEK-Arzneimittelreport 2016 werden für das Jahr 2015 unter den 10

kostenträchtigsten Medikamenten schon 5 Biologika ausgewiesen, wobei Adalimumab

die Liste anführt. Vor diesem Hintergrund ist die Verfügbarkeit von Biosimilars für unser

Gesundheitssystem von großer Bedeutung. Dabei stellen die Biosimilars keine

pharmakologische Weiterentwicklung eines bereits vorhandenen Wirkstoffs dar, sie

sollen vielmehr durch einen entsprechenden Herstellungsprozess in physikalischer

Qualität, Sicherheit und Effektivität mit dem zugelassenen Original-Biologikum

identisch bzw. hinreichend vergleichbar sein. Von der flächendeckenden Einführung

der Biosimilars versprechen sich die gesetzlichen Krankenversicherungen eine

relevante Senkung der patientenbezogenen Therapiekosten („Hauptsache billiger“).

Mit Quotenregelungen, die in den Bundesländern unterschiedlich sind, werden

Biosimilars in die Verordnung „gehebelt“. Wichtig für Patienten ist, dass es bezüglich

Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil bisher in allen Studien keine signifikanten

Unterschiede gibt. Eine große Metaanalyse [4] von April 2017 weist folgende

Ergebnisse aus:

Klinisches Ansprechen Woche 8–14/Neueinstellung

Klinisches Ansprechen Woche 24–30/Neueinstellung

Erhalt des Ansprechens nach „Switch“ zu Woche 48–63

MC 0,79 (95% CI: 0,65–0,88) 0,77 (95% CI: 0,63–0,86) 0,75 (95% CI: 0,44–0,92) CU 0,74 (95% CI: 0,65–0,82) 0,77 (95% CI: 0,67–0,85) 0,83 (95% CI: 0,19–0,99)

Wichtig erscheint auch der Hinweis, dass nach „Switch“ innerhalb eines Jahres bei ca.

20% der Patienten ein Wirkungsverlust zu beobachten ist; diese Rate liegt aber in der

gleichen Größenordnung wie sie auch bei Fortführung der Originator-Therapie zu

erwarten gewesen wäre und bedeutet nicht zwangsläufig, dass Biosimilars schlechter

sind.

15

Einfluss einer immunsuppressiven Therapie auf den Krankheitsverlauf

Kontrovers wird auch 2016/2017 diskutiert, ob eine immunsuppressive Therapie bzw.

eine Behandlung mit TNF-Antikörpern den Verlauf günstig beeinflusst. Eine aktuelle

Metaanalyse zeigt, dass der Einsatz von Biologika bei CED-Patienten sowohl das

Risiko für eine Hospitalisierung als auch für eine Operation reduziert. Eine Detail-

betrachtung für Einzelsubstanzen führt zum Schluss, dass bei Patienten mit MC die

TNF-Antikörper dem Azathioprin bezüglich Risikoreduktion für eine Hospitalisierung

oder Operation überlegen sind [5].

Eine der wichtigsten Arbeiten, die in den letzten beiden Jahren publiziert wurde, ist

sicher das Manuskript der Arbeitsgruppe um M. Regueiro [6]. In dieser Arbeit wurde

die Effektivität von Infliximab (IFX) bei Patienten mit Ileozökalresektion auf die

Häufigkeit des endoskopischen und klinischen Rezidivs untersucht. So zeigte sich

unzweifelhaft, dass eine IFX-Therapie das endoskopische Rezidiv insgesamt, aber

auch das endoskopische Rezidiv plus Therapieversagen (Auftreten von Fisteln,

Abszessen etc.) um 30% reduziert. Überraschenderweise zeigte sich für die Häufigkeit

klinischer Rezidive nach 76 bzw. 104 Wochen kein signifikanter Unterschied zwischen

der Placebo- und der IFX-Gruppe.

Vedolizumab bei CED

Als Alternative bei Patienten mit TNF-Antikörper-Versagen besteht neben der

Möglichkeit einen zweiten (oder dritten) TNF-Antikörper einzusetzen, die Möglichkeit

diese Patienten mit Vedolizumab (VDZ) zu behandeln. VDZ blockiert die α4β7-Integrin-

MAdCAM-1-Interaktion zwischen Lymphozyten und Endothelzellen in Darmgefäßen.

Es reduziert somit das Einwandern immunkompetenter Zellen in die Darmmukosa und

stellt damit ein (relativ) selektives Therapieprinzip dar. Aufgrund großer Phase-III-

Studien ist VDZ in Deutschland seit dem Sommer 2014 zur Therapie des MC und der

CU bei Patienten, die auf eine konventionelle Therapie nicht ansprechen, zugelassen.

Eine wichtige Post-hoc-Analyse der Zulassungsstudien differenziert jetzt bei Patienten

mit CU die Ansprechrate bei TNF-Antikörper-naiven Patienten von TNF-Antikörper-

erfahrenen Patienten [7]. Von den Patienten, die zu Woche 6 auf die Induktions-

therapie angesprochen hatten, gelangten 48,9% der TNF-Antikörper-naiven und

27,7% der TNF-Antikörper-erfahrenen Patienten in eine Remission zu Woche 52 (vs.

26,8% und 12,8% in der Placebo-Gruppe). Die klinische Effektivität bei TNF-er-

16

fahrenen Patienten war nicht vom Typ des TNF-Antikörpers und der Summe der

verschiedenen TNF-Antikörper abhängig. Das Sicherheitsprofil war in beiden Gruppen

(TNF-Antikörper-naiv und TNF-Antikörper-erfahren) gleich.

Das Studiendesign von Zulassungsstudien ist oft sehr komplex und es ist manchmal

sehr schwierig zu erkennen, welche Subgruppe von Patienten mit welchem mittel- bis

langfristigen Ergebnis therapiert wurde. Da auch Patienten aus klinischen Studien nur

teilweise repräsentativ für die Gesamtheit der Patienten, die wir behandeln, sind,

besitzen Daten zur Effektivität und Sicherheit von VDZ unter tagtäglichen Bedingungen

eine besondere Bedeutung. So gibt es zum Einsatz von VDZ bei MC und CU im

klinischen Alltag 2 neue wichtige Studien. Aus einem großen amerikanischen

Konsortium, dem US VICTORY consortium, heraus wurde der Effekt von VDZ bei

Patienten mit MC über 12 Monate untersucht [8]. In diese Studie gingen 212 Patienten

mit mittel- bis schwer-aktivem MC ein: 90% dieser Patienten waren mit TNF-Anti-

körpern vorbehandelt. Es zeigten sich insgesamt nach 12 Monaten Nachbeobachtung

kumulative Raten für eine klinische Remission, für „Mucosal Healing“ und eine

sogenannte „Deep Remission“ (also die Kombination klinische Remission und

„Mucosal Healing“) von 35%, 63% und 26%. Patienten mit einer TNF-Antikörper-

Vorbehandlung (Hazard-Ratio [HR] = 0,40; 95% CI: 0,20–0,81), Raucher (HR = 0,47;

95% CI: 0,25–0,89), Patienten mit aktiver perianaler Erkrankung (HR = 0,49; 95% CI:

0,27–0,88) und einer hohen Krankheitsaktivität (HR = 0,54; 95% CI: 0,31–0,95)

erreichten signifikant seltener eine klinische Remission. So beträgt für Patienten mit

TNF-Vorbehandlung die kumulative Remissionswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten

ca. 34%.

In einem deutschen Konsortium wurden 127 Patienten (67 Patienten mit MC,

60 Patienten mit CU) über 12 Monate prospektiv nach Einleitung einer Therapie mit

VDZ nachbeobachtet [9]. Auch hier handelt es sich um ein Patientenkollektiv, welches

zu einem sehr großen Anteil mit TNF-Antikörpern vorbehandelt worden war (91% der

MC-Patienten und 81,7% der CU-Patienten). Unter Verwendung einer „Non-

Responder-Imputation-Analyse“ konnten die in der Tabelle dargestellten Remissions-

raten erreicht werden:

MC CU

Klinische Remission 21% 25%

Steroidfreie klinische Remission 15% 22%

17

Ustekinumab bei MC

Der monoklonale Antikörper Ustekinumab bindet an die gemeinsame Untereinheit p40

von Interleukin-12 (IL-12) und Interleukin-23 (IL-23) und blockiert somit die Wirkung

dieser beiden pro-inflammatorischen Zytokine. Ustekinumab ist bereits seit 2009

zunächst zur Behandlung der Psoriasis vulgaris und später auch zur Psoriasis-Arthritis

zugelassen. Die Ergebnisse einer Phase-III-Studie bei Patienten mit MC, die nicht auf

eine Standardmedikation bzw. eine TNF-Antikörper-Therapie ansprachen, zeigten,

dass mit Ustekinumab eine Remission erreicht werden kann und in der Erhaltungs-

therapie Rezidive verhindert werden. Diese Ergebnisse, die im New England Journal

of Medicine publiziert wurden [10], haben im November 2016 zu einer Zulassungs-

erweiterung für Ustekinumab bei MC in Europa und den USA geführt. Es zeigte sich,

dass in der Erhaltungstherapie (nur Patienten, die initial angesprochen haben) zu

Woche 44 (nach 52 Wochen Studienmedikation) mit Ustekinumab 90 mg s.c. alle 12

Wochen bei 48,8% der Patienten und Ustekinumab 90 mg s.c. alle 8 Wochen bei

53,1% der Patienten (statistisch nicht-signifikanter Unterschied) eine Remission

erreicht werden konnte. Neben einer anhaltenden Normalisierung des CRP als

Surrogatmarker liegen auch erste Ergebnisse zur Wirkung von Ustekinumab auf die

endoskopisch erfassbaren Veränderungen bei MC in einem offenen Teil der UNITI-

Studien vor. So führt insbesondere die 8-wöchige Gabe von 90 mg Ustekinumab s.c.

zu einem signifikanten Abfall eines endoskopischen Scores (SES-CD-Score). Der

SES-CD-Score ist ein etwas vereinfachter Score, welcher gut mit dem CDEIS

übereinstimmt. Ebenso wie zu VDZ sind bereits jetzt zu Ustekinumab sogenannte

„Real-World-Daten“ vorgelegt worden [11]. Durch die französische GETAID-Gruppe

wurden insgesamt 135 Patienten mit einer Ustekinumab-Therapie in eine Fallsamm-

lung aufgenommen. Entsprechend dem Multizenterdesign einer Fallsammlung sind

die Kriterien für ein klinisches Ansprechen und eine Verbesserung endoskopischer

Befunde relativ „weich“. So zeigten nach 3 Monaten 79 von 122 auswertbaren

Patienten ein klinisches Ansprechen (65%); dabei war der Anteil der Patienten, die bei

luminaler Krankheitsaktivität ansprachen, bzw. der Anteil der Patienten mit perianalen

Fisteln (sehr kleines Kollektiv), die ansprachen, gleich. Bei 40% der Patienten wurde

eine CRP-Normalisierung und bei 10% (2/22) ein Abheilen der endoskopischen

Veränderungen aufgezeigt.

18

Neue Therapeutika bei CED: Was ist am Horizont?

Zu einer ganz anderen Gruppe neuer Therapeutika gehört Mongersen (GED-0301).

Mongersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das im Zellkern gezielt an eine

Messenger-RNA bindet und dadurch die Umsetzung eines Gens verhindert. SMAD7

ist bei Patienten mit MC vermehrt aktiviert und SMAD7 blockiert den „Transforming

Growth Factor“ (TGF)-β1, der die Aktivität von Makrophagen und anderen Immun-

zellen hemmt, die beim MC pathogenetisch relevant sind. Die doppelte Verneinung

ergibt hier, dass zu viel SMAD7-Protein die Darmentzündung fördert, was durch

Mongersen verhindert werden soll. In einer Phase-II-Studie wurde die Effektivität von

Mongersen nach oraler Gabe (10, 40, 160 mg/Tag) versus Placebo über 14 Tage

evaluiert [12]. Der primäre Endpunkt der Studie war eine dann über mindestens

2 Wochen anhaltende klinische Remission (CDAI < 150 Punkte) zu Tag 15. In dieser

Studie zeigten sich hoch erstaunliche Ergebnisse. So wurde der primäre Endpunkt in

der 160-mg-Gruppe mit einer Remissionsrate von 65% erreicht (siehe Tabelle).

Placebo 10 mg 40 mg 160 mg

Remission zu Tag 15, die über

weitere 14 Tage anhält

10% 12% 55% 65%

Diese Daten sind umso bemerkenswerter, wenn man bedenkt, dass bisher keine

einzige Studie zu Steroiden in einem ähnlichen Design (14 Tage Behandlung, dann

Frage der anhaltenden Remission) eine vergleichbare Effektivität ausweisen konnte.

Nebenwirkungen wurden sowohl in der Placebo-Gruppe als auch in den Verum-

Gruppen nur im einstelligen Prozentbereich beobachtet. In einer separat publizierten

Post-hoc-Analyse untersuchten die Autoren, welche Patienten besonders gut auf diese

Therapie ansprachen. Es zeigte sich, dass

1. Patienten mit niedrigerer Krankheitsaktivität (CDAI < 260 Punkte) und

2. Patienten mit höheren Dosen von Mongersen (40 bzw. 160 mg im Vergleich zu

10 mg) besser auf die Therapie ansprachen [13].

Wenn sich diese Ergebnisse in der zurzeit laufenden Phase-III-Studie bestätigen, ist

ein revolutionärer Schritt in der Behandlung des MC gemacht.

19

JAK-Antagonisten

Die neuen Wirkstoffe für eine zielgerichtete Immunmodulation bei entzündlichen

Systemerkrankungen beeinflussen die Wirkung gleich mehrerer Zytokine, indem sie

Kinasen blockieren und damit das Zytokinrezeptor-vermittelte Signal inhibieren. Diese

Kinasen fungieren dabei als Schnittstellen der Signaltransduktion für multiple Zytokine.

Therapeutisch interessant sind vor allem Inhibitoren von Tyrosinkinasen, einer Familie

mit bisher mehr als 80 Mitgliedern, zu denen auch die Janus-Kinasen (JAK) gehören.

JAK sind wesentlich an der Entzündungsregulation durch die Regulation von Trans-

duktionsfaktoren verantwortlich. Der nicht-selektive JAK-Inhibitor Tofacitinib erhielt im

November 2012 die FDA-Zulassung für die Therapie erwachsener Patienten mit

moderater bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, die nicht ausreichend auf

Methotrexat angesprochen oder dieses nicht vertragen hatten. Für Europa wurde die

Zulassung 2011 beantragt und aufgrund von Bedenken erst 2017 durch die euro-

päische Zulassungsbehörde EMA ausgesprochen. Die Arbeitsgruppe um S. Vermeire

hat die ersten Ergebnisse zu Filgotinib, einem selektiven JAK1-Inhibitor, publiziert [14].

Sie konnte zeigen, dass bei 174 Patienten mit MC (3:1-Randomisierung) Filgotinib

(200 mg/Tag p.o. die ersten 10 Wochen, dann Responder 100 mg/Tag für weitere

10 Wochen) im Vergleich zu Placebo über 10 Wochen effektiv ist. In einer Intention-

to-Treat-Analyse wurde bei 60 (47%) von 128 Patienten mit Filgotinib eine klinische

Remission zu Woche 10 erreicht; im Vergleich dazu trat dies nur bei 44 Patienten aus

der Placebo-Gruppe ein (Differenz 24%; 95% CI: 9–39; p = 0,0077). Es zeigten sich

auch deutliche Effekte bei der Beurteilung der endoskopisch erfassbaren Verände-

rungen. Eine gepoolte Analyse aller Behandlungsepisoden über 20 Wochen ergab

schwere Nebenwirkungen bei 14 (9%) von 152 Patienten unter der Filgotinib-

Einnahme im Vergleich zu 3 (4%) von 67 Patienten in der Placebo-Gruppe.

27 Patienten (18%) in der Filgotinib-Gruppe mussten aufgrund von Nebenwirkungen

die Therapie beenden; in der Placebo-Gruppe waren dies 6 Patienten (9%). Schwere

Infektionen fanden sich bei 4 (3%) der gepoolten Daten von 152 Patienten und bei

keinem in der Placebo-Gruppe. Die Behandlung mit Filgotinib über 20 Wochen führte

zu einem 11%igen Anstieg der HDL-Spiegel und einem 12%igen Anstieg des LDL-

Werts, was sich nicht signifikant von der Placebo-Gruppe unterschied.

In der Zusammenfassung werden wir in den nächsten Jahren eine ganze Reihe von

verschiedenen neuen Substanzen zur Therapie der CED bekommen. Über die

20

Zulassungsstudien hinaus erscheint es wichtig, klinische Studien durchzuführen, die

prädiktive Faktoren für das individuelle Ansprechen aufzeigen, um für den einzelnen

Patienten frühzeitig die richtige Therapie zu identifizieren.

Literatur: 1. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, et al.

Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease. Gut. 2016. [Epub ahead of print]

2. Nunes T, Etchevers MJ, García-Sánchez V, Ginard D, Martí E, Barreiro-de Acosta M, et al. Impact of smoking cessation on the clinical course of Crohn's disease under current therapeutic algorithms: a multicenter prospective study. Am J Gastroenterol. 2016;111(3):411–9.

3. de Groof EJ, Rossen NG, van Rhijn BD, Karregat EP, Boonstra K, Hageman I, et al. Burden of disease and increasing prevalence of inflammatory bowel disease in a population-based cohort in the Netherlands. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2016;28(9):1065–72.

4. Komaki Y, Yamada A, Komaki F, Micic D, Ido A, Sakuraba A. Systematic review with meta-analysis: the efficacy and safety of CT-P13, a biosimilar of anti-tumour necrosis factor-α agent (infliximab), in inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(8):1043–57.

5. Mao EJ, Hazlewood GS, Kaplan GG, Peyrin-Biroulet L, Ananthakrishnan AN. Systematic review with meta-analysis: comparative efficacy of immunosup-pressants and biologics for reducing hospitalisation and surgery in Crohn's disease and ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(1):3–13.

6. Regueiro M, Feagan BG, Zou B, Johanns J, Blank MA, Chevrier M, et al. Infliximab reduces endoscopic, but not clinical, recurrence of Crohn's disease after ileocolonic resection. Gastroenterology. 2016;150(7):1568–78.

7. Sands BE, Sandborn WJ, Van Assche G, Lukas M, Xu J, James A, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease in patients naïve to or who have failed tumor necrosis factor antagonist therapy. Inflamm Bowel Dis. 2017;23(1):97–106.

8. Dulai PS, Singh S, Jiang X, Peerani F, Narula N, Chaudrey K, et al. The real-world effectiveness and safety of vedolizumab for moderate-severe Crohn's disease: results from the US VICTORY consortium. Am J Gastroenterol. 2016;111(8):1147–55.

9. Stallmach A, Langbein C, Atreya R, Bruns T, Dignass A, Ende K, et al. Vedolizumab provides clinical benefit over 1 year in patients with active inflam-matory bowel disease – a prospective multicenter observational study. Aliment Pharmacol Ther. 2016;44(11–12):1199–1212.

10. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, Jacobstein D, Lang Y, Friedman JR, et al. Ustekinumab as induction and maintenance therapy for Crohn's disease. N Engl J Med. 2016;375(20):1946–60.

11. Wils P, Bouhnik Y, Michetti P, Flourie B, Brixi H, Bourrier A, et al. Subcutaneous ustekinumab provides clinical benefit for two-thirds of patients with Crohn's disease refractory to anti-tumor necrosis factor agents. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(2):242–50.e1–2.

12. Monteleone G, Neurath MF, Ardizzone S, Di Sabatino A, Fantini MC, Castiglione F, et al. Mongersen, an oral SMAD7 antisense oligonucleotide, and Crohn's disease. N Engl J Med. 2015;372(12):1104–13.

21

13. Monteleone G, Di Sabatino A, Ardizzone S, Pallone F, Usiskin K, Zhan X, et al. Impact of patient characteristics on the clinical efficacy of mongersen (GED-0301), an oral Smad7 antisense oligonucleotide, in active Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(6):717–24.

14. Vermeire S, Schreiber S, Petryka R, Kuehbacher T, Hebuterne X, Roblin X, et al. Clinical remission in patients with moderate-to-severe Crohn's disease treated with filgotinib (the FITZROY study): results from a phase 2, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2017;389(10066):266–75.

22

Pankreas

J. Mössner

Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum

Leipzig

Da noch nicht die Hälfte des Jahres 2017 vergangen ist und einige wirkliche

„Highlights“ zu Pankreaserkrankungen 2015 publiziert wurden, werden ein paar dieser

Arbeiten mit eingeschlossen.

