terapia antitrombotica. antiaggreganti anticoagulanti

Terapia antitrombotica


• Antiaggreganti

• Anticoagulanti

Goodman & Gilman’s

Ca2+

Aggregazione Prevenzione, Antiaggregazione


• Antiaggreganti

Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy)

• ASA, Indobufene, triflunisal (Inibitori della COX-1)• Ticlopidina, clopidogrel (antagonisti ADP-R)• Analoghi prostaglandine, iloprost (AC, cAMP,

solo per infusione nelle tromboangioiti, Reynaud, angiopatia diabetica, sclerodermia e per ridurre la trombocitopenia dopo circolazione extracorporea insieme a eparina)

• Dipiridamolo (inibizione fosfodiesterasi, adenosina circolante = AC, cAMP)

• Anticorpi inibitori GPIIb/IIIa (solo per infusione, per prevenire la restenosi dopo angioplastica coronarica e/o fibrinolisi)


• Ac. acetilsalicilico, Indobufene, triflunisal (inibitori COX-1)


• Dal metabolismo dell’acido arachidonico, nelle piastrine si forma il TXA2 (COX-1 + TXAsintetasi)

Asa nella terapia antiaggregante:

• Dosi: 75-325 mg /die• Basse dosi: l’inibizione della COX-1 avviene

essenzialmente nel sangue refluo dall’intestino, prima del passaggio dal fegato dove il farmaco è estesamente metabolizzato.

• Nelle piastrine, l’inibizione della COX-1 è permanente.

• Nelle cellule endoteliali e nelle altre cellule l’enzima è risintetizzato

Roth & Calverley, Blood, 84, 885-898, 1994

Hayden et al., Annals Internal Medicine, 2002 136: 161-172

Eidelman et al., Arch Intern Med, 163, 2006-2010, 2003

• Conclusion - The current totality of evidence provides strong support for the initial finding from the Physicians' Health Study that aspirin reduces the risk of a first MI. For apparently healthy individuals whose 10-year risk of a first coronary event is 10% or greater, according to the US Preventive Services Task Force and the American Heart Association, the benefits of long-term aspirin therapy are likely to outweigh any risks.

Indicazioni per la terapia antiaggregante

• Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico (ASA, clopidogrel)

• Prevenzione dell’infarto miocardico in pazienti con angina stabile o vasculopatie periferiche, soprattutto in quei pazienti con molti fattori di rischio (ASA, clopidogrel)

• Prevenzione dell’ictus e dei TIA (ASA spesso in associazione con dipiridamolo)

• Dopo fibrinolisi o angioplastica percutanea (Abciximab ed altri inibitori dei recettori GPIIb/IIIA

Effetti collaterali

• Sanguinamento

• Ac. acetilsalicilico: gastralgie, gastriti, ulcere gastroduodenali

• Ticlopidina: leucopenia, trombocitopenia

• Clopidogrel: trombocitopenia

• Dipiridamolo: flushing, cefalea

Agents Mechanism of ActionOnset of Action

and Route of administration

Application Controindications

Heparin

With ATIII, prevents thrombin activity (anti-

IIa) and to a lesser extent thrombin

generation (anti-Xa) Ineffective on clot-

bound thrombin

Immediate

IV or subcutaneous

Prevention

and treatment of VTE

Severe active bleeding;

documented hypersensitivity

HIT

LMW heparins and heparinoids

With ATIII, inhibits thrombin generation by

an effect on Xa, to a lesser extent on IIa

Ineffective on clot-bound thrombin

Immediate

SubcutaneousPrevention of VTE



HIT

Hirudin and direct

thrombin inhibitors

Inhibits thrombin activity directly

Immediate

IVPrevention and

treatment of VTE; treatment of HIT



WarfarinInhibits proper

synthesis of vitamin K-dependent coagulation factors (II, VII, IX, X)

4-5 days

OralLong-term

treatment of VTE; prevention of VTE


pregnancy; documented

hypersensitivity

Eparina

• Glicosaminoglicano (mucopolissaccaride solfatato) di origine naturale

• Non frazionata: 3000-30000 Da• LMWH: < 7000 Da• Forma complessi con alcuni fattori della

coagulazione, attivandoli (antitrombina) o inattivandoli (trombina), ma non si complessa con la trombina presente sulla superficie del coagulo

• Attiva delle lipasi con effetto “chiarificante” del sangue

• Il volume di distribuzione è minimo (~0.5 l)

Indicazioni terapeutiche Eparina

• Onset: immediato• Durata d’azione: 3-6h• Dosi: 35000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.; 5000 U

(bolo iniziale), poi 1200-1600 U/hr in infusione (DVT). aPTT (activated partial thromboplastin time) = 2-2.5 volte il normale.

• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare (5000 U/2-3 die)

• Tromboprofilassi in chirugia (5000 U/2-3 die)• Dopo un intervento di fibrinolisi• Prevenzione della occlusione di cateteri arteriosi e/o

venosi• L’effetto non è strettamente dose-dipendente. La

biodisponibilità s.c. è 30%.

Indicazioni terapeutiche LMWH (Eparina a basso peso

Molecolare)• Onset: immediato• Durata d’azione: 3-6h• Dosi: 5000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.• Profilassi trombosi venosa profonda ed

embolismo polmonare• Tromboprofilassi in chