Stress oxidativo y oxigenoterapia

Dra Bettina von DessauerUPC Hospital Roberto del Río

Santiago, mayo 2010

The first step in applying the scientific method consists in being

curious about the world.

Linus Pauling

Sólo vengo a aumentar las dudas

� Injuria pulmonar( SDRA - DBP )

� Stress oxidativo

� O2 - Oxígenoterapia

� Interrelación en CIP

Realidad de SDRA en CIP ?

� Subutilización del término ?

� Diagnóstico utilizado es el primario

� > causa 1ria : infección respiratoria aguda baja

� < frecuencia que en adultos

� Incidencia global en CIP 7 – 8 % en estudios diversos

Epidemiología SDRA en CIP

� 1 a 4 % de ingresos a CIP� 10% de pacientes críticos que requieren VMI� Letalidad 20 a 75%

Rogers textbook of Pediatric Iintensive Care, 4th edition

� 4,3% estudio multicentrico EEUUWilson ; Thomas . JAMA 2005

� SDRA diagnóstico de ingreso 2008 3 / 850 pacientes = 0,4%���� motivó una revisión , en curso

HRdRío

Factores desencadenantes - novedades

ahora antesNeumonía Sho ck séptico

Flori . Am J Resp Crit Care Med 2005

Otros� Trauma� Gran quemado� Asfixia por inmersión

PolitransfusiónCEC

SDRA: 2 mecanismos que requieren diferente análisis

Directo Indirecto

Alteración estructura unidades funcionales

Distorsión arquitectura alveolar

Congestión vascular

Edema intersticial

Respuesta terapéutica diferente

Spragg . N Engl J Med 2004

SDRA indirecto

� Respuesta a SIRS y stress oxidativo no controlado

� Pulmón : órgano blanco� No basta con tratar el pulmón

SDRA directo

Puede llevar a respuesta sistémica por� Exceso presiones en VM

� O2 terapia mantenida o excesivareporte preliminar B.Kavanagh Toronto

Fases del SDRA: avances en la fisiopatología

Fase exudativa ���� compliance pulmhipoxemia

Fase fibroproliferativa ���� espacio muerto alvHTP refractaria

Fase de recuperación estado premórbido ?

Eventos proinflamatorios

Fisiopatología

Asociación a polimorfismos genéticos

� Asociada a producción de prot B de surfactante ?Gong. Am J Resp Crit Care Med 2005, 171

� Asociación a polimorfismos enzima convertidora angiotensina

Dahlem Paed Resp Review 2007

� Alteración equilibrioantiinflamación y proinflamacionanticoagulación y coagulaciónfibrinolisis y antifibrinolisis

Displasia broncopulmonar

….nuevos factores de riesgo, que intervienen en la patogénesis de esta enfermedad, como son las infecciones, las deficiencias de algunos nutrientes y antioxidantes, además de factores genéticos últimamente descritos….

Actualización en Presentación y Patogénesis de la D isplasia BroncopulmonarALDO BANCALARI M. Rev Chil Pediatr 2009; 80 (3): 213-224

� Asociación entre altas [ ] O2 y DBP� Daño relacionado a radicales libres� Stress oxidativo lleva a alteración de

membranas y daño estructural intracel� Se asocia a ↓ capacidad antioxidante en

prematurosA Bancalari .Rev Chil Pediatr 2009

Stress oxidativo ?

� Sepsis

� Aterosclerosis

� Parkinson� Alzheimer

� Autismo � Envejecimiento

Equilibrio

Producción RLConsumo EAO

Estrés oxidativo en la enfermedad crítica

�

Radicales libres

Derivados del O2 (ROS) Derivados oxido Nitrico (NOS)

•Anión Superóxido (O 2)•Peróxido de Hidrogeno (H 2O2)•Radical Hidroxilo (OH)

Oxido NítricoNitrosiloPeroxinitrito

Efecto de los Radicales libres

� Peroxidación lipídica� Lesión estructural de proteínas

� Lesión estructural ADN� Hiporeactividad vascular

� Señales intracelulares � NF- κB (regulado GSH oxidado/GSH reducido)

…. Pero en equilibrio ▲ la inmunidad► tienen un rol protector

Antioxidantes

Intracelulares

Superoxido dismutasaCatalasaPeroxidasaProt ligan metalesSist proteoliticosVit C

Extracelulares

CeruloplasminaTransferinaLactoferinasAlbuminaHaptoglobinasVit CAc uricoVit E

Cuales son los cofactores antioxidantes ?

