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TEMA 22.FARMACOCINÉTICA
NO COMPARTIMENTAL���� Modelos Farmacocinéticos
���� Inconvenientes Farmacocinética Compartimental
���� Concepto de Farmacocinética NO Compartimental
���� MRT y Tratamiento de Datos
���� Datos Intravasculares
���� Datos Extravasculares
���� Ejemplo
���� Modelos Farmacocinéticos
���� Inconvenientes Farmacocinética Compartimental
���� Concepto de Farmacocinética NO Compartimental
���� MRT y Tratamiento de Datos
���� Datos Intravasculares
���� Datos Extravasculares
���� Ejemplo
���� Estimación de la cinética de los procesos ADME y de la Biodisponibilidad���� Predicción de Niveles Sanguíneos���� Cálculo de las Dosis de ataque y Regímenes de Dosificación���� Dosificación en condiciones Patológicas���� Diagnóstico de enfermedades���� Correlaciones Estructura-Actividad���� Interpretación de las interacciones de medicamentos
���� Estimación de la cinética de los procesos ADME y de la Biodisponibilidad���� Predicción de Niveles Sanguíneos���� Cálculo de las Dosis de ataque y Regímenes de Dosificación���� Dosificación en condiciones Patológicas���� Diagnóstico de enfermedades���� Correlaciones Estructura-Actividad���� Interpretación de las interacciones de medicamentos
MODELOCOMPLETO
Concentración/TiempoMedicamento y MetabolitosSangre, Tejidos y Excretas
Respuesta Clínica e Intensidad/ Tiempo
Elaboración de un Modelo
Relaciones MatemáticasRespuesta = F(Dosis/Tiempo)Respuesta = F(Conc/Tiempo)
Tratamiento Estadístico y
Correlaciones
Fase de Incorporación
Fase de Disposición
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���� Estimación de la cinética de los procesos ADME y de la BD
���� Predicción de Niveles Sanguíneos
���� Cálculo de las Dosis de ataque y Regímenes de Dosificación
���� Dosificación en condiciones Patológicas
���� Diagnóstico de enfermedades
���� Correlaciones Estructura-Actividad
���� Interpretación de las interacciones de medicamentos
���� Estimación de la cinética de los procesos ADME y de la BD
���� Predicción de Niveles Sanguíneos
���� Cálculo de las Dosis de ataque y Regímenes de Dosificación
���� Dosificación en condiciones Patológicas
���� Diagnóstico de enfermedades
���� Correlaciones Estructura-Actividad
���� Interpretación de las interacciones de medicamentos
CLASES DE MODELOS:���� COMPARTIMENTALES (Lineales y No lineales)
���� NO COMPARTIMENTALES o Modelo independientes
���� FISIOLÓGICOS
En función del tipo de datos: ���� INDIVIDUALES���� POBLACIONALES
CLASES DE MODELOS:���� COMPARTIMENTALES (Lineales y No lineales)
���� NO COMPARTIMENTALES o Modelo independientes
���� FISIOLÓGICOS
En función del tipo de datos: ���� INDIVIDUALES���� POBLACIONALES
MODELOS FARMACOCINÉTICOSEsquemas que se utilizan para la interpretación de los
fenómenos que ocurren en el organismo con la administración de un fármaco.
MODELOS FARMACOCINÉTICOSEsquemas que se utilizan para la interpretación de los
fenómenos que ocurren en el organismo con la administración de un fármaco.