Akute Pankreatitis (AP)

Kontroverse Diskussion: Geht eine rezidivierende AP in eine chronische Pankreatitis

über? Metaanalyse: Eine rezidivierende alkoholinduzierte Pankreatitis bei rauchenden

Männern kann chronisch werden (Sankaran SJ, Gastroenterology. 2015;149:1490–

1500). Woher wissen die Autoren, dass es sich bei der AP nicht um den ersten Schub

einer bereits chronischen Pankreatitis gehandelt hat? Indikation zur Cholezystektomie

nach biliärer Pankreatitis unstrittig. Milde bis mittelschwere Pankreatitis: Chole-

zystektomie sollte noch während des stationären Aufenthalts innerhalb von 4 Wochen

durchgeführt werden. Bei 20% der Patienten wird von dieser Empfehlung in praxi

abgewichen! Folge: Patienten haben ein hohes Pankreatitis-Rezidivrisiko (Kamal A, et

al., Am J Gastroenterol. 2017;112:503–10). Werden lumen-apposing fully covered self-

expanding metal stents (LAMS) bereits Standard zur transgastralen Drainage von

WONs (walled off necroses)? LAMS sind effizienter als eine Drainage via pigtail oder

SEMS (Siddiqui AA, et al., Gastrointest Endosc. 2017;85:758–65). Unbeantwortete

Fragen zu LAMS: Kosteneffizienz? Schwere Nebenwirkungen, wie verzögert auftre-

tende Blutungen, in der Literatur beschrieben.

Chronische Pankreatitis (CP)

Eine gestörte Autophagie spielt in der Pathogenese der CP eine Rolle (Kalliope N, et

al., Gastroenterology. 2015;148:626–38). Alkohol trägt über eine Schädigung der

CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)-Funktion zur Patho-

genese bei (Maléth J, et al., Gastroenterology. 2015;148:427–39). Weitere Gen-

Mutationen sind mit dem Risiko der Entwicklung einer CP assoziiert, so z. B. CEL

23

(Carboxyl-Ester-Lipase) (Field K, et al., Nat Genet. 2015;47:518–22). In der Patho-

genese spielt daher nicht nur die Aktivierung von Proteasen eine Rolle. Patienten mit

Maldigestion: erhöhtes Frakturrisiko. Knochendichtemessung bei jedem Patienten mit

CP (Munigala S, et al., Pancreas. 2016;45:355–61)? Pregabalin ist zugelassen in der

Therapie von Angststörungen, Epilepsie und neuropathischen Schmerzen. In Kombi-

nation mit Analgetika: weitere Besserung der Schmerzen bei CP. Effekt unabhängig,

wie lang die CP bereits besteht oder ob bereits Opiate eingesetzt wurden (Olesen SS,

et al., Pancreas. 2016;45:381–7).

Pankreaskarzinom

50% der Patienten mit Pankreaskarzinom entwickeln vor Diagnosestellung einen

Diabetes mellitus. Ist daher eine Frühdiagnose des Pankreaskarzinoms bei allen

Patienten mit neu aufgetretenem Diabetes möglich? (Boursi B, et al., Gastro-

enterology. 2017;152:840–50). Es werden in dieser Studie 48 Risikoparameter bei

Patienten mit neu aufgetretenem Diabetes vorgestellt, nach denen man fragen soll. Zu

den Variablen zählen anthropometrische Faktoren, Lifestyle, Medikation, Komor-

biditäten, Laborparameter. Die Fragen zu Sensitivität, Spezifität, Praktikabilität,

Kosten-Nutzen-Effizienz werden noch nicht abschließend in dieser Studie beantwortet.

Zu den Medikamenten, die gering das Risiko erhöhen, könnten auch PPIs zählen

(Kearns MD, et al., Cancer Epidemiol. 2017;46:80–4). Bei Personen mit einem

familiären Karzinomrisiko sollte ein Screening mittels MRT durchgeführt werden, um

prämaligne Pankreasläsionen, z. B. IPMN, zu diagnostizieren (del Chiaro M, et al.,

JAMA Surg. 2015;150:512–8). ESPAC-4-Trial: Nach R0-Resektion eines Pankreas-

karzinoms ist die Kombination Gemcitabin mit Capecitabin neuer Standard in der

adjuvanten Therapie, da das Überleben länger ist als nach Gemcitabin allein

(Neoptolemos J, et al., Lancet. 2017;389:1011–24). Nanoliposomales Irinotecan +

5-Fluorouracil + Folinsäure ist eine weitere Therapieoption, um nach Gemcitabin-

Vorbehandlung das Leben bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom etwas

zu verlängern (Wang-Gillam A, et al., Lancet. 2016;387:545–57).

24

Sonografie

C.F. Dietrich

Medizinische Klinik 2, Caritaskrankenhaus Bad Mergentheim

Die Bedeutung der Sonografie als erweiterte körperliche Untersuchung und als

bildgebendes Verfahren mit der höchsten Ortsauflösung hat sich in der Viszeral-

medizin etabliert.

Sonografische Methoden haben auch für die Diagnostik akuter und chronischer

chronisch entzündlicher Darmerkrankungen einen hohen Stellenwert erlangt. Gerade

bei der Beurteilung chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist die Erweiterung der

körperlichen Untersuchung durch die sonografischen Möglichkeiten der direkten

Interaktion von behandelndem Arzt mit dem Patienten von höchster Bedeutung, wird

aber an vielen großen Zentren noch nicht ausreichend genutzt. Die European

Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology (EFSUMB) erarbeitet

aktuell Empfehlungen zur Darmsonografie, die teilweise auch schon publiziert worden

sind.

Von besonderer Bedeutung sind Studien, die in einem multizentrischen Design

prospektiv den Wert der Sonografie und ihrer Techniken belegen. Besonders

erwähnenswert sind die in multizentrischen DEGUM-Studien belegte Bedeutung der

Kontrastmittelsonografie zur Charakterisierung von Lebertumoren und Pankreas-

tumoren und der Zugewinn an Informationen zur Sicherheit ultraschallgestützter

diagnostischer und therapeutischer abdomineller Interventionen sowie in der Nach-

sorge bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen zur frühzeitigen Metastasen-

detektion.

Leitlinien der EFSUMB wurden zur interventionellen Sonografie (INVUS) kürzlich

publiziert. Die Arbeiten bewerten die Evidenz für transkutane sonografisch und endo-

sonografisch gestützte und assistierte diagnostische und therapeutische Interven-

tionen im Abdomen. Auf der Grundlage publizierter Daten werden zu Indikationen,

Kontraindikationen sowie zur sicheren und effizienten Durchführung Empfehlungen für

die klinische Praxis gegeben. Berücksichtigung finden die sonografisch geführte

Drainage von Abszessen und Flüssigkeitsansammlungen, Tumorablationstechniken,

die transkutane Zystensklerosierung symptomatischer Zysten und der Echinokokkose,

die perkutane transhepatische Cholangiografie und Drainage, die perkutane

25

Gastrostomie, die Harnblasenpunktion und Drainage sowie die Nephrostomie und

vielfältige weitere Verfahren.

Die Kontrastmittelsonografie hat sich seit 15 Jahren etabliert und wurde nunmehr auch

in den USA von der U.S. Food and Drug Administration zugelassen. Bemerkenswert

ist, dass auch die pädiatrischen Indikationen berücksichtigt worden sind, ohne dass es

hier spezifische Zulassungsstudien gegeben hat. Auf die aktuelle Stellungnahme der

EFSUMB zu pädiatrischen Indikationen der Kontrastmittelsonografie wird besonders

hingewiesen. Das Thema „off-label use“ wurde in der Pädiatrie diskutiert, ergänzt

durch pharmaökonomische Überlegungen.

Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS) wurde kürzlich auch für die

Kontrastmittelsonografie publiziert (Kono Y, Lyshchik A, Cosgrove D, Dietrich CF, Jang

HJ, Kim TK, et al. Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS) Liver Imaging Reporting and

Data System (LI-RADS®): the official version by the American College of Radiology

(ACR). Ultraschall Med. 2017;38(1):85–6).

Durch Migration werden parasitäre Krankheitsbilder in Deutschland eingeführt, über

die nur ein beschränktes Wissen besteht. Den Stellenwert der Sonografie in der

Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen stellen Arbeiten, u. a. zu Echino-

kokkosen, Fasziolose und anderen parasitären Erkrankungen mit gastrointestinalen

Manifestationen, dar.

In dem Vortrag werden die sonografischen Highlights der letzten Jahre zusammen-

gefasst.

26

Aktuelle Standards in der bariatrischen Chirurgie: Techniken

und Ergebnisse

J.W. Mall

Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Adipositaschirurgie, Klinikum Nordstadt,

Hannover

Krankhaftes Übergewicht ist ein dramatisch zunehmendes Problem in Deutschland.

Die morbide Adipositas führt zu multiplen Folgeerkrankungen wie Diabetes mellitus

Typ 2, Hypertonus, Fettstoffwechselstörungen, Fettleber sowie Schlafapnoesyndrom,

chronischen/degenerativen Gelenkerkrankungen und höherer Krebsinzidenz mit einer

erheblichen Einschränkung der Lebensqualität der Patienten. Im täglichen Praxisalltag

stellt das morbide Übergewicht ein immer häufigeres Problem dar. Über 1,4 Millionen

Menschen in Deutschland haben einen BMI > 40 kg/m². Ab einem BMI von 35 kg/m²

und noch mehr ab einem BMI > 40 kg/m² kann die bariatrische/metabolische Chirurgie

(gr. baros, schwer) unter bestimmten Voraussetzungen einen sinnvollen Beitrag in der

Therapie dieses Problems darstellen. Die Operationszahlen in diesem Gebiet steigen

in den letzten Jahren kontinuierlich an. Die Therapie wird nach einer multidisziplinären

Evaluation der Patienten durch Diabetologen, Ernährungsmediziner, Ernährungs-

berater, Öcotrophologen, Psychologen und Chirurgen festgelegt und umfasst neben

der konservativen Therapie operativ verschiedene Operationsmöglichkeiten. Die

häufigsten Eingriffe weltweit und in Deutschland sind die laparoskopische Schlauch-

magenbildung sowie die Magenbypassoperation. Die Implantation von laparoskopisch

implantierbaren Magenbändern ist hingegen in Deutschland deutlich rückläufig. Die

Ergebnisse der metabolischen Chirurgie sind wissenschaftlich sehr gut belegt und sind

die effektivste Therapie bei morbider Adipositas Grad 3. Die Morbidität und Mortalität

der Patienten ist nach einer Operation deutlich verringert und die Lebensqualität der

Patienten bessert sich häufig deutlich. Insbesondere die Verbesserung der Folge-

erkrankungen Typ-2-Diabetes mellitus, Hypertonie, Schlafapnoe und Gelenker-

krankungen ist sehr gut belegt. In der eigenen Klinik werden seit 2009 metabolische

Primäroperationen und Redo-Operationen bei Patienten mit morbider Adipositas

durchgeführt. Sowohl die apparativen/technischen Anforderungen an das Kranken-

haus als auch die Ansprüche an die operativen Fertigkeiten des minimalinvasiv tätigen

Operateurs sind hoch und steigen mit der stetigen Zunahme des Gewichts der

Patienten. Die Verbesserungen der Begleiterkrankungen im Follow-up der Patienten

27

werden dargestellt, aber auch mögliche Komplikationen und die Behandlung

derselben. Insbesondere das Management von operativen Komplikationen bei stark

adipösen Patienten stellt sowohl operativ/technisch als auch intensiv-

medizinisch/gastroenterologisch häufig eine Herausforderung dar und erfordert

wiederum das Know-how verschiedener Disziplinen. Insgesamt gewinnt die

bariatrische/metabolische Chirurgie durch die deutliche Zunahme der Zahl morbid

adipöser Patienten in Deutschland weiter an Bedeutung. Die Qualität der operativen

Behandlung ist in Zentren mit ausreichender Patienten- und Operationsfrequenz sehr

gut und sollte ein fester Bestandteil der Behandlungsstrategie dieser Patienten sein.

28

Cholangioskopie: Möglichkeiten und Indikationen

M. Götz

Innere Medizin 1, Universitätsklinikum Tübingen

Die Cholangioskopie ergänzt die Cholangiografie transpapillär oder perkutan. Die

Cholangioskopie wird in verschiedenen Varianten eingesetzt: Am häufigsten ist zurzeit

sicher die transpapilläre Cholangioskopie durch den ERCPeur (Single-Operator-

Cholangioskopie), die technisch am einfachsten ist. Aber auch die direkte perorale

Cholangioskopie durch dünne Gastroskope kommt zum Einsatz mit dem Vorteil der

höheren Auflösung und des größeren Arbeitskanals, ist technisch jedoch aufwendiger

und gelegentlich mit einer instabilen Endoskoplage verbunden. Die perkutane Durch-

führung der Cholangioskopie ist meist größeren Zentren vorbehalten.

Die diagnostische Cholangioskopie wird insbesondere bei unklaren Gallenwegs-

stenosen eingesetzt. Hier haben einige Studien gezeigt, dass die Einschätzung des

Endoskopikers aufgrund des Aspekts der Stenose der Einschätzung aufgrund des

vermeintlichen Goldstandards der Histologie überlegen zu sein scheint, sodass hier

sicherlich eine sich wechselseitige Ergänzung im diagnostischen Algorithmus

gerechtfertigt ist. Die Unschärfe der Biopsie liegt in den kleinen Gewebestückchen und

der nach wie vor unsicheren Steuerung unserer Biopsieentnahme begründet. Der

Verdacht auf Neoplasie ergibt sich im cholangiografischen Bild vor allem aufgrund des

suspekten Gefäßmusters (insbesondere unregelmäßige Gefäße) und der Schleim-

hautstruktur (z. B. villöser Aspekt). Insbesondere vor dem Hintergrund einer Entzün-

dung (z. B. bei PSC) bleibt die Differenzialdiagnose allerdings mit allen Methoden

schwierig.

In der Therapie kommt die Cholangioskopie häufig in Verbindung mit der Lithotripsie

zum Einsatz. Bei schwierigen Gallenwegskonkrementen (aufgrund der Lage, Größe,

Form) kann unter Sicht eine Lithotripsie-fähige Sonde (z. B. EHL) auf den Stein

aufgesetzt und dieser unter endoskopischer Kontrolle fragmentiert werden. Bei der

Single-Operator-Cholangioskopie limitiert der Arbeitskanaldurchmesser aktuell noch

die Möglichkeiten des therapeutischen Instrumentariums, Schlingen und Körbchen zur

Verwendung durch den 1,2-mm-Arbeitskanal werden jedoch demnächst das

Armamentarium ergänzen.

29

Wir nutzen die Cholangioskopie außerdem bei schwierigen anatomischen Verhält-

nissen (z. B. nach Lebertransplantation) zur endoskopisch gezielten Rekanalisierung

abgehängter Segmente, falls eine Rekanalisierung per ERC nicht gelingt. Eine solche

Intervention kann auch perkutan erfolgen. In Ausnahmefällen kann die Cholangio-

skopie auch laparoskopisch gesteuert zum Einsatz kommen, z. B. zur Abklärung

unklarer Gangbefunde während der Cholezystektomie.

Obwohl es sicher noch zu früh ist, die Cholangiografie mit Durchleuchtung der Chol-

angiografie so gegenüberzustellen wie den Barium-Kontrasteinlauf der Koloskopie, hat

sich doch ein erhebliches Mehr an diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten

ergeben.

30

Die transanale TME (TaTME)

M. Deeb

Klinik für Allgemein- und Visceralchirurgie, Ammerland-Klinik, Westerstede

Ziel

Die laparoskopische totale mesorektale Exzision (LaTME) stellt bei Tumoren des

mittleren und unteren Drittels eine anspruchsvolle Operation im Hinblick auf

chirurgische Anatomie, onkologische Radikalität und Funktionserhalt dar. Insbe-

sondere bei großen Tumoren in einem engen männlichen Becken und womöglich

adipösen Patienten stößt die LaTME an ihre Grenzen.

Eine Möglichkeit, die Limitationen der LaTME bei dieser Patientengruppe zu

überwinden, könnte die erstmals 2010 von Lacy et al. beschriebene Technik der

transanalen TME (TaTME) sein.

Wir präsentieren ein Video über die wichtigsten Operationsschritte der TaTME und

berichten über unsere ersten Erfahrungen mit der neuen Technik in einem Kranken-

haus der Schwerpunktversorgung.

Patienten

Seit Juli 2015 wurden 25 Patienten (17 Männer, 8 Frauen) im Alter zwischen 48 und

84 Jahren mit Rektumkarzinom des mittleren oder unteren Drittels in TaTME-Technik

operiert. Der Body-Mass-Index war im Durchschnitt 24,71 (20–36). Nach der ASA-

Klassifikation hatten 15 Patienten ASA II, 9 Patienten ASA III und 1 Patient ASA IV.

Die Tumoren lagen durchschnittlich bei 3,1 (1–12) cm ab ano. Im präoperativen

Staging wiesen 22 Patienten uT3uN+ auf. Bei 2 Patienten wurde uT2uN- und bei 1

Patienten uT2uN+ festgestellt. Dementsprechend bekamen alle Patienten eine neoad-

juvante Radiochemotherapie.

Methode

Die TaTME-Operationstechnik wird mithilfe eines Single-Port-Systems, das transanal

platziert wird, durchgeführt. Das System ermöglicht eine CO2-Insufflation und damit

eine Entfaltung des Rektums. Über 3 Zugänge werden Optik und 2 Arbeitsinstrumente

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eingeführt. Nach dem Einstellen des Tumors wird in einem definierten aboralen

Abstand ein Tabaksbeutel angelegt. Circa 1 cm weiter aboral wird die Rektumwand

zirkulär durchtrennt. Somit ist der aborale Sicherheitsabstand zu Beginn der Operation

festgelegt.

Als Nächstes erfolgt eine Eröffnung der gefäßfreien Präparationsschicht auf der

mesorektalen Faszie. Das präparierte Rektum wird so von unten nach oben

geschoben und die Präparation des Mesorektums zirkulär unter Sicht fortgesetzt.

In der 2-Team-Technik präpariert das Laparoskopieteam simultan das linke Kolon und

setzt Arteria und Vena mesenterica inferior zentral ab.

Im Idealfall vollenden beide Teams zeitgleich die Präparationsphase und treffen in

Höhe der peritonealen Umschlagfalte aufeinander. Die folgenden Arbeitsschritte

erfolgen ähnlich wie bei der laparoskopischen Rektumresektion.

Ergebnisse

Die postoperative Morbidität lag insgesamt bei 36%. Es wurden einmal eine nicht

interventionsbedürftige Anastomoseninsuffizienz und eine späte rektovaginale Fistel

beobachtet.

Eine Stomarevision erfolgte bei 3 Patienten (bei 2 Patienten wegen eines zu engen

Fasziendurchtritts und bei 1 Patient wegen eines Prolaps).

Die TME-Qualität zeigte in 24 Fällen (96%) Grad I und in 1 Fall Grad II.

Der aborale Sicherheitsabstand lag durchschnittlich bei 23,7 (10–70) mm. Zirkum-

ferenziell lag der mittlere Sicherheitsabstand bei 16,4 (3–25) mm.

Zusammenfassung

Die ersten Ergebnisse der TaTME zeigen eine sicher durchführbare, aber anspruchs-

volle Technik. Schon während der Lernkurve zeigte die TaTME vergleichbare

onkologische Ergebnisse wie die LaTME. Die TaTME bietet bei Tumoren des mittleren

und tiefen Rektums möglicherweise Vorteile bezüglich der TME-Qualität, des aboralen

Sicherheitsabstandes und der Stuhlkontinenz sowie der Sexualfunktion gegenüber der

LaTME.

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Gute Expertise in der laparoskopischen Rektumchirurgie, Erfahrungen in transanalem

Operieren, gründliche Planung und Training des gesamten Teams und ggf. Proctoring

tragen zur erfolgreichen Einführung der neuen Technik bei.

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Radiologisch-interventionelle Therapien bei Lebertumoren

H. Ittrich

Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und

Nuklearmedizin, Zentrum für Radiologie und Endoskopie, Universitätsklinikum

Hamburg-Eppendorf

Das Behandlungsspektrum maligner Lebertumoren durch die etablierten Therapien

der Chirurgie, systemische Chemotherapie und Strahlentherapie konnte in den letzten

Jahren durch minimalinvasive, bildgesteuerte (CT, US, MRT) endovaskuläre und

perkutane lokal-ablative Verfahren erfolgreich erweitert werden. Diese Therapie-

verfahren sind unter dem Begriff der interventionellen Onkologie zusammengefasst.

Bei den interventionellen onkologischen Verfahren zur Behandlung von primären und

sekundären Lebermalignomen unterscheidet man durch die Art des Wirkmechanismus

die (I) perkutane Direktinjektion toxischer Substanzen, (II) die transarterielle

(Chemo-)Embolisation, (III) die perkutane Tumorablation sowie (IV) die interne

Strahlentherapie.