� Selenio� Zinc � Cobre� Cromo� Fe� Manganeso� Vitamina C� Vitamina E � Vitamina D� N- acetil cisteina

Daren Heyland, The REDOXS study, Proceedings of the Nutrition Society 2006;65

El stress oxidativo

O2

NO

injuria

Radicaleslibres

SIRS FOM

inflamación

Peroxidación lipídica

Berger M. Antioxidant Micronutrients in mayor traum a and burns: evidence and Practice. Nutrition in clinical practi ce 2006;21

Metab endotelial

Metab aeróbicoleucocitos

SDRA

Figure 1 : Scheme illustrating the hypothesis of the involvement of reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) in sepsis pathogenesis. SIRS,

systemic inflammatory response syndrome; LPS, lipopolysaccharide; NF-kB, nuclear factor – kappa B.

Oxidative stress as a novel target in pediatric sepsis mangement. In press J Crit Care 2010 B von Dessauer , J Bongain , R Rodrigo

Berger M. Antioxidant Micronutrients in mayor trauma and burns: evidence and Practice. Nutrition in clinical practice 2006;21

Las enzimas antioxidantes son elementos traza depend ientes

MalaNutriciónreposición electrolitosoligoelementos

Antioxidant therapy in critical care – Is the microcircul ation the primary target. (Review )

Biesalski HK, Crit Care Med 2007;35

Stress oxidativo� promotor de SIRS� No epifenómeno sino factor fisopatológico central� > susceptibilidad : la microcirculación , el endotel io� ���� función inmunitaria � Persistencia de respuesta inflamatoria patológica� Riesgo : FOM

Fundamento de la terapia antioxidante� < morbimortalidad� Frena el proceso� Revierte el proceso de stress oxidativo y sus consecue ncias� Inmunonutrición

1

Antioxidant therapy in critical care Is the microcirculation the primary target ? (Review)Biesalski HK, Crit Care Med 2007;35

Propuesta terapéuticaObjetivo : frenar ROS ( reactive oxigen species)

frenar RNS ( reactive nitrogen species )restablecer respuesta REDOX

Base : respuesta antioxidante “normal” es mixta , endó gena y exógena ( dieta )

Cuál ( cuales ) antioxidantes ?� N-acetil cisteina� Vitamina C – ácido ascórbico� Selenio� Vitamina E

las recomendaciones dietéticas habituales no serían suficientes

2

Figure 2: Representative diagram of the hypothetical relationship between redox imbalance and clinical progression towards MODS. The vertical dotted lines represent the risk zone. Likely, within this risk zone there is a cut point from which oxidative stress increases exponentially, giving rise to the progression surpassing the limit for reversibility. The degrading black-to-white band represents the domain at which antioxidant intervention could be useful in preventing the progression. SIRS, systemic inflammatory response syndrome; MODS, multisystem organ

dysfunction syndrome.

; .

Oxidative stress as a novel target in pediatric sepsis mangement. In press Crit Care 2010B von Dessauer , J Bongain , R Rodrigo . H R del Río U de Chile

Hypothesis : time –dependent response

Oxígenoterapia

� Indispensable

� Nivel óptimo ?

� Factores relacionados ?