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PLASMAFLUÍDO
INTERSTICIAL
AGUA
INTRACELULAR
PROFUNDA
AGUA
INTRACELULAR
ASEQUIBLE
DEPOSITOS
INTRA-
CELULARES
ME
TA
BO
LIT
OS
PL
AS
MA
METABO-
LITOS
TEJIDOS
AG
UA
TR
AN
S-
CE
LU
LA
R
PROTEÍNAS
PLASMÁTICAS
Lugar deAbsorción
Medicamentoen orina Metabolitos
orina
Farmacocinética CompartimentalFarmacocinética Compartimental
���� Tratamiento matemático complejo���� En clínica se dispone de pocos datos Cp���� Fiabilidad de las constantes:
- Artificios matemáticos- Función del diseño elegido y del ajuste
���� Dificultad de un solo modelo- Todos los individuos- Todas las formas de dosificación
���� Tratamiento matemático complejo���� En clínica se dispone de pocos datos Cp���� Fiabilidad de las constantes:
- Artificios matemáticos- Función del diseño elegido y del ajuste
���� Dificultad de un solo modelo- Todos los individuos- Todas las formas de dosificación
Farmacocinética CompartimentalFarmacocinética Compartimental
InconvenientesInconvenientes
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"Tratamiento de los datos experimentales que permite estimar los parámetros farmacocinéticos sin necesidad de ajustarles a un modelo determinado"
Farmacocinética NO CompartimentalFarmacocinética NO Compartimental
Ventajas No Compartimental• Es posible estimar parámetros farmacocinéticos
• No es preciso discriminar un modelo cinético
• Es posible predecir Cp tras dosis múltiples
Ventajas No Compartimental• Es posible estimar parámetros farmacocinéticos
• No es preciso discriminar un modelo cinético
• Es posible predecir Cp tras dosis múltiples
La evolución de la Cp puede expresarse mediante una curva de distribución normal
La evolución de la Cp puede expresarse mediante una curva de distribución normal
Tiempo que Permanece o Reside
La teoría de los momentos estadísticos:El movimiento individual de las moléculas de fármaco
a través del organismo viene gobernada por el azar.
La teoría de los momentos estadísticos:El movimiento individual de las moléculas de fármaco
a través del organismo viene gobernada por el azar.
P ���� muy pequeña para: ti de residencia pequeñosti de residencia muy prolongados
P ���� mayor para ti de residencia intermedios entre estos
PROBABILIDAD
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http://vam.anest.ufl.edu/simulations/firstorderstochasticsim.html#sim
http://vam.anest.ufl.edu/simulations/secondorderstochasticsim2.html#sim
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MRT (Tiempo medio de residencia o de permanencia)
"Tiempo que, en promedio, residen en el organismo las moléculas de fármaco o que, en promedio, tardan en abandonarlo"
MRT (Tiempo medio de residencia o de permanencia)
"Tiempo que, en promedio, residen en el organismo las moléculas de fármaco o que, en promedio, tardan en abandonarlo"
Tiempo de residencia de un fármaco en el organismoTiempo de residencia de un fármaco en el organismo
una distribución de frecuenciascon una media y una varianza
una distribución de frecuenciascon una media y una varianza
MRT (Tiempo medio de residencia o de permanencia)
Se basa en tener en cuenta el tiempo que tardan las moléculas del fármaco en ser eliminadas, que equivale al tiempo que han
permanecido en el organismo.
MRT (Tiempo medio de residencia o de permanencia)
Se basa en tener en cuenta el tiempo que tardan las moléculas del fármaco en ser eliminadas, que equivale al tiempo que han
permanecido en el organismo.
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Momento estadístico:Momento estadístico:
Momento cero: AUCo∞
Momento primero: MRTMomento segundo: VRT
Momento cero: AUCo∞
Momento primero: MRTMomento segundo: VRT
N
X +X+X = X
n
m
nn
n +.........21
Farmacocinética NO CompartimentalFarmacocinética NO Compartimental
MRT =AUMCo
∞
AUCo∞
AUMCo∞
Es el Area bajo la curva que se obtiene al relacionar
“C·t” frente a “t”
AUMCo∞
Es el Area bajo la curva que se obtiene al relacionar
“C·t” frente a “t”
0
10
20
30
40
50
60
0 2 4 6 8 10 12 14
Ti (h)
Cp
ó
C
p x
t
Cp x t
Cp
TIEMPO TOTAL DE RESIDENCIA EN EL ORGANISMO PARA TODAS LAS MOLÉCULAS
NÚMERO TOTAL DE MOLÉCULASMRTMRT =
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1.- Diseño experimento2.- Obtención de datos experimentales (Conc. Tiempo)3.- Modelo de disposición de la fase terminal
4.- Estimación de los parámetros farmacocinéticosCalcular Kz (es la Ke o la β) y MRTDeterminación de Clp y VdTMAX y CMAX se calculan experimentalmente
1.- Diseño experimento2.- Obtención de datos experimentales (Conc. Tiempo)3.- Modelo de disposición de la fase terminal
4.- Estimación de los parámetros farmacocinéticosCalcular Kz (es la Ke o la β) y MRTDeterminación de Clp y VdTMAX y CMAX se calculan experimentalmente
Tratamiento farmacocinético No CompartimentalTratamiento farmacocinético No Compartimental
Estudio de la fase terminal de la curva (3 t1/2 mínimo)Confirmación cinética de eliminación 1er orden (log Conc/tiempo)Representación Cp/Tiempo
Cp x Tiempo/TiempoCalculo de las AUC (trapecios)
0
2
4
6
8
10
0 5 10 15 20
Tiempo (h)
Co
nc.
