tema de interés - aacc

Acta Bioquím Clín Latinoam 2009; 43 (1): 57-89

Tema de interés

EDITADO PORRobert Christenson

Copyright©2007 The American Associationfor Clinical Chemistry

Este documento ha sido traducido con permi-so de la National Academy of Clinical Bioche-mistry (NACB), Washington, DC. La NACB nose hace responsable de la exactitud de la tra-ducción. Los puntos de vista presentados sonlos de los autores y no necesariamente los dela NACB.

Preámbulo

Capítulo I

Características clínicas y utilización de marcadores bioquímicos en

síndromes coronarios agudos

Capítulo II

Aspectos analíticos de los marcadores bioquímicos de síndromes coronarios

agudos

Capítulo III

Características clínicas y utilización de marcadores cardíacos en la falla

cardíaca

Capítulo IV

Aspectos analíticos de los biomarcadores de falla cardíaca

Capítulo V

Pruebas en el sitio de atención, vigilancia y administración de marcadores

cardíacos en síndromes coronarios agudos

Capítulo VI

Uso de troponina cardíaca y péptido natriurético tipo B o NT proBNP en

otras etiologías que no son síndromes coronarios agudos o falla cardíaca

Acta Bioquímica Clínica LatinoamericanaIncorporada al Chemical Abstract Service. Código bibliográfico: ABCLDL.ISSN 0325-2957ISSN 1851-6114 en líneaISSN 1852-396X (CD-ROM)

THE NATIONAL ACADEMYOF CLINICAL BIOCHEMISTRY

Guías de prácticas de laboratorio clínico

Biomarcadores de síndromes coronariosagudos y falla cardíaca

MIEMBROS DEL COMITÉ DE LA NACB

Robert H. Christenson, Presidente University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland, EE.UU.

Fred S. AppleHennepin County Medical Center and Universityof Minnesota, Minneapolis, Minnesota, EE.UU.

Christopher P. CannonBrigham and Women´s Hospital, Boston, Massachusetts, EE.UU.

Gary S. FrancisCleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, EE.UU.

Robert L. JesseMedical College of Virginia, Richmond,Virginia, EE.UU.

David A. MorrowBrigham and Women´s Hospital, Boston,Massachusetts, EE.UU.

L. Kristin NewbyDuke University Medical Center, Durham, North Carolina,EE.UU.

Jan RavkildeAarhus University Hospital, Aarhus, Denmark

Alan B. StorrowVanderbilt University, Nashville, Tennessee, EE.UU.

W. H. Wilson TangCleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, EE.UU.

Alan H. B. WuSan Francisco General Hospital and University ofCalifornia at San Francisco, San Francisco, California,EE.UU.

MIEMBROS AD HOC DEL COMITÉ PARA SECCIONES SELECCIONADAS

Allan S. JaffeMayo Clinic, Rochester, Minnesota, EE.UU.

Alan S. MaiselUniversity of California at San Diego, San Diego, California,EE.UU.

Mauro PanteghiniUniversity of Milan, Milan, Italia


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PREÁMBULO

Guías de Prácticas del LaboratorioClínico de la National Academy of Clinical Biochemistry para la

utilización de marcadoresbioquímicos en los síndromescoronarios agudos y la falla

cardíaca

Robert H. Christenson, Ph.D, Presidente

Las Guías de Prácticas del Laboratorio Clínico(LMPG) de la National Academy of Clinical Bioche-mistry (NACB) para el uso de marcadores cardíacosen enfermedades de arterias coronarias se publicaronen julio de 1999 (1). Desde la producción de este do-cumento inicial, muchos estudios publicados y datospresentados han aportado de manera significativa alconocimiento de los biomarcadores cardíacos. Estemayor conocimiento ha ampliado de manera significa-tiva el alcance de las recomendaciones acerca de la uti-lización de los biomarcadores cardíacos desde el docu-mento de 1999, y en particular ha requerido lainclusión de recomendaciones en relación con los bio-marcadores que se extienden más allá de la necrosisde miocardio. Con el objetivo de abordar estos avan-ces y su impacto en la utilización de los biomarcadoresen la práctica clínica, la NACB designó un presidentey miembros de un comité de LMPG, a los que se lesasignó como objetivo general revisar y extender lasprimeras recomendaciones y establecer guías moder-nas para la Utilización de Biomarcadores en el Sín-drome Coronario Agudo y la Falla Cardíaca. El objeti-vo de estas LMPG es proporcionar guías analíticas yclínicas para la medición e interpretación de marca-dores bioquímicos cardíacos de síndromes coronariosagudos (SCA), falla cardíaca y mediciones point-of-carey la logística para obtener datos sobre los biomarcado-res de SCA para el cuidado del paciente; también seincluyen guías para la interpretación de biomarcado-res en etiologías que no sean SCA y falla cardíaca. Pa-ra las guías de SCA, el subconjunto de pacientes queno tienen elevación del segmento ST en los electro-cardiogramas constituye el foco de atención más im-portante debido a que los biomarcadores cardíacostienen un impacto fundamental en sus diagnósticos yatención. Tal como se lo sugirió, las secciones de estaguía contienen recomendaciones analíticas para im-portantes pruebas que se utilizan en estas aplicacio-nes clínicas. Fomentamos que los bioquímicos com-partan las características del rendimiento analíticocon los médicos; se ha comprobado que compartir las

características del rendimiento de las pruebas con losmédicos influyó en la toma de ciertas decisiones, algu-nas veces de modo inesperado (2).

Estas guías y sus recomendaciones están estructura-das en seis capítulos compuestos de la siguiente mane-ra: Capítulo 1: Utilización clínica de biomarcadores enSíndromes Coronarios Agudos (SCA); Capítulo 2: Te-mas analíticos de biomarcadores de SCA; Capítulo 3:Utilización clínica de los biomarcadores de falla car-díaca; Capítulo 4: Temas analíticos de marcadores defalla cardíaca; Capítulo 5: Prueba Point-of-care y logísti-ca; y Capítulo 6: Biomarcadores cardíacos y otras etio-logías. Cada capítulo fue encabezado por un grupo deredactores que era un subgrupo de un comité general.Además, otros expertos ad hoc contribuyeron con elgrupo de redacción en la realización de algunas sub-secciones y capítulos para optimizar el contenido y lacalidad de las guías. Las “preguntas” para cada capítu-lo aparecen en forma de temas que se tratan y se espe-cifican en la organización de cada capítulo en particu-lar. El diseño de los capítulos de las guías se utilizópara que los usuarios vean facilitado el uso; también seusó este formato, en parte, para disponer de un proce-dimiento fácil y centrado por medio del cual se pue-dan actualizar las guías en el futuro. Del mismo modo,el diseño de los capítulos posibilitó que se publicaranlas secciones en las revistas especializadas del laborato-rio clínico y la clínica médica.

El compromiso de las partes interesadas con el desa-rrollo y refinamiento de estas guías fue sustancial. Elequipo de estas guías estuvo formado por profesionalesdel laboratorio clínico (Apple, Christenson, Wu), ex-pertos en cardiología del SCA (Cannon, Jesse, Morrow,Newby, y Ravkilde), y expertos en cardiología de fallacardíaca (Jesse, Francis, Tang). Debido a que estas guíasapuntan a los pacientes seriamente enfermos, la partede la Emergentología estuvo representada por un espe-cialista (Storrow); también vale la pena notar que todoslos profesionales del laboratorio y los expertos en car-diología del comité de las guías tienen sustanciales in-teracciones, conocimientos y publicaciones en el áreadel laboratorio y del laboratorio clínico en el ámbito dela Emergentología. Para mejorar aun más los recursosde las partes actoras, se prepararon versiones en borra-dor de las Guías y se las publicó para ser comentadas enel sitio Web de la NACB. (http://www.aacc.org/AACC/members/nacb/LMPG/OnlineGuide/DraftGuideli-nes/BioHeartFailure/). En la Conferencia Arnold O.Beckman de octubre de 2004 llamada Marcadores Car-díacos: Cómo establecer guías y mejorar los resultados tam-bién se presentaron para ser comentados por el públi-co y las partes interesadas, el borrador de LMPG yrevisiones sugeridas. La Tabla 1 lista los distintos gruposde partes interesadas que accedieron a examinar los do-cumentos y que se presentaron en la conferencia. ElSCA y la falla cardíaca son afecciones que se padecen


Biomarcadores de síndromes coronarios agudos y falla cardíaca 59

en todas partes del mundo, y es por eso que las partesinteresadas no se encuentran limitadas a los EstadosUnidos. Los capítulos analíticos de las guías se desarro-llaron en colaboración con la Federación Internacionalde Química Clínica y Laboratorio Clínico (IFCC) a tra-vés del Comité de Estandarización de Marcadores deDaño Cardíaco, presidido por el Dr. Apple. Varios delos miembros del comité de la NACB (Apple, Ravkilde,y Newby) también fueron miembros del grupo de tra-bajo mundial para redefinir el infarto de miocardio.Además, el Dr. Allan Jaffe, jefe de la sección de marca-dores de bioquímica, realizó sustantivos aportes a lasguías y fue miembro del grupo redactor en dos de loscapítulos. Esta interacción internacional constituyó unespacio de gran valor e importancia para la realizaciónde comentarios y aportes por parte de los colegas y par-tes interesadas.

A pesar de que el comité creyó que las implicanciasde la realización de pruebas de biomarcadores a lasque se hace mención en estas guías deberían ser am-plias e internacionales, a cambio se acordó que el dise-ño, el financiamiento y la realización de un estudio pi-loto apropiado para las recomendaciones de esta guíaserían extremadamente complicados y logísticamenteimposibles.

Estas guías se refieren a la realización de pruebas dediagnóstico in vitro y tienen como objetivo ser utiliza-das por los profesionales del laboratorio clínico y losprofesionales de la salud que atienden a pacientes confalla cardíaca y que se encuentran gravemente enfer-mos de SCA, como parte de su diagnóstico y manejo.En este contexto, no existe en la actualidad lugar parael auto-monitoreo o el monitoreo domiciliario de laspruebas que se tratan o defienden en estas LMPG. Lafunción que tuvo la información desde la perspectivade las preferencias y los valores de los pacientes en eldesarrollo de estas guías fue modesta, y los médicosque formaban parte del cuidado diario de los pacien-tes, presentes en este comité, expresaron que podíanrepresentar a los pacientes de manera adecuada. Ade-más, participaron varias organizaciones de enfermerosquienes revisaron el documento desde la perspectivadel paciente. A pesar de que un paciente no fueramiembro designado del comité de las guías, había unmecanismo en la web por el cual podía expresar supunto de vista y sus preferencias a través del sitio queaparece más arriba. Cabe agregar que la AACC y laNACB creen que es de suma importancia informarlesa los pacientes que las pruebas de laboratorio y la in-formación que facilita la interacción con los pacientesse encuentra disponible en sitios como LabTests Online(Web address:www.labtestsonline.org).

Las guías de la NACB fueron desarrolladas de ma-nera rigurosa; sin embargo, fue posible incluir sólo tra-bajos publicados en el idioma inglés. El método espe-cífico para desarrollar la base de pruebas para las

recomendaciones que se enumeran en cada capítuloimplicó el uso de PubMed, EMBASE y otras bases dedatos que no fueron necesariamente publicadas. Cadavez que estuvieron disponibles, se utilizaron métodossistemáticos; las búsquedas primero se realizaron demanera sensible para evitar que faltaran trabajos de


60 Christenson R

Table 1. Stakeholder organizations, with contact addresses, thatagreed to participate in guideline development

Agency for HealthCare Research Qualitywww.ahrq.govAmerican Academy of Physician Assistantswww.aapa.orgAmerican Association of Critical Care Nurseswww.aacn.orgAmerican Association of OccupationalHealth Nurseswww.aaohn.orgAmerican College of Cardiologywww.acc.orgAmerican College of Chest Physicianswww.chestnet.orgAmerican College of Emergency Physicianswww.acep.orgAmerican Heart Associationwww.americanheart.orgAmerican Red Crosswww.redcross.orgAssociation of Black Cardiologistswww.abcardio.orgCollege of American Pathologistswww.cap.orgCenters for Disease Control and Preventionwww.cdc.govEmergency Nurses Associationwww.ena.orgFood and Drug Administrationwww.fda.govGlobal Task Force for Revision of ESC/ACC MI ConsensusDevelopmentNational Association of Emergency Medical Technicianswww.naemt.orgNational Association of EMS Physicianswww.naemsp.orgNational Association of State Emergency Medical ServicesDirectorswww.nasemsd.orgNational Heart, Lung, and Blood Institutewww.nhlbi.nih.govNational Medical Associationwww.nmanet.orgSociety for Academic Emergency Medicinewww.saem.orgSociety for Chest Pain Center Providerswww.scpcp.orgSociety for General Internal Medicinewww.sgim.org

posible interés, y luego se las acotó para seleccionar laliteratura y poder lograr más especificidad. El gruporedactor de cada sección contactó a expertos recono-cidos para asegurarse de que no se hubieran perdidopruebas importantes. Del mismo modo, tal como semencionó anteriormente, se nombró a ciertos exper-tos como miembros ad hoc del grupo redactor paraayudar a asegurar el rigor del desarrollo de las guías.Finalmente, cada una de las guías ha sido publicada enla literatura revisada por pares, en revistas especializa-das del laboratorio bioquímico y clínico para poderpropiciar aún más su divulgación y asegurar el rigordesde la perspectiva de los partes interesadas. El restode las secciones que se ocupan de otros asuntos clíni-cos y analíticos para la utilización de biomarcadorescardíacos se pueden encontrar en http://www.aacc.org/AACC/members/nacb/LMPG/OnlineGuide/Publis-hedGuidelines.

Debido a que estas guías están diseñadas para suuso tanto en el laboratorio como en la consulta clíni-ca, la fuerza de los datos científicos que apoyan cadarecomendación se caracteriza utilizando una formamodificada de los criterios de puntuación adoptadospor el American Heart Association/American Collegeof Cardiology que se sintetiza en la Tabla 2. Para cadarecomendación, las designaciones I, IIa, IIb y III des-criben las indicaciones, y las letras mayúsculas A a Cdescriben el peso de la evidencia. Los niveles de evi-dencia que aparecen listados en las guías fueron deter-minados por todo el comité de redacción. Cualquiertema relacionado con la puntuación se discutió en de-talle hasta que todo el comité de redacción llegara aun consenso. En la sección de discusión de cada capí-tulo, se consideraron los beneficios relativos, las conse-cuencias y los riesgos no intencionados. Las seccionesse citan de modo tal que exista una relación explícitaentre las recomendaciones y la evidencia que apoye ca-da recomendación en el contexto clínico y de labora-torio apropiados.