(I) Die perkutane Direktinjektion von Ethanol (PEI) oder Essigsäure nutzt deren

dehydrierenden und nekrotisierenden Effekt nach intratumoraler Feinnadel-

Direktinjektion aus [1]. Weist die PEI bei kleinen enkapsulierten Tumoren (HCC)

gute Erfolge auf, ist dieses Verfahren aufgrund der unkontrollierten Verteilung der

Flüssigkeit in infiltrativen Tumoren sowie deren Umgebung oft ineffektiv.

(II) Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) als sichere und minimalinvasive

palliative Therapiemaßnahme kombiniert die Wirkung von Chemotherapeutikum

und Gefäßembolisat, was im Vergleich zur arteriellen Chemoperfusion zu einer

höheren Wirkstoffkonzentration und einer zusätzlichen Tumorischämie führt. Sie

wird bei primären und zunehmend auch sekundären Lebertumoren angewendet.

Weiterentwicklungen der TACE sind Medikamenten-freisetzende Partikel

(DEB-TACE) für die Therapie des HCC (Doxorubicin) oder von kolorektalen

Lebermetastasen (Irinotecan, DEBIRI-TACE). Therapieziele sind die Unterbin-

dung der Progression der Tumorerkrankung, die Verlängerung des progressions-

freien Intervalls, das Bridging bis zur Lebertransplantation oder das neoadjuvante

Behandlungskonzept [2].

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(III) Bei der perkutanen Tumorablation wird/werden bildgesteuert intratumoral

eine/mehrere Sonde(n) platziert, mit der/denen über verschiedene Energie-

quellen eine Tumor-Nekrose hervorgerufen wird. Bei der Radiofrequenzablation

(RFA) führt hochfrequenter Wechselstrom, bei der Laser-induzierten Thermo-

therapie (LITT) thermische Laserlicht-Energie, bei der Mikrowellenablation

(MWA) führen elektromagnetische Wellen, beim hochintensiven fokussierten

Ultraschall (HIFU) Ultraschallwellen und bei der irreversiblen Elektroporation

(IRE) elektrische Mikro‐/Millisekundenpulse zur Tumor-Nekrose [3–5]. In Ana-

logie zur chirurgischen Resektion wird eine lokale Kuration, d. h. die Zerstörung

des Tumors einschließlich eines Sicherheitssaums, angestrebt. Vorteile der

perkutan-tumorablativen Verfahren sind die minimale Invasivität, die geringen

Komplikationsraten sowie die wiederholte Durchführbarkeit. Die Realisierbarkeit

und der Erfolg der einzelnen Techniken werden von der Sondentechnologie und

-platzierung, der Punktionstechnik, dem Kühl (Heat-Sink)-Effekt im Randbereich

großer Tumoren oder der Nähe zu großen Gefäßen und durch thermosensible

Strukturen (z. B. Gallenblase, Kolon, Herz, Magen) bestimmt.

(IV) Die selektive interne Radiotherapie (SIRT) sowie auch die bildgesteuerte inter-

stitielle Brachytherapie sind Verfahren der interstitiellen Hochdosisstrahlen-

therapie bei Lebermalignomen und basieren auf der arteriellen Applikation von 90Yttrium-markierten Mikrosphären (SIRT) oder dem perkutanen Einbringen einer

Strahlenquelle (192Iridium) über einen Therapiekatheter (interstitielle Brachy-

therapie) [6, 7].

Vortragsinhalt wird sein, die Vor- und Nachteile der endovaskulären und perkutanen

Behandlungsmöglichkeiten bei Lebermalignomen vorzustellen und zu erläutern.

Hierbei soll gezeigt werden, dass die Auswahl eines oder mehrerer kombinierter

Verfahren(s) vom Tumortyp, der Tumorlokalisation und -größe sowie von der

Therapieintention (kurativ, palliativ, symptomatisch) abhängig ist, und der Schlüssel

zum Erfolg der interventionellen Onkologie nur in der interdisziplinären Abstimmung

des Behandlungskonzepts, unter Anwendung chirurgischer, systemischer, strahlen-

therapeutischer und interventioneller Therapieoptionen, liegen kann.

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Literatur: 1. Shiina S, Niwa Y, Shiratori Y, Terano A, Omata M. Percutaneous ethanol injection

therapy for hepatocellular-carcinoma (review). Int J Oncol. 1993;2(4):669–75. 2. Vogl TJ, Naguib NN, Nour-Eldin NE, Rao P, Emami AH, Zangos S, et al. Review

on transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma: palliative, com-bined, neoadjuvant, bridging, and symptomatic indications. Eur J Radiol. 2009; 72(3):505–16.

3. Balogh J, Victor D 3rd, Asham EH, Burroughs SG, Boktour M, Saharia A, et al. Hepatocellular carcinoma: a review. J Hepatocell Carcinoma. 2016;3:41–53.

4. Chinnaratha MA, Chuang MY, Fraser RJ, Woodman RJ, Wigg AJ. Percutaneous thermal ablation for primary hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(2):294–301.

5. Padma S, Martinie JB, Iannitti DA. Liver tumor ablation: percutaneous and open approaches. J Surg Oncol. 2009;100(8):619–34.

6. Ho S, Lau WY, Leung TW, Johnson PJ. Internal radiation therapy for patients with primary or metastatic hepatic cancer: a review. Cancer. 1998;83(9):1894–907.

7. Salem R, Thurston KG. Radioembolization with yttrium-90 microspheres: a state-of-the-art brachytherapy treatment for primary and secondary liver malignancies: part 3: comprehensive literature review and future direction. J Vasc Interv Radiol. 2006;17(10):1571–93.

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EUS-geführte Interventionen am pankreatobiliären System

U. Will

Innere Medizin III, SRH Wald-Klinikum Gera

EUS-BD: Die endoskopische retrograde Cholangiografie (ERC) ist die

Standardmethode in der Therapie einer biliären Obstruktion. Bei Patienten mit Z. n.

Operation (Billroth-II-Anatomie, Roux-Y-Anastomose, Hepatikojejunostomie, Gastro-

enteroanastomose), tumoröser Magenausgangsstenose, einer entzündlich oder

tumorös destruierten Papille oder bei kompletter Obstruktion des Gallengangs ist eine

primäre endoskopische Drainage nicht mehr möglich.

In diesen Fällen kommen derzeit die enteroskopische ERC oder die perkutane

transhepatische Cholangiodrainage (PTCD) zum Einsatz. Bei Patienten mit malignen,

inkurablen Grundleiden und begrenzter Lebenserwartung stellt die externe Drainage

ein beachtenswertes psychologisches Problem dar, da die sichtbare Galleableitung

verbunden mit täglichen Spülungen dem Patienten permanent die unheilbare Situation

und damit die Ausweglosigkeit seines Leidens vor Augen führt. Mit der EUS-geführten

biliären Drainage (EUS-BD) steht eine Methode zur Verfügung, die bei Patienten mit

maligner inkurabler Obstruktion und frustraner ERC das Therapieziel einer dauer-

haften internen Galleableitung in der palliativen Situation erfüllen kann. Technisch sind

mehrere Varianten der EUS-geführten Drainage möglich, die sich nach dem Zugangs-

weg, der formierten bilioenterischen Anastomose sowie der Flussrichtung der Galle

einteilen lassen. Die Entscheidung, welche Drainage präferiert wird, richtet sich nach

der Anatomie, der Obstruktionslokalisation und dem gangbaren Zugangsweg und ist

meist in einer Planungssonografie zu treffen. Bei der Vielzahl von EUS-geführten

Galleableitungsverfahren wird ein sinnvoller und differenzierter therapeutischer

Algorithmus der EUS-BD vorgeschlagen. Weltweit wurden bisher in spezialisierten

Zentren über 1000 Patienten mit diesen neuen Drainagetechniken bei Erfolgsraten von

75–98% und Komplikationsraten von 12–25% behandelt [1]. Im eigenen Krankengut

von 300 Patienten können wir auf eine Drainageerfolgsrate von 94%, bei

Komplikationen von 15% und eine Mortalität von 0,3% verweisen [2].

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Art der EUS-BD Zugangsweg Abkürzung Drainagerichtung EUS – ERCP – Rendezvous

transhepatisch extrahepatisch

EUS-RV

antegrad-anatomiegerecht

EUS-antegrad-intern transhepatisch EUS-AD antegrad-anatomiegerechtHepatiko-Gastrostomie transhepatisch EUS-HG retrograd Hepatiko-Ösophagostomie transhepatisch EUS-HE retrograd Hepatiko-Jejunostomie transhepatisch EUS-HJ retrograd Choledocho-Gastrostomie extrahepatisch EUS-CG antegrad-Neoostium Choledocho-Duodenostomie extrahepatisch EUS-CD antegrad-Neoostium Choledocho-Jejunostomie extrahepatisch EUS-CJ antegrad-Neoostium Cholezysto-Duodenostomie, Cholezysto-Gastrostomie

extrahepatisch EUS-CCD EUS-CCG

antegrad-Neoostium

Jejuno-Jejunostomie (Afferent-Loop-Syndrom)

EUS-Enteroanastomose

Tab. 1: Möglichkeiten der EUS-BD inkl. Zugangswege und Drainagerichtung

EUS-PD: Patienten mit einer symptomatischen Retention des Pankreasgangs und

Z. n. Operationen am Pankreas oder Roux-Y-Rekonstruktion und frustraner konven-

tioneller oder enteroskopischer ERP ist die EUS-geführte Intervention am Pankreas-

gang eine sinnvolle Alternative zur Re-Operation. Endosonografisch kann man aus

dem Magen oder Dünndarm den erweiterten Gang punktieren und durch Kontrast-

mittelinstillation die Engstelle verifizieren und bei erreichbarer Papille und ausleitbarem

Draht die Stenose in Rendezvous-Technik behandeln. Ist die Papille oder Anastomose

nicht erreichbar, kann man die Striktur transpankreatisch nach Drahtpassage mit dem

Ballon aufdehnen und die Anastomose durch Einlage einer Ringdrainage (Gastro-

Pankreato-Jejunostomie) für 8 Wochen schienen. Gelingt keine Passage der Striktur,

ist eine retrograde Drainage (Pankreatiko-Gastro- bzw. Jejunostomie) des erweiterten

Pankreasgangs durch Einlage von Plaststents oder gecoverten Metallstents möglich.

Diese Drainagen können in Intervallen gewechselt werden oder es kann nach

Entfernung ein Auslassversuch gemacht werden. Bei zureichender Pankreassekretion

kommt es selten zu einem Verschluss des neu formierten Ostiums, sodass dieses

auch ohne Neueinlage einer Prothese i. S. einer persistierenden inneren Fistel

fungiert. Weltweit wurden bisher in spezialisierten Zentren über 400 Patienten mit

diesen neuen Drainagetechniken bei Erfolgsraten von 60–90% und Komplikations-

raten von 20–35% behandelt [3]. Im eigenen Krankengut von 120 Patienten können

wir auf eine Drainageerfolgsrate von 72% bei Komplikationen von 20% und einer

Mortalität von 0% verweisen [4].

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Literatur: 1. Fabbri C, Luigiano C, Lisotti A, Cennamo V, Virgilio C, Caletti G, et al. Endoscopic

ultrasound-guided treatments: are we getting evidence based – a systematic review. World J Gastroenterol. 2014;20(26):8424–48.

2. Will U, Fueldner F, Kern C, Meyer F. EUS-guided bile duct drainage (EUBD) in 95 patients. Ultraschall Med. 2015;36(3):276–83.

3. Tyberg A, Sharaiha RZ, Kedia P, Kumta N, Gaidhane M, Artifon E, et al. EUS-guided pancreatic drainage for pancreatic strictures after failed ERCP: a multi-center international collaborative study. Gastrointest Endosc. 2017;85(1):164–9.

4. Will U, Reichel A, Fueldner F, Meyer F. Endoscopic ultrasonography-guided drainage for patients with symptomatic obstruction and enlargement of the pancreatic duct. World J Gastroenterol. 2015;21(46):13140–51.

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Roboter-unterstützte Chirurgie

C. Reißfelder

Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum

Carl Gustav Carus, TU Dresden

Nachdem in den letzten 30 Jahren die laparoskopische Chirurgie mit ihren immer

besseren Instrumenten in alle Gebiete der Viszeralchirurgie vorgedrungen ist, war es

nur eine Frage der Zeit, dass Roboter-unterstützte Systeme zum minimalinvasiven

Operieren auf den Markt kommen. Wenn nun neue Systeme auf den Markt kommen,

muss man sich immer fragen, ob diese eine Verbesserung oder zumindest Gleich-

wertigkeit gegenüber den aktuell vorhandenen Verfahren darstellen. Die Frage der

Patientensicherheit gilt es dabei zuerst zu klären. Anschließend sind 3 Fragen zu

beantworten:

• Ist eine bestimmte Operation mit der neuen Methode machbar?

• Wie sind die Ergebnisse?

• Birgt die neue Methode Vorteile gegenüber dem Goldstandard?

Das aktuell genutzte und bislang einzige Roboter-unterstützte System kommt von

Intuitive Surgical, der DaVinci-Roboter, wobei andere Systeme in den kommenden

Jahren auf den Markt kommen werden. Die potenziellen Vorteile sind, dass man mit

diesem System komplexe Bewegungen durch ein zusätzliches Gelenk in den

Instrumenten machen kann, dass durch die 3D-Technik eine bessere Visualisierung

möglich ist und die Kamera durch den Operateur selbst bedient werden kann. Des

Weiteren wird der physiologische Tremor nicht in das System übersetzt. Nachteile sind

eine nicht unerhebliche Lernkurve, kein haptisches Feedback und die primär erhöhten

Kosten.

Mittlerweile gibt es für jede Organ-Entität Publikationen, die die Machbarkeit selbst bei

komplexen Resektionen mit dem DaVinci-System belegen. Schaut man sich nun die

Ergebnisse an, so muss man zwischen dem Vergleich zu den konventionellen, offenen

Resektionen und den minimalinvasiven Operationen differenzieren. Im Vergleich zu

den konventionellen Operationen bietet das Roboter-unterstützte System die gleichen

Vorteile wie laparoskopische Operationen mit einer verkürzten Liegedauer, weniger

Wundheilungsstörungen und einer geringeren Narbenhernienrate. Im Vergleich zu den

laparoskopischen Verfahren stellt sich aktuell übergreifend auf alle Operationen kein

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Vorteil durch die Roboteroperation ein. Allerdings scheint es, dass gerade die

komplexen minimalinvasiven Operationen wie eine Pankreaskopfresektion, eine Öso-

phagusresektion oder eine tiefe anteriore Rektumresektion mit dem Operationsroboter

einem größeren Patientengut angeboten und erfolgreich durchgeführt werden können.

Somit profitieren mehr Patienten von den Vorteilen der minimalinvasiven Chirurgie

durch ein Roboter-unterstütztes System. Auch darf man nicht vergessen, dass die

Computer-unterstützten Operationssysteme erst am Anfang ihrer Entwicklung stehen.

Weitere Anwendungen werden sein, dass die präoperative Schnittbildgebung in die

aktuellen laparoskopischen Bilder mit eingespielt und somit verdeckte Strukturen wie

Blutgefäße visualisiert werden können. Dies führt zu einer Vereinfachung der Resek-

tion und gleichzeitig zu einer Reduktion möglicher Fehler.

Zusammenfassend ist zu sagen, dass das aktuell vorhandene Roboter-unterstützte

System dem laparoskopischen Operieren sowohl von der Indikationsstellung als auch

von der Durchführung her gleichwertig ist. Es ist allerdings zu erwarten, dass sowohl

die Technik (Instrumente, Visualisierung) als auch die Rechenleistung der Roboter-

unterstützten Systeme weiterentwickelt wird und es somit zu einer Überlegenheit

dieser Systeme (im Sinne einer „Robotic-guided Surgery“) kommen wird.

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Proktitis

G.W. Kolbert

ehd – End- und Dickdarmzentrum Hannover

Die Proktitis ist definiert als Entzündung im unteren Rektum. Die kolorektale Mukosa

weist im Rahmen des Entzündungsprozesses relativ uniforme Reaktionsmuster auf

verschiedenste Noxen auf. Dies führt im Rahmen der Diagnostik zu dem Problem,

dass weder anhand der geschilderten Beschwerden, noch anhand des makrosko-

pischen endoskopischen Befunds ein eindeutiger Schluss auf die Ätiologie gezogen

werden kann.

Am häufigsten beschreiben die Patienten eine Stuhlfrequenzerhöhung verbunden mit

einem imperativen Stuhldrang, schleimig-blutigen Diarrhöen und Tenesmen.

Eine strukturierte Diagnostik beinhaltet die ausführliche Anamnese, wobei auch immer

eine Sexualanamnese erhoben werden sollte, sowie eine Mikrobiologie mit Stuhl-

kulturen und Abstrichen aus dem Rektum und eine endoskopische Diagnostik.

Differenzialdiagnostisch muss neben den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

auch an eine infektiöse, Medikamenten-induzierte oder radiogen bedingte Ursache der

Proktitis gedacht werden. Deutlich seltener sind externe Agenzien, eine Ischämie oder

vorangegangene Operationen Ursache einer Proktitis.

Die Proktitis ulcerosa als häufigste Form der Proktitis wird im akuten Schub mit

topischem Mesalazin, ggf. kombiniert mit oralem Mesalazin und einem Steroid,

therapiert. Zur Remissionserhaltung wird topisches Mesalazin für mindestens 2 Jahre

empfohlen.

In der Reihenfolge der Häufigkeit folgt den chronisch entzündlichen Proktitiden dann

die mechanisch bedingte Proktitis, entweder durch Druck von außen oder im Rahmen

eines Rektumprolapses. Hier sollte therapeutisch primär mit stuhlregulierenden

Maßnahmen und ggf. mit rektalen Entleerungshilfen gearbeitet werden. Ein operativer

Eingriff ist erst nach einem konservativen Behandlungsversuch indiziert.

Bei der radiogen bedingten Proktitis muss zwischen dem akuten Stadium mit direkter

radiogener Schädigung der Mukosazelle und dem chronischen Stadium, einem

Strahleneffekt auf die Blutgefäße und das Bindegewebe, in diesem Sinne eher eine

Proktopathie, unterschieden werden. Im akuten Stadium, d. h. in den ersten 6 Wochen

der Bestrahlung, kann mit topischem Sucralfat oder Mesalazin therapiert werden, die

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Studienlage hierzu ist jedoch eher mäßig. Im chronischen Stadium der Strahlen-

proktopathie mit Blutungen und Ausbildung von Teleangiektasien kann ein Therapie-

versuch mit einer Argon-Plasma-Koagulation erfolgen. Einzelne Studien haben auch

Therapieerfolge mit dem Angiogenesehemmer Thalidomid beschrieben. Auch zu

diesen Therapien gibt es keine abschließenden Empfehlungen. Häufig hilft die

Strategie der Befundaufklärung und „wait-and-see“ bei den meist älteren Patienten

ohne weitere invasive Maßnahmen am besten.

Bei den medikamentös induzierten Proktitiden sollte in der Anamnese insbesondere

nach topischen nicht-steroidalen Antiphlogistika und Ergotamin-haltigen Suppositorien

gefragt werden. Die Therapie der Wahl ist hier, die Noxen abzusetzen bzw. die weitere

Verwendung zu unterlassen.

Einen wichtigen Aspekt im Rahmen der infektiösen Proktitiden stellt die Sexual-

anamnese dar, die immer erhoben werden sollte. Eine Risikogruppe stellen

homosexuelle Männer mit analem Geschlechtsverkehr und häufig wechselnden

Sexualpartnern dar. Das Erregerspektrum (Chlamydien, Gonokokken, Treponemen,

HIV, HSV etc.) sollte durch Abstriche (Trockenabstrich-PCR und Kultur) und durch

serologische Untersuchungen abgeklärt werden. Hierbei sollte auch ein Augenmerk

auf die Partner als Erregerreservoir gelegt werden. Die Therapie erfolgt entsprechend

den Leitlinien der Deutschen STI-Gesellschaft.

Zu den selteneren Ursachen einer Proktitis zählen von extern eingebrachte

Fremdkörper oder Agenzien (Alkohol, heißes Wasser, Kaffeesatz etc.). Hier besteht

die Therapie ebenfalls in der Vermeidung der Noxen. Die Schwierigkeit in der Therapie

stellt hier eher die Eruierung durch die Anamnese dar.

Bei den operationsbedingten Proktitiden müssen die Diversionskolitis und die Proktitis

nach proktologischen Operationen Erwähnung finden. Die Therapie der Wahl der

Diversionskolitis ist der Wiederanschluss des ausgeschalteten Rektums; ggf. kann bis

zu diesem Zeitpunkt topisch mit kurzkettigen Fettsäuren (Butyrat) oder mit Mesalazin

therapiert werden. Die Datenlage hierzu ist gering.

Nach proktologischen Operationen unter Benutzung eines Staplers kann es im Bereich

der Klammernaht zu entzündlichen Veränderungen kommen. Hier besteht die

Möglichkeit der Agraffektomie oder der lokalen Therapie mit Mesalazin.