(µg
/mL
)
Tratamiento CompartimentalTratamiento Compartimental
Tratamiento No CompartimentalTratamiento No Compartimental
Administración IntravascularAdministración Intravascular
∞∞∞∞
∞∞∞∞
====
0
0IV
AUC
AUMCMRT
Kz
1MRTIV ====
t·Ke0IV e·CCt −−−−
====
t·303,2
KeClogCtlog 0IV −−−−====
-0.5
-0.3
-0.1
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
1.1
0 5 10 15 20
Tiempo (h)
Lo
g C
p
)KeKz( ====
0
5
10
15
20
0 5 10 15 20
Tiempo (h)Co
nc.
ó C
on
c.
x T
iem
po
Cp
Cp x t
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Tiempo medio de Disolución in vivoTiempo medio de Disolución in vivoMDTMDT
Tiempo medio de Incorporación a la circulación sistémicaTiempo medio de Incorporación a la circulación sistémicaMITMIT
Tiempo medio de residencia de una molécula de fármaco en la zona de absorción hasta alcanzar la circulación sistémica
Tiempo medio de residencia de una molécula de fármaco en la zona de absorción hasta alcanzar la circulación sistémica
MATMAT
MIT = MDTin vivo + MATMIT = MDTin vivo + MAT
circulación sanguínea
Tracto Gastrointestinal
Administración ExtravascularAdministración Extravascular
MRTEV = MIT + MRTIV
MRTEV = (MDTin vivo + MAT) + MRTIV
MRTEV = MIT + MRTIV
MRTEV = (MDTin vivo + MAT) + MRTIV
MRTEV - MRTIV = MDTin vivo + MAT = MITMRTEV - MRTIV = MDTin vivo + MAT = MIT
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MRTSolución- MRTIV = MATMRTSolución- MRTIV = MAT
MRTEV – MRTSolución = MDTin vivoMRTEV – MRTSolución = MDTin vivo
MRTIV = 1/KzMRTIV = 1/Kz
MRTEV = 1/Kz + 1/KaMRTEV = 1/Kz + 1/Ka
MRTSolución= MAT + MRTIVMRTSolución= MAT + MRTIV
CALCULAR: � Tiempo medio de residencia (MRT)
� Tiempo medio de absorción (MAT)� Tiempo medio de disolución (MIT)���� Kz y Ka
EJEMPLO.- En un estudio farmacocinético, al paciente X se le
administra una cápsula de 300 mg de Ibuprofeno en una primera fase y
7 días después otros 300 mg de fármaco, esta vez en solución. Las
concentraciones plasmáticas en ambos casos se indican en la tabla.
Farmacocinética No Compartimental
Cápsulas de IbuprofenoCápsulas de Ibuprofeno
Solución de IbuprofenoSolución de Ibuprofeno
Ti (h) 0,5 1 1,75 3 5 8 12 18
Cp(µg/ml) 8,5 13,7 16,5 16,7 9,1 3,54 0,63 0,046
Ti (h) 0,15 0,4 0,6 1 2 6 8 10 12
Cp(µg/ml) 10 20 28 27,7 20,5 3,5 1,44 0,6 0,3
11
0
24
6
810
12
1416
18
0 5 10 15 20
tiempo
Conc. pla
sma
y = -0.1887x + 2.0604
R2 = 1
y = -0.2968x + 2.076
R2 = 0.9992-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 5 10 15 20
Tratamiento Compartimental
(Cext-Cp)
Ti (h) Cp log Cp Log Cext Cext Residuales Log Res
0.5 8.5 0.9294 1.9661 92.48 83.98 1.9242 Ordenada = 2.0604
1 13.7 1.1367 1.8717 74.42 60.72 1.7833 Pendiente = 0.1887
1.75 16.5 1.2175 1.7302 53.72 37.22 1.5708 C0
(µg/mL) = 114.921
3 16.7 1.2227 1.4943 31.21 14.51 1.1617 Kel (h-1
) = 0.4346
5 9.1 0.9590 1.1169 13.09 3.99 0.6008
8 3.54 0.5490 Ordenada = 2.076
12 0.63 -0.2007 Pendiente = 0.2968
18 0.046 -1.3372 A0
(µg/mL) = 119.124
Ka (h-1
)= 0.684
Cápsulas de IbuprofenoCápsulas de Ibuprofeno
AREA18∞ 2,15 0,11
0
10
20
30
40
50
60
0 5 10 15 20
tiempo
Cp x
tie
mpo
Cp x t
Cp
AUMCo∞ = 376,28
AUCo∞ = 94,98
∞∞∞∞∞∞∞∞++++==== tf
tf00 AUMCAUMCAUMC
2
tfftftf
Kz
C
Kz
t·CAUMC ++++====
∞∞∞∞
Kz
CAUC
tftf ====∞∞∞∞
∞∞∞∞∞∞∞∞++++==== tf
tf00 AUCAUCAUC
Ti (h) Cp Cp x t AUMC AUC log Cp 0 0 0 0 0
0.5 8.5 4.25 1.06 2.13 0.9294
1 13.7 13.70 4.49 5.55 1.1367
1.75 16.5 28.88 15.97 11.33 1.2175
3 16.7 50.10 49.36 20.75 1.2227
5 9.1 45.50 95.60 25.80 0.9590
8 3.54 28.32 110.73 18.96 0.5490
12 0.63 7.56 71.76 8.34 -0.2007
18 0.046 0.83 25.16 2.03 -1.3372
12
AUMCo∞ = 376,28 AUCo
∞ = 94,88
MRTCAPS= 376,28/94,88 = 3,96 h.
MRTEV = MRTIV + MIT
MRTIV= 2,30 h
MITCAPS= 1,66 Ka = 1/MIT = 0,60 h-1
Kz = 0,4346 h-1
MRTIV =1/Kz = 2,30 h
T1/2 = 1,59 h
Cápsulas de IbuprofenoCápsulas de Ibuprofeno
0
10
20
30
40
50
60
0 5 10 15 20
tiempoC
p x
tie
mpo
Cp x t
Cp
y = -0.1887x + 2.0604
R2 = 1
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0 5 10 15 20
Solución de IbuprofenoSolución de Ibuprofeno
AREA12∞ 8,87 0,62
AUMCo∞ = 239,18
AUCo∞ = 101,01
Ti (h) Cp Cp x t AUMC AUC log Cp
0 0 0 0 0
0.15 10 1.50 0.11 0.75 1.0000
0.4 20 8.00 1.19 3.75 1.3010
0.6 28 16.80 2.48 4.8 1.4472
1 27.7 27.70 8.90 11.14 1.4425
2 20.5 41.00 34.35 24.1 1.3118
6 3.5 21.00 124.00 48 0.5441
8 1.44 11.52 32.52 4.94 0.1584
10 0.6 6.00 17.52 2.04 -0.2218
12 0.27 3.24 9.24 0.87 -0.5686
0
10
20
30
40
50
0 5 10 15Tiempo (h)
Co
nc.
ó C
on
c.
x t
Cp x t
Cp
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Solución de IbuprofenoSolución de Ibuprofeno
MRTSOL = MRTIV + MAT
MRTIV= 2,30 h
MATSOL= 0,07 h
MDTCAPS = MRTCAPS - MRTSOL = 1,59 h
kz = 0,4353 h-1
MRTIV =1/Kz = 2,30 h
T1/2 = 1,59 h
0
10
20
30
40
50
0 5 10 15Tiempo (h)
Co
nc.
ó C
on
c.
x t
Cp x t
Cp
y = -0.189x + 1.681
R2 = 0.9997
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
0 5 10 15
Tiempo (h)
log Cp
AUMCo∞ = 239,18 AUCo
∞ = 101,01MRTSOL= 2,37 h.