Nuestro objetivo fue garantizar que las recomenda-ciones de esta guía se presenten de manera específicay libre de ambigüedades. Para poder lograrlo, las reco-mendaciones se listan de manera conjunta en letrasnegritas al principio de las respectivas secciones den-tro de cada capítulo. Se presentan distintas opcionesde utilización cada vez que sea necesario. Las herra-mientas para aplicación de la guía traen aparejada unaestrecha comunicación con el médico local y otrosprofesionales de la atención médica, así como con losadministradores responsables de cada área. La colabo-ración con los fabricantes y la comunicación de la ne-cesidad clínica que se articulan en las guías son tam-bién críticas para su correcta implementación.Muchos de estos asuntos son de particular importan-cia en la realización de pruebas point of care, y este ca-pítulo contiene varias recomendaciones acerca de có-

mo garantizar que la prueba adecuada esté disponiblepara los fines de monitoreo o de auditoría. Se discutenlos costos que implican las guías, aunque es un temaque no pudo ser analizado en detalle debido a las mu-chas políticas de reintegro a nivel local y a los asuntosde financiamiento internacional en juego.

Cualquier otro financiamiento, aparte del modestofinanciamiento de la NACB/AACC, fue realizado demanera voluntaria. Es por eso que estas guías son in-dependientes de cualquier organismo financiero des-de el punto de vista del comité redactor. Todo poten-cial conflicto de interés del comité de las guías NACB ylos miembros ad hoc del comité de redacción se listan enel sitio: http://www.aacc.org/AACC/members/nacb/LMPG/OnlineGuide/PublishedGuidelines/ASCHeart/ heartpdf.htm.

En resumen, estas guías se desarrollaron utilizandola mejor evidencia disponible e incorporaron sustan-cial información proveniente de reconocidos expertosy de organizaciones de profesionales. Excepto para fi-nes educativos o de divulgación, la implementación delas recomendaciones debería encontrar muy pocas ba-rreras y cada una de las recomendaciones debe serconsiderada una revisión clave o criterios auditados.



Clasificaciones: resumen de las indicaciones

I Condiciones para las cuales existen pruebas y/o acuerdogeneralizado de que un cierto procedimiento de laborato-rio o un tratamiento es útil y efectivo

II Condiciones para las cuales existen pruebas contradicto-rias y/o alguna divergencia de opinión acerca de la utili-dad/eficacia de un procedimiento de laboratorio o un tra-tamiento.a. El peso de la evidencia/opinión está a favor de la uti-

lidad/eficaciab La utilidad/eficacia está menos establecida por la evi-

dencia/opinión.III Condiciones para las cuales existe evidencia y/o acuerdo

general sobre el hecho de que el procedimiento de labo-ratorio/tratamiento no es útil/efectivo y que en algunoscasos puede ser perjudicial.

Peso de la evidencia

A. Datos derivados de múltiples pruebas clínicas randomiza-das o diseñadas de manera apropiada que incluyeron ungran número de pacientes.

B Datos derivados de un número limitado de pruebas ran-domizadas o diseñadas de manera apropiada que inclu-yeron un pequeño número de pacientes, o de análisis cui-dadosos, o de registros de observación.

C. El Consenso de los Expertos fue la base principal para larecomendación

Tabla 2. Modificado de la American College of Cardiology/AmericanHeart Association

De ese modo, estas guías representan la mejor prácti-ca actual para la utilización de marcadores bioquími-cos de SCA y falla cardíaca.

Referencias bibliográficas

1. Wu AH, Apple FS, Gibler WB, Jesse RL, WarshawMM, Valdes R Jr. National Academy of Clinical Bio-chemistry Standards of Laboratory Practice: recom-mendations for the use of cardiac markers in coro-nary artery diseases. Clin Chem 1999;45:1104–21.

2. Sox CM, Koepsell TD, Doctor JN, Christakis DA. Pe-diatricians’ clinical decision making: results of 2randomized controlled trials of test performancecharacteristics. Arch Pediatr Adolesc Med 2006;160: 487–92.

CAPÍTULO 1

Características clínicas y utilización demarcadores bioquímicos en lossíndromes coronarios agudos

MIEMBROS DEL GRUPO DE LA NACB PARA LA REDACCIÓN DEL TRABAJO

David A. Morrow,1 Christopher P. Cannon,1 Robert L Jes-se,2 L. Kristin Newby,3 Jan Ravkilde,4 Alan B. Storrow5,Alan H.B. Wu,6 y Robert H. Christenson7*

MIEMBROS DEL COMITÉ DE LA NACB

Robert H. Christenson, Ph.D, PresidenteFred S. Apple, Minneapolis MN; Christopher P. Cannon;Gary Francis, Cleveland, OH; Robert L. Jesse; David A. Mo-rrow; L. Kristin Newby; Jan Ravkilde; Alan B. Storrow; Wil-son Tang, Cleveland, OH; y Alan H.B. Wu

I. PANORAMA DEL SINDROME CORONARIO AGUDO A. Definición de los términosB. Patogénesis y manejo del SCA

II. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN LA EVALUACION INICIAL DEL SCA

A. Diagnóstico de infarto de miocardio 1. Marcadores bioquímicos de necrosis del miocardio 2. Momento óptimo de obtención de la muestra3. Criterios para el diagnóstico de IM4. Consideraciones adicionales en el uso de los bio-

marcadores para el diagnóstico de IMB. Estratificación temprana del riesgo

1. Marcadores bioquímicos de lesión cardíacaa. Fisiopatología b. Relación con los resultados clínicosc. Límites de decisiónd. Toma de decisiones terapéuticas

2. Péptidos natriuréticos a. Fisiopatología b. Relación con los resultados clínicos c. Límites de decisiónd. Toma de decisiones terapéuticas

3. Marcadores bioquímicos de inflamacióna. Fisiopatologíab. Relación con los resultados clínicosc. Límites de decisiónd. Toma de decisiones terapéuticas

4. Marcadores bioquímicos de isquemia5. Enfoque de marcadores múltiples6. Otros marcadores novedosos

III. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN EL MANEJO DE NSTEACS

A. Toma de decisión clínica1. Marcadores bioquímicos de lesión cardíaca

a. Heparina de bajo peso molecularb. Inhibición del receptor de la glicoproteina IIb/

IIIac. Estrategia invasiva temprana

2. Otros biomarcadores bioquímicosB. Medición de marcadores bioquímicos luego del diag-

nóstico inicial

IV. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN EL MANEJO DE STEMI

A. Evaluación no-invasiva de la reperfusiónB. Medición de marcadores bioquímicos luego del diag-

nóstico de IM agudo

V. REFERENCIAS


62 Christenson R

1 Brigham and Women’s Hospital, Harvard University, Boston, MA.2 Medical College of Virginia, Richmond, VA.3 Duke University Medical Center, Durham, NC.4 Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark.5 Vanderbilt University, Nashville, TN.6 University of California at San Francisco, San Francisco, CA.7 University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD.

Todas las relaciones con la industria para el comité de las guías se infor-man online en <http:www.aacc.org/AACC/members/nacb/LMPG/OnlineGui-

de/PublishedGuidelines/ACSHeart/heartpdf.htm>. Los materiales en estapublicación representan la opinión de los autores y de los miembros delcomité, y no representan la posición oficial de la National Academy of Cli-nical Biochemistry (NACB). La NACB es la academia de la American As-sociation for Clinical Chemistry.

* Domicilio para correspondencia de este autor: Director, Rapid ResponseLaboratories, University of Maryland School of Medicine, 22 S. GreeneSt., Baltimore, MD 21201. Fax 410-328-5880: e-mail: [email protected].

I. PANORAMA DEL SINDROME CORONARIO AGUDO

A. DEFINICIÓN DE LOS TÉRMINOS

El síndrome coronario agudo (SCA)8 hace referen-cia a una constelación de síntomas clínicos originadospor una isquemia miocárdica aguda (1) (2). Debido almayor riesgo que poseen los pacientes de sufrir muer-te cardíaca o complicaciones isquémicas, se debe iden-tificar con SCA a los 8 millones de pacientes que se es-tima tienen síntomas torácicos no traumáticos y querealizan una consulta de emergencia cada año en losEstados Unidos (3). En la práctica, los términos sospe-cha de o posible SCA sos utilizados a menudo por el per-sonal médico al comienzo del proceso de evaluaciónpara describir a aquellos pacientes para los cuales elconjunto de los síntomas es consistente con SCA peropara los que todavía no se ha establecido el diagnósti-co de manera concluyente (1).

Los pacientes con SCA se subdividen en 2 categoríasprincipales basadas en el electrocardiograma de 12 elec-trodos (ECG) al momento de la consulta (Figura 1-1):aquellos con una nueva elevación del segmento ST en elECG, que es diagnóstica de infarto de miocardio conelevación ST aguda (STEMI) y aquellos que presentandepresión del segmento ST, cambios en la onda T o queno presentan anomalías en el ECG (NSTEACS, SCA sinelevación del segmento ST). Este último término (NS-TEACS) abarca tanto a la angina inestable como al infar-to de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTE-MI). Esta terminología ha evolucionado a lo largo delíneas clínicas basadas en una divergencia importanteen el enfoque terapéutico del STEMI vs. NSTEACS (versección IB). Se considera que la angina inestable y el NS-TEMI son afecciones íntimamente relacionadas quecomparten una patogenia y una presentación clínica co-mún, pero que se diferencian en la severidad (1). Demanera específica, al NSTEMI se lo diferencia de la an-gina inestable por una isquemia que es lo suficiente-mente severa en intensidad y duración como para oca-sionar daños de miocardio irreversibles (necrosis delmiocito), que se reconoce clínicamente por la detec-ción de biomarcadores de daño del miocardio (4).

B. PATOGÉNESIS Y MANEJO

Es importante reconocer que el SCA es un síndro-me complejo con una etiología heterogénea, análoga

a la anemia o a la hipertensión (5). Sin embargo, lacausa más común es la enfermedad de arteria corona-ria aterosclerótica con erosión o ruptura de la placaateroesclerótica, que expone los contenidos altamenteprocoagulantes del núcleo del ateroma a plaquetas cir-culantes y a proteínas de coagulación y culmina en laformación de trombos intracoronarios (6-8). En la ma-yoría de los pacientes que padecen SCA, el trombo esparcialmente obstructivo o sólo temporariamenteoclusivo, por lo que desemboca en una isquemia coro-naria sin elevación persistente del segmento ST (angi-na inestable o NSTEMI). En el restante ~30% de lospacientes con SCA (9), el trombo intracoronario oclu-ye completamente el vaso causante, lo que originaSTEMI. Las terapias anti aglutinación plaquetaria quetienen como objetivo detener la propagación o la re-currencia del trombo coronario son cruciales para elmanejo de la mayoría de los pacientes en todo el es-pectro del SCA (1)(2)(10). El subgrupo de pacientescon STEMI está constituido por candidatos para unaterapia de reperfusión inmediata con fibrinólisis o conintervención coronaria percutánea (10). Por el contra-rio, la fibrinólisis parece ser perjudicial para pacientescon NSTEACS (1)(11).

Se han descrito las causas principales, incluyendo laetiología más común de SCA que se describió antes:(1) ruptura de placas con trombosis aguda; (2) obs-trucción mecánica progresiva; (3) inflamación; (4) an-gina inestable secundaria (por ejemplo, debida a ane-mia severa o a hipertiroidismo); y (5) obstruccióndinámica (vasoconstricción coronaria) (12). No es co-mún que cualquiera de estos contribuyentes se presen-te aisladamente. Debido a que los pacientes con SCAvarían sustancialmente con respecto a la contribuciónde cada uno de estos mecanismos, y, como tal, es pro-bable que se beneficien de distintos enfoques terapéu-ticos, puede resultar valioso caracterizar a la contribu-ción dominante para un paciente en particular parapoder guiar sus cuidados (12). Con el surgimiento denuevos biomarcadores que reflejan las distintas biopa-tologías de la enfermedad cardíaca isquémica aguda,se están investigando sus usos como medios no invasi-vos para comprender mejor las causas y consecuenciassubyacentes del SCA (13).



8 Abreviaturas no-estándares: SCA, síndrome coronario agudo; ECG: elec-trocardiograma; STEMI, infarto de miocardio con elevación del segmentoST; NSTEACS, SCA sin elevación del segmento ST; NSTEMI, infarto demiocardio sin elevación del segmento ST; IM, infarto de miocardio; CK-MB, creatina quinasa MB; cTnI, troponina cardíaca I; cTnT, troponina car-díaca T; hs-PCR, proteína reactiva C de alta sensibilidad; BNP, péptido na-triurético de tipo B; NT-proBNP; pro-BNP de N-terminal; LLD, menosnivel de detección; PCR, proteína C-reactiva; IL-6, interleucina-6; IMA, al-búmina modificada por la isquemia; y GP, glicoproteína.

Figura 1-1. Categorización de síndromes coronarios agudos

Síndrome coronario agudo

NSTEACS

UA NSTEMI STEMI

STEMI

Electrocardiograma

Biomarcadorde necrosis

Confirmatorio

De manera proporcional a la biopatología hetero-génea del SCA, también varían en gran medida el ries-go posterior de muerte y/o de episodios isquémicosrecurrentes. Como resultado de esto, la estratificaciónefectiva del riesgo y la correcta elección de la terapiason el foco del manejo clínico contemporáneo de esteestado (14) (15). Además, entre los pacientes con SCAconfirmado, el tratamiento temprano puede reducirel alcance del daño de miocardio; por ende, el rápidodiagnóstico y comienzo de una terapia son tambiénprincipios centrales del manejo (1). Los objetivos de laevaluación inicial de los pacientes con dolor torácicono-traumático son dobles: (a) evaluar la probabilidadde que los síntomas del paciente estén relacionadoscon isquemia coronaria aguda; y (b) evaluar el riesgoque tiene el paciente de tener episodios cardíacos re-currentes, inclusive la muerte y una isquemia recu-rrente (1). Cuando junto con la historia clínica se rea-liza un examen físico y la interpretación del ECG, losbiomarcadores cardíacos son valiosos para lograr esosdos objetivos.

II. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOSEN LA EVALUACION INICIAL DEL SCA

A. DIAGNÓSTICO DEL INFARTO DE MIOCARDIO

Recomendaciones para el uso de marcadores bioquímicos en eldiagnóstico del infarto de miocardio (IM)

Clase I 1. Se deben medir los biomarcadores de necrosis de miocar-

dio en todos los pacientes que presentan síntomas consis-tentes con SCA (Nivel de Evidencia: C)

2. La presentación clínica del paciente (historia, examen físi-co) y el ECG se deben usar en conjunción con los biomar-cadores en la evaluación diagnóstica de un IM sospechado(Nivel de evidencia: C)

3. El marcador preferido para el diagnóstico de IM es la tro-ponina cardíaca. La creatina quinasa MB (CK-MB) por en-sayo de masa es una alternativa aceptable cuando no seencuentra disponible la troponina cardíaca. (Nivel de Evi-dencia: A).

4. Debe extraerse sangre para su análisis al ingresar el pacien-te al hospital, y luego seguir realizando muestras seriadascuya frecuencia esté basada en circunstancias clínicas. Pa-ra la mayoría de los pacientes, la sangre para ser analizadase debe obtener al ingresar al hospital y a las 6-9 horas.(Nivel de Evidencia: C).

5. En presencia de una historia clínica sugestiva de SCA, lossiguientes son indicadores de necrosis de miocardio consis-tente con IM: (Nivel de Evidencia: C). a. Concentración máxima de troponina cardíaca que exce-

da el percentilo 99 de los valores (con precisión óptimadefinida por CV total <10%) para un grupo control de re-ferencia en al menos una ocasión durante las primeras24 horas luego del episodio clínico (la observación de

un aumento y/o disminución de los valores es útil paradiscriminar el momento del daño).

b. Concentración máxima de CK-MB que exceda el percen-tilo 99 de los valores para un grupo control de referen-cia específico para el sexo en 2 muestras sucesivas (losvalores para CK-MB deben aumentar y/o disminuir).

Clase IIB 1. Para los pacientes que realizan su consulta dentro de las 6

horas del comienzo de los síntomas, se puede considerar lamedición de un marcador temprano de necrosis de miocar-dio, además de la troponina cardíaca. La mioglobina es elmarcador más intensamente estudiado para este propósito(Nivel de Evidencia: B).

2. Puede resultar apropiado un protocolo rápido de inclusióncon frecuentes tomas de muestras tempranas de marcado-res para necrosis de miocardio si está vinculada a estrate-gias terapéuticas (Nivel de Evidencia: C).

Clase III 1. No deben usarse las actividades CK total, CK-MB, la de as-

partato amino transferasa (AST, SGOT), β-hidroxibutíricodeshidrogenasa, y/o lactato deshidrogenasa como biomar-cadores para el diagnóstico de IM. (Nivel de Evidencia: C).

2. Para pacientes con anormalidades en el ECG al momentode la consulta (por ejemplo, nueva elevación del segmentoST) no se debe retrasar el diagnóstico ni el tratamientomientras se esperan los resultados del biomarcador. (Nivelde Evidencia: C).

1. Marcadores bioquímicos de necrosis de miocardio

La necrosis de miocardio está acompañada por la li-beración de proteínas estructurales y otras macromo-léculas intracelulares en el intersticio cardíaco comoconsecuencia del compromiso de la integridad de lasmembranas celulares. Estos biomarcadores de necro-sis de miocardio incluyen a la troponina cardíaca I y T(cTnI y cTnT), CK, mioglobina y lactato deshidroge-nasa, entre otras (Tabla 1-1). Sobre la base de teneruna mejor sensibilidad y una especificidad de tejidosuperior, si se la compara con otros biomarcadores denecrosis disponibles, se prefiere a la troponina cardía-ca como biomarcador para la detección de daño almiocardio. Un diagnóstico de IM agudo, en evolucióno reciente, requiere—si no hay ninguna confirmaciónpatológica—hallazgos de un aumento o disminucióntípicos de un biomarcador de necrosis, juntamente conalguna evidencia clínica (síntomas o ECG) de que la causade la lesión del miocardio es una isquemia. Debido a que elreconocimiento de un IM agudo es importante para elpronóstico y la terapia, se indica la medición de losbiomarcadores de necrosis en todos los pacientes consospecha de SCA. En lo que sigue de esta sección sediscuten las características importantes de estos bio-marcadores.


64 Christenson R

A diferencia de CK, cTnI y cTnT tienen isoformasque son exclusivas de los miocitos cardíacos y se laspuede medir por medio de ensayos que emplean anti-cuerpos monoclonales específicos para los epitopes dela forma cardíaca (16-19). La ventaja que tiene la tro-ponina cardíaca por sobre otros biomarcadores de ne-

crosis se ha establecido firmemente en estudios clíni-cos. La realización de pruebas para detectar troponinacardíaca está asociada con menos resultados falso-posi-tivos en el contexto de daño del músculo esqueléticoconcomitante, por ejemplo, luego de un trauma o deuna cirugía (16)(20)(21) y también permite realizar



Tabla 1-1 Propiedades de los biomarcadores de necrosis de miocardio

Marcador bioquímico Peso molecular Cardio-específico? Ventajas Desventajas Duración de lag/mol elevación

Mioglobina 18.000 No Alta sensibilidad Baja especificidad 12-24 hy valor predictivo ante presencia de negativo. Útil para daño al músculodetección temprana esquelético ede IM y reperfusión insuficiencia renal.

Clearance rápidoluego de necrosis.

h-FABP 15.000 + Detección Baja especificidad 18-30 h temprana ante presencia de de IM daño al músculo

esquelético e insuficiencia renal.

CK-MB 85.000 +++ Capacidad de Baja especificidad 24-36 hensayos de masa detección de re-infarto. ante daño al

Mayor experiencia minúsculo esqueléticoclínicaPrevio estándar de oro para necrosis del miocardio

CK-MB 85.000 +++ Detección Falta de disponibilidad/ 18-30 h isoformas temprana experiencia

de IM

cTnT 37.000 ++++ Herramienta No es un marcador 10-14 días para la estratificación temprano de necrosisdel riesgo. de miocardio.Detección de IM hasta Son necesarias 2 semanas. Alta pruebas seriadas para especificidad para discriminar el tejido cardíaco re-infarto temprano

cTnI 23.500 ++++ Herramienta No es un marcador 4-7 díaspara la estratificación temprano de necrosisdel riesgo. de miocardio. SonDetección de IM necesarias pruebashasta 7 días. seriadas para Alta especificidad discriminar el re-infartopara tejido cardíaco temprano. No hay

estándares de referencia analíticos

El tiempo para el primer aumento de mioglobina es 1-3 h, 3-4 h para CK-MB masa, 3-4 h para cTnT y 4-6 h para cTnI. h-FABP, proteína ligante de ácidosgrasos libres. Adaptado de Christenson RH y Azzary HME. Biomarkers of necrosis: past, present and future. En Morrow DA, ed. Cardiovascular Biomarkers:Pathophysiology and Clinical Management: New York: Humana Press; 2006.

una mayor discriminación del daño al miocardio cuan-do la concentración de CK-MB es normal o aumentamínimamente (16)(22)(23). Además, la asociaciónentre un incremento en la concentración de troponi-na cardíaca y un mayor riesgo de episodios cardíacosrecurrentes en pacientes con una concentración nor-mal de CK-MB en suero y sospecha de SCA ha confir-mado la relevancia clínica de detectar troponina circu-lante en pacientes previamente clasificados comoanginas inestables. En la figura 1-2 (24-26) se muestraun ejemplo de uno de varios estudios realizados.

Riesgo de complicaciones en pacientes con CK-MBnormal

Cuando no se encuentra disponible la troponinacardíaca, la mejor alternativa que le sigue es la deter-minación de CK-MB (medida por ensayo de masa). Apesar de que la CK total es un marcador sensible de da-ño al miocardio, tiene poca especificidad debido a sualta concentración en músculo esquelético. Gracias asu mayor concentración en los micocitos cardíacos queen los esqueléticos, la isoenzima MB de CK mejora lasensibilidad y especificidad si se la compara con la CKtotal. Sin embargo, la CK-MB constituye el 1%–3% dela CK en el músculo esquelético y se encuentra presen-te en menores cantidades en el intestino, diafragma,útero y próstata. Por lo tanto, la especificidad de CK-MB puede verse perjudicada cuando existe una lesiónmayor en estos órganos, especialmente del músculo es-quelético. Las mediciones seriadas que documentenlos característicos aumentos y/o disminuciones son deimportancia para mantener la especificidad para eldiagnóstico de IM agudo. Se deben buscar alternativasal daño cardíaco cuando aumenta la CK-MB en presen-cia de una concentración de troponina por debajo delpercentilo 99. Los ensayos para la CK-MB masa ofrecen

un rendimiento analítico y diagnóstico superior y poreso se los prefiere a los ensayos para medir actividad deCK-MB (ver Temas Analíticos para Biomarcadores en SCAen guías separadas).

A pesar de que tienen relevancia histórica, ya no de-berían usarse más la CK total ni la lactato deshidroge-nasa o la aspartato aminotransferasa para el diagnósti-co de IM, ya que tienen una baja especificidad para eldaño cardíaco y se puede acceder a biomarcadores denecrosis más específicos. La mioglobina tiene las mis-mas limitaciones que estos marcadores debido a su al-ta concentración en músculo esquelético. Sin embar-go, debido a su tamaño molecular pequeño y alconsiguiente aumento en el contexto de necrosis delmiocardio, mantiene su valor como marcador muyprecoz de IM. Estudios clínicos han demostrado que eluso combinado de mioglobina y de un marcador denecrosis de miocardio más específico (la troponinacardíaca o CK-MB) puede ser de utilidad para la exclu-sión temprana de IM (27)(28). Las estrategias conmarcadores múltiples entre las que se incluye la mio-globina han demostrado que pueden identificar pa-cientes con IM de manera más rápida que las determi-naciones con un solo marcador que se realizan en loslaboratorios (29)(30). Sin embargo, esta ventaja quepresenta en potencia la mioglobina puede verse dismi-nuida por el uso de los límites de decisión contempo-ráneos y la mejora en la sensibilidad de los ensayosmás recientes con troponina (31). También es proba-ble que se utilicen subformas de CK-MB como indica-dor que aumenta temprano en IM (32) aunque en laactualidad no se utilizan porque no hay plataformascomerciales disponibles.

2. Momento óptimo de obtención de la muestra

El momento óptimo para la obtención de la muestrapara medir los biomarcadores que diagnostican IM de-pende tanto de las propiedades de los biomarcadoresdisponibles como de factores relacionados con el pa-ciente (frecuencia de los síntomas y su duración en re-lación con la aparición y probabilidad general de SCA).La CK-MB comienza a elevarse dentro de las 3-4 h pos-teriores al comienzo del daño al miocardio y disminuyea los rangos normales a las 48-72 horas (Figura 1-3). Latroponina cardíaca se eleva en el curso de un plazo si-milar al de CK-MB, pero puede mantenerse elevadahasta 4-7 días para cTnI, y 10-14 días para cTnT. Esteperfil cinético extendido se debe a la eliminación ini-cial de troponina cardíaca presente en el citosol celular(3%-8%), que es seguida por una dispersión más lentade troponina proveniente de microfilamentos cardía-cos en degradación (33). Contrariamente, la concen-tración de mioglobina comienza a elevarse a partir de 1hora después del comienzo del daño al miocito, y vuel-ve a su normalidad dentro de las 12-24 horas.


66 Christenson REpi

sodi

os c

línic

os

a lo

s 43 d

ías

(%)

35

30

25

20

15

10

5

0Muerte IM RU M/IM/RU

cTnI < 0,1 µg/L

cTnI >= 0,1 µg/L

p<0,004 para c/u

Figura 1-2. Riesgo de muerte y de episodios recurrentes de isque-mia entre pacientes con NSTEACS y CK-MB seriada normal, con ysin aumento de la concentración basal de troponina cardíaca (Di-mension RxL, Dade Behring). Tal como se discute en la sección II-B1.c, el punto de corte que se aplica en este estudio es específicodel ensayo utilizado. Los datos de Morrow et al. (67). RU, revascu-larización urgente provocada por isquemia recurrente.

31,6

8,6

20

6,5

11,6

2,2

7,1

1,1

Debido a esta cinética, la elevación temporaria de lasconcentraciones de CK-MB y de troponina cardíaca ensuero no permiten detectar necrosis de miocardio muypronto (1-3 horas) y no sustentan la sensibilidad máxi-ma de estos marcadores hasta 6 horas o más luego de laaparición del IM (34-36). Determinar exactamente elmomento del comienzo de la sintomatología dependede lo que informe el paciente y a menudo resulta ser undesafío muy grande (10). Por lo tanto, para la mayoríade los pacientes se deben tomar las muestras para suanálisis al momento de su ingreso al hospital y en las 6-9 horas posteriores (a menos que sea confiable el datode cuándo comenzaron los síntomas) para que presen-te una sensibilidad clínica adecuada para detectar IM.Dadas las mejoras en el rendimiento analítico de los en-sayos de troponina, se espera que la realización depruebas hasta 6-9 horas luego del comienzo de los sín-tomas proporcione una sensibilidad óptima a todos lospacientes. Sin embargo, en aquellos pacientes en losque estas muestras iniciales den negativas y para los quehaya un índice de sospecha clínica intermedio o alto, oen los que se hayan presentado síntomas plausibles deisquemia, se debe repetir la toma de las muestras a las12-24 horas. En aquellos pacientes que no presentanelevación del segmento ST, estas pruebas seriadas au-mentan la proporción de pacientes— de un 49% a un68%— con daño de miocardio que son detectados a la8 horas, y mejoran la precisión de la evaluación del ries-go (37). Una evaluación temprana más frecuente detroponina cardíaca y/o CK-MB, particularmente encombinación con la mioglobina, puede considerarseuna aproximación orientada al aumento de la detec-ción temprana del infarto y a facilitar el rápido iniciode un tratamiento (38)(39). Esta estrategia también haresultado valiosa en algunos estudios para descartar elIM de manera acelerada (40), tanto como lo ha sido eluso del cambio de marcadores para necrosis repetidosdurante un intervalo de 2 horas (41) (42).