El Oxígeno – veneno o fármacoGrigorov. Anestesia, Reanimación, Dolor y Urgencias 2.0

� Effects of ventilation with 100% oxygen during earl y hyperdynamic porcine fecal peritonitis* . Crit Care Med 2008

� Hemodynamic, metabolic, and organ function effects of pure oxygen ventilation during established fecal peritonitis-induced septic shock . Crit Care Med 2009

� O2 productor de radicales libres� Utilización a sabiendas del riesgo � Sin evidencia de daño en hiperoxia precoz con

estrategia de pulmon abierto� Controversia o lógica ( uso precoz )

Cochrane database Oxygen therapy for lower respiratory trac t infections in children between 3 months and 15 years of ageRojas-Reyes Maria Ximena, Granados Rugeles Claudia, Charry-Anzola Laura Patricia 2009

� Escasos estudios, sólo < 5 años� Sin estudios comparando O2 vs no O2

� Sin estudios evaluando costos O2 terapia� Sin estudios que evaluen criterios de término o

continuación de O2 terapia ambulatoria

2� Falta de definición adecuada de hipoxemia

( Sat 02 86 - ≤ 91 )

� No hay signos o síntomas, modelos o scores que identifiquen adecuadamente pacientes hipoxémicos

� Aleteo nasal > especificidad

� Cánula nasal o nasofaringea similar en efectividad

� Escasos eventos adversos atribuibles al método

� Cuando , cómo , cuanto y por cuanto usar O2 terapia ???

� Momento de aparición de metabolismo anaeróbico ?

� Momento de aparición de S.O ?

Decisión terapéutica clínica : � Sobre criterios OMS: sobrestimación 50%

� Sugerencia: guiarse por Sat O2

O2 hiperbárico

� Intoxicación por CO� Manejo cicatrización de heridas � Manejo funciones cognitivas� Daño neurológico posttraumático� Autismo ( > SO )

Fundamento: ↓ inflamación, ↓ SO ≤ 2 atmRiesgo : ↑ SO > 2 atm

The effects of hyperbaric oxygen therapy on oxidati ve stress,inflammation, and symptoms in children with autism: an open-label pilot study BMC Pediatr 2007 Daniel Rossignol

� Autistas tienen S.O de base� O2 hiperbárico en autistas

( O2 100% a ≥ 1 atm en cámara presurizada)

� Bien tolerado� ↓ inflamación� No aumentó S.O

Transporte de O2

� Contenido O2 (CaO2-CvO2) HbO2 + O2 libre

� Entrega O2 (DO2)

� Consumo O2 ( VO2)

� Tasa extraccción O2 ( O2ER)

↓ 50% Hb → 50% CaO2

↓ 50% PaO2 → 18% CaO2

PaO2 � mal evaluador de oxigenación� buen indicador de intercambio gaseoso

Libro P Marino 3. edición

Volumen O2

= vol sang x [ ] O2 sang

� Reserva limitada� Alcanza para 3- 4 minutos de metabolismo

aeróbica en adulto promedio

Contenido O2 alcanza para 20-25% de metabolismo oxidativo de la glucosa

Por qué esta diferencia entre necesidad y disponibilidad ?

� O2 es tóxico

� O2 produce injuria celular letal

- a través de producción de metabolitos tóxicos

- radicales libres: superóxido dismutasa,peróxido de nitrógeno, hidroxilo etc

Respuesta ?

Disponibilidad “controlada” de O2 en vecindad celular

Mecanismo protector ?

P. Marino

DO2 crítica

= nivel mínimo para metabolismo aeróbico

� Cuál es el valor exacto?� Paciente –dependiente en el crítico

Relación O2 terapia / clínica

Meta en el paciente crítico:� Mantener oxigenación tisular� Evitar metabolismo anaeróbico

� sería más importante fenómeno de hipoxia citopática que DO2 para desarrollo de stress oxidativo y FOM

Dare Free Radic Biol Med 2009

Cómo medimos oxigenación tisular

� Indice cardíaco� VO2 HbO2

Indice cardíacoSaO2 – SvO2

� Deuda de O2� Lactato

� Biomarcadores stress oxidativo

Pérdida de este

equilibrio entre VO2 y MRO2

▼

disoxia

▼

shock

el manejo de la injuria pulmonar…. poco centrada en el control de la

oxigenoterapia

El gran desafío:

Cómo frenar o minimizar el impacto de una respuesta sistémica , multifactorial , de respuesta globalizante y multiplicadora

Ventilation with Lower Tidal Volumes as Compared wit h Traditional Tidal Volumes for Acute Lung Injury and t he ARDS