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Zusammenfassend sollte als rationelles Vorgehen in der Diagnostik und Therapie der

Proktitis zunächst eine ausführliche Anamnese verbunden mit einer Sexualanamnese

erhoben werden. Eine endoskopische Untersuchung mindestens bis zum Colon

sigmoideum, ggf. mit Biopsieentnahme, schließt sich an. Bei entsprechenden anam-

nestischen Hinweisen sollte eine weiterführende mikrobiologische und serologische

Diagnostik erfolgen.

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Hämorrhoiden – Differenzialdiagnostik und Therapie

V. Kahlke

Proktologische Praxis Kiel

Einleitung

Das Hämorrhoidalleiden ist nach wie vor eine Volkskrankheit mit ca. 2 Mio. betroffenen

Patienten pro Jahr in Deutschland. Symptomatisch wird das Hämorrhoidalleiden durch

Blutungen, aber auch durch eine Störung der Feinkontinenz (Nässen), welche zu einer

Irritation der Haut mit Pruritus ani, Brennen und Wundsein führt. Im fortgeschrittenen

Stadium kommen das Fremdkörpergefühl, Prolaps, Druck und bei Thrombosierung

entsprechend Schmerzen hinzu. Alle Symptome können auch singulär auftreten und

korrelieren nicht zwingend mit dem Stadium.

Systematik – Diagnostik

Die Einteilung der Hämorrhoiden hat international Bestand.

I° Nur proktoskopisch sichtbar: vergrößerter Plexus haemorrhoidalis superior

II° Prolaps bei der Defäkation – Reposition spontan

III° Prolaps bei der Defäkation – Reposition nicht spontan, sondern manuell

IV° Prolaps permanent fixiert – irreponibel

Aus der Definition ergibt sich, dass die Diagnose nach Anamnese, körperlicher und

proktologischer Untersuchung einschließlich Proktoskopie erfolgt und nicht mittels

Rektoskopie oder Koloskopie. Das Rektoskop und das Koloskop sind ungeeignet,

Hämorrhoiden zu beurteilen. Grundsätzlich sollte eine peranale Blutung als Leit-

symptom auch bei vorhandenen vergrößerten Hämorrhoiden zur weiteren Abklärung

des Kolons führen, wenn sich Anhalte für eine höhergelegene Funktionsänderung

ergeben oder Risikofaktoren bestehen.

Konservative Therapie

Die konservative Therapie basiert auf der Vermeidung von Obstipation und Diarrhö mit

Erhöhung der Trinkmenge und ballaststoffreicher Ernährung. Ferner sollte das

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Pressen bei der Defäkation und lange „Sitzungen“ vermieden werden. Die externe

Therapie mit Proktologika hat ihren Stellenwert nur bei der symptomatischen Therapie

und keinen bei der kausalen. An Wirkstoffen kommen Lokalanästhetika

(z. B. Lidocain), Adstringenzien (z. B. Policresulen) oder Antiphlogistika (z. B. Kortiko-

steroide) in Betracht.

Sklerosierung

Die Hämorrhoidalsklerosierung wird ebenfalls zur konservativen Therapie gezählt und

beinhaltet die Injektion von 2–5 ml narbeninduzierender Flüssigkeit, zumeist

Polidocanol-Lösung (= Aethoxysklerol® 3% und 4%). Technisch unterscheidet man die

Sklerosierung nach Blond (intrahämorrhoidale Sklerosierung) und die Technik nach

Blanchard (suprahämorrhoidal). Beide werden vor allem beim Hämorrhoidalleiden I.

und II. Grades eingesetzt. Die Komplikationsrate ist gering (< 1%), die Rezidivquote

nach 3 Jahren mit 42–64% jedoch hoch.

Semioperative Verfahren

Gummibandligatur (GBL)

Die semioperativen Verfahren beinhalten zunächst als das sicher etablierteste und

evaluierteste Verfahren die GBL (nach Barron = suprahämorrhoidal). Sowohl in

Deutschland als auch im angloamerikanischen Raum wird dieses Verfahren bei

Hämorrhoiden I°–II° und teilweise auch III° eingesetzt. Insbesondere im Vergleich zur

Sklerotherapie und Infrarottherapie zeigt sich die GBL überlegen. Eine Cochrane-

Analyse sieht die GBL bei Hämorrhoiden II° als Therapie der ersten Wahl und die

operativen Verfahren bleiben Therapieversagern und Hämorrhoiden III° vorbehalten.

HAL (Hämorrhoidalarterienligatur) und HAL-RAR (Hämorrhoidalarterienligatur-

Recto-Anal Repair)

Die HAL wurde zunächst intensiv propagiert und zeigte in einigen Studien kurzfristig

gute Ergebnisse. Nach dem HubBLe Trial (Brown et al., Lancet 2016), das zeigte, dass

die Ergebnisse nach GBL und HAL gleichwertig sind (bei mehr Schmerzen nach HAL),

erscheint HAL kein Thema mehr.

Als Neuerung der letzten 5 Jahre erfolgte nun die Ergänzung um eine operative, nicht

resezierende Komponente, die RAR (Recto-Anal Repair). Nachdem gezeigt werden

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konnte, dass die Ergebnisse nach RAR allein genauso gut sind, im Vergleich zur HAL-

RAR, erscheint auch hier die HAL entbehrlich (Aigner et al., Colorectal Dis. 2016).

Operative Therapie

Exzidierende Verfahren

Zunächst muss an dieser Stelle betont werden, dass die „alten“ Verfahren sich bewährt

haben und nach wie vor ihren Stellenwert als „Goldstandard“ haben. Hierzu zählen die

offene Hämorrhoidektomie nach Milligan-Morgan, die geschlossene nach Ferguson

und ebenso die selten angewandte submuköse Hämorrhoidektomie nach Parks als

segmentär anzuwendende Operationen. Diese haben ihre klare Indikation bei den

Hämorrhoiden III°, insbesondere beim segmentären Prolaps. In einer Metaanalyse

konnte kein Vorteil eines Verfahrens gegenüber einem anderen gezeigt werden. Alle

Verfahren haben eine sehr niedrige Komplikationsrate von 1–1,5% für Blutungen,

Stenosen und Inkontinenz und auf der anderen Seite ca. 90% beschwerdefreie

Patienten nach 1–7 Jahren.

In den letzten Jahren haben die Instrumentarien der segmentären Hämorrhoidektomie

eine gewisse Modifikation erfahren und insbesondere dem bipolaren Verfahren mit

dem LigaSure™, UltraCision® oder der BiClamp® konnte in einer Metaanalyse eine

verkürzte Operationszeit und eine schnellere Wundheilung zugeschrieben werden,

ohne die Komplikationsraten oder die Heilungsraten gegenüber der konventionellen

Diathermie zu verbessern. In der Summe gibt es bis heute kein Verfahren, das einem

anderen klar vorzuziehen ist.

Die plastische Rekonstruktion nach Fansler-Anderson/Arnold hat ihren klaren Platz bei

zirkulären Hämorrhoiden IV°.

Hämorrhoidopexie (Stapler-Hämorrhoidopexie, SH)

Nach Einführung der SH zeigten Studien konstant gleiche Ergebnisse mit einem Vorteil

der SH im Hinblick auf die verkürzte Operationsdauer, den geringeren Blutverlust, die

rasche Genesung, die reduzierten Fehlzeiten bei der Arbeit und den geringeren

postoperativen Schmerzen. In der Summe hat sich die SH für die operative Therapie

der Hämorrhoiden III°, insbesondere der zirkulären Hämorrhoiden III°, durchgesetzt

und sich nach Verlassen der Lernkurve als Verfahren mit hoher Akzeptanz und

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Sicherheit gezeigt. Die Patientenzufriedenheit auch noch nach fast 7 Jahren ist mit

70–80% hoch.

Fazit

• Die Einteilung der Hämorrhoiden erfolgt international identisch (Hämorrhoiden

I°–IV°).

• Die Diagnostik beinhaltet immer Anamnese, Untersuchung und Proktoskopie. Die

Koloskopie ist zur Diagnostik nicht geeignet, vielmehr ist die Indikation zur

Koloskopie zu klären.

• Eine Therapie erfolgt nur beim Hämorrhoidalleiden.

• Hämorrhoiden I° können mittels Sklerosierungstherapie oder Gummibandligatur

(GBL) behandelt werden.

• Hämorrhoiden II° sollten mittels GBL therapiert werden. Alternative Verfahren wie

die HAL und die HAL-RAR sind verlassen.

• Hämorrhoiden III° stellen eine Indikation zur Operation dar, bei segmentärer Aus-

prägung kommen exzidierende Verfahren in Betracht, ohne dass einem Verfahren

der Vorzug gegeben werden kann.

• Hämorrhoiden III° mit zirkulärem Befall sind eine gute Indikation für die Hämor-

rhoidopexie mit dem Zirkularstapler.

• Hämorrhoiden IV° sind eine Indikation für ein plastisch-rekonstruktives Verfahren

(n. Fansler-Anderson/Arnold).

• Akut thrombosierte Hämorrhoiden sollten zunächst konservativ therapiert werden,

bevor das geeignete Verfahren nach oben genannten Maßgaben ausgewählt wird.

48

Abszesse und Fisteln

C. Isbert

Allgemein- und Viszeralchirurgie, Amalie-Sieveking-Krankenhaus, Hamburg

Hintergrund

Analabszesse und Analfisteln gehören zu den septischen Komplikationen der

Anorektalregion. Ätiologisch werden sie in idiopathisch und chronisch entzündlich

unterteilt. Der Analabszess stellt dabei eine ernste septische Komplikation der Anal-

fistel dar. Klinisch unterscheidet man einfache von komplexen Analfisteln. Einfache

Fisteln sind intersphinktär und transsphinktär mit < 30% Beteiligung der externen

Schließmuskulatur. Komplexe Fisteln dagegen betreffen > 30% der externen Schließ-

muskulatur, verlaufen supra- oder extrasphinktär und/oder liegen per definitionem bei

einem Morbus Crohn und/oder anderen Erkrankungen, wie z. B. einer Strahlen-

proktitis, vor.

Diagnostik und Therapie

Die Diagnostik von Analabszessen und -fisteln umfasst die klinisch-proktologische

Untersuchung inkl. Endoskopie, die anale 2D/3D-Endosonografie und die Magnet-

resonanztomografie. Grundsätzlich stellt jeder Analabszess eine OP-Indikation dar. Es

kann hier eine Inzision von einer Abszessexzision unterschieden werden. Wesent-

liches Ziel ist zunächst eine Entlastung des septischen Herdes. In manchen Fällen

kann zusätzlich intraoperativ eine Drainage der ursächlich für den Abszess verant-

wortlichen Fistel erreicht werden. Ziel der zweizeitigen Fisteloperation ist dagegen die

Behandlung und Kontrolle des septischen Fokus bei maximalem Erhalt der

Schließmuskelfunktion. Dabei reicht die operative Verfahrenswahl von der einfachen

Fistelspaltung bis hin zur komplexen plastischen Rekonstruktion, beispielsweise durch

einen endorektalen Advancement-Flap oder eine Grazilisplastik. Ein neueres

Verfahren ist die intersphinktäre Fisteltrakt-Ligatur (LIFT), die als besonders schließ-

muskelschonend angesehen werden kann.

Crohn-bedingte Analfisteln

Insbesondere die Crohn-bedingte Analfistel stellt auch heute noch ein besonderes

klinisches Problem dar. Hier hängt die definitive Versorgungsmöglichkeit ganz

49

wesentlich von dem Grad und der Ausprägung einer begleitenden Proktitis/Kolitis/

Enteritis ab. Präoperativ sind daher die exakte Kenntnis der Anamnese inkl. Konserva-

tiver Vortherapie (z. B. die Behandlung mit Biologika) sowie der intestinale Befall inkl.

intestinaler Voroperationen von entscheidender Bedeutung. Ein optimales Resultat

kann nur erwartet werden, wenn Chirurgie und Gastroenterologie dabei eng verzahnt

miteinander zusammenarbeiten. Ein besonderes Problem stellt die langjährige

stenosierende und fistulierende Crohn-Proktitis dar. Zumeist ist sie Endstadium eines

Crohn-bedingten Analfistelleidens und wird in den meisten Fällen mit einem Stoma

deviiert und/oder einer definitiven Proktektomie zugeführt. Eigene Ergebnisse zeigen,

dass bei einem durchschnittlichen Krankheitsverlauf von 18,5 Monaten mit einer

malignen Transformation im anorektalen Bereich gerechnet werden muss.

Aussichten

Das vorliegende Referat beschäftigt sich mit allgemeinen Behandlungsprinzipien

idiopathischer und Crohn-bedingter Analfisteln. Das Problem der stenosierend/fistu-

lierenden Crohn-Proktitis wird dabei speziell unter den Aspekten des Kontinenzerhalts

und der malignen Transformation diskutiert.

50

Lebertransplantation 2017 and beyond

E. Jaeckel

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische

Hochschule Hannover

Die Lebertransplantation stellt das einzige lebensrettende Therapieverfahren bei

akutem Leberversagen oder fortgeschrittener Leberzirrhose dar. Aufgrund der

geringen Spendenbereitschaft in Deutschland steht dieses Verfahren jedoch nur einer

beschränkten Patientenzahl zur Verfügung. Es fehlt derzeit in der Gesellschaft, der

Politik und der Ärzteschaft ein Bekenntnis zur Transplantationsmedizin, auch wenn

mehr als 90% der bedürftigen Patienten ein Organ annehmen wollen. Bei zu

erwartender niedrigerer Zahl der HCV-Zirrhosen auf der Warteliste, nimmt die Zahl der

NASH-Zirrhosen und der hepatozellulären Karzinome weiter zu. Bei nicht

ausreichenden Spenderorganen muss deshalb das Ziel sein, durch eine verbesserte

Therapie von Lebererkrankungen den Bedarf zu senken und durch eine Verlängerung

der Transplantatfunktion die Notwendigkeit zur Retransplantation zu senken.

Hinsichtlich der verbesserten Therapien werden insbesondere neue Therapieoptionen

der HCV- und der HBV-Infektion, der NASH, der PBC sowie genetischer Leberer-

krankungen den zukünftigen Bedarf an Transplantationen reduzieren und eine bessere

Therapie rekurrenter Erkrankungen nach Transplantation ermöglichen. Die chronische

Transplantatdysfunktion wird durch Rekurrenz der Grunderkrankung, biliäre

Komplikationen und chronische Abstoßungen bestimmt. Neue Konzepte der individu-

alisierten Immunsuppression versuchen eine verstärkte Immunsuppression bei

sensibilisierten Hochrisikopatienten und eine Minimisierung bei Patienten mit

niedrigem Risiko. Erste Studien zeigen, dass in selektionierten Patienten die Immun-

suppression komplett ausgeschlichen und eine Toleranz induziert werden kann. In der

Nachsorge nach Lebertransplantation ist ferner eine Kontrolle des kardiometa-

bolischen Risikos, eine Verhinderung der fortschreitenden Niereninsuffizienz, ein

konsequentes Tumorscreening und eine konsequente Diagnostik und Therapie von

Infektionen notwendig. Ferner sollten ein Alkohol- und ein Nikotinverzicht erreicht

werden. Das neue nationale Transplantationsregister wird eine bessere Qualitäts-

sicherung gewährleisten. Die Erhöhung der Organ-Spendenbereitschaft sollte ein

zentrales Anliegen der Gesellschaft sein und durch die Ärzteschaft unterstützt werden.

51

Medikamentöse, endoskopische und chirurgische Therapie der

primär sklerosierenden Cholangitis

C. Schramm

I. Medizinische Klinik und Poliklinik, Martin Zeitz Centrum für Seltene Erkrankungen,

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine chronisch progrediente,

fibrosierende Entzündung der intra- und/oder extrahepatischen Gallenwege. Die PSC

ist in ca. zwei Drittel der Patienten mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung

assoziiert, die häufig als milde Pancolitis imponiert. Die Pathogenese der Erkrankung

setzt sich vermutlich aus Teilen einer immunvermittelten/autoimmunen Reaktion, einer

Barrierestörung sowie einem fehlgesteuerten Gallensäurenmetabolismus zusammen.

Das fehlende Verständnis der Pathogenese trägt dazu bei, dass derzeit keine

gesicherte medikamentöse Therapie der PSC zur Verfügung steht. Die Therapie mit

Ursodesoxycholsäure (UDCA) wird in Deutschland eingesetzt, ohne dass jedoch eine

Evidenz für die positive Beeinflussung der Progression der Erkrankung vorliegt. Dies

bedeutet allerdings nicht, dass UDCA in frühen Stadien der Erkrankung keinen Effekt

hat. Belegt hingegen sind die deutliche Absenkung der Leberwerte und der Wieder-

anstieg nach Absetzen der Therapie. Die einzige gesicherte Therapie der PSC bleibt

derzeit die Lebertransplantation, die mit guten 5-Jahres-Überlebensraten einhergeht.

Mehr als die Hälfte der Patienten entwickelt im Verlauf der Erkrankung eine dominante

Stenose. Die endoskopische Therapie dominanter Stenosen wird in der Regel durch-

geführt, ohne dass hierfür die Wirksamkeit in kontrollierten Studien nachgewiesen

wurde. Die Dilatation einer dominanten Stenose sollte mit Ballon oder Bougie

durchgeführt werden und wenn möglich auf die Einlage eines Stents verzichtet

werden. Bei jeder neu aufgetretenen dominanten Stenose stellt sich die Differenzial-

diagnose eines Cholangiokarzinoms (CCA). Das Risiko ein CCA zu entwickeln ist bei

PSC im Vergleich zu einer Kontrollpopulation ca. 400-fach erhöht. Das größte Risiko

besteht im ersten Jahr nach Diagnosestellung der PSC. Danach beträgt die jährliche

Inzidenz ca. 0,5–1%, was zu einem Lebenszeitrisiko von 20–30% führt. Das CCA ist

die häufigste Todesursache bei PSC. Patienten mit PSC und Kolitis haben außerdem

ein deutlich erhöhtes Risiko kolorektale Karzinome zu entwickeln. Daher ist ab

52

Diagnosestellung PSC und Kolitis eine jährliche Vorsorgekoloskopie indiziert. Dieses

Vorgehen senkt für PSC-Patienten das Risiko an kolorektalen Karzinomen zu

versterben.

Die frühe Erkennung eines CCA stellt nach wie vor ein ungelöstes Problem dar. Es

gibt keine Evidenz, dass eine regelmäßige Surveillance mittels Sonografie, Tumor-

marker oder MRT die Mortalität durch ein CCA senken kann. Dennoch wird in den

meisten Zentren alle 6–12 Monate eine Sonografie sowie alle 12–24 Monate eine

MRT/MRCP durchgeführt. Hier sollte besondere Aufmerksamkeit auf die Gallenblase

gerichtet werden, da PSC-Patienten auch ein erhöhtes Risiko für Gallenblasen-

karzinome haben und diese in frühen Stadien einer kurativen Therapie zugeführt

werden können. Daher besteht bei einem Patienten mit PSC und Polypen < 10 mm

die Indikation zur Cholezystektomie. Alternativ müssen diese Patienten sehr eng-

maschig überwacht werden, z. B. mit Sonografien initial alle 3 Monate. In der Zukunft

werden risikoadaptierte Surveillance-Programme und sensitivere diagnostische

Methoden die Früherkennung des PSC-assoziierten CCA verbessern.

53

Medikamentöse, endoskopische und chirurgische Therapie der

primär sklerosierenden Cholangitis (PSC)

T. Lankisch

Endoskopie am Glockengießerwall, Hamburg

Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) ist eine cholestatische Lebererkrankung,

die vor allem junge und in etwa zwei Drittel aller Fälle männliche Patienten betrifft.

Über eine progrediente Entzündung und Fibrose der intra- und/oder extrahepatischen

Gallenwege führt diese Erkrankung zu Gallengangsstrikturen und im Langzeitverlauf

zur biliären Zirrhose.

Patienten mit einer PSC haben ein erhöhtes Risiko für ein cholangiozelluläres

Karzinom, ein Gallenblasenkarzinom oder ein Kolonkarzinom.

Bislang existiert keine gesicherte kurative medikamentöse Therapie der PSC.

Ursodesoxycholsäure (UDCA) senkt zwar die cholestatischen Laborparameter, ein

positiver Einfluss auf die Prognose konnte bislang jedoch nicht gezeigt werden. Eine

randomisierte doppelblinde Studie zeigte sogar, dass eine Hochdosis-UDCA-Therapie

mit 28–30 mg/kg/Tag mit einer signifikanten Verschlechterung assoziiert war und

daher aktuell nicht empfohlen wird. Für die niedrige und mittlere Dosierung

(10–20 mg/kg/Tag) existieren keine prospektiven Daten. Retrospektiv erhobene

Befunde sprechen zumindest für eine Senkung des Risikos für ein Kolonkarzinom.