3. Criterios para el diagnóstico de IM

Al establecer el síndrome clínico que sea consistentecon la isquemia de miocardio en el diagnóstico de IMagudo, en evolución o reciente, es necesario detectaraumentos en las concentraciones en sangre de los bio-marcadores de necrosis de miocardio. La informaciónclínica que surge de la historia del paciente y del ECGdebe integrarse con los datos de la medición de bio-marcadores al determinar si la necrosis de miocardiomanifestada por un aumento en la concentración de es-tos marcadores se debe a isquemia de miocardio o a al-guna otra causa (4) (43). La especificidad tisular de latroponina cardíaca no debe confundirse con la especi-ficidad para el mecanismo de la lesión (por ejemplo,IM vs. miocarditis) (44) (45). Cuando se encuentra unvalor incrementado y no hay evidencias de una isque-mia de miocardio, se debe iniciar una búsqueda cuida-dosa de otras posibles etiologías de daño cardíaco.

Se define un incremento en la concentración de latroponina cardíaca cuando ésta excede el percentilo 99de un grupo control de referencia. En guías separadasse describen las recomendaciones concernientes a laevaluación y al rendimiento analítico (ver Cuestionesanalíticas para los biomarcadores en SCA). Una concentra-ción máxima de troponina cardíaca que exceda este lí-mite de decisión en al menos una ocasión durante elepisodio clínico es indicativa de necrosis de miocardio.Del mismo modo, el límite diagnóstico para CK-MB es-tá definido con el percentilo 99 (con imprecisión acep-table) en un grupo control de referencia específico delsexo. Debido a la más baja especificidad tisular en com-paración con la troponina, se recomienda que en la ma-yoría de las circunstancias se soliciten dos medicionesconsecutivas de CK-MB por encima del límite de deci-sión, para que se las considere evidencia bioquímica su-ficiente de necrosis de miocardio. No se recomienda eluso de CK total para el diagnóstico de IM. Sin embar-go, ante la ausencia de datos disponibles que utilicen un en-sayo de troponina o de CK-MB (de masa o actividad), cuan-do solamente se encuentren disponibles valores de CKtotal, el límite de decisión recomendado es >2 veces ellímite de referencia superior específico del sexo. Unaumento y/o disminución de CK-MB o de CK totalconstituye una prueba adicional en apoyo del diagnós-tico de IM agudo. Además, para valores de troponinacardíaca entre el 10% CV y el percentil 99, así como pa-ra potenciales elevaciones crónicas (por ejemplo, porfalla renal), el uso de un patrón en aumento y/o en dis-minución a veces resulta de utilidad porque facilita ladiscriminación de los pacientes con episodios agudos.

4. Otras consideraciones en el uso de biomarcadorespara el diagnóstico de IM

Los criterios para IM que se recomiendan en estasguías así como en otras (4) se basan en el principio de



Horas después del dolor torácico0 4 6 8 16 24 36 48 72

Mioglobina

MyoCK-MBCTnlCTnT

cTnT

cTnlCK-MB

1.000

100

10

1

0,1

Incr

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scal

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a)

Figura 1-3. Eliminación en el tiempo de mioglobina, CK-MB, cTnI ycTnT. Con permiso de Christenson RH, Azzazy HME. Biomarkers ofnecrosis: past, present and future. En: Morrow DA, ed. Cardiovascu-lar Biomarkers: Pathophysiology and Clinical Management. NewYork: Humana Press; 2006.

que cualquier necrosis de miocardio que se detecte demanera confiable, si está causada por isquemia de mio-cardio, constituye un IM. El desarrollo de biomarcado-res más sensibles y específicos para necrosis, como latroponina cardíaca, ha permitido que se detectenáreas de daño en el miocardio cuantitativamente mu-cho más pequeñas (46). Además, es probable que ge-neraciones futuras de ensayos para troponina cardíacabajen este límite inclusive más. Un trabajo histológicorefinado en modelos de isquemia coronaria en anima-les ha servido de prueba suficiente para demostrar quela eliminación de CK desde los miocitos cardíacos seproduce durante el contexto de necrosis de miocitopero no en el daño reversible de miocito. Por el con-trario, los datos sobre este aspecto relativos a la tropo-nina cardíaca se han mezclado (47). Un aumento enlas concentraciones de cTnI y cTnT se ha observadoen modelos de isquemia en animales sin evidencia his-tológica de daño celular irreversible (48). Mientrasque una limitación significativa de todos esos resulta-dos experimentales consiste en no ver pequeñas canti-dades de necrosis en parche durante estudios micros-cópicos, también es posible que tal eliminación detroponina cardíaca en la circulación pueda originarseen los daños reversibles que sufre la membrana celulardel miocito y que se deriva luego en la salida de tropo-nina del citosol (49). Sin embargo, basándose en laevidencia que existe a la fecha, estas guías reflejan laopinión consensuada prevalente (43) de que cual-quier elevación de la troponina cardíaca que se detec-te con métodos confiables es anormal y que muy pro-bablemente represente necrosis. El comité apoya todainvestigación adicional en pos de determinar si las ge-neraciones actuales o futuras de los ensayos para tro-ponina cardíaca pueden detectar la liberación de pro-teína que se produce durante el daño reversibledebido a isquemia sin infarto.

La medición de más de un biomarcador específicode necrosis de miocardio (por ejemplo, troponina car-díaca y CK-MB) no es necesaria para establecer el diag-nóstico de infarto de miocardio, ni tampoco se la reco-mienda. En la sección IV-B se discute el uso demediciones seriadas de CK-MB para proporcionar in-formación durante el manejo del IM luego del diag-nóstico. La determinación de un marcador tempranode necrosis en combinación con la troponina cardíacapuede ser apropiada en algunas circunstancias, tal co-mo se lo describe en la Sección II-AI.

A pesar del papel central que tienen los biomarca-dores de necrosis en el establecimiento del diagnósti-co de IM agudo, hay otras herramientas diagnósticasque siguen siendo vitales para la atención clínica. Par-ticularmente, la elevación aguda del segmento ST enel ECG, junto con un síndrome clínico consistente tie-ne un muy alto valor predictivo positivo para STEMIagudo y debería acelerar el inicio de estrategias apro-

piadas para una reperfusión coronaria (10). Los pa-cientes que realizan la consulta dentro de las 6 horasdel comienzo de los síntomas probablemente no ten-gan todavía una concentración en suero detectable debiomarcadores de necrosis. Sin embargo, dada la rela-ción crítica entre la terapia rápida y los resultados enlos pacientes con STEMI, no se debe retrasar la tera-pia esperando las mediciones confirmatorias del bio-marcador.

B. ESTRATIFICACIÓN TEMPRANA DEL RIESGO

Recomendaciones para el uso de marcadores bioquími-cos para la estratificación del riesgo en SCA

Clase I1. Los pacientes con sospecha de SCA deben ser sometidos a

una estratificación temprana del riesgo basada en una eva-luación integrada de los síntomas, los hallazgos del examenfísico, los hallazgos del ECG, y los biomarcadores. (Nivel deEvidencia: C).

2. Como marcador para estratificación de riesgo se prefiere auna troponina cardíaca y, si se cuenta con ella, se la debemedir en todos los pacientes con sospecha de SCA. Enaquellos pacientes con un síndrome clínico consistente conSCA, una concentración máxima (pico) que exceda el per-centilo 99 de los valores para un grupo control de referen-cia debe considerarse indicativa de un aumento en el ries-go de muerte y en los episodios isquémicos recurrentes.(Nivel de Evidencia: A).

3. La sangre para ser analizada debe obtenerse en el momen-to del ingreso al hospital, y luego se debe continuar conmuestras seriadas que tengan un intervalo de toma demuestra basado en las circunstancias clínicas. Para la ma-yoría de los pacientes, se debe obtener la sangre para seranalizada al momento del ingreso al hospital y a las 6-9 ho-ras. (Nivel de Evidencia: B).

Clase IIA1. La medición de la proteína C-reactiva de alta sensibilidad

(hs-PCR) puede ser de utilidad, además de la troponina car-díaca, para evaluar el riesgo en pacientes con un síndromeclínico consistente con SCA. Los beneficios de la terapiabasada en esta estrategia son todavía inciertos. (Nivel deEvidencia: A).

2. La medición del péptido natriurético cerebral (BNP) (tipoB) o de pro-BNP N-terminal (NT proBNP) puede ser de uti-lidad, aparte de la troponina cardíaca, para la evaluacióndel riesgo en pacientes con un síndrome clínico consisten-te con SCA. Los beneficios de la terapia basada en esta es-trategia son todavía inciertos. (Nivel de Evidencia: A).

Clase IIB1. La medición de los marcadores de isquemia del miocardio,

además de la troponina cardíaca y del ECG, pueden ayu-dar en la exclusión de un SCA en pacientes con baja pro-babilidad clínica de isquemia del miocardio. (Nivel deEvidencia: C).


68 Christenson R

2. Una estrategia de marcadores múltiples en la que se inclu-ya la medición de 2 o más biomarcadores diversos desde elpunto de vista biopatológico, además de una troponina car-díaca, puede ayudar a mejorar la estratificación del riesgoen pacientes con un síndrome clínico consistente con SCA.BNP y hs-PCR son los biomarcadores mejor estudiados uti-lizando este enfoque. Los beneficios de una terapia basadaen esta estrategia son todavía inciertos. (Nivel de Eviden-cia: C).

3. La repetición temprana de la determinación de troponinacardíaca (por ejemplo a las 2-4 h luego de realizada la con-sulta) puede ser apropiada si se encuentra ligada a estrate-gias terapéuticas. (Nivel de Evidencia: C).

Clase IIILos biomarcadores de necrosis no deben utilizarse para elscreening de rutina de los pacientes con baja probabilidad clí-nica de SCA. (Nivel de Evidencia: C).

1. Marcadores bioquímicos de daño cardíaco

a. Fisiopatología

La presencia de troponina cardíaca en la circula-ción periférica es indicativa de daño al miocardio (verSección II-A1). Los correlatos fisiopatológicos adicio-nales de la elevación de la troponina se han identifica-do en estudios clínicos de SCA. Los datos angiográfi-cos que surgen de estudios clínicos con pacientes conNSTEACS han demostrado que el aumento en las con-centraciones de troponina está asociado con lesionesmás complejas y severas, trombos visibles más frecuen-tes, y un flujo sanguíneo más seriamente obstaculizadoen la arteria causante (50-53). Además, un aumentoen la troponina se encuentra asociado con tejido demiocardio dañado o con perfusión “microvascular” ypor lo tanto hipotéticamente refleja la embolizaciónde los agregados de plaquetas en la arteria coronariadistal (52). Asimismo, el aumento en las concentracio-nes de troponina ha estado asociado con una mayorprobabilidad de obtener resultados pobres duranteuna angioplastia, inclusive un flujo muy lento (deno-minado “no reflujo”) a pesar de una arteria epicardialpatente en un síndrome clínico que se cree surge deuna obstrucción microvascular distal (54). Los avancesen la comprensión de la biopatología del SCA hanapuntado a estos fenómenos de microembolización yobstrucción microvascular como mediadores impor-tantes de efectos adversos (55). Como tales, la aparen-te conexión entre la microembolización y la elimina-ción de troponina cardíaca puede subyacer, al menosen parte, a la fuerte relación entre este biomarcador yepisodios clínicos recurrentes posteriores (52).

b. Relación con los resultados clínicos

La presencia de necrosis de miocardio detectablecon creatina quinasa se establece como un importante

factor pronóstico en la evaluación de los pacientes conSCA (56). Además, la concentración en sangre de losbiomarcadores de necrosis muestra una consistente re-lación graduada con el riesgo de mortalidad en el cor-to y largo plazo (57) (58). Específicamente, entre lospacientes con NSTEACS, la concentración de CK-MBen el momento del ingreso al hospital establece ungradiente del riesgo de mortalidad en 30 días de 1,8%,en pacientes con CK-MB menor que el límite superiordel intervalo de referencia, a 3,3% para aquellos conun aumento de 1 a 2 veces el límite de referencia su-perior del intervalo, a 8,3% entre aquellos con un au-mento >10 veces (58). La disponibilidad de troponinacardíaca ha extendido el espectro detectable de dañode miocardio y ha mejorado aún más la capacidad quetiene el médico de evaluar el riesgo (24). Basándoseen la evidencia de más de 26 estudios, entre los que seencuentran pruebas clínicas y también estudios deobservación de cohortes basados en la comunidad, latroponina cardíaca ha demostrado ser un potente in-dicador independiente de riesgo de muerte y de epi-sodios isquémicos recurrentes entre los pacientesque ingresan al hospital con SCA (26). En total, losdatos disponibles indican un riesgo de muerte ~4 ve-ces mayor e IM recurrente en pacientes que ingresanpresentando sospecha de NSTEACS y una mayorconcentración de troponina, al ser comparados conpacientes con un resultado de troponina normal (Fi-gura 1-4) (26)(59)(60). En pacientes con STEMI, unaumento en la concentración de troponina al mo-mento del ingreso al hospital también se encuentraasociado con mortalidad significativamente mayor enel corto plazo (61)(62).



Figura 1-4. Riesgo de muerte o de IM estratificado por el resulta-do de la troponina en pacientes con sospecha de SCA. Adaptadocon permiso de Braunwald E, et al. American College of Cardiology/American Heart Association, guías para el manejo de pacientes conangina inestable e infarto de miocardo sin elevación del segmentoST: Informe de la American College of Cardiology/American HeartAssociation Task Force on Practice Guidelines (Committee on theManagement of Patients With Unstable Angina).J Am Coll Cardiol2000; 36:970-1062.

Muerte Muerte /IM13 6

RR 3,9 RR 3,8(2,9-5,3) (2,6-5,5)

Neg

Pos (cTn o CtnT

N°

25

20

15

10

5

0

%

N° estudios

3634 1849 737 322

La información pronóstica que se obtiene de la me-dición de troponina cardíaca es independiente y com-plementaria de otros importantes indicadores clínicosde riesgo como la edad del paciente, la desviación STy la presencia de falla cardíaca (57)(61)(63-66). Tam-bién es evidente el mayor riesgo que tienen los pacien-tes que presentan un aumento en la concentración detroponina que poseen concentraciones de CK-MB nor-males (67). Como tal, la troponina cardíaca es el bio-marcador que se prefiere para la evaluación del riesgoen pacientes que realizan su consulta con sospecha deSCA. cTnI y cTnT parecen tener valor similar para laevaluación del riesgo en SCA (26)(68).

c. Límites de decisión

Debido a la disminución en el límite inferior de de-tección de la troponina (LLD) con las mejoras en losensayos que se encuentran disponibles comercialmen-te, las potenciales implicancias pronósticas de los au-mentos cuantitativamente modestos (“nivel bajo”) enla troponina cardíaca han adquirido una mayor rele-vancia clínica. La recomendación del consenso es queel límite superior normal para troponina cardíaca yCK-MB se defina por el percentilo 99 en una pobla-ción control de referencia (69). Los detalles concer-nientes a la determinación de este punto de corte y alrendimiento analítico del ensayo se discuten tambiénen estas guías (ver Aspectos Analíticos para Biomarcadoresen SCA).