Network ARDS NEJM 2000,342

� Estudio randomizado multicentrico

� < Interleukina 6 por < inflamación a pesar de > PEEP

� Interrumpido por menor mortalidad en grupo de bajo VC ( 5-6 ml/kg )comparado con alto VC (10-15ml/kg)

� ���� mortalidad y días libre de VMI

Mérito : el inicio del cambio en VMI

Waleed Abuali. B Kavanagh. Have changes in ventilat ion practice

improved outcome in children with acute lung injury . Canada , Ped CCM 2007

� Concordante con ARDS network

� ���� de mortalidad en 40 % en 15 años

� Reducción de VC (volumen corriente ) fue único factor independiente asociado a ���� de mortalidad y dias VMI

Ventilación en SDRA

Estrategia protectora de pulmón : VC y PEEP

� Más importante que discusión VMI convencional vs HFO

� Más importante el cómo que el con qué

Lung protective ventilation strategies in neonatology Anton van Kaam,P Rimensberger CCM 2007;35

Metaregression analysis of high-frequency ventilation vs conventional vnetilation in infant RDS. BollenInt Care Med 2007;33

Novedad: la discusión se centra en el expertizaje más que en la tecnología elegida

Centro de la discusión hoy en torno a HFO

1- Terapia de rescate ventilatorio en SDRA ?

o

2- Terapia oportuna en patología respiratoria severa ?

Estrategia protectora :patología restrictiva hipoxémica patología obstructiva retención CO2

Dado que SDRA es < frecuente en pediatria

Recently published papers: a little less ventilatio n,a little more oxygen please?Jonathan Ball Crit Care 2008

� VC 6 ml / kg- alto PEEP ( ↓ injuria pulmonar)� B2 agonistas ( salbutamol neb ↓ edema pulm )� Vent espont basal para evitar injuria diafragm� Peptido natriurético tipo B – PNB predictor de falla

extubación � Hiperoxia sin daño evidenciable en manejo precoz

de pacientes con sepsis severa

Ventilación de alta frecuencia en infección respira toria grave por VRS.En vias de publicac Yañez L, Lapadula M, von Dessau er B,

PAFI

0 50 100 150 50

80

110

140

170

200

MED IAS

HOR AS

PaO2/FiO2 inicial en promedio fue 104.8 (40 – 200),luego de la primera hora mejora lenta y progresivamente hasta 120 a las 138siendo solo significativo el aumento a las 120 horas (p= 0,008).

36 /64 pacientes HFO2001-2004IRA graveSRDASin respuesta a VMI convencional

Ventilación de alta frecuencia en infección respira toria grave por VRS.En vias de publicacion, Yañez L, Lapadula M, von D essauer B,

FIO2

0 20 40 60 80 10050

60

70

80

90

100

MEDIA

HO RAS

IND ICE OXIG ENAC IÓN

0 20 40 60 80 100

10

20

30

40

MEDIAS

HO RAS

� progresiva de FiO2 e IO con uso de HFO en SRDA / VRS grave

Protocolo ventilación con estrategia protectoraHospital Roberto del Río

� Asistencia ventilatoria oportuna

� VMNI : BIPAPIPAP /EPAP 10-15 / 8 - 10

� VMI : BiPAPTI 0,8-0,9 (1) rampa 0,4FiO2 necesaria para oxigenación PIM / PEEP 30 / 10-14hipercapnia permisiva Ph ≥ 7, 0

� HFO oportuna

VC 6-8 ml/kg

No terapia de rescate tardío

Sugerencia manejoO2 terapia / control daño y stress oxidativo

� Sat O2 90 – 95 %

� PaO2 50 – 70 mmHg

Bancalari Rev Chil Ped 2009

En shock hipovolémico y cardiogénico( problema VO2)

� Corrección anemia� Corrección indice cardíaco� ↑ aporte Oxígeno ( racional )

En shock séptico( problema utilización mitocondrial)

� Utilidad reducida de VO2 ( puede estar ↑)� Oxigenación tisular puede ser normal� ↑ aporte de O2 puede no ser racional ni

útil

O2 terapia� Imprescindible� No inocua� Alto costo

Requiere � Respeto� Monitoreo

Gracias