Zu den endoskopischen Therapieoptionen der Gallengangsstenosen zählen die

Bougierung und die Dilatation von Gallengangsstenosen. Oft sind wiederholt endos-

kopische Eingriffe notwendig, bis eine dauerhafte, ausreichende Gallenabflussmög-

lichkeit geschaffen ist. Die Erfolgsrate endoskopischer Dilatationen liegt bei ca. 90%.

Stentimplantationen sind eher mit einer höheren Komplikationsrate assoziiert.

Die einzige kurative Therapieoption bei PSC ist derzeit die Lebertransplantation. Dabei

ist die Festlegung des optimalen Zeitpunkts die größte Herausforderung des behan-

delnden Arztes. Die Prognose von Patienten mit PSC, die transplantiert wurden, ist im

Vergleich zu den anderen hepatobiliären Erkrankungen sehr gut. An der Medizinischen

Hochschule Hannover erreichte das 5-Jahres-Überleben nach Lebertransplantation

bei der PSC 89,4%.

54

Komplikationen der Leberzirrhose – Update 2017

T. von Hahn

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie und Institut für Molekular-

biologie, Medizinische Hochschule Hannover

Im Stadium der Dekompensation ist die Leberzirrhose eine Multisystemerkrankung,

deren Komplikationen alle Organsysteme betreffen. Ziel des Vortrags ist es, neue

Daten, die hohe Relevanz für das Management von Patienten mit dekompensierter

Leberzirrhose haben, zusammenzufassen und vor dem Hintergrund des bisherigen

Wissenstands zu diskutieren.

Infektionen

Infektionen und insbesondere die spontan bakterielle Peritonitis (SBP) sind häufiger

Trigger terminaler Dekompensationsereignisse. Es ist zunehmend klar, dass eine

ambulant und eine im Krankenhaus erworbene SBP mikrobiologisch und klinisch

verschiedene Entitäten sind, die auch ein differenziertes Management erfordern. Eine

breitere empirische Antibiose scheint das Überleben bei im Krankenhaus erworbener

SBP verbessern zu können.

Portale Hypertension/Ösophagusvarizenblutung

Nicht-selektive Betablocker haben einen festen Stellenwert in der Prophylaxe von

Ösophagusvarizenblutungen bei kompensierter und früh-dekompensierter Zirrhose.

Carvedilol, das neben einer beta- auch eine alpha1-blockierende Wirkung hat, etabliert

sich zunehmend als erste Wahl in diesem Indikationsgebiet. Der optimale Einsatz von

bzw. der Verzicht auf Betablocker bei weiter fortgeschrittener Dekompensation wird

zurzeit kontrovers diskutiert. Eine zunehmende Bedeutung in der Steuerung der

Therapie kommt möglicherweise der Messung des hepatovenösen Druckgradienten

(HVPG) zu.

Nierenversagen bei Leberzirrhose/Hepatorenales Syndrom

Die üblichen Verfahren zur Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) unter-

schätzen die Nierenfunktionseinschränkung bei Leberzirrhose. Mit der „Royal Free

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Hospital cirrhosis GFR“-Formel steht nun ein möglicherweise präziseres Instrument

zur Verfügung. Terlipressin in Kombination mit Humanalbumin ist etabliert in der

Therapie des hepatorenalen Syndroms. Neuere Daten weisen darauf hin, dass eine

kontinuierliche Gabe von Terlipressin im Vergleich zur häufig praktizierten Bolusgabe

ein äquivalentes Ansprechen mit niedrigeren Gesamtdosen und geringeren Nebenwir-

kungen ermöglicht. Mit dem vasoaktiven Peptid Serelaxin hat ein neues Wirkprinzip in

der frühen klinischen Erprobung vielversprechende Effekte beim Nierenversagen bei

Zirrhotikern gezeigt.

Blutungsrisiko bei invasiven Prozeduren

In der klinischen Routine eingesetzte Assays (INR, Thrombozyten) bilden das

Blutungsrisiko bei Leberzirrhosepatienten, die sich invasiven Eingriffen unterziehen

müssen, nur ungenau ab. Trotz deutlich pathologischer Werte sind Blutungskom-

plikationen selten. Die Thrombelastografie bietet möglicherweise eine globalere

Einschätzung des Blutungsrisikos und erlaubt es, die unnötige Verabreichung von

Blutprodukten vor Eingriffen zu reduzieren.

56

Nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) – Diagnose und

Therapie

H. Bantel

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische

Hochschule Hannover

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) umfasst die nicht-alkoholische

Fettleber (NAFL) sowie die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), die zur

fortschreitenden Leberfibrosierung, Leberzirrhose und Entstehung eines hepato-

zellulären Karzinoms (HCC) führen kann. Die globale Prävalenz der NAFLD beträgt

25%, wobei Risikogruppen wie Patienten mit Adipositas oder Typ-2-Diabetes eine

deutlich höhere Prävalenz aufweisen [1–3]. In Risikogruppen kann deshalb eine

Untersuchung auf das Vorliegen einer NAFLD durchgeführt werden [3]. Dabei ist die

Ultraschalldiagnostik das bildgebende Standardverfahren zum Nachweis einer

Leberverfettung [4]. Da die Leberfibrose einen wichtigen prognoserelevanten Faktor

für den Krankheitsverlauf der NAFLD darstellt [5], kann zur besseren Risikoein-

schätzung der NAFLD Fibrosis Score (NFS) bestimmt werden. Dieser nicht-

kommerzielle Score, dem einfach zu erhebende Faktoren wie Alter, BMI, Glukose,

Thrombozytenzahl, Albumin und AST/ALT-Quotient zugrunde liegen, kann zum

Ausschluss einer fortgeschrittenen Fibrose durchgeführt werden [3, 6]. Die transiente

Elastografie ermöglicht als weitere nicht-invasive Methode den Ausschluss einer

fortgeschrittenen Fibrose/Zirrhose mit hoher Wahrscheinlichkeit [7]. Die Leberbiopsie

bleibt jedoch der diagnostische Goldstandard zur Unterscheidung einer NASH von

einer NAFL und zur Beurteilung des Fibrosestadiums. Zur histologischen Differen-

zierung und Aktivitätsbestimmung der NASH stehen Scoring-Systeme wie der NAFLD

Activity Score (NAS), der das Ausmaß der Steatose, der Entzündung sowie der

Leberzellschwellung (Ballonierung) beurteilt, zur Verfügung [8].

Da bislang keine für die Indikation NAFLD zugelassenen Medikamente verfügbar sind,

sind Lebensstilmodifikationen wie Gewichtsreduktion derzeitig die einzige thera-

peutische Option bei NASH-Patienten. Es konnte gezeigt werden, dass eine Gewichts-

reduktion von 5–10% des Körpergewichts mit einer Verbesserung der histologischen

NASH-Komponenten einhergeht [9]. Allerdings wird diese Gewichtsabnahme nur von

57

wenigen Patienten erreicht. Deshalb sind weitere Therapieoptionen für Patienten mit

ungünstigem Krankheitsverlauf dringend erforderlich.

Aktuell sind einige vielversprechende neue Medikamente mit unterschiedlichen

Wirkprinzipien für die Behandlung der NAFLD in klinischer Entwicklung. Zu diesen

zählen Agonisten des nukleären Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) wie Obeticholsäure

(OCA). In einer Phase-II-Studie (FLINT) führte eine 72-wöchige Therapie mit OCA bei

NASH-Patienten zu einer signifikanten Verbesserung der histologischen NASH-

Komponenten sowie des NAS und der Fibrose im Vergleich zu placebobehandelten

Patienten [10]. Eine weitere vielversprechende Therapieoption zur Behandlung der

NASH wird in PPAR-Agonisten gesehen, die durch Aktivierung von Peroxisomen-

Proliferator-aktivierten Rezeptoren günstige Stoffwechseleffekte erzielen. In einer

Phase-II-Studie wurden NASH-Patienten für 52 Wochen mit Elafibranor, einem

PPAR-α/δ-Agonist, in unterschiedlicher Dosis behandelt. Elafibranor (120 mg/Tag)

führte im Vergleich zu Placebo signifikant häufiger zu einer Verbesserung/Rückbildung

von histologischen Kriterien der NASH ohne Fibroseprogression [11]. Eine Rückbil-

dung der histologischen NASH-Komponente Ballonierung und keine Verschlechterung

der Fibrose konnte signifikant häufiger durch den Glucagon-like-Peptide-1 (GLP1)-

Rezeptoragonisten Liraglutid im Vergleich zu Placebo in einer Phase-II-Studie (LEAN)

bei NASH-Patienten erzielt werden [12]. Für diese Substanz besteht neben der

Zulassung für die Behandlung des Typ-2-Diabetes bereits auch eine Zulassung zur

Behandlung der Adipositas bzw. des Übergewichts mit Komplikationen. Aramchol

beeinflusst als Fettsäure-Gallensäure-Konjugat hepatische Signalwege des Lipid-

stoffwechsels und wird gegenwärtig in einer Phase-II-Studie (ARREST) bei NASH-

Patienten evaluiert. Nor-Ursodesoxycholsäure zeigte in präklinischen Studien anti-

inflammatorische und anti-fibrotische Effekte und wird gegenwärtig in einer Phase-II-

Studie bei NASH-Patienten untersucht (NUC-4/NAS). Ergebnisse einer Phase-II-

Studie (CENTAUR) zur Behandlung von NASH-Patienten mit Cenicriviroc zeigten,

dass dieser duale Chemokinrezeptor-2/-5-Antagonist im Vergleich zu Placebo zu einer

signifikanten Verbesserung der Fibrose und keiner Verschlechterung der Steato-

hepatitis führt. Da Apoptose eine zentrale Rolle in der Krankheitsprogression der

NASH spielt, könnte sich die Inhibition von Caspasen, den Schlüsselenzymen der

Apoptose, als weitere zukünftige Therapieoption bei NASH erweisen. Gegenwärtig

wird der Caspase-Inhibitor Emricasan in einer Phase-II-Studie bei NASH-Patienten

evaluiert (NCT02686762).

58

Für einige der oben genannten Substanzen, wie z. B. Elafibranor oder OCA, wurde

bereits eine Phase-III-Studie initiiert. Es ist deshalb anzunehmen, dass zukünftig auch

für die Behandlung der NASH spezifisch wirksame Therapieansätze zur Verfügung

stehen werden. Bis zu deren Zulassung bleibt jedoch derzeitig nur die Behandlung der

NASH durch Lebensstilmodifikationen und die Überwachung der Patienten bezüglich

der Entwicklung von Komplikationen.

Literatur: 1. Younossi ZM, Blissett D, Blissett R, Henry L, Stepanova M, Younossi Y, et al.

The economic and clinical burden of nonalcoholic fatty liver disease in the United States and Europe. Hepatology. 2016;64(5):1577–86.

2. Leite NC, Salles GF, Araujo AL, Villela-Nogueira CA, Cardoso CR. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Liver Int. 2009;29(1):113–9.

3. Roeb E, Steffen HM, Bantel H, Baumann U, Canbay A, Demir M, et al. S2k-Leitlinie nicht alkoholische Fettlebererkrankungen. Z Gastroenterol. 2015;53(7): 668–723.

4. Machado MV, Cortez-Pinto H. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal. J Hepatol. 2013;58(5):1007–19.

5. Ekstedt M, Hagström H, Nasr P, Fredrikson M, Stål P, Kechagias S, et al. Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology. 2015;61(5):1547–54.

6. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007;45(4):846–54.

7. Wong VW, Vergniol J, Wong GL, Foucher J, Chan HL, Le Bail B, et al. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;51(2):454–62.

8. Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, Behling C, Contos MJ, Cummings OW, et al. Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2005;41(6):1313–21.

9. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, Torres-Gonzalez A, Gra-Oramas B, Gonzalez-Fabian L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2015;149(2):367–78.e5

10. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, Lavine JE, Van Natta ML, Abdelmalek MF, et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2015;385(9972):956–65.

11. Ratziu V, Harrison SA, Francque S, Bedossa P, Lehert P, Serfaty L, et al. Elafibranor, an agonist of the peroxisome proliferator-activated receptor-α and -δ, induces resolution of nonalcoholic steatohepatitis without fibrosis worsening. Gastroenterology. 2016;150(5):1147–59.e5.

12. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, Barton D, Hull D, Parker R, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016;387(10019):679–90.

59

Ernährung im Alter

J. Ockenga

Innere Medizin II, Gesundheit Nord, Klinikum Bremen-Mitte

Aufgrund der demografischen Entwicklung steigt in der Gastroenterologie der Anteil

der älteren Patienten sowohl in der Praxis als auch in der Klinik. Die Gastroenterologie

ist ein Fach, in dem sich „naturgemäß“ viele Patienten mit Störungen der Ernährung

finden. Das Risiko einer Ernährungsstörung erhöht sich mit zunehmendem Alter

nochmals und führt häufig zu einer Fehl- bzw. Mangelernährung.

Eine Mangelernährung ist ein unabhängiger Risikofaktor für eine erhöhte Morbidität

und Mortalität und bedarf daher einer eigenständigen therapeutischen Beachtung in

der Betreuung der Patienten. Die postulierten Mechanismen, über die ein schlechter

Ernährungszustand zu einer ungünstigen Prognose im Krankheitsverlauf führen kann,

sind:

– Beeinträchtigung des Immunsystems mit Infektionsanfälligkeit,

– Beeinträchtigung der gastrointestinalen Barriere mit systemischer Inflammation,

– Muskelschwäche mit Fall- und Frakturneigung, verlängerten Beatmungszeiten in

der Intensivmedizin, verzögerter Rekonvaleszenz nach Trauma und Operation,

– verzögerte Wundheilung.

60

Besondere Bedeutung hat der Verlust der Muskelmasse und daher der funktionellen

Reserve, die insbesondere im Alter bei hypokalorischer Ernährung und/oder Immobili-

sation ausgeprägt und nur schwer reversibel ist. Daher sollte frühzeitig und präventiv

einer adäquaten Ernährungstherapie der notwendige Stellenwert beigemessen

werden.

Initialer Schritt muss die Suche nach behebbaren Ursachen einer reduzierten

Nahrungsaufnahme sein. Hierbei sind auch Probleme außerhalb des primären gastro-

enterologischen Fokus, wie z. B. Probleme mit dem Kauapparat oder künstlichem

Gebiss oder auch psychososziale Ursachen wie Vereinsamung und Depression, zu

beachten.

61

Primärer therapeutischer Ansatz ist eine ausreichende Kalorien- und Eiweißzufuhr.

Anhaltspunkt ist hier ca. 25–30 kcal/kg KG/Tag und 1,2–1,5 g/kg KG/Tag.

Grundsätzlich sollte – bei gegebener Indikation – eine Ernährungstherapie einem

Stufenschema folgen, bei dem die künstliche Ernährung erst dann zum Einsatz kommt,

wenn die Deckung des Nährstoffbedarfs durch Diätberatung, Unterstützung bei der

Nahrungszubereitung und -zufuhr oder durch Modifikation der „üblichen“ Kost nicht

mehr gewährleistet ist. Das Potenzial der Verbesserung der Nahrungszufuhr durch

diätetische Modifikationen wird im Allgemeinen unterschätzt. So kann die Energie-

zufuhr allein durch Verwendung natürlicher, energiedichter Substrate (Sahne, Öl,

Butter) sowie Zwischenmahlzeiten und Snacks um 35% erhöht werden (Ödlund 2003).

Wenn eine künstliche Ernährung indiziert ist, sollte die enterale Ernährung gegenüber

der parenteralen Ernährung als physiologischerer Zugangsweg mit geringerem meta-

bolischem Risikoprofil, geringerem Infektionsrisiko und günstigerem Effekt auf die

intestinale Mukosa bevorzugt werden. Nicht zuletzt ist die enterale Ernährung deutlich

kostengünstiger als die parenterale Ernährung.

62

Ein besonderer Aspekt einer Ernährung des alten Patienten besteht bei Vorliegen

einer fortgeschrittenen Demenz. Hier ist die Indikation zu einer invasiven Ernährung

(z. B. PEG oder ZVK) sehr zurückhaltend zu stellen. Prospektive Studien haben hier

keinen Vorteil gezeigt.

63

Anämie im Alter

C. Maaser

Ambulanzzentrum Gastroenterologie, Klinik für Geriatrie, Städtisches Klinikum

Lüneburg

Je nach Studie liegt die Prävalenz der Anämie im Alter, definiert als ein Hb-Wert

< 12 g/dl, im Alter > 65 Jahre, zwischen 20 und > 50%. Somit handelt es sich zunächst

einmal um ein häufiges Ereignis. Da eine Anämie im Alter u. a. zu einer Zunahme von

Störungen der kognitiven Funktionen, depressiven Verstimmungen, Benommenheit,

Schwindel und Zunahme von Restless-Legs-Syndromen führt, handelt es sich nicht

nur um ein zahlenmäßig häufiges Phänomen, sondern auch um ein relevantes

Problem. Zu den aus gastroenterologischer Sicht wichtigen Ursachen der Anämie im

Alter sind die Malnutrition und die Malabsorption sowie der Blutverlust im oberen und

unteren Gastrointestinaltrakt zu nennen. Ein weiteres wichtiges Gebiet sind chronische

Erkrankungen wie chronische Niereninsuffizienz und Leberfunktionsstörungen sowie

chronische Entzündungen, wobei hier speziell für das höhere Lebensalter das

Vorliegen von Inflammaging, ein Zustand erhöhter Spiegel von proinflammatorischen

Zytokinen wie IL-1, IL-6 und TNF als mitursächlich beschrieben und diskutiert wird.

Wichtig zu berücksichtigen ist, dass in Untersuchungen bei Patienten > 65 Jahre in bis

zu 40% mehr als 1 Ursache für die bestehende Anämie vorliegt.

Der Einfachheit halber, sowohl was die Diagnostik als auch die sich hieraus ergebende

Therapie betrifft, sollte zunächst ein Ausschluss von Mangelzuständen wie Eisen,

Folsäure und Vitamin B12 erfolgen. Zur Evaluation des Eisenspeichers sollte neben

dem Ferritin im Serum die Transferrinsättigung bestimmt werden, da das Vorliegen

chronisch entzündlicher Zustände u. a. durch vermehrt gebildetes Hepcidin falsch-

normale Ferritinwerte vortäuschen kann. Weitere Parameter, die eine noch differen-

ziertere Betrachtung erlauben, sind der Hämoglobin (Hb)-Gehalt der Retikulozyten und

der Retikulozyten-Produktionsindex.

Liegt nun ein Vitamin-B12- und/oder Eisenmangelzustand vor, stellt sich als Gastro-

enterologe die Frage nach der Notwendigkeit zur endoskopischen Diagnostik. Grund-

sätzlich sind natürlich alle endoskopischen Verfahren auch im höheren Lebensalter

64

durchführbar. Jedoch sollte bedacht werden, dass Komplikationen im höheren Lebens-

alter zu wesentlich weiter reichenden Konsequenzen für den Patienten führen können.

So ist das im Alter ohnehin erhöhte Sturzrisiko durch eine Sedierung noch weiter

erhöht. Kommt es im höheren Lebensalter zu einem Sturz, bedingt dies als Kompli-

kation nicht selten eine Fraktur. Auch sollte vorher ausführlich geklärt sein, welche

Medikamente wann genommen oder eventuell auch pausiert werden sollten. Längere

Phasen von Immobilität oder unzureichender Nahrungsaufnahme sollten unbedingt

vermieden werden, um eine ohnehin vorliegende Sarkopenie und eine nicht selten

vorliegende Mangelernährung zu verstärken. Für den Fall eines guten peri-inter-

ventionellen Managements konnte gezeigt werden, dass selbst komplexere Eingriffe

wie ERCPs auch im höheren Lebensalter gut durchgeführt werden können. Vor jeder

Untersuchung sollte jedoch immer die Frage geklärt werden, ob aus den Ergebnissen

der Untersuchung überhaupt Konsequenzen gezogen werden.

Neben der individuellen Behandlung von spezifischen Erkrankungsursachen sollten

natürlich Mangelzustände behoben werden, wobei die Folsäuresubstitution in der

Regel oral, die Vitamin-B12-Gabe, je nach Ursache, jedoch ggf. subkutan. oder intra-

muskulär erfolgen sollte. Bei der Eisensubstitution sollte bedacht werden, dass bei

Vorliegen chronischer Entzündungen die intestinale Aufnahme von Eisen durch die

vermehrte Hepcidin-Produktion eingeschränkt sein könnte. Zudem führt orales Eisen

nicht selten zu gastrointestinalen Nebenwirkungen und steigert die ohnehin häufig

schon nicht geringe Anzahl der einzunehmenden Tabletten. Eine Infusion von Eisen

stellt daher in vielen Fällen die bessere Therapie dar, die zudem rascher zu einem

Erfolg führt. Die Gabe von Erythrozytenkonzentraten sollte aufgrund multipler

negativer Einflüsse wenn möglich vermieden werden.

Zusammengefasst stellt die Anämie im höheren Lebensalter ein sehr häufiges

Problem dar, dessen Behebung zu relevanten Veränderungen u. a. der Lebensqualität

und der Hospitalisierungsrate führt und somit sehr lohnenswert ist.

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Medikamente in der Gastroenterologie bei betagten Patienten –

kritischer pharmakologischer Blick

M. Wehling

Zentrum für Gerontopharmakologie, Medizinische Fakultät Mannheim, Universität

Heidelberg

Ältere Patienten sind die Hauptnutzer von Arzneimitteln. Naturgemäß steigt mit der

Zahl der Diagnosen bei älteren Patienten auch die Anzahl der verordneten Medika-

mente. Nach einer amerikanischen Studie nehmen Patienten (älter als 65 Jahre) in

etwa der Hälfte der Fälle 5 und mehr Arzneimittel und in 12% der Fälle sogar mehr als

10 Arzneimittel ein. Ein einfacher Erklärungsansatz für diese Polypharmazie besteht

in der Leitlinienadhärenz der Ärzte, die ihnen ja als erstrebenswertes Ziel mit

normativem Charakter überall angeraten wird: Jede Leitlinie empfiehlt etwa 3 Arznei-

mittel. Über 80-jährige Patienten haben im Schnitt etwa 3,5 Diagnosen. Hieraus ergibt

sich eine Arzneimittelzahl von 3 mal 3, also etwa 10 Arzneimitteln pro Patient in diesem

hohen Lebensalter, was leider auch der Realität entspricht. Allerdings gibt es aufgrund

der großen Heterogenität der Hochbetagten und der mangelhaften Datenlage gar

keine Leitlinien für dieses Alterskollektiv. Daher sind auch keine Leitlinienüber-

tretungen nötig, um zu einer rationaleren Therapie im hohen Alter zu kommen.

Dieses Problem ist z. B. auch oder gerade für die Obstipation im höheren Lebensalter

relevant. Ihre Prävalenz steigt von etwa 15% in der Bevölkerung je nach Studie auf bis

zu 30% bei den über 84-Jährigen und sogar auf 80% in Pflegeheimen an. Obstipation

ist also eine Alterserkrankung, die durch die oben erwähnte Polypharmazie, die oft

obstipationsauslösende Substanzen enthält, aber auch durch Immobilisierung, andere

Erkrankungen wie Parkinson oder Schlaganfall und Mangel-/Fehlernährung ausgelöst

wird. Die Therapieansätze müssen diese sehr multifaktorielle Auslösung der Obsti-

pation berücksichtigen und sind daher in jedem Fall multimodal.

Die wichtigsten obstipationsfördernden Arzneimittel sind häufig bei älteren Patienten

zu finden: nicht-steroidale Antiphlogistika, Opiate, Anticholinergika (fast alle anderen

ZNS-wirksamen Medikamente, insbesondere Trizyklika, zahlreiche Antikonvulsiva,

Parkinsonmittel), Kalziumantagonisten (insbesondere Verapamil), Kalziumsubstitution

mit Tabletten und Diuretika (Eindickung durch Dehydratation). In der Therapie stehen

66

daher die Elimination dieser Arzneimittel und der Ersatz durch bessere (z. B. nach

FORTA-Kriterien, s. u.) sowie die Behandlung und Verbesserung der anderen

Auslöser im Vordergrund. In der Therapie der Obstipation sind vor allem Macrogol und

Lactulose (letztere mit leichten Einschränkungen) als FORTA-A-Mittel zu präferieren,

auch in der Prophylaxe der Opiat-induzierten Obstipation.

Ein weiteres Problem stellt die oft unkritische Verordnung von Protonenpumpen-

hemmern dar (70% Übertherapie), die bei chronischer Einnahme die Osteoporose,

pulmonale und abdominale Infektionen sowie die Auslösung von Herzinfarkten fördern.

Zusammen mit den noch nicht sicher etablierten Auswirkungen auf eine Demenz

betreffen diese Nebenwirkungen altersrelevante Probleme.

Die Besonderheiten in der Arzneimitteltherapie des alten Patienten sollten insgesamt

jedoch nicht dazu verleiten, dieser hochrelevanten Zielgruppe hoffnungsvolle medika-

mentöse Therapieansätze vorzuenthalten. Wichtig ist es, sich auf essenzielle

Therapien zu konzentrieren und somit die Zahl der Medikamente, wenn möglich, zu

vermindern. Hierzu wurde eine neuartige Bewertung von Arzneimitteln nach ihrer

Alterstauglichkeit (FORTA-Klassifikation) entwickelt (A: unbedingt geben; D: unbedingt

vermeiden; B: in der Regel geben, es sei denn, dass Polypharmazie- oder Unverträg-

lichkeitsgesichtspunkte dagegen sprechen; C: nur ausnahmsweise geben). Diese

sollte auch eingesetzt werden, um bei Patienten mit Polypharmazie überflüssige oder

gar schädliche Arzneimittel zu identifizieren und zu ersetzen. Insgesamt sollte die

Arzneimitteltherapie mit zunehmendem Alter immer intensiver individualisiert werden.

Leitlinienkonformität ist dabei oft nicht möglich, aber auch nicht zwingend erforderlich,

da die Leitlinien für diese Altersgruppe meist keine Evidenzgrundlage besitzen. Neben

Kriterien wie FORTA sind bei diesem Optimierungsprozess das Patientenassessment,

die Gesamtperspektive und vor allem die Lebensqualität wichtig. Gerade zu letzterem

Aspekt trägt eine erfolgreiche Obstipationstherapie maßgeblich bei.

67

Nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen

M.J. Bahr

Medizinische Klinik I, Sana Kliniken Lübeck GmbH

Die Leberverfettung ist der häufigste pathologische Befund in der klinisch-

hepatologischen Praxis. Progrediente Verläufe sind mit dem Risiko einer Leber-

zirrhose und der Entwicklung hepatozellulärer Karzinome assoziiert. Daher gilt es,

Risikopatienten zu identifizieren und einer entsprechenden Überwachung und

Therapie zuzuführen.

Definitionen

Histologisch ist die Leberverfettung als eine Anreicherung von Lipidtröpfchen in mehr

als 5% der Hepatozyten definiert. Bei nicht-alkoholischer Genese wird dies als nicht-

alkoholische Fettleber (NAFL) bezeichnet. Als Komplikation kann es zu einer Reaktion

mit gemischtzellig-entzündlichem, lobulärem Infiltrat sowie zur Ballonierung der

Hepatozyten kommen (nicht-alkoholische Steatohepatitis, NASH). Insgesamt

bezeichnet man die unkomplizierte Fettleber (NAFL) und die Fettleberhepatitis (NASH)

als nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) [12].

Differenzialdiagnose

Hauptursachen der Leberverfettung sind einerseits die zunehmende Prävalenz der

Adipositas mit Ausbildung eines metabolischen Syndroms und andererseits der

übermäßige Alkoholkonsum. Davon abzugrenzen sind seltenere Ursachen einer

Fettleber (Tab. 1).

68

Toxine,

Medikamente

Alkohol, Umwelttoxine (Schwermetalle), berufliche Toxine,

Amiodaron, Tamoxifen, Steroide, MTX, Valproat, HAART,

Chemotherapie etc.

Insulinresistenz,

endokrine

Störungen

Übergewicht, metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus,

Morbus Cushing, Hypothyreose, polyzystische Ovarien,

Hypogonadismus, Hypophyseninsuffizienz

Lipidstoffwechsel-

störungen

Hypertriglyzeridämie, Abeta-/Hypobetalipoproteinämie,

LAL-Mangel (Morbus Wolman, CESD), LCAT-Mangel

Fehlernährung total parenterale Ernährung, jejunoilealer/gastrischer Bypass,

schwere Hungerdystrophie, Bulimie

Andere Hepatitis C (Genotyp 3), Morbus Wilson, Glykogenose

Typ I/Typ IV, Sprue, bakterielle Überwucherung,

Schwangerschaftsfettleber, Reye-Syndrom

Tab. 1: Differenzialdiagnose der Fettleber

Bereits ab einer regelmäßig konsumierten Alkoholmenge von 10 g/Tag bei Frauen und

20 g/Tag bei Männern besteht das Risiko einer signifikanten Leberschädigung [9]. Die

Alkoholeffekte auf die Leber sind dosisabhängig, weisen aber eine große interin-

dividuelle Variabilität auf. Die aktuelle EASL-Leitlinie sieht zum Ausschluss einer

alkoholischen Lebererkrankung Grenzen von maximal von 20 g/Tag bei Frauen und

30 g/Tag bei Männern vor [6]. Basis für die Diagnose einer alkoholischen Lebererkran-

kung ist die Anamnese. Für die gezielte Erhebung eines Risikoverhaltens stehen

standardisierte Instrumente, z. B. AUDIT (Alcohol Use Disorders Inventory Test), zur

Verfügung [7]. Laborchemisch sprechen ein erhöhtes MCV und ein AST/ALT-Quotient

> 1 für das Vorliegen eines signifikanten Alkoholkonsums. Diese haben auch Eingang

in den ALD/NAFLD-Index (ANI) gefunden, der mit guter Sensitivität und Spezifität

zwischen alkoholischer und nicht-alkoholischer Lebererkrankung differenziert [4].

Trotz gradueller Unterschiede verschiedener histologischer Parameter ist eine sichere

bioptische Trennung der alkoholischen von der nicht-alkoholischen Fettleber in der

Regel nicht möglich [10].

Epidemiologie

Entsprechend einer aktuellen Metaanalyse liegt die Prävalenz der NAFLD in der

erwachsenen Bevölkerung global um 25%, wobei regional deutliche Unterschiede

69

bestehen. Die höchste Prävalenz findet sich im mittleren Osten und in Südamerika,

während sie in Afrika am niedrigsten ist. Europa weist eine Prävalenz der nicht-

alkoholischen Fettleber von 24% auf. Sie steigt mit dem Alter und ist eng mit dem

metabolischen Syndrom assoziiert [13].

Natürlicher Verlauf

Der natürliche Verlauf der nicht-alkoholischen Fettleber hängt wesentlich davon ab, ob

zusätzlich zur Verfettung eine Steatohepatitis vorliegt. Während die alleinige NAFL

nicht progredient verläuft, führt die NASH zur Fibrosierung bis hin zur Fettleberzirrhose

und ist bei Vorliegen einer Fibrose mit der Entwicklung hepatozellulärer Karzinome

(HCC) assoziiert [11]. Das Vorliegen einer NASH hat eine Übersterblichkeit gegenüber

Vergleichspopulationen zur Folge [1]. Dabei sind Malignome und kardiovaskuläre

Komplikationen die führenden Todesursachen, gefolgt von Leber-assoziierten

Todesfällen. In den letzten Jahren hat die Inzidenz des Fettleber-assoziierten HCC

deutlich zugenommen, sodass die Steatosis hepatis aktuell die wichtigste HCC-

Ätiologie darstellt [5]. Bei der Hälfte der Patienten liegt dabei noch keine Leberzirrhose

vor. Insgesamt ist bei NASH von einer HCC-Inzidenz von 5,3/1000 Patientenjahren

auszugehen [13].

Diagnostik

Die Diagnose einer Steatosis hepatis wird in der Regel bildgebend gestellt. Zum

Screening wird die Darstellung mittels Ultraschall empfohlen [9]. Für die weitere

Differenzierung zwischen NAFL und NASH sind bildgebende Methoden nicht geeignet.

Auch die Routinelaborparameter liefern als Einzelwerte keine zuverlässigen Ergeb-

nisse. Der Goldstandard zur Risikostratifizierung ist die Leberhistologie. Zur Vermei-

dung der invasiven Diagnostik wird zunächst die Ermittlung des NAFLD-Fibrosis-

Scores (NFS) empfohlen [2] (Tab. 2). Werte unterhalb von -1,455 zeigen ein niedriges

Fibroserisiko an, Werte oberhalb von 0,676 entsprechen einer signifikanten Fibrose.

Zwischen -1,455 und 0,676 wird zur Risikostratifizierung die Durchführung einer

Elastografie empfohlen [9]. Sollte diese nicht zur Verfügung stehen oder nicht

hinreichend sein, kann die Durchführung einer Leberbiopsie erwogen werden.

70

Tab. 2: NAFLD-Fibrosis-Scores (NFS) [2]

NFS = -1,675 + 0,037 Alter [J] + 0,094 BMI [kg/m2] + 1,13 IFG/Diabetes [ja = 1, nein = 0]

+ 0,99 AST/ALT - 0,013 Thrombozyten [x 109/l] - 0,66 Albumin [g/dl] IFG = gestörte Glukosetoleranz

Bei Nachweis einer Leberzirrhose ist ein entsprechendes Staging einschließlich der

Evaluation von Komplikationen der portalen Hypertension indiziert. Da bei Fibrose

auch schon in präzirrhotischen Stadien das HCC-Risiko erhöht ist, wird eine halb-

jährliche sonografische Überwachung empfohlen [8]. Diese kann durch AFP-Mes-

sungen ergänzt werden.

Management

Die Basis der Behandlung einer Fettlebererkrankung liegt in der Modifikation des

Lebensstils [9]. Es gibt keine spezifische Fettleberdiät. Die Ernährung sollte das Ziel

einer moderaten Gewichtsreduktion in den Normbereich verfolgen. Ein besonderes

Risiko stellen kurzkettige Kohlenhydrate (insbesondere auch Fructose) dar, die

zugunsten einer ausgewogenen Mischkost (z. B. mediterrane Kost) ausgetauscht

werden sollten. Dies sollte von regelmäßiger körperlicher Aktivität begleitet sein. Als

anzustrebende Größenordnung gelten hier 5 x 30 Minuten ausdauernde Bewegung

pro Woche. Vergleichsstudien haben aber auch einen positiven Effekt durch Kraft-

training nachgewiesen. Weitere Kofaktoren wie Alkoholkonsum oder Rauchen sind

geeignet eine Fettlebererkrankung zu verschlechtern und sollten vermieden werden.

Die konsequente Durchführung einer Lebensstilintervention kann bereits innerhalb

weniger Wochen zu einer substanziellen Verminderung des hepatischen Fettanteils

und zu einer Verbesserung der laborchemischen Parameter führen [3].

Parallel gilt es, begleitende Komorbiditäten wie den Diabetes mellitus oder einen

gestörten Fettstoffwechsel zu behandeln. Insbesondere der Gebrauch von Statinen

stellt kein zusätzliches Risiko dar und ist für die kardiovaskulären Risiken positiv zu

bewerten [6].

Spezifische medikamentöse Interventionen zur Behandlung der NAFLD werden

intensiv in Studien untersucht. Die deutsche Leitlinie empfiehlt diese nur innerhalb von

kontrollierten Studien [9]. In der europäischen Leitlinie werden auf dem Boden einer

71

schwachen Evidenzlage der Off-Label-Gebrauch von Pioglitazon oder Vitamin E

benannt [6].

Im Rahmen der morbiden Adipositas hat die bariatrische Chirurgie positive Effekte auf

die NAFLD. Bei dekompensierter Leberzirrhose oder HCC kommt die Lebertrans-

plantation zum Einsatz.

Literatur: 1. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD, Feldstein A, et al.

The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology. 2005;129(1):113–21.

2. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC, et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007;45(4):846–54.

3. Arslanow A, Teutsch M, Walle H, Grünhage F, Lammert F, Stokes CS. Short-term hypocaloric high-fiber and high-protein diet improves hepatic steatosis assessed by controlled attenuation parameter. Clin Transl Gastroenterol. 2016;7(6):e176.

4. Dunn W, Angulo P, Sanderson S, Jamil LH, Stadheim L, Rosen C, et al. Utility of a new model to diagnose an alcohol basis for steatohepatitis. Gastroenterology. 2006;131(4):1057–63.

5. Dyson J, Jaques B, Chattopadyhay D, Lochan R, Graham J, Das D, et al. Hepatocellular cancer: the impact of obesity, type 2 diabetes and a multidisciplinary team. J Hepatol. 2014;60(1):110–7.

6. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388–402.

7. EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol. 2012;57(2):399–420.

8. Greten TF, Malek NP, Schmidt S, Arends J, Bartenstein P, Bechstein W, et al. Leitlinie – Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms. Z Gastro-enterol. 2013;51(11):1269–326.

9. Roeb E, Steffen HM, Bantel H, Baumann U, Canbay A, Demir M, et al. S2k-Leitlinie nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen. AWMF Register Nr. 021-025 Verision Januar 2015, Erstauflage. Z Gastroenterol. 2015;53(7):668–723.

10. Tannapfel A, Denk H, Dienes HP, Langner C, Schirmacher P, Trauner M, et al. Leitlinie – Histopathologische Diagnose der nicht-alkoholischen und alkoho-lischen Fettlebererkrankung. Z Gastroenterol. 2010;48(4):486–98.

11. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steato-hepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34(3):274–85.

12. Weiß J, Rau M, Geier A. Non-alcoholic fatty liver disease: epidemiology, clinical course, investigation, and treatment. Dtsch Arztebl Int. 2014;111(26):447–52.

13. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease – Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73–84.

72

Diagnostik und Therapie des Ösophaguskarzinoms

R. Porschen

Klinik für Innere Medizin, Klinikum Bremen-Ost

Histologisch wird das Ösophaguskarzinom in Adenokarzinom (adenocarcinoma, AC)

und Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC) unterteilt. In der

aktuellen UICC (Union international contre le cancer)-Klassifikation wird als

Ösophaguskarzinom auch ein Tumor bezeichnet, dessen Zentrum in einem Abstand

von 5 cm vom ösophagogastralen Übergang liegt und in den ösophagogastralen

Übergang hineinreicht. Die AEG-Tumoren werden in 3 Typen eingeteilt: Typ I (distaler

Ösophagus: 1–5 cm oberhalb der Z-Linie), Typ II (eigentliche Kardiaregion: 1 cm

oberhalb bis 2 cm unterhalb der Z-Linie) und Typ III (subkardiale Lokalisation: 2–5 cm

unterhalb der Z-Linie).

Diagnostik, Staging und Risikoassessment

Jede neu aufgetretene Dysphagie soll zeitnah durch eine diagnostische Ösophago-

gastroduodenoskopie abgeklärt werden. Bei Nachweis eines Barrett-Ösophagus

sollen zusätzlich 4-Quadranten-Biopsien entnommen werden. Die Festlegung der

Therapie beim Ösophaguskarzinom setzt ein subtil durchgeführtes Staging

(abdominale und zervikale Sonografie, orale Endosonografie, Hals-/Thorax-/

Abdomen-Computertomografie, bei anatomischer Lagebeziehung zum Tracheo-

bronchialsystem die Bronchoskopie) voraus, das auch funktionelle Untersuchungen

zur Operabilität (Echokardiografie, Evaluation der Lungenfunktion, der Leberfunktion

und des Ernährungszustands) beinhaltet. Da die Behandlung des Ösophagus-

karzinoms ein hohes Maß an Interdisziplinarität verlangt, sind die Therapie-

empfehlungen in einer interdisziplinären Tumorkonferenz abzustimmen.

Endoskopische Therapie der Frühkarzinome

Die deutsche Leitlinie empfiehlt, dass bei Nachweis einer hochgradigen intra-

epithelialen Neoplasie oder eines mukosalen Karzinoms (L0, V0, keine Ulzerationen,

Grading G1/G2) im Barrett-Ösophagus eine endoskopische Resektion mit

anschließender thermischer Ablation der nicht-neoplastischen Rest-Barrett-Schleim-

haut durchgeführt werden soll. Bei Patienten mit oberflächlicher Submukosainfiltration

73

eines AC und ohne Risikokriterien (pT1sm1; < 500 µm Tiefeninvasion, L0, V0, G1/2,

< 20 mm, keine Ulzerationen) kann die endoskopische Resektion eine ausreichende

Alternative zur Operation sein. Beim SCC beschränkt sich die endoskopische Therapie

wegen des frühzeitigeren Risikos einer Lymphknotenmetastasierung auf die

mukosalen Stadien m1–m2.

(Neo)Adjuvante Therapieverfahren

Alleinige adjuvante Therapieverfahren nach kurativer Resektion stellen weder beim

SCC noch beim AC des Ösophagus ein Standardverfahren dar.

Beim lokoregional fortgeschrittenen AC des gastroösophagealen Übergangs und des

distalen Ösophagus stehen als neoadjuvante Therapieverfahren die perioperative

Chemotherapie oder die präoperative Radiochemotherapie zur Verfügung. Beim loko-

regional fortgeschrittenen SCC des Ösophagus ist in der Regel eine multimodale

Therapie mit präoperativer Radiochemotherapie durchzuführen:

– Eine alleinige präoperative Strahlentherapie beim operablen Patienten mit einem

resektablen Ösophaguskarzinom wird nicht empfohlen.

– Bei lokalisierten AC des Ösophagus und des ösophagogastralen Übergangs der

Kategorie cT2 kann eine präoperative Chemotherapie durchgeführt und post-

operativ fortgesetzt werden.

– Beim operablen Patienten mit AC des Ösophagus oder des ösophagogastralen

Übergangs der Kategorie cT3 und bei resektablen cT4-Tumoren soll eine peri-

operative Chemotherapie oder eine präoperative Radiochemotherapie durchgeführt

werden.

– Die Durchführung einer alleinigen neoadjuvanten Chemotherapie ohne simultane

Radiotherapie beim SCC des Ösophagus wird nicht empfohlen.

– Bei operablen Patienten mit einem SCC des Ösophagus der Kategorie cT2 kann

eine präoperative Radiochemotherapie mit anschließender kompletter Resektion

durchgeführt werden.

– Bei operablen Patienten mit einem SCC des Ösophagus der Kategorie cT3 und bei

resektablen cT4-Tumoren soll eine präoperative Radiochemotherapie mit anschlie-

ßender kompletter Resektion durchgeführt werden.

– Bei Patienten mit lokalisiertem SCC des zervikalen Ösophagus sollte die definitive

Radiochemotherapie gegenüber der primären chirurgischen Resektion bevorzugt

durchgeführt werden.

74

Die definitive Radiochemotherapie des lokoregional fortgeschrittenen Ösophagus-

karzinoms stellt bei funktioneller Inoperabilität des Patienten oder Ablehnung der

Operation durch den Patienten eine Alternative zur Resektion dar.

Palliative Therapie der Ösophaguskarzinome

Aufgrund des Leitsymptoms Dysphagie haben endoskopische Verfahren (z. B.

Bougierung, Stent) einen hohen Stellenwert in der palliativen Therapie des Ösopha-

guskarzinoms.

Verfahren wie Chemotherapie oder Radiotherapie müssen besonders bei Patienten

mit SCC die meist vorhandenen Komorbiditäten berücksichtigen. Vor dem Einsatz

einer Chemotherapie sollte der HER-2-Status als positiver prädiktiver Faktor bei AC

für eine zusätzliche Therapie mit Trastuzumab bestimmt werden. Standard ist

ansonsten eine systemische Platin-/Fluoropyrimidin-haltige Kombinationstherapie. Als

Substanzen kommen entweder Cisplatin oder Oxaliplatin zum Einsatz. Im Rahmen von

5-Fluorouracil-basierten Kombinationstherapien zeigt Irinotecan eine dem Cisplatin

vergleichbare Wirksamkeit und kann deshalb alternativ gegeben werden. Ist eine

Docetaxel-basierte Dreifachkombination indiziert, sollten modifizierte Schemata dem

klassischen DCF-Regime vorgezogen werden, da das DCF-Regime mit einer erhöhten

Toxizität assoziiert ist.

75

S2k-Leitlinie: Helicobacter pylori und gastroduodenale

Ulkuskrankheit

W. Fischbach

Medizinische Klinik II, Klinikum Aschaffenburg-Alzenau, Aschaffenburg

Leitlinien sollen auf der Basis der besten verfügbaren Evidenz einen Handlungs-

korridor zum Umgang mit einer Erkrankung aufzeigen. Angesichts sich wandelnder

epidemiologischer Umstände, der sich ändernden Resistenzlage und der daraus

resultierenden therapeutischen Implikationen sowie auch neuer Kenntnisse zur

Indikation einer Keimeradikation ist in regelmäßigen Intervallen eine Anpassung der

Leitlinien erforderlich. Vor diesem Hinter-grund wurde die deutsche S3-Leitlinie

„Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit” aus dem Jahr 2009 [1]

aktualisiert und im April 2016 publiziert [2]. Nachfolgend werden die wichtigsten

Empfehlungen zur Diagnostik einer H. pylori-Infektion sowie zu Indikationen für eine

Eradikationsbehandlung und deren Durchführung vorgestellt.

Diagnostik der H. pylori Eradikation

Die Diagnose einer aktuellen H. pylori-Infektion kann mit vergleichbarer Sensitivität

und Spezifität durch nicht-invasive Tests (Harnstoff-Atemtest, Stuhl-Antigentest) oder

invasive Methoden (Urease-Schnelltest, Histologie) gestellt werden. In der Praxis gilt

es jedoch einige Besonderheiten zu berücksichtigen. So sind Atem- und Stuhltest bei

Erwachsenen nicht für die Diagnostik, sondern nur zur Erfolgskontrolle der

Eradikationsbehandlung zugelassen. Auch werden für eine zuverlässige Diagnose der

Infektion 2 positive Testergebnisse gefordert (Ausnahme: Ulcus duodeni). Hingegen

wird die alleinige Histologie mit Nachweis von H. pylori und einer chronisch aktiven

Gastritis als ausreichend betrachtet. Gleiches gilt für die Kultur, die indessen in der

Praxis meist nur im Zusammenhang mit einer Resistenzbestimmung Anwendung

findet. Der Antikörpernachweis in Serum, Speichel oder Urin ist für die klinische

Diagnostik ungeeignet.

Indikationen zur H. pylori Eradikation

Abbildung 1 fasst auf einen Blick die Indikationen für eine Eradikation zusammen. Sie

folgt dabei der Leitlinienterminologie und unterscheidet zwischen „Soll-“ (starke

76

Empfehlung), „Sollte-“ (Empfehlung) und „Kann-Empfehlung” (Empfehlung offen).

Auch ist eine weitere Spalte hinzugefügt, in der gelistet ist, was nicht erfolgen sollten.

Abb. 1: Indikationen zur H. pylori-Eradikation

Bis zu 10% der Patienten mit funktioneller Dyspepsie (Reizmagen) werden durch eine

erfolgreiche Keimeradikation längerfristig beschwerdefrei [3, 4]. Dies und die wenig

Erfolg versprechenden Alternativen waren die Basis für die Kann-Empfehlung.

Dagegen wird eine „Test-and-Treat”-Strategie für Deutschland vor dem Hintergrund

der relativ geringen Durchseuchungsrate sowie der hohen Verfügbarkeit und der

niedrigen Kosten einer Endoskopie explizit nicht empfohlen.

Neu ist in der aktualisierten Leitlinie auch die Soll-Empfehlung für eine Untersuchung

auf H. pylori und, bei Nachweis, für eine Eradikation bei Patienten, für die eine Dauer-

medikation mit nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) oder ASS ansteht, sofern sie

eine Ulkusanamese aufweisen. Kommt es unter einer laufenden NSAR- oder ASS-

Medikation zu einer gastroduodenalen Blutung, soll ebenfalls auf H. pylori untersucht

und ggf. behandelt werden. Dies trägt der Tatsache Rechnung, dass bei Einnahme

dieser Substanzen und gleichzeitiger H. pylori-Infektion das Ulkusblutungsrisiko weiter

ansteigt [5].

77

Therapie der H. pylori-Infektion

Große Aufmerksamkeit bis in die Boulevardpresse hinein hat eine Ende 2015

publizierte Netzwerk-Metaanalyse zur Wirksamkeit der verschiedenen Eradikations-

protokolle gefunden [6]. Danach hat die bislang übliche 7-tägige Tripel-Therapie nur

eine Erfolgsrate von 73% – weniger als die in der Leitlinie [2] geforderten 80%. Die

Therapieentscheidung hat zukünftig Risikofaktoren für eine primäre Clarithromycin-

Resistenz zu berücksichtigen. Solche sind eine Herkunft aus Süd- oder Osteuropa und

eine frühere Makrolid-Behandlung. Abhängig von der Wahrscheinlichkeit einer

Clarithromycin-Resistenz erfolgt die Therapiewahl gemäß Abbildung 2. Geeignete

Therapieprotokolle sind in Tabelle 1 dargestellt.

Abb. 2: Therapiealgorithmus zur H. pylori-Eradikation (W. Fischbach et al. S2k-

Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit. Z Gastroenterol.

2016;54(4):327–63, mod. nach Abb. 2)

78

Name Linie Schema Dosierung Dauer

Standard-

Triple-Therapie

(italienisch)

1°-Linie PPI*

Clarithromycin 250–500 mg

Metronidazol 400–500 mg

1-0-1

1-0-1

1-0-1

7–14 Tage

Standard-

Triple-Therapie

(französisch)

1°-Linie PPI*

Clarithromycin 500 mg

Amoxicillin 1000 mg

1-0-1

1-0-1

1-0-1

7–14 Tage

Bismut-haltige

Vierfachtherapie**

1°-Linie oder

2°-Linie nach

Standard-TT

PPI**

Bismut-Kalium-Salz 140 mg

Tetracyclin 125 mg

Metronidazol 125 mg

1-0-1

3-3-3-3

10 Tage

Konkomittierende

Vierfachtherapie

1°-Linie PPI*

Clarithromycin 500 mg

Amoxicillin 1000 mg

Metronidazol 400–500 mg

1-0-1

1-0-1

1-0-1

1-0-1

7 Tage

Fluorochinolon-

Triple-Therapie

2°-Linie PPI*

Levofloxacin 500 mg/

Moxifloxacin 400 mg

Amoxicillin 1000 mg***

1-0-1

1 x 1

1-0-1

10 Tage

* Omeprazol 20 mg, Pantoprazol 40 mg, Esomeprazol 20 mg, Lansoprazol 30 mg, Rabeprazol 20 mg.

** Fixe Kombination (Pylera®) zugelassen in Kombination mit Omeprazol 20 mg.

*** bei Penicillinunverträglichkeit Rifabutin 150 mg 1-0-1.

Tab. 1: Geeignete Therapieprotokolle (W. Fischbach et al. S2k-Leitlinie Helicobacter

pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit. Z Gastroenterol. 2016;54(4):327–63, mod.

nach Tab. 7. © Georg Thieme Verlag KG.)

Die wichtigsten Praxistipps zum Management der H. pylori-Infektion

Für eine Eradikationsbehandlung muss eine Indikation vorliegen und der Nachweis

der Infektion geführt sein.

Keine Diagnostik ohne therapeutische Konsequenz!

Die Eradikation richtet sich gegen die H. pylori-Infektion und bereits bestehende oder

zukünftige (präventiv) assoziierte Erkrankungen.

Wichtige Schritte zu einer erfolgreichen Eradikationsbehandlung sind:

– Aufklärung und Motivation des Patienten (Compliance ist entscheidend),

– Entscheidung für ein Therapieprotokoll unter Berücksichtigung möglicher Risiko-

faktoren für eine Clarithromycin-Resistenz (siehe Abb. 2),

– klare Instruktion, wie die Tabletten einzunehmen sind (je komplexer die Therapie,

umso wichtiger).

79

Eine Kontrolle des Eradikationserfolgs ist, unabhängig von der Indikation zur Behand-

lung, anzustreben.

Die Kontrolle erfolgt frühestens 4 Wochen nach einer Eradikationsbehandlung oder

sonstigen antibiotischen Therapie bzw. 2 Wochen nach Absetzen des PPI.

Die Erfolgskontrolle erfolgt mittels Atem- oder Stuhltest oder im Rahmen einer Kontroll-

endoskopie, wenn diese aus anderen Gründen indiziert ist.

Nach dokumentiertem Eradikationserfolg braucht es keine weiteren routinemäßigen

Kontrollen.

Literatur: 1. Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, Bolten W, Bornschein J, Götze O,

et al. S3-guideline "helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease" of the German society for digestive and metabolic diseases (DGVS) in cooperation with the German society for hygiene and microbiology, society for pediatric gastro-enterology and nutrition e. V., German society for rheumatology, AWMF-registra-tion-no. 021/001. Z Gastroenterol. 2009;47(12):1230–63.

2. Fischbach W, Malfertheiner P, Lynen Jansen P, Bolten W, Bornschein J, Buderus S, et al. S2k Leitlinie Helicobacter pylori und gastroduodenale Ulkuskrankheit. Z Gastroenterol. 2016;54(4):327–63.

3. Zhao B, Zhao J, Cheng WF, Shi WJ, Liu W, Pan XL, et al. Efficacy of Helicobacter pylori eradication therapy on functional dyspepsia: a meta-analysis of random-ized controlled studies with 12-month follow-up. J Clin Gastroenterol. 2014;48(3): 241–7.

4. Xu S, Wan X, Zheng X, Zhou Y, Song Z, Cheng M, et al. Symptom improvement after helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia – A multicenter, randomized, prospective cohort study. Int J Clin Exp Med. 2013;6(9): 747–56.

5. Sostres C, Carrera-Lasfuentes P, Benito R, Roncales P, Arruebo M, Arroyo MT, et al. Peptic ulcer bleeding risk. The role of helicobacter pylori infection in NSAID/ low-dose aspirin users. Am J Gastroenterol. 2015;110(5):684–9.

6. Li BZ, Threapleton DE, Wang JY, Xu JM, Yuan JQ, Zhang C, et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2015;351:h4052.

80

Gallensteine

F. Lammert

Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum des Saarlandes, Homburg

Jährlich werden in Deutschland jetzt mehr als 200.000 Cholezystektomien wegen

symptomatischer Gallensteine durchgeführt. Die Steinbildung wird auf exogene

Faktoren (insbesondere hochkalorische, kohlenhydratreiche Ernährung und Bewe-

gungsmangel) und genetische Risikofaktoren zurückgeführt. Genetische Defekte wie

die ABCB4-Defizienz (Low Phospholipid-Associated Cholelithiasis = LPAC-Syndrom)

prädisponieren zur Bildung cholesterinreicher brauner extra- und intrahepatischer

Gallengangsteine sowie zum Gallenblasenkarzinom.

Pro Jahr entwickeln 2% der Steinträger Koliken, die ein erhöhtes Risiko für biliäre

Komplikationen wie Cholezystitis, Cholangitis oder Pankreatitis anzeigen. Die akute

Cholezystitis ist eine Indikation zur frühzeitigen laparoskopischen Cholezystektomie,

die innerhalb von 24 Stunden nach stationärer Aufnahme erfolgen sollte (ACDC-

Studie). Besteht aufgrund der in Tabelle 1 zusammengefassten Kriterien eine mittlere

Wahrscheinlichkeit von Gallengangsteinen, so soll vor einer Cholezystektomie eine

Endosonografie (oder eine MRCP) durchgeführt werden. Die Sensitivität, Spezifität

und Genauigkeit der Endosonografie liegen in der aktuellsten Metaanalyse mit 95%,

97% und 96% (nicht signifikant) oberhalb der MRCP (93%/96%/94%).

Nach erfolgreicher endoskopischer Gallengangsanierung sollte bei Cholezystolithiasis

möglichst innerhalb von 72 Stunden cholezystektomiert werden. Ansonsten beträgt

das Risiko seitens der Gallenblase später eine Cholezystitis, einen Ikterus oder Kom-

plikationen zu entwickeln mindestens 15%, wobei die meisten dieser Komplikationen

bereits im ersten Monat auftreten.

Bei biliärer Pankreatitis mit Cholestase/Ikterus oder Zeichen einer Cholangitis ist die

ERC mit EPT mit Steinextraktion so rasch wie möglich erforderlich. Bei schwerer

Pankreatitis mit Steinnachweis im Gallengang wird die ERC auch ohne Cholangitis

möglichst früh nach Symptombeginn empfohlen. Ist die Ursache einer akuten

Pankreatitis nicht zu klären, ist eine Endosonografie (oder alternativ eine MRCP) sinn-

voll.

81

Die PONCHO-Studie hat belegt, dass die Cholezystektomie bei Patienten mit milder

Pankreatitis (definiert durch die Abwesenheit von Organversagen, Nekrosen und peri-

pankreatischer Flüssigkeit im CT) innerhalb desselben Krankenhausaufenthalts

vorgenommen werden sollte. Bei einer OP im Intervall muss fast jeder fünfte Patient

wegen Pankreatitis oder Cholezystitis wieder aufgenommen werden, und jeder zweite

Patient erleidet biliäre Koliken während der Wartezeit auf die Operation. Dagegen wird

bei Patienten mit schwerer nekrotisierender Pankreatitis die Operation erst nach

klinischer Konsolidierung (frühestens nach etwa 6 Wochen) durchgeführt.

Hohe Wahrscheinlichkeit einer simultanen Choledocholithiasis (> 50%)

– sonografisch erweiterter extrahepatischer Gallengang (> 7 mm) + Hyperbilirubinämie

+ Erhöhung von γ-GT, AP, ALT oder AST oder

– sonografischer Nachweis von Gallengangkonkrementen oder

– klinische und laborchemische Kriterien einer aszendierenden Cholangitis

Mittlere Wahrscheinlichkeit einer simultanen Choledocholithiasis (5–50%)

– keine Kriterien für hohe oder niedrige Wahrscheinlichkeit

Niedrige Wahrscheinlichkeit einer simultanen Choledocholithiasis (< 5%)

– Gallengang normal weit (bis 7 mm)

– Gesamtbilirubin, γ-GT, AP, ALT bzw. AST während der aktuellen Schmerzepisode

nicht erhöht

– Fehlen von Episoden mit biliärer Pankreatitis, acholischen Stühlen und/oder

Urobilinogenurie bzw. Bilirubinurie in der aktuellen Vorgeschichte

Tab. 1: Kriterien für eine simultane Choledocholithiasis bei Cholezystolithiasis

82

Eosinophile Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

A. Madisch

Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Diabetologie, Akutgeriatrie, KRH

Klinikum Siloah, Hannover

Das Spektrum der eosinophilen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (EGID)

umfasst mehrere Entitäten, wobei jedes Organ des Magen-Darm-Trakts Ausgangs-

punkt einer eosinophilen Erkrankung sein kann. Innerhalb der EGID unterscheidet man

die primären Formen (eosinophile Ösophagitis, eosinophile Gastritis, Gastro-

enteritis/Kolitis) und sekundäre Formen, die infolge anderer Systemerkrankungen

(z. B. Hypereosinophilensyndrom, Autoimmunerkrankungen, Morbus Crohn, Zöliakie)

und infolge gastrointestinaler Infektionen (z. B. parasitär) oder Medikamenten-

assoziiert auftreten können. Den primären Formen ist gemeinsam, dass sie nur

diagnostiziert werden, wenn die sekundären Formen ausgeschlossen sind.

Die eosinophile Gastroenteritis/Kolitis ist sehr selten. Beide Geschlechter sind etwa

gleich häufig betroffen, das mediane Erkrankungsalter liegt um das 40. Lebensjahr.

Häufig ist eine allergische Diathese vorhanden. Als diagnostische Kriterien gelten das

Vorhandensein gastrointestinaler Symptome, der Nachweis einer Gewebseosinophilie

im Gastrointestinaltrakt und der Ausschluss anderer System- oder Infektions-

erkrankungen. Das klinische Erscheinungsbild ist variabel und kann abdominelle

Schmerzen, Diarrhö mit/ohne Blutbeimengungen, Malabsorptionszeichen, intestinale

Obstruktion und Aszites beinhalten. Die endoskopischen bzw. bildgebenden Befunde

sind ebenfalls variabel und unspezifisch. Mit systemischen Steroiden ist in den meisten

Fällen eine Remission zu erreichen. In Einzelfällen wurden auch Immunsuppressiva,

Montelukast oder Eliminations- bzw. Elementardiäten als wirksam beschrieben. Mehr

als die Hälfte der Patienten zeigt einen chronischen Verlauf. Als Risikofaktoren für

einen rezidivierenden Verlauf gelten periphere Eosinophile > 500/mm³ und ein initialer

Steroidbedarf. Kontrollierte Studien zur Behandlung fehlen.

Die häufigste und die in den letzten Jahren am besten untersuchte eosinophile

Manifestation des Gastrointestinaltrakts ist die eosinophile Ösophagitis (EoE). Die

Inzidenz und Prävalenz der EoE ist in den letzten 10 Jahren deutlich gestiegen, was

83

nach neueren epidemiologischen Untersuchungen sowohl einer erhöhten Aufmerk-

samkeit gegenüber der EoE als auch einer echten Neuzunahme der Erkrankung

geschuldet zu sein scheint. Die EoE ist eine antigen-/immunvermittelte, chronisch

entzündliche Erkrankung der Speiseröhre, die in jedem Lebensalter auftreten kann.

Der Gipfel liegt zwischen dem 35. und 40. Lebensjahr. Es besteht eine deutliche

Prädominanz für das männliche Geschlecht (3:1). Ätiologisch sind sowohl Nahrungs-

als auch Luftallergene sowie genetische und andere Umweltfaktoren von Bedeutung.

Pathophysiologisch ist eine Vielzahl von Zytokinen (Eotaxin-3, IL-5, IL-13, TNF-α,

TGF-β) an der Entstehung und Progression der Erkrankung beteiligt. Klinisch

dominieren bei jugendlichen und erwachsenen Patienten die Dysphagie und die

Bolusobstruktion, während bei Kindern eher die Gedeihstörung im Vordergrund steht.

Endoskopisch lassen sich verschiedene Phänotypen (inflammatorisch, fibrotisch,

gemischt) unterscheiden. Je länger die Latenz zwischen Symptombeginn und

Diagnosestellung ist, umso höher ist die Prävalenz von endoskopischen Strikturen. Ein

neues endoskopisches Klassifikationssystem der EoE beschreibt semiquantitativ

graduierte Majorbefunde (fixierte Ringe, Exsudat, Furchen, Ödem) und Minorbefunde

(Krepppapiermukosa, Strikturen). Als histologisches Diagnosekriterium gilt eine

Eosinophilenzahl von > 15/HPF, wobei dieser Befund nicht spezifisch ist, sondern

z. B. auch durch gastroösophagealen Reflux verursacht werden kann. Auch aus

diesem Grund wird beim Nachweis einer ösophagealen Eosinophilie zunächst eine

PPI-Therapie empfohlen, um eine möglichweise zugrunde liegende Refluxkrankheit

abzugrenzen oder Patienten mit einer sogenannten PPI-responsiven ösophagealen

Eosinophilie (PPI-REE) zu identifizieren, die heute als Subgruppe der EoE gilt.

Gemäß aktueller europäischer Empfehlungen soll Patienten mit gesicherter EoE eine

topische Steroidtherapie (aktuell noch off-label use) oder eine Eliminationsdiät

angeboten werden. Die Wirksamkeit einer Kurzzeittherapie mit topischen Steroiden

(Budesonid, Fluticason) ist durch mehrere randomisierte, placebokontrollierte Studien

und Metaanalysen gut belegt und führt in einem hohen Prozentsatz zu einer histolo-

gischen und klinischen Remission. Auch in der Langzeittherapie scheint niedrig

dosiertes Budesonid effektiv und sicher zu sein, größere Studien sind allerdings noch

erforderlich. Gegenwärtig läuft ein europäisches Zulassungsprogramm (Phase III) zur

remissionsinduzierenden und remissionserhaltenden Therapie der EoE mit einer

Budesonid-Brausetablette.

84

Nicht nur bei Kindern, sondern auch bei Erwachsenen führt eine 6-Food-Eliminations-

diät (Kuhmilch, Weizen, Eier, Soja, Nüsse, Fisch/Meeresfrüchte) über mindestens

6 Wochen unter Studienbedingungen in einem hohen Prozentsatz zu einer klinisch-

histologischen Remission. Reexpositionsstudien bei Erwachsenen haben gezeigt,

dass Kuhmilch und Weizen offenbar die häufigsten auslösenden Allergene der Erkran-

kung sind. Elementardiäten sind ebenfalls wirksam, aber aufgrund ihrer Komplexität in

der Praxis nicht umsetzbar. Bei therapierefraktären Strikturen ist eine endoskopische

Dilatation sinnvoll und sicher durchführbar. Diese kann zu einer lang anhaltenden

Besserung der Dysphagie führen, beeinflusst aber nicht die chronische Entzündung.

Risikofaktoren für Komplikationen sind die hochgradige Stenose und die proximale

Stenose. Immunsuppressiva, Biologika und Antiallergika haben bisher keine überzeu-

genden Wirksamkeitsnachweise erbracht.

85

Neue und alte Pfade in der Refluxtherapie

H. Koop

Berlin

In der jüngst überarbeiteten Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Refluxkrankheit

wurden die Grundzüge des Managements von Refluxpatienten aktualisiert. Zentral in

der Behandlung bleibt weiterhin eine subtile Anamnese der Beschwerden in Kombina-

tion mit der Endoskopie, in der Therapie dominieren unverändert Protonenpumpen-

inhibitoren (PPI). Dennoch gibt es neue Entwicklungen, die zukünftig das Handeln neu

justieren könnten.

1. Unzureichende symptomatische Besserung

Während die Heilungsraten unter PPI hoch sind, ergibt sich für die Beeinflussung des

Beschwerdebildes ein weniger günstiges Bild: Ca. 25–30% der Patienten klagen auch

unter der Therapie über residuelle Beschwerden, denen im Alltag aber oft nicht

nachgegangen wird. Es kann sich dabei zum Teil um typische Refluxsymptome wie

Sodbrennen oder Regurgitation handeln, aber auch um andere, nicht zwingend Reflux-

assoziierte Beschwerden. Eine intensive diagnostische Abklärung mittels funktions-

diagnostischer Untersuchungen ist erforderlich, die aber oft an der Verfügbarkeit

scheitert. Für dieses Patientenkollektiv wurde bereits der Begriff „lost patients“ geprägt.

Inwieweit die Etablierung von Refluxzentren hier Abhilfe schaffen kann, wird derzeit

evaluiert.

2. „Acid pocket“

Eine neue Erkenntnis ist die Akkumulation von neu gebildeter Säure nahe des

gastroösophagealen Übergangs („acid pocket“) im Verlauf nach der Nahrungsauf-

nahme, und die Säure aus diesem „acid pocket“ kann dann in den Ösophagus

refluieren und so das postprandiale Sodbrennen hervorrufen. Die optimale Therapie-

strategie für dieses Phänomen ist noch unzureichend geklärt, möglicherweise ist hier

ein Einsatz von Alginaten (auch als Add-on zu PPI) sinnvoll.

86

3. Neue operative Verfahren

Neu entwickelt und in ihrer Effektivität noch nicht annähernd abschließend beurteilbar

sind zum einen eine Stimulation des unteren Ösophagussphinkters, die individuell

eingestellt werden kann und so die Antirefluxbarriere stärken soll, zum anderen ein

Ring aus kleinen Magneten (Linx), der um den distalen Ösophagus herum operativ

angelegt wird. Der Ring kann sich bei der Nahrungspassage durch die Kardia

erweitern, ansonsten soll er ebenfalls den Reflux bremsen. Bisher ist die Zahl der

behandelten Patienten noch gering und die Nachbeobachtungszeiten sind kurz,

sodass diese Verfahren zunächst als experimentell einzustufen sind.

4. Extraösophageale Manifestationen der Refluxkrankheit

Auffallend war schon lange, dass sich zwar begleitende Symptome am Respirations-

trakt parallel zum Sodbrennen bessern, aber dass bei Fehlen einer typischen öso-

phagealen Refluxsymptomatik PPI nicht wirksamer sind als Placebo bei vermeintlich

ausschließlich Reflux-induziertem Husten bzw. Laryngitis. Neuere Untersuchungen

deuten erstmals auf einen gänzlich anderen Mechanismus hin, bei dem die Säure nur

einen Faktor unter mehreren darstellt: Über eine Stimulation von Villanoid-Rezeptoren

wird ein Hypersensitivitätssyndrom induziert, bei dem anderen Stimuli auch nach

Ausschaltung des Säurerefluxes die Symptomatik weiter unterhalten. Therapeutische

Optionen zur Behandlung dieser Störung müssen noch erarbeitet werden.

Literatur: Labenz J, Koop H. Gastroösophageale Refluxkrankheit – was tun, wenn PPI nicht ausreichend wirksam, verträglich oder erwünscht sind? Dtsch Med Wochenschr. 2017;142(5):356–66.

87

Seltene Pankreaserkrankungen

A. Pace

Gastroenterologie, Friedrich-Ebert-Krankenhaus, Neumünster

Die biliäre Pankreatitis ist die häufigste Form der akuten Entzündung der Bauch-

speicheldrüse. Alkoholkonsum steht bei der akuten Pankreatitis als Auslöser an

zweiter Stelle, deutlich seltener sind andere Gründe einer akuten Pankreatitis, so z. B.

die autoimmune Pankreatitis, die Hypertriglyzeridämie, die idiopathische Pankreatitis

oder die durch Medikamente verursachte Pankreatitis. Alkohol und Rauchen, mittler-

weile als eigenständige Risikofaktoren identifiziert, sind die häufigsten Auslöser einer

chronischen Form der Pankreatitis. Zu den seltenen Formen der chronischen

Pankreatitis gehören die hereditäre Pankreatitis, bedingt durch Mutationen im

Trypsinogen-Gen, die autoimmune Pankreatitis, die zystische Fibrose, die tropische

Pankreatitis und Anomalien des Pankreas, wie z. B. das Pancreas divisum, das

Pancreas anulare oder auch kongenitale Syndrome, die zur Insuffizienz der

Bauchspeicheldrüse führen, wie z. B. das Shwachman-Diamond-Syndrom und das

Johanson-Blizzard-Syndrom.

In der Abklärung einer Pankreatitis sollten die biliären und die nutritiv-toxischen

Formen folglich als erste ausgeschlossen werden. Erst dann ist es sinnvoll die

erwähnten selteneren Erkrankungen in Betracht zu ziehen, wobei die autoimmune

Pankreatitis und die hereditären Formen in den letzten Jahren durch verbesserte

Diagnosekriterien und -methoden in den Vordergrund gerückt sind.

Die autoimmune Pankreatitis wird in 2 Typen unterteilt, die sich hinsichtlich ihres

klinischen Erscheinungsbildes, ihrer Histologie und ihrer Prognose unterscheiden.

Typ 1 zeichnet sich durch erhöhtes IgG4 im Serum aus und ist die pankreatische

Manifestation einer systemischen IgG4-assoziierten Erkrankung mit dem histolo-

gischen Korrelat der lymphoplasmatischen sklerosierenden Pankreatitis. Die autoim-

mune Pankreatitis vom Typ 2 wird histologisch als Idiopathic Duct-Centric Pancreatitis

(IDCP) mit charakteristischen granulozytären epithelialen Läsionen (sog. GELs)

bezeichnet. Typ 2 weist selten erhöhte IgG4-Werte auf, ist jedoch in erhöhtem Maße

(30%) mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert. In Europa ist der

Typ 2 häufiger als der Typ 1, der mehr in asiatischen Ländern vorkommt. Dieses hat

88

bei fehlenden serologischen Markern zur Folge, dass zur Diagnosesicherung häufig

eine Punktion zur Histologie- oder Zytologiegewinnung erfolgen muss.

Die hereditäre Pankreatitis kann akute, akut rekurrierende und chronische Pankreati-

tiden verursachen. Die häufigsten Mutationen kommen in den PRSS1-, CFTR-,

SPINK1- und CTRC-Genen vor. Pankreatitiden unklaren Ursprungs, insbesondere

auch im Kindes- und Jugendalter, sollten an diese Entität denken lassen. Die Diagnose

wird mittels Mutationsanalyse genannter Gene durchgeführt.

89

Biologikatherapie bei CED – Wie hoch sind die Risiken wirklich

und wie können wir vorbeugen?

A. Sturm

Klinik für Innere Medizin, Schwerpunkt Gastroenterologie, DRK Kliniken Berlin

Westend, Berlin

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind destruierende, die Lebens-

qualität der Patienten einschränkende, lebenslange Erkrankungen, die in den meisten

Fällen eine fortgesetzte medikamentöse Therapie erfordern. Neben dem Einsatz

klassischer Immunsuppressiva, wie z. B. Thiopurinen, ist der Einsatz von Biologika zur

Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa fest etabliert. Mittlerweile werden

bis zu 25% der Patienten mit Morbus Crohn, etwas weniger bei Colitis ulcerosa, mit

Biologika behandelt.

Dabei handelt es sich um Medikamente, die mithilfe tierischer Organismen hergestellt

werden. Zur Behandlung der CED werden Biologika eingesetzt, bei denen rekom-

binante Escherichia coli Antikörper gegen den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α oder

das Integrin-α4β7 produzieren. Die Effektivität dieser Medikamente liegt, je nach

eingeschlossener Patientenkohorte, Erkrankungsdauer und -ausprägung, Vorbehand-

lung sowie vielen anderen Faktoren, die meist nicht beeinflussbar sind, zwischen 40

und 60%. Dabei ist es entscheidend, welche Endpunkte als Therapieerfolg bezeichnet

werden.

Biologika sind seit weit über 10 Jahren zur Behandlung von CED zugelassen, das

Nebenwirkungsprofil, zumindest der TNF-α-Blocker, ist gut bekannt. Während es bei

dem chimären Infliximab in ungefähr bis zu 5% der Patienten auch zu allergischen

Reaktionen kommen kann, sind allergische Reaktionen bei den beiden humanisierten

Antikörpern Adalimumab und Golimumab selten. Bei den Nebenwirkungen sind

seltene, aber schwerwiegende, wie z. B. eine Sepsis, neurologische Erkrankungen

sowie das Risiko eines Lymphknotenkrebses, zu erwähnen. Andere vermutete Neben-

wirkungen, wie z. B. eine generell kanzerogene Wirkung, haben sich nicht bestätigt.

Seltenere, nicht lebensbedrohliche Nebenwirkungen schließen Psoriasis-ähnliche

Hautekzeme sowie natürlich vermehrte opportunistische Infektionen ein. Hier gilt es,

das Risiko der medikamentösen Therapie mit seiner Effektivität abzugleichen.

90

Vedolizumab ist ein eher lokal wirksamer Hemmer der MAdCAM-Integrin-α4β7-

Assoziation. Sein Nebenwirkungsprofil scheint geringer als das von TNF-α-Antikörpern

zu sein. Bekannte und relevante Nebenwirkungen sind eine Nasopharyngitis sowie ein

möglicherweise gehäuftes Auftreten infektiöser Magen-Darmerkrankungen; eine

abschließende Beurteilung steht noch aus.

Der perioperative Einsatz von TNF-α-Antikörpern wird in Bezug auf möglicherweise

vermehrte postoperative Komplikationen, z. B. Anastomoseninsuffizienzen und Infekti-

onen, oft kritisch gesehen. Falls möglich sollten also zwischen der letzten Gabe eines

TNF-α-Antikörpers und einer Operation mehrere Halbwertszeiten verstreichen. Zuletzt

gab es auch Berichte über eine gesteigerte postoperative Komplikationsrate nach der

Gabe von Vedolizumab und Ustekinumab; eine abschließende Beurteilung oder

Bestätigung dieser Daten steht auch hier noch aus.

Die Erfahrungen mit TNF-α-Antikörpern in der Schwangerschaft sind gut. Aufgrund

des plazentaren Transports von Immunglobulin (Ig)G1-Antikörpern und der Akku-

mulation der Medikamente im Fötus, sollten diese aber, falls möglich, ab der

22. Schwangerschaftswoche pausiert werden. Daten zur Unbedenklichkeit von

Vedolizumab in der Schwangerschaft liegen noch nicht vor, sein Einsatz wird daher in

der Schwangerschaft nicht empfohlen.

91

Verzeichnis der Referenten, Moderatoren und wissenschaftlichen Organisatoren PD Dr. Matthias J. Bahr Medizinische Klinik I Sana Kliniken Lübeck GmbH Kronsforder Allee 71–73 23560 Lübeck Prof. Dr. Heike Bantel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Dr. Peter Buggisch ifi-Institut/Haus L Asklepios Klinik St. Georg Lohmühlenstr. 5 20099 Hamburg Dr. Muneer Deeb Klinik für Allgemein- und Visceralchirurgie Klinikzentrum Westerstede Ammerland-Klinik Lange Str. 38 26655 Westerstede Prof. Dr. Christoph F. Dietrich Medizinische Klinik 2 Caritaskrankenhaus Uhlandstr. 7 97980 Bad Mergentheim Prof. Dr. Wolfgang Fischbach Medizin Klinik II Klinikum Aschaffenburg-Alzenau Standort Aschaffenburg Am Hasenkopf 1 63739 Aschaffenburg Prof. Dr. Martin Götz Innere Medizin 1 Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Str. 10 72076 Tübingen

Prof. Dr. Klaus Herrlinger Innere Medizin I Asklepios Klinik Nord Standort Heidberg Tangstedter Landstr. 400 22417 Hamburg Prof. Dr. Christoph Isbert Allgemein- und Viszeralchirurgie Amalie-Sieveking-Krankenhaus Haselkamp 33 22359 Hamburg PD Dr. Harald Ittrich Klinik und Poliklinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin Zentrum für Radiologie und Endoskopie Universitätsklinikum Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg Dr. Elmar Jaeckel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Prof. Dr. Volker Kahlke Proktologische Praxis Kiel Beselerallee 67 24105 Kiel Prof. Dr. Ralf Kiesslich Innere Medizin II HELIOS Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden Ludwig-Erhard-Str. 100 65199 Wiesbaden Dr. Gerd W. Kolbert edh - End- und Dickdarmzentrum Hildesheimer Str. 6 30169 Hannover

92

Prof. Dr. Dr. h. c. Jan W. Konturek Gastroenterologie Elbe Klinikum Stade Bremervörder Str. 111 21682 Stade Prof. Dr. Herbert Koop Tölzer Str. 20 14199 Berlin Prof. Dr. Irmtraut Koop Innere Medizin/Gastroenterologie Amalie-Sieveking-Krankenhaus Haselkamp 33 22359 Hamburg Prof. Dr. Torsten Kucharzik Allgemeine Innere Medizin Städtisches Klinikum Lüneburg Bögelstr. 1 21339 Lüneburg Prof. Dr. Frank Lammert Klinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Str. 100 66424 Homburg Prof. Dr. Tim Lankisch Endoskopie am Glockengießerwall Glockengießerwall 1 20095 Hamburg Prof. Dr. Christian Maaser Ambulanzzentrum Gastroenterologie Klinik für Geriatrie Städtisches Klinikum Lüneburg Bögelstr. 1 21339 Lüneburg Prof. Dr. Ahmed Madisch Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie und Diabetologie KRH Klinikum Siloah-Oststadt-Heidehaus Stadionbrücke 4 30459 Hannover

Prof. Dr. Julian W. Mall Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Adipositaschirurgie Klinikum Nordstadt Klinikum Region Hannover Haltenhoffstr. 41 30167 Hannover Prof. Dr. Michael P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Dr. Peter N. Meier Innere Medizin II Diakoniekrankenhaus Henriettenstiftung Schwemannstr. 17 30559 Hannover Prof. Dr. Joachim Mössner Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig, AöR Liebigstr. 20 04103 Leipzig Prof. Dr. Johann Ockenga Innere Medizin II Gesundheit Nord Klinikum Bremen Mitte St.-Jürgen-Str. 1 28205 Bremen PD Dr. Andrea Pace Gastroenterologie Friedrich-Ebert-Krankenhaus Friesenstr. 11 24534 Neumünster Prof. Dr. Rainer Porschen Klinik für Innere Medizin Klinikum Bremen-Ost Züricher Str. 40 28325 Bremen

93

PD Dr. Christoph Reißfelder Klinik und Poliklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden Prof. Dr. Bodo Schniewind Allgemein- und Viszeralchirurgie Städtisches Klinikum Lüneburg Bögelstr. 1 21339 Lüneburg Prof. Dr. Christoph Schramm I. Medizinische Klinik und Poliklinik Martin Zeitz Centrum für Seltene Erkrankungen Universitätsklinikum Eppendorf Martinistr. 52 20246 Hamburg PD Dr. Michael Siassi Arzt für Chirurgie Walter-Bötcher-Str. 11 21337 Lüneburg Prof. Dr. Andreas Stallmach Gastroenterologie/Hepatologie Klinikum der Friedrich-Schiller-Universität Jena Erlanger Allee 101 07747 Jena Prof. Dr. Andreas Sturm Klinik für Innere Medizin Schwerpunkt Gastroenterologie DRK Kliniken Berlin Westend Spandauer Damm 130 14050 Berlin Prof. Dr. Arndt Vogel Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover

Dr. Thomas von Hahn Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Prof. Dr. Martin Wehling Zentrum für Gerontopharmakologie Klinische Pharmakologie Mannheim Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg Theodor-Kutzer-Ufer 1–3 68167 Mannheim Prof. Dr. Uwe Will Innere Medizin III SRH Wald-Klinikum Gera Straße des Friedens 122 07548 Gera

Beiträge

Falk Seminar

IX. LüneburgerGastroenterologisches Seminar15. – 17. Juni 2017Hotel Bergström Lüneburg

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2017

Internationale Symposien und Workshops

KongressabteilungTel.: 0761/1514-125Fax: 0761/1514-359E-Mail: symposia@falk-foundation-symposia.orgwww.falk-foundation-symposia.org

KongressabteilungTel.: 0761/1514-125Fax: 0761/1514-359E-Mail: symposia@falk-foundation-symposia.orgwww.falk-foundation-symposia.org

Wissenschaftlicher Dialog für therapeutischen Fortschritt

Symposium 208 Eosinophilic Esophagitis – Medical and Dietary TreatmentBerlin4. – 5. Oktober 2017 Symposium 209 IBD 2017 – Therapeutic and Biological BarriersBerlin6. – 7. Oktober 2017 WorkshopWorkshop on Oral, Gastrointestinal and Pulmonary GvHDRegensburg17. – 18. November 2017

WorkshopFuture Perspectives in Hepatology: From Basics to Clinics Essen19. – 20. Januar 2017 Symposium 206From the New and Complex Conceptsto the Real Patient: Science and Clinic in IBDMadrid, Spanien31. März – 1. April 2017

Symposium 207Gut Microbiome and Mucosal or Systemic Dysfunction: Mechanisms, Clinical Manifestations and InterventionsBrisbane, Australien19. – 20. Mai 2017

IX. Gastro-KonferenzBerlin4. – 7. Oktober 2017

G11

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