Cuando se llevan a cabo entre pacientes con unahistoria clínica convincente que sugiere SCA (porejemplo, en las pruebas clínicas de SCA), los análisisprospectivos han documentado que las concentracio-nes de troponina en el valor inferior del rango de de-tección están asociadas con un mayor riesgo de episo-dios cardíacos recurrentes que en los pacientes sintroponina detectable (66)(70). Por ejemplo, en el es-tudio 18 Treatment with Aggrastat and Determine Cost ofTherapy with an Invasive or Conservative Strategy (TAC-TICS)-TIMI, los pacientes con una concentración basalde cTnI en el rango inmediatamente por encima delpercentilo 99 para el ensayo usado en el estudio (0,1µg/L, CV 20%) tenían un riesgo de muerte o de IM re-currente más de 3 veces mayor que aquellos con cTnI<0,1 µg/L (66). Esta observación de la importanciaque tiene el aumento del nivel bajo de la troponinacardíaca como pronóstico se ha confirmado de mane-ra independiente por medio de otro ensayo para cTnIen dos conjuntos de datos separados provenientes depruebas clínicas (OPUS-TIMI 16 y FRISC II) (70) (71),así como dentro de un estudio basado en la comuni-dad (72). Específicamente, en este último, los pacien-tes que consultaron por dolor torácico fueron estrati-ficados en 4 grupos de acuerdo con la concentraciónpico cTnI—negativa (<LLD), baja (≥LLD a <percenti-

lo 99, 10%CV), intermedia (≥percentilo 99, 10% CV a< límite de diagnóstico para IM sugerido por el fabri-cante), y alta (≥ límite diagnóstico sugerido para IM-)—los que revelaban una tasa de mortalidad a 6 mesesen aumento gradual, si se la comparaba con los pa-cientes con resultados cTnI negativos [proporción deriesgo 2,5; 95% intervalo de confianza (IC) 1,4–4,4]en el grupo de cTnI bajo, 3,9 (95% IC 2,3–6,8) en elgrupo de cTnI intermedio, y 6,1 (95% IC 4,2–8,7) enel grupo cTnI alto (Figura 1-5) (72). Con las futurasmejoras en el rendimiento analítico de los ensayos quese encuentran disponibles, se deberá hacer una eva-luación cuidadosa de la asociación entre las concentra-ciones de troponina en el límite de detección más ba-jo y los resultados en SCA.

Figura 1-5. Implicancias pronósticas de la elevación de la troponi-na a un nivel bajo en pacientes con dolor torácico con sospecha deSCA. Datos de Kontos, et al. (72).LRS, límite de referencia superior suministrado por el fabricante.

d. Toma de decisiones terapéuticas

La determinación de troponina cardíaca para to-mar decisiones terapéuticas específicas en los pacien-tes con SCA se estudia en detalle y se presenta en lasección IIIA.

2. Péptidos natriuréticos

a. Fisiopatología

Desde los miocitos cardíacos se eliminan BNP y NT-proBNP en respuesta a los aumentos de estrés en la pa-red ventricular (73). El estrés en una pared está direc-tamente relacionado con el diámetro de la cámara ycon la presión transmural y está inversamente relacio-nado con el espesor de la pared. Por lo tanto, los au-mentos tanto en el diámetro como en la presión den-tro del ventrículo izquierdo durante la remodelaciónque se realiza luego de un infarto transmural, o debi-dos a daño isquémico previo, pueden contribuir a laelevación de péptidos natriuréticos que se observa enlos pacientes con infarto de miocardio agudo. Ade-


70 Christenson R

1,5

<LLD LLD-99% 99%/10% >LRS10% CV CV-LRS

Concentración de Troponina I

Muerte o IMN = 4123

18–16–14–12–10–

8–6–4–2–0–

3,85,9

16

Pac

ient

es (

%)

más, el entorpecimiento del relajamiento ventricular yla consecuente disfunción ventricular no-sistólica esuna de las consecuencias más precoces de la isquemiade miocardio que precede a la angina y a la desviacióndel segmento ST. Esta fisiopatología bien descripta,junto con una fuerte relación entre BNP y NT-proBNPcon mortalidad en los pacientes con angina inestable(ver más abajo) ha sostenido la hipótesis de que la is-quemia de miocardio también puede inducir la libera-ción de BNP en ausencia de necrosis (74).

El concepto de que la isquemia puede ser un estí-mulo importante para la síntesis y la liberación deBNP se encuentra respaldado por varias líneas de evi-dencia. En los modelos experimentales de infarto demiocardio, la transcripción del gen BNP aumenta tan-to en el tejido infartado como en el miocardio isqué-mico, viable, que lo rodea (75). También se ha demos-trado que la hipoxia desencadena la liberación deBNP (76). El BNP aumenta inmediatamente despuésdel ejercicio en pacientes con enfermedad coronaria,y la magnitud del aumento de BNP es proporcional altamaño del territorio isquémico tal como se lo evalúacon la imagen de tomografía computada por emisiónde fotones nucleares simples (77). Luego de una an-gioplastia coronaria sin complicaciones, el BNP au-menta temporariamente, inclusive cuando las presio-nes de la entrada de sangre al corazón se mantieneninalteradas (78). En conjunto, esta información pro-porciona la base que puede explicar la fuerte relaciónentre BNP y NT-proBNP y la mortalidad en pacientescon angina inestable y función sistólica ventricular iz-quierda normal.


En la actualidad existen más de 10 estudios que de-muestran una fuerte asociación entre BNP o NTproBNP y los resultados clínicos en pacientes con SCA(Tabla 1-2) (79-89). Luego del infarto transmural, laconcentración de BNP en plasma aumenta rápidamen-te y llega a un pico a las ~24 horas, siendo la concentra-ción del pico proporcional al tamaño del IM (90)(91).En algunos pacientes, particularmente en aquellos queeventualmente desarrollan una falla cardíaca severa,puede producirse un segundo pico a los 5 días, queprobablemente esté reflejando el desarrollo de una re-modelación ventricular adversa (92). En pacientes conIM agudo, se ha demostrado que mayores concentra-ciones de BNP y de NT-proBNP predicen una mayorprobabilidad de muerte o de falla cardíaca, indepen-diente de otras variables pronósticos, que incluyen a lafracción de eyección ventricular izquierda (80)(81)(83)(93)(94). BNP y NT-proBNP también aumentan en lospacientes de alto riesgo con angina inestable (83)(84)(95). Cuando se tomó una media de 40 h luego delingreso, en ~1600 pacientes con NTEACS, resultó evi-

dente la muy significativa relación entre la concentra-ción de BNP y el posterior riesgo de mortalidad en elcorto y en el largo plazo (83). La tasa de mortalidad au-mentó de <1% entre los pacientes con concentracionesde BNP en el cuartilo más bajo, a 15% en aquellos conuna concentración de BNP en el cuartilo más alto (P<0,0001) (83). Este hallazgo fue corroborado en múlti-ples estudios tanto de BNP (83) (84) como de NT-proBNP (85)(86)(89), e inclusive en sub-estudios depruebas clínicas y de datos de observación de cohortesbasados en una comunidad (Figura 1-6).

Figura 1-6. Riesgo de muerte en pacientes con síndrome NSTEACSestratificado por el cuartilo de la concentración de NT-proBNP(Elecsys 2010, Roche Diagnostics) en la línea de base. Con permi-so de James et al. (89).

A pesar de que las concentraciones en plasma deBNP y de NT-proBNP en el SCA se encuentran asocia-das con la edad mayor, el sexo femenino, insuficienciarenal, disfunción ventricular izquierda, evidencia clíni-ca de falla cardíaca, presencia de necrosis de miocar-dio, y una enfermedad angiográfica de la arteria coro-naria más severa, la relación pronóstica entre losbiomarcadores y la mortalidad es independiente deotros indicadores de riesgo clínico (87)(96). Es impor-tante notar que BNP y NT-proBNP identifican pacien-tes sin disfunción sistólica o signos de falla cardíacaque tienen mayor riesgo de muerte y de falla cardíacay proporcionan información pronóstica que es com-plementaria de la troponina cardíaca (84)(89).


Cuando son evaluadas en SCA, las concentracionesde BNP y NT-proBNP tienen una relación de gradocon el riesgo de mortalidad a corto y largo plazo(84)(89). Como tal, la concentración absoluta en plas-ma de BNP o NT-proBNP lleva información con res-



Pro

babi

lidad

acu

mul

ativ

a de

mue

rte

P<0,001, log línea

> 1869 ng/L

669-1869 ng/L

238-668 ng/L

<=237 ng/L

0 120 240 360

20

18

16

14

12

10

8

6

4

2

0

%

Días


72 Christenson R

Tabla 1-2 Resumen de los estudios clínicos de BNP y NT-proBNP en SCA

Autor, año Estudio Sujetos Marcador Seguimiento Hallazgos

Arakawa, et al., Observacional 70 BNP 18 meses RR no informado,1996 (79) BNP al ingreso independiente-

mente asociado con mortalidad

Darbar et al., Observacional 75 BNP 20 meses Aumento en OR para muerte1996 (183) en 7,3 (1,9 -10,1) por cada

10 pmol/L de incremento en BNP

Richards Observacional 121 NT-proBNP 24 meses RR 5,9 (1,8 - 19) asociadoet al., con BNP por encima 1998 (81) versus por debajo de la media

Crilley and Observacional 133 BNP 1 año BNP más alto en pacientesFarrer, 2001 que murieron antes del año(184) (675 vs 365 pg/mL)

de Lemos Sub-estudio 1698 BNP 10 meses RR 12,5 para mortalidad en elet al., 2001 de ECA cuartilo más alto vs el más bajo (83) (OPUS-TIMI 16) de BNP en NSTEMI RR. 7,9

para mortalidad en el cuartilo más alto vs el más bajo de BNP en angina inestable

Jernberg Observacional 755 NT-proBNP 4 años RR 26,6 para mortalidadet al., en el cuartilo más alto2002 (86) vs el más bajo de BNP

Omland et al., Observacional 405 NT-proBNP 52 meses RR 5,6 para mortalidad con BNP 2002 (87) por encima vs por debajo de la

media en NSTEMI. RR 3,0 para mortalidad con BNP por encima vs por debajo de la media en angina inestable

Omland et al., Sub-estudio 681 NT-proBNP 6 semanas Concentraciones más altas de2002 (85) de ECA biomarcador basal en pacientes

(OPUS-TIMI 11B) que murieron (299 pmol/L) que en los sobrevivientes (138 pmol/L)

Morrow et al., Sub-estudio de ECA 1676 BNP 6 meses Incremento de riesgo de muerte a2003 (84) (TACTICS-TIMI 18) los 7 días (2,5% vs 0,7%)

y 6 meses (8,4% vs 1,8%) en pacientes con BNP >80 pg/mL, con estrategia invasiva temprana sin interacción

Jernberg Sub-estudio de ECA 775 NT-proBNP 2 años RR 4,1 para mortalidad en elet al., (FRISC II) tercilo más alto de BNP comparado2003 (88) con el más bajo (invasivo) RR 3,5

para mortalidad en el más alto tercilo de BNP comparado con el más bajo (conservador)

James et al., Sub-estudio 6809 BNP 1 año RR 10,6 para mortalidad en el2003 (89) ECA (GUSTO IV) NTproBNP cuartilo más alto vs el más bajo Richards Observacional 666 BNP/ 3 años de BNPet al., RR 3,6 (2,5%-53) y 4,9 (2,9-8,2)

2003 (94) para BNP por encima de la mediaentre aquellos con y sin fracciónde eyección < 40% respectivamente

Heeschen Sub-estudio de ECA 1791 NT-proBNP 30 días RR 2,68 (1,66-4,34) para muerteet al., (PRISM) o IM a los 30 días en pacientes2004 (97) con NT-proBNP>250 pg/mL

OR, odds ratio; RCT, prueba clínica randomizada; RR, riesgo relativo.

pecto a la magnitud del riesgo, y por lo tanto, el clíni-co debe considerarla. Sin embargo, en los pacientescon alta sospecha clínica de SCA, ha sido validado pa-ra un uso clínico conveniente, un límite de decisiónde 80 pg/mL que utiliza dos ensayos de BNP y quepuede usarse para ensayos que están calibrados de ma-nera similar (Figura 1-7) (84). Por lo tanto, es posibleun enfoque basado en la evidencia con ensayos especí-ficos estudiados y validados en pruebas clínicas. Sinembargo, los resultados para puntos de corte específi-cos probablemente no sean extrapolados a otros ensa-yos. También se ha evaluado NT-proBNP en estudiosclínicos; los puntos de corte se han derivado indivi-dualmente dentro de cada estudio y ningún punto decorte específico ha experimentado todavía alguna vali-dación separada en pacientes con SCA. El comité fo-menta que se realicen más investigaciones de maneraprospectiva para evaluar los límites de decisión ópti-mos para BNP y NT-proBNP en SCA, que incluyan laevaluación de un enfoque que incorpore más de un lí-mite de decisión para estratificar a los pacientes conriesgo bajo, intermedio y alto, así como para evaluar lanecesidad de límites de decisión relacionados con laedad y con el sexo en SCA. Es posible que se apliquenlímites de decisión diferentes para la estratificacióndel riesgo en SCA comparado con la evaluación diag-nóstica de los pacientes con dificultad respiratoria yque los límites de decisión pronósticos en SCA se me-joren cuando se los estudie en poblaciones de pacien-tes más heterogéneas que consulten por sospecha deSCA. En guías separadas (Temas Analíticos en Biomarca-dores de Falla Cardíaca) se presenta una discusión deta-llada de cuestiones analíticas que pueden impactar enel modo de seleccionar e informar los límites de deci-sión para BNP y NT-proBNP. Estos y otros temas quese discuten más adelante requieren de un estudio adi-cional antes de que se pueda recomendar el uso derutina de BNP y NT-proBNP para la evaluación delriesgo en SCA.

El hecho de saber si hay un momento óptimo parala medición también necesita investigaciones adiciona-les. BNP y/o NT-proBNP mantienen el desempeñopronóstico (83) cuando se los mide en el momentodel ingreso al hospital (86), <24 h luego del comienzode los síntomas (84), o 2-5 días luego del episodio delíndice. Sin embargo, las concentraciones de péptidosnatriuréticos cambian a lo largo del tiempo luego dela consulta y es posible que la asociación con el riesgoclínico pueda variar dependiendo del tiempo de reevaluación. Las mediciones seriadas parecen propor-cionar información adicional que puede reflejar elriesgo del paciente en el momento de la consulta, asícomo la respuesta a la terapia y los efectos de la remo-delación ventricular (97-99).

d. Toma de decisión terapéutica

Pocos estudios han evaluado los efectos de las tera-pias específicas en el mejoramiento del riesgo asocia-do con un incremento de BNP o NT-proBNP en SCA(ver Sección III-A2). Dos estudios han evaluado siBNP/NT-proBNP ayuda a identificar candidatos parauna revascularización coronaria precoz, de rutina (“es-trategia invasiva temprana”) luego del SCA. En el pri-mero de estos estudios, los pacientes con un incre-mento en la concentración de BNP en plasmaexperimentaron un beneficio del enfoque invasivotemprano al ser comparado con los pacientes conBNP<80 pg/mL (84). En el segundo estudio, una ten-dencia hacia un mayor beneficio con la estrategia inva-siva temprana fue aparente en pacientes con el tercilomás alto de NT-proBNP (88).

Esta última observación está sostenida por una eva-luación no-aleatoria de los pacientes con un incremen-to de NT-proBNP y que fueron sometidos a revascula-rización y de aquellos que no lo fueron (100). Unestudio ha demostrado una reducción significativa enel riesgo de muerte o de una nueva falla cardíaca enpacientes con un incremento de BNP tratadados conuna terapia intensiva de estatinas (101).

A pesar de que no existen todavía datos convincen-tes sobre una fuerte interacción entre el biomarcador ylas estrategias terapéuticas específicas para los péptidosnatriuréticos, del mismo modo que sí existen para latroponina, BNP y NT-proBNP ayudan efectivamente aevaluar el riesgo global absoluto y por consiguienteaún pueden informar acerca de la toma de decisionesclínicas. Por ejemplo, debido a la muy baja tasa de mor-talidad observada en los pacientes con resultados nega-tivos para troponina y a las bajas concentraciones deBNP o NTproBNP, se ha propuesto emplear estrategiasde manejo menos agresivas para tales pacientes (102).Además, los estudios tanto para BNP como para NT-proBNP han demostrado que la disminución en la con-centración de péptidos natriuréticos después de un



1,7 1,9

3,6

7,1

10,9 11,1

Mor

talid

ad a

6 m

eses

(%

) 12–

10–

8–

6–

4–

2–

0–

Umbral BNP % “Positivo”OR

BNP (pg/mL) ≤40 >40-≤80 >80-≤100 >100-≤120 >120-≤160 >160

>4038%1,9

>8019%3,7

>10014%4,0

>12011%3,7

>1607%2,4

Figura 1-7. Riesgo de mortalidad estratificado por concentracionesde BNP en un rango de 40-160 pg/mL (Triage, Biosite). El “oddsratio” (OR) y el X2 en la tabla debajo del cuadro se basan en resul-tados de BNP dicotomizados en la banda más baja del rango. Conpermiso de Morrow et al. (84).

tiempo de la presentación del SCA está asociada conresultados más favorables y por consiguiente se planteóla posibilidad de que los péptidos natriuréticos puedanservir como herramienta para monitorear la respuestaa intervenciones preventivas (98) (99).

3. Marcadores bioquímicos de inflamación

a. Fisiopatología

Múltiples líneas de investigación han convergido enimplicar a la inflamación como un contribuyente cen-tral en el compromiso de la placa (103). Los procesosinflamatorios participan en las etapas más tempranasde la aterogénesis en respuesta a las agresiones al endo-telio vascular, así como en el desarrollo de la placa ate-romatosa intermedia y madura. Finalmente, las célulasinflamatorias y los mediadores participan en el com-promiso de proteger la capa fibrosa que mantiene la se-paración entre los contenidos altamente procoagulan-tes del núcleo del ateroma y las plaquetas circulantes yproteínas de coagulación (104)(105). Por lo tanto, va-rios mediadores de la respuesta inflamatoria, entre losque se incluyen las proteínas de fase aguda, citoquinas,y moléculas de adhesión celular, se han evaluado comoindicadores potenciales del riesgo de un primer episo-dio aterotrombótico agudo, así como de complicacio-nes recurrentes luego de la primera consulta (106). Co-mo reactante típico de la fase aguda, la proteínaC-reactiva (PCR) ha sido el foco de atención de granparte de la investigación clínica (107).

Mayores concentraciones de biomarcadores infla-matorios como la PCR, el amiloide A en suero, la mie-loperoxidasa y la interleukina-6 (Il-6) son detectablesen una importante proporción de pacientes que con-sultan por SCA, inclusive aquellos sin evidencia de ne-crosis de miocito (107-112). Es posible que la eleva-ción de los marcadores circulantes de inflamacióndurante el SCA sea una manifestación de la intensifi-cación de los procesos inflamatorios focales que con-tribuyen a desestabilizar las placas vulnerables. Sinembargo, no se ha podido establecer de manera con-tundente la base precisa para la relación entre losmarcadores inflamatorios y el riesgo de SCA. La PCRciertamente se eleva como consecuencia de la respues-ta inflamatoria a la necrosis del miocardio (113). Sinembargo, estudios que demostraron la elevación dePCR y de IL-6 durante el SCA en ausencia de necrosisdel miocito refutan la posición de que el incrementode estos marcadores es solamente una respuesta a lanecrosis (107), (109), (110). La PCR también ha esta-do implicada como potencial participante directo enla aterotrombosis, más que como un simple especta-dor. La PCR promueve la absorción de colesterol LDLpor los monocitos, induce la producción del factor ti-sular, activa el complemento dentro de la placa arte-

rial, estimula la expresión de moléculas de adhesión, yes probable que también reclute monocitos a través deun receptor de PCR en monocitos (103). Sin embargo,ante las limitaciones que tienen los datos experimen-tales, persiste la necesidad de realizar más investigacio-nes del papel de la PCR como potencial mediador di-recto (114). Finalmente, la importancia clínica quetiene identificar la activación inflamatoria en SCA pro-bablemente tenga menos relación con la causa quecon la presencia generalizada de placas vulnerables(115) y con respuestas específicas del paciente a los es-tímulos inflamatorios (116).


Hasta la actualidad existen más de 12 estudios clí-nicos que demuestran la capacidad pronóstica de lahs-PCR determinada en el momento de la consulta oen el momento del alta luego de un SCA (Tabla 1-3).Los datos limitados a los pacientes con STEMI sonpocos; en un estudio de cohortes, los pacientes conincremento de PCR tenían más tendencia a sufrircomplicaciones de IM agudo (ruptura de miocardio,aneurisma ventricular izquierdo, y muerte dentro delaño) (117). Sin embargo, en al menos 9 estudios, losanálisis de variables múltiples revelaron que la hs-PCRera un predictor independiente de resultados en elcorto y/o largo plazo entre los pacientes con NSTEACS(59) (60) (118-125). De manera específica, las medi-ciones de hs-PCR parecen proporcionar un valor pro-nóstico adicional para pacientes con prueba negativade troponinas cardíacas (109)(124) y se suma a la in-formación que se obtiene a partir de la historia clíni-ca y del ECG. Varios de los estudios, aunque no to-dos, indican que la relación entre la hs-PCR y elresultado es más fuerte en relación con la mortali-dad, pero con una relación más débil con el IM recu-rrente (60)(109) (119). Mientras que la hs-PCR es elmarcador de inflamación más estudiado en el con-texto del SCA, otros, como la IL-6 (126) (127) y lamieloperoxidasa (111)(128) también están asociadoscon el pronóstico y eventualmente pueden sumarse osustituir a la hs-PCR (ver sección II-B6).


La unidad preferida para informar los resultados dehs-PCR es mg/L (129). Se han estudiado para la eva-luación del riesgo en SCA los múltiples límites de de-cisión para hs-PCR, que varían de 3-15 mg/L, con po-cos estudios comparativos. La opinión de consenso esque el límite de decisión óptimo para el SCA es más al-to que el que se usa en candidatos para prevención pri-maria (129). En una evaluación prospectiva de múlti-ples puntos de corte que utiliza curvas característicasde receptor-operador, 15 mg/L fue el límite de deci-


74 Christenson R



Autor, añoCorto plazo

Liuzzo et al., 1994 (107)Oltrona et al., 1997 (185)Toss et al., 1997 (119)

Morrow et al., 1998 (109)

Rebuzzi et al., 1998 (120)Oltrona et al., 1998 (186)Benamer et al., 1998 (134)Ferreiros et al., 1999 (122)

Bazzino et al., 2001 (187)Mueller et al.,2002 (125)James etal., 2003 (60)

Oltrona et al., 2004 (188)

A largo plazo

de Winter et al., 1999 (189)Heeschen et al., 2000 (59)

Mulvihill et al., 2001 (190)Bholasingh et al., 2003 (191)Baldus et al., 2003 (128)

Bodi et al., 2005 (192)Biasucci et al., 1999 (123)Lindahl et al., 2000 (124)

Versaci et al., 2000 (193)Mueller et al.,2002 (125)Zebrack et al., 2002 (194)James et al., 2003 (60)

Sanchez et at., 2004 (195)

Autor, añocorto plazo

Liuzzo et al., 1994 (107)Pietila et al., 1996 (196)Anzai et al., 1997 (117)Tommasi et al., 1999 (121) Nikfardjam et al., 2000 (197)Oltrona et al., 2004 (188)Mega et al.,2004 (198)

Estudio

ObservacionalObservacionalSub-estudio de RCT (FRISC)Sub-estudio de RCT (TIMI 11 A)ObservacionalObservacionalObservacionalObservacional

ObservacionalObservacionalSub estudio deRCT (GUSTO IV)Observacional

ObservacionalSub estudio deRCT (CAPTURE)ObservacionalObservacionalSub estudio de RCT(CAPTURE)ObservacionalObservacionalSubestudio de RCT (FRISC)ObservacionalObservacionalObservacionalSubestudio de RCT Observacional

Estudio

ObservacionalObservacionalObservacionalObservacionalObservacionalObservacionalSub estudio de RCT

Sujetos

31140965

437

10291100105

13910427108

965

156447

913821090

51553917

6210424427108

83

Sujetos

2918822064729808483

PCR punto de corte, mg/L

>3>10>10

>15

>3>3>6>15

>15>10>10

>10

>5>10

>3>3>10

>11>3>10

>5>10>11>10

>5

PCR punto de corte, mg/L

>3ninguno

>20>25

>quintiles >10>15

Seguimiento

Hospital21 días5 meses

14 días

3 meseshospitalhospitalhospital3 meses3 meseshospital1 mes

1 mes

6 meses6 meses

6 meses6 meses6 meses

6 meses1 año3 años

1 año20 meses

3 años1 año

2 años

Seguimiento

Hospital6 meses

1 año3 años30 días30 días

Punto final, relación de riesgo para PCR elevada

M/IM/RI/RU 4,5 (1,4 -17,5)M/IM/RI 0,46 (0,19-1,11)M/IM, 1, 19 (0,97- 1, 64)

Muerte, 18, 3 (82,2- 150)

IM, 6,0 (1,4-25,3)M/IM 1,94 (0,46-8,3)M/IM/IR/UR, 0,65 (0,17- 2,1)M/IM/IR 0,83 (0,29-2,4)M/IM/IR 2,1 (1,5-3,1)M/IM, 18,6 (4,5-77)Muerte, 4,2 (1,6 -10, 9)Muerte, 1,2 (1,05-1,4)

M/IM 2,0 (1,3-3,1)

M/IM/IR 9,8 (1,5-65)Muerte, 4,7 (1,3-16,9)

M/IM/IR 9,8 (2,5-38,9)M/IM 5,6 (1,5-22,2)M/IM, 1,25 (1,02-1,7)

M/IM, 2,1 (1,2-3,8)M/IM/IR 4,7 (1,8-12,0)Muerte, 2,5 (1,6-3,9)

M/IM/IR, 22,2 (3,2-157)Muerte, 3,8 (2,3-6,2)M/IM, 2,6 (1,4-4,8)Muerte 1,5 (1,1-1,9)

Muerte 4,5 (1,6-12,5)

Punto final, relación de riesgo para PCR elevada

RR no proporcionadoRR no proporcionadoMuerte, 6,59 (2,7-1,61)M/IM/angina, 3,55 (1,56-8,04)Muerte, sin relaciónM/IM, 1,9 (1,1-3,2)Muerte, sin relación

A. NSTEACS

B. STEMI

Tabla 1-3 Resumen de los estudios clínicos de PCR en SCA

RR; riesgo relativo; IR, isquemia recurrente; RU, revascularización urgente.

sión óptimo para la predicción de un conjunto demuertes y episodios de isquemias recurrentes (122).También se ha validado un punto de corte de 10 mg/Len estudios publicados y, por lo tanto, el límite de de-cisión óptimo sigue sin determinarse (59) (60) (124).Es apropiado el uso de puntos de corte recomendadospara pacientes en riesgo de o con enfermedad establede arterias coronarias (bajo: < 1mg/L; intermedio 1-3mg/L; alto: >3 mg/L) cuando se lo evalúa un mes omás tiempo después de la manifestación de SCA (129)(130). Es muy probable que sean de utilidad estudioscomparativos adicionales de los límites de decisión pa-ra hs-PCR en SCA. Además, reconocer las diferenciasen la distribución de la hs-PCR sobre la base de la razay la etnicidad puede garantizar el informe específicode los límites de decisión (131-133).

El mejor momento para medir la hs-PCR para la es-tratificación del riesgo en SCA sigue siendo incierto.Cuando las muestras se toman tarde luego del ingresodel paciente con IM (134)(135) se debe consideraruna potencial confusión debida a la respuesta inflama-toria a la necrosis. Todos los estudios con muestras ex-traídas inmediatamente luego de la consulta (109)(121), al darle de alta al paciente (120) (123), y duran-te la fase de convalecencia de la recuperación (≥ me-ses pos-IM) (130) (136) han demostrado asociacionesindependientes con los resultados posteriores. En 2 es-tudios comparativos de las muestras extraídas al mo-mento del ingreso al hospital versus al alta, resultó evi-dente una modesta ventaja de la evaluación previa alalta (pero no estadísticamente heterogénea) (120)(123). Es plausible que los valores de PCR que se ob-tuvieron de manera temprana en la consulta por SCAreflejen diferentes contribuyentes fisiopatológicos yrelaciones con el riesgo de los que se manifiestan porla determinación de PCR luego de la resolución de larespuesta de fase aguda. Los datos que reflejen el valorpotencial de una medición tardía (≥1 mes luego delSCA) para monitorear la terapia (tema que se discutemás adelante) pueden indicar una mayor utilidad clí-nica para los valores obtenidos tarde respecto de losprimeros luego del SCA (130). Se necesitan estudiosadicionales que intenten resolver estas cuestiones.

d. Toma de decisiones terapéuticas

Todavía no está clara cuál es la respuesta terapéuti-ca apropiada al aumento de los marcadores para infla-mación en pacientes con SCA. Resulta efectivo el tra-tamiento con los inhibidores de la hidroximetilglutaril(HMG)-CoA reductasa (estatinas) para bajar la PCRen los pacientes con SCA reciente o previo (137)(138). Las observaciones que se han realizado de laspruebas randomizadas de terapias agresivas versus mo-deradas con estatina apoyan un posible rol de la medi-ción de hs-PCR durante el seguimiento que se realiza

luego del SCA, como guía para monitorear el éxito dela terapia (130) (139). El efecto de la aspirina sobrelos marcadores inflamatorios es controvertido peroprobablemente no impacte en la selección terapéutica,ya que a todos los pacientes con SCA se les administraterapia de aspirinas (140-142). Es probable que traba-jos futuros que investiguen terapias anti-inflamatoriasmás agresivas para el manejo agudo de SCA puedanllevar a los marcadores inflamatorios a tener la fun-ción de guiar tales terapias.

4. Marcadores bioquímicos de isquemia

Aproximadamente del 40% al 60% de los pacientescon SCA definido presentan una concentración detroponina inicial por debajo del límite de decisión clí-nico para el ensayo (64). Algunos consultan precoz-mente luego del inicio de un IM agudo para el cual lacTnI/T todavía no es detectable en pruebas en suero/plasma; el resto consulta por isquemia de miocardioaguda sin necrosis (es decir, angina inestable). Discri-minar estos 2 grupos de aquellos pacientes con síndro-me de dolor torácico de una etiología que no sea unaisquemia coronaria, es un gran desafío clínico. Por lotanto, un biomarcador que detecte de manera confia-ble la isquemia de miocardio en ausencia de necrosis,y/o antes de que aumente la troponina cardíaca, tieneel potencial de sumar una importante herramienta clí-nica a las ya disponibles (143) (144).

Hay varios biomarcadores para isquemia de miocar-dio que se están investigando (144). La albúmina mo-dificada por la isquemia (AMI) se encuentra entre losmarcadores más minuciosamente estudiados y la Ad-ministración de Alimentos y Drogas de los EstadosUnidos la ha aprobado para uso clínico (145-148). Laprueba de unión de la albúmina al cobalto para la de-tección de la AMI se basa en la observación de que laafinidad del extremo N de la albúmina humana por elcobalto se reduce en los pacientes con isquemia demiocardio. Se han documentado cambios detectablesen la unión albúmina-cobalto minutos después de laoclusión transitoria y de la reperfusión de una arteriacoronaria durante una angioplastia y que retornabana los valores basales dentro de las 6 horas (146). Lareducción de la unión a cobalto por parte de la albú-mina también se da en los pacientes con isquemiacoronaria espontánea (145) (147) (149), con unaconcentración anormal detectable antes de que seproduzca un incremento demostrable de la troponi-na cardíaca (147). Los mecanismos precisos para laproducción de AMI durante la isquemia coronaria sondesconocidos, pero se los ha localizado en modifica-ciones de la secuencia N-Asp-Ala-His-Lys de la albúmi-na humana y se supone que están relacionados con laproducción de radicales libres durante la isquemia y/ola reperfusión, la tensión de oxígeno reducida, la aci-


76 Christenson R

dosis, y las alteraciones celulares como el trastorno delsodio y la función de la bomba de calcio (146) (150).

La especificidad clínica de la AMI, así como deotros marcadores potenciales de isquemia, como losácidos grasos libres no ligados (151) y la colina en san-gre (152), en la amplia población de pacientes con do-lor torácico no traumático y SCA, sigue siendo un áreaen la que hay que profundizar la investigación. Se handemostrado concentraciones de AMI aumentadas 24-48 horas luego del ejercicio de resistencia y se ha su-puesto que están relacionadas con isquemia gastroin-testinal retrasada (153). También se ha informado unefecto de supresión de la N-terminal que da por resul-tado una unión al cobalto reducida (una prueba falso-positiva para isquemia) (149). La concentración de al-búmina también ha demostrado influenciar la uniónalbúmina-cobalto en algunos, aunque no en todos, losestudios (154). La AMI puede considerarse para suuso en junto con el ECG y la troponina cardíaca parala evaluación diagnóstica ante sospecha de SCA, que loexcluya en pacientes con una baja probabilidad clíni-ca (148). Los datos disponibles resaltan el potencialpara resultados falso-positivos cuando se utilizan comoherramienta diagnóstica para SCA. Además, la con-centración de AMI ya no aumenta a las 6-12 h luego dela isquemia provocada y por lo tanto, el valor predicti-vo negativo puede disminuirse en pacientes que no ha-cen una consulta precoz luego del episodio de isque-mia (146). Los estudios de AMI, y otras pruebaspropuestas para isquemia, que evalúan las implican-cias pronósticas y/o la interacción con terapias especí-ficas así como la cinética, el rendimiento analítico, y lafisiopatología subyacente, serán importantes para defi-nir su papel clínico.

5. Enfoque de marcadores múltiples

Los avances en nuestra comprensión de la patogé-nesis y de las consecuencias del SCA han estimulado eldesarrollo de nuevos biomarcadores y han creado laoportunidad de expandir el rol de los biomarcadoresmúltiples en la clasificación y la individualización deltratamiento (84) (155). La evidencia indica que unaestrategia de multimarcadores, que emplea un conjun-to diverso de biomarcadores, desde el punto de vistabiopatológico, se suma a los biomarcadores de necro-sis en la evaluación del riesgo en SCA (13). A la fecha,la mayoría de la evidencia relativa a esta estrategia im-plica marcadores más novedosos que forman parejacon la troponina, la hs-PCR, y el BNP y son los que sehan estudiado más extensamente. Pocos estudios hanexaminado estrategias que incorporan 2 o más marca-dores además de la troponina (128) (155).

Los datos consistentes que surgen de estudios múl-tiples indican que las mayores concentraciones dePCR y BNP o NT-proBNP al momento de la consulta

identifican a los pacientes que se encuentran con unmayor riesgo de mortalidad, independientemente desi existe o no una elevación detectable de troponina(60) (84) (89)(109)(124). Por eso, la aplicación decualquiera de estos marcadores junto con uno de ne-crosis (troponina cardíaca) mejora la evaluación delriesgo (83-8) (89) (109) (124). Asimismo, en un estu-dio (con validación interna de dos estudios clínicos se-parados), un enfoque simple de marcadores múltiplesque combina cada uno de estos marcadores (BNP,PCR, cTnI) identificó un gradiente de riesgo de mor-talidad de 6 a 13 veces, entre aquellos individuos sinelevación de ningún marcador y aquellos individuosen los cuales los 3 marcadores se encontraban eleva-dos (155). La realización de más investigaciones queevalúen ésta y otras estrategias para combinar 2 o másbiomarcadores diversos desde el punto de vista biopa-tológico clarificará el papel clínico apropiado para talenfoque. En particular, hay dos asuntos importantesque requieren ser explorados. En primer lugar, debidoa que difieren las relaciones de riesgo relativo entre losbiomarcadores individuales y los puntos finales especí-ficos, el peso óptimo de cada marcador para evaluaciónde un resultado clínico (por ejemplo, riesgo de morta-lidad) puede diferir de aquél para evaluar otro resul-tado (por ejemplo, el riesgo de IM recurrente). En se-gundo lugar, dada la ausencia de una base de datosrobusta para guiar el tratamiento en respuesta a un in-cremento en las concentraciones de estos marcadoresnovedosos se necesita más información para formularuna estrategia de manejo basada en la evidencia ligadaa la realización de pruebas con marcadores múltiples.Sin embargo, a medida que se descubren nuevos mar-cadores y terapias, un paradigma de marcadores múl-tiples que emplee una combinación de biomarcadorespara la evaluación del riesgo y la toma de decisionesclínicas tiene el potencial de mejorar los rendimientospara los pacientes con SCA (13).

6. Otros marcadores novedosos

Otros biomarcadores tal como el ligando solubleCD40 (un marcador de activación plaquetaria y un po-tencial participante directo de la desestabilización de laplaca) (156), las metaloproteinasas (enzimas que inte-rrumpen la integridad de la capa protectora del atero-ma) (157) y la mieloperoxidasa (eliminada por los leu-cocitos durante la activación en el lecho coronario)(111) (128) son marcadores más recientes para la es-tratificación del riesgo en SCA. Estos y otros biomarca-dores emergentes que también reflejan la biopatologíasubyacente de la aterotrombosis son el fundamento deinvestigaciones en curso que tienen como objetivo de-terminar la combinación óptima de biomarcadores pa-ra caracterizar a los pacientes con SCA (158). Las tec-nologías más recientes que han facilitado las estrategias



proteómicas y genómicas para el descubrimiento denuevos marcadores probablemente extiendan esteabordaje. Es esencial realizar una evaluación cuidadosade tales marcadores nóveles relativa al uso apropiadode las herramientas contemporáneas, que evite las limi-taciones a la metodología prevalente en estudios debiomarcadores nóveles para evaluar el potencial quetienen de agregarse al uso clínico (159). Además, muyprobablemente sea de utilidad para evaluar de maneracrítica su valor clínico individual y combinado, el análi-sis conjunto que evalúa la precisión diagnóstica y el de-sempeño pronóstico de marcadores nuevos y estableci-dos a través de estudios múltiples.

III. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN ELMANEJO DE NSTEACS

A. Toma de decisión clínica

Recomendaciones para el uso de marcadores cardíacos bioquími-cos para la toma de decisiones terapéuticas

Clase IEntre los pacientes con una historia clínica consistente conSCA, una concentración aumentada de troponina cardíaca de-be dar lugar a la aplicación de las guías del manejo de SCApara pacientes con indicadores de alto riesgo (Nivel de Evi-dencia: B).

Clase III1. La aplicación de las guías de manejo para SCA no deben

basarse solamente en la medición de los péptidos natriu-réticos. (Nivel de Evidencia: C).

2. La aplicación de guías de manejo para SCA no debe basarsesolamente en la medición de PCR. (Nivel de Evidencia: C).

1. Marcadores bioquímicos del daño cardíaco

La recomendación de medir troponina cardíaca entodos los pacientes con sospecha de SCA deriva no so-lamente de la importancia de los biomarcadores denecrosis para la evaluación del riesgo, sino tambiéndel valor establecido de troponina cardíaca, en parti-cular, para la toma de decisiones terapéuticas. Consis-tentes con la observación de que los pacientes con unincremento en la concentración de troponina son másproclives a tener lesiones coronarias trombóticas com-plejas, también logran mayores beneficios a partir deterapias más agresivas de anticoagulantes, antiagluti-nación de plaquetas e invasivas (Figuras 1-8 y 1-9). Lospacientes con sospecha de SCA y resultados de tropo-nina anormales deben ser tratados según las guías demanejo de pacientes en alto riesgo con NSTEACS delAmerican Heart Association/American College ofCardiology (1) y la European Society of Cardiology. Seespera que estas guías para el manejo de SCA sean di-

námicas a través del tiempo, a medida que surjan nue-vas experiencias y evidencias. El lector debe reconocerque los datos que guían esta recomendación se origi-nan en pacientes con una alta probabilidad clínica depadecer SCA. Un tratamiento agresivo con potentesterapias antitrombóticas y una evaluación invasiva tem-prana a menudo no son apropiados para aquellos pa-cientes con resultados de troponina anormales debidoa mecanismos distintos del SCA (por ejemplo, miocar-ditis o sepsis). Los datos relativos a la eficacia de tera-pias específicas en pacientes con incremento de tropo-nina cardíaca se discuten más adelante.

a. Heparina de bajo peso molecular

Existen dos estudios que indican que una terapiaantitrombótica potente con heparina de bajo pesomolecular es particularmente beneficiosa para aque-llos pacientes con un aumento en la concentración detroponina. En el estudio clínico TIMI 11B, los pacien-tes con una mayor concentración de cTnI en suero almomento de la consulta experimentaron una reduc-ción del 50% en su riesgo de muerte, de IM, o de is-quemia recurrente a los 14 días, al ser tratados conenoxaparina, en comparación con la heparina nofraccionada. Por otro lado, la enoxaparina no demos-tró ventajas en comparación con la heparina no frac-cionada en pacientes sin cTnI detectable (67). En elestudio clínico Fragmin during Instability in Coro-nary Artery (FRISC), el tratamiento prolongado condalteparina (Fragmin) luego de la internación inicialfue beneficioso sólo entre pacientes con incrementode troponina cardíaca (160).


78 Christenson R

Efecto del TirofibanM/IM (%)

TnINeg TnIPos

56

13PlaceboTirofiban

16–

14–

12–

10–

8–

6–

4–

2–

0–

4

Efecto de la EnoxaparinaM/IM/RU (%)

TnINeg TnIPos

6 9

40UFHEnox

50–45–40–35–30–25–20–15–5–0–

21

Figura 1-8. Efecto de una potente terapia antitrombótica sobre elriesgo de muerte en episodios de isquemia recurrentes. A la izquier-da, el efecto del inhibidor del receptor de plaquetas GPIIB/IIIa, ti-rofibán, entre pacientes con síndrome de NSTEAC inscriptos en laprueba Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Manage-ment (PRISM). Datos de Heeschen et al. (162). A la derecha, efec-to de la heparina de bajo peso molecular, enoxaparina, entre los pa-cientes con síndrome de NSTEAC inscriptos en la prueba TIMI 11B.Datos de Morrow et al. (67). Neg, negativo; Pos, positivo; RU, revas-cularización urgente acelerada por isquemia recurrente.

b. Inhibición del receptor de glicoproteína IIb/IIIa

Existen cuatro estudios que evidencian una interac-ción entre los resultados de la troponina y la eficaciade una inhibición plaquetaria potente con los antago-nistas del receptor de glicoproteína intravenosa (GP)IIb/IIIa (161-164). En el primero de estos estudios,entre los pacientes tratados con abciximab durante 24h antes de la intervención percutánea, aquellos quepresentaban un incremento en la concentración detroponina experimentaron una reducción relativa del70% en el riesgo de muerte o de IM, mientras queaquellos que presentaban resultados de troponina ne-gativos no obtuvieron ningún beneficio si se los com-paraba con el placebo (161). Se han obtenido resulta-dos similares con otros 2 inhibidores de receptorGPIIb/IIIa (162-164). Son notables los resultados dis-cordantes de uno de los estudios (165). En una prue-ba que examinaba abciximab como terapia médica enpacientes a los que se manejaba de manera conserva-dora (sin ninguna angiografía coronaria temprana)para NSTEACS, el abciximab no proporcionaba nin-gún beneficio, ni siquiera entre los pacientes con unincremento en la concentración de troponina. Estosresultados todavía no han sido bien explicados, peropueden derivar de la estrategia médica específica y dela dosis de esta prueba. Por consiguiente, la actualiza-ción del 2002 del American College of Cardiology/A-merican Heart Association Guidelines for the Mana-gement of Patients with Unstable Angina andNon-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction re-comienda el uso de los antagonistas del receptorGPIIb/IIIa en pacientes con un incremento de tropo-nina, sea que estén planeadas cateterización cardíaca

temprana y revascularización (Clase I) o no (Clase IIa,eptifibatide o tirofiban sólo) (1).

c. Estrategia invasiva temprana

El estudio TACTICS-TIMI 18 examinó de maneraprospectiva el valor de la troponina cardíaca en la iden-tificación de los pacientes que se beneficiarían con unaestrategia temprana de manejo invasivo. Entre los pa-cientes con una mayor concentración de troponina almomento de la consulta, una estrategia de angiografíatemprana (4 a 48 h) y revascularización (si fuese apro-piado) alcanzó una reducción de ~55% en las probabili-dades de muerte o de IM, en comparación con una es-trategia de manejo conservadora [Figura 9 (66)]. Laangiografía y la revascularización temprana no estuvoasociada con beneficios detectables en pacientes que notenían concentraciones elevadas de troponina. Significa-tivamente, la ventaja de una estrategia invasiva tempranaresultó evidente inclusive entre los pacientes con el me-nor nivel de elevación de troponina (cTnI 0,1-0,5 µg/Ly cTnT 0,01-0,05 µg/L (66). Estos datos, juntamente conresultados similares del estudio FRISC II (166), apoyanla recomendación de realizar una angiografía tempranaa los pacientes con sospecha de SCA y con una elevaciónen la concentración de troponina (1).

2. Otros marcadores bioquímicos

Todavía no hay ninguna evidencia consistente y con-vincente de la interacción entre otros biomarcadoresdisponibles (por ejemplo, BNP y hs-PCR) y las estrate-gias de tratamiento específicas en SCA (ver Sección II-Bdonde se discuten los marcadores y las clases individua-les). Un número de intervenciones, tales como trata-miento precoz con estatinas y el uso de antagonistasGPIIb/IIIa han demostrado reducir la concentraciónen suero de la hs-PCR luego de la consulta por SCA y/oen respuesta a la intervención coronaria percutánea(137) (138). Sin embargo, ha sido negativa la realiza-ción de pruebas para demostrar un impacto diferencialdel tratamiento entre aquellos pacientes con o sin ma-yores concentraciones de PCR (59). Un sub-estudio dela prueba FRISC II ha demostrado el potencial que po-see de obtener un mayor beneficio a partir del mane-jo invasivo temprano en pacientes con evidencia de in-flamación sistémica (aumento de IL-6) (127); noobstante, se necesitan más datos antes de que puedarecomendarse esta aplicación de los biomarcadores in-flamatorios. De manera similar, se ha manifestado unatendencia hacia una mayor eficacia del manejo invasivotemprano entre los pacientes con una concentración deNT-proBNP en plasma más elevada (88). Otros datos re-lacionados a este aspecto son confusos, por lo que se ne-cesita investigar más antes de que se defina claramenteel papel de los péptidos natriuréticos en la toma de de-



Figura 1-9. Modo en que beneficia una estrategia de manejo tem-prana invasiva (Inv) contra una conservadora (Con) al riesgo demuerte e IM nuevo/recurrente a seis meses en pacientes con sín-drome de NSTEACS inscriptos en la prueba TAC-TICS-TIMI 18. Laestrategia invasiva temprana consistió en una cateterización car-díaca de rutina dentro de las 48 horas de la consulta y una revas-cularización en el momento en que fuera conveniente, indepen-dientemente del curso clínico. La estrategia conservadora incluyóangioplastia coronaria y revascularización solamente cuando así lodemandara una isquemia recurrente espontánea o provocada. Datos de Morrow et al. (66). Neg, negativo; Pos, positivo.

1,9

372 362 532 555

3,0

cTnl Neg cTnI Pos

10,7

5,0

Rie

sgo

de m

uert

e o

IM (

%)

OR=0,44 (0,28;0,71)

*P<0,001Interacción

P=0,02

CONS INV

p = NS

N=

12–

10–

8–

6–

4–

2–

0–

cisión terapéutica (84). Existe alguna evidencia de quelos marcadores nuevos permiten seleccionar la terapia,como el uso de antagonistas receptores de GPIIb/IIIaen los pacientes con un incremento en las concentra-ciones del ligando soluble CD40 (156).

B. Medición de marcadores bioquímicos luego deldiagnóstico inicial

Luego de realizar el diagnóstico inicial de anginainestable o NSTEMI, es útil medir los biomarcadorespara actualizar la evaluación inicial del riesgo, realizarla evaluación cualitativa del tamaño del infarto y la de-tección de un daño en el miocardio nuevo o recurren-te. Ver en la sección IV-B las guías relativas a la deter-minación seriada de biomarcadores del daño luego deun diagnóstico inicial de IM.

En los pacientes en los cuales el evento diagnostica-do es una angina inestable, la troponina cardíaca es elmarcador de preferencia para la detección de un nue-vo infarto. Los criterios de diagnóstico son los que sedescriben para el evento diagnosticado (sección II-A).La toma de muestras repetidas de troponina cardíacadebe estar guiada por el estado clínico del paciente yse deben obtener cuando se hayan producido sínto-mas recurrentes consistentes con isquemia, de una du-ración suficiente como para causar necrosis de miocar-dio. La medición rutinaria de los biomarcadores denecrosis luego de una revascularización coronaria per-cutánea no complicada puede ayudar a evaluar el ries-go en el largo plazo (1); sin embargo, los datos conmarcadores más sensibles de necrosis confusos (167),y las implicancias del manejo son inciertas.

IV. USO DE MARCADORES BIOQUÍMICOS EN ELMANEJO DE STEMI

El diagnóstico de STEMI se realiza por reconoci-miento de la elevación del segmento agudo ST (ouna depresión recíproca) en el electrocardiogramade 12 electrodos. Por consiguiente, se debe instituiruna terapia apropiada sobre la base de un ECG diag-nóstico (Ver sección II-A4) (10). La confirmación dela necrosis de miocardio se realiza luego utilizandobiomarcadores específicos de necrosis. Además de es-ta aplicación confirmatoria, se pueden utilizar losbiomarcadores para otros varios propósitos en el ma-nejo de los pacientes con STEMI.

A. Evaluación no-invasiva de la reperfusión

Una de las decisiones más desafiantes en el cuidadoagudo de los pacientes con STEMI es cuándo (y si) rea-lizar una cateterización cardíaca urgente luego de la te-rapia fibrinolítica. El patrón de elevación y caída de losbiomarcadores de necrosis puede ayudar a evaluar deuna manera no invasiva el éxito de la reperfusión de la

arteria coronaria relacionada con el infarto. En las pri-meras experiencias con fibrinolíticos, se notó que la re-perfusión de una arteria ocluida estaba acompañadapor un incremento abrupto de la CK en suero seguidade un pico precoz, hallazgos que fueron atribuidos alarrastre de proteínas de las células dañadas en el mo-mento del restablecimiento del flujo sanguíneo (168)(169). Es por eso que los investigadores reconocieronque la tasa de aumento en los biomarcadores para ne-crosis durante las primeras horas inmediatas a la terapiade reperfusión proporcionaba información relativa a laapertura de la arteria comprometida en el infarto. Lamioglobina ha atraído la mayor parte de la atención poreste motivo debido a su pequeño tamaño molecular y asu consecuente eliminación rápida (170-172). Las libe-raciones rápidas de mioglobina, cTnT o cTnI, o CKMBtienen valores predictivos positivos (PPV) >90% paraapertura de la arteria infartada (171-174).

No obstante, existe un número de factores que hanlimitado la aplicación clínica de estos hallazgos. Enprimer lugar, la ausencia de la eliminación del biomar-cador parece sobreestimar la posibilidad de que existauna arteria ocluida, y no puede distinguir con preci-sión el flujo lento del normal (172) (174). En segundolugar, los desafíos de realizar mediciones múltiples entiempo real han limitado el uso de esta estrategia. Porúltimo, con la tendencia firme hacia la utilización másfrecuente de la angioplastia primaria (donde hay unaevaluación angiográfica directa de la arteria) para eltratamiento de STEMI, disminuye la importancia deesta aplicación en la práctica actual.

B. Medición de marcadores bioquímicos luego deldiagnóstico de IM agudo. Recomendaciones para lamedición de los marcadores bioquímicos de dañocardíaco luego del diagnóstico de IM

Clase I1. Una vez que se haya comprobado el diagnóstico del IM agu-do, es valiosa la realización de pruebas de marcadores bioquí-micos del daño en una frecuencia reducida (por ejemplo, cada6-10 h x 3) para estimar de manera cualitativa el tamaño delinfarto y para facilitar la detección de complicaciones como elre-infarto. (Nivel de Evidencia: C)

Clase IIA2. CK-MB es el marcador preferido para la detección de un re-infarto precozmente luego del evento inicial cuando la concen-tración de troponina cardíaca todavía se encuentra elevada.(Nivel de Evidencia: C)

Clase IIB 3. La troponina cardíaca puede utilizarse como alternativa a laCK-MB para la detección del re-infarto precozmente luego delevento inicial. Una medición seriada de la troponina general-mente es necesaria para facilitar la discriminación de un nue-vo aumento en su concentración. (Nivel de Evidencia: C)


80 Christenson R

Durante el curso del manejo luego de comprobadoel diagnóstico de IM, resulta de utilidad realizar medi-ciones seriadas de los biomarcadores de necrosis demiocardio para demostrar el aumento y/o disminu-ción característicos que ayudan a confirmar el diag-nóstico de IM y proporcionan información cualitativacon respecto a su tamaño y con valor en caso de algu-na isquemia de miocardio en curso o recurrente queorigine un re-infarto.

Entre los pacientes que ingresan al hospital con IM,la magnitud y el curso temporal de la elevación y la dis-minución de CK-MB han demostrado correlacionarsede manera significativa con el tamaño del infarto (175-177). Aunque los datos experimentales y clínicos (queutilizan diagnostico por imágenes de resonancia mag-nética) demuestran que la troponina cardíaca puedeproporcionar datos comparables, sino superiores, rela-tivos al tamaño del infarto y a la reperfusión (178-181),el significado clínico de los valores de los picos siguesiendo menos familiar para los médicos. Los aumentosde troponina son demostrables en casos de re-infartotemprano (182). Sin embargo, el alcance de la eviden-cia disponible está limitado de manera significativa, sise la compara con la de CK-MB. Sumado a esto, se sa-be que la cTnT exhibe una distribución bimodal, y to-davía no se ha estudiado la cinética para los múltiplesensayos disponibles para cTnI. Generalmente es nece-saria la realización de pruebas seriadas para discrimi-nar un nuevo patrón de troponina en aumento si nose tiene conocimiento de que la concentración hayaretornado a lo normal. Debido a que la CK-MB vuelveal intervalo de referencia a las 48-72 h, puede ser deayuda para la discriminación rápida del re-infartocuando los síntomas se repiten entre 72 h y 2 semanasposteriores al IM inicial, cuando la troponina todavíaprobablemente se encuentre elevada desde el episo-dio cardíaco inicial. La medición de CK-MB junto conla troponina probablemente también pueda ser de uti-lidad para determinar el momento del IM reciente. Elcomité promueve que se investigue con más detalle lacinética de los ensayos de troponina disponibles, asícomo que se realice una evaluación concurrente de latroponina y de CK-MB para el diagnóstico del re-infar-to precoz. Los datos que comparan directamente estosbiomarcadores para la detección del re-infarto son po-cos y pueden ayudar a guiar las deliberaciones acercade si CK-MB debería continuar teniendo un papel enel cuidado de rutina de los pacientes con IM agudo.

Es limitado el valor que tienen los biomarcadorespara necrosis en la discriminación muy temprana delre-infarto (por ejemplo <18 h) durante un período enel que la concentración de estos marcadores todavía seencuentra típicamente en aumento. Tal como se dis-cute con más detalle en guías separadas (Biomarcado-res Cardíacos y otras Etiologías), el diagnóstico del re-infarto muy temprano se apoya predominantemente

sobre terreno clínico (síntomas y cambios electrocar-diográficos). No se recomienda la obtención seriadade rutina de muestras de vigilancia para biomarcado-res de necrosis luego de que hayan retornado al rangonormal a partir del evento inicial.

Divulgaciones financieras: Todos los informes delComité de las Guías de Prácticas del Laboratorio Clini-co de la National Academy of Biochemistry para la uti-lización de biomarcadores en síndromes coronariosagudos y falla cardíaca comunicaron relaciones dentrode los 2 años previos a esta publicación que pueden serrelevantes para este documento de guías. Un documen-to de esas relaciones puede encontrarse en el Suple-mento de Datos online en http://www.clinchem.org/content/vol53/issue4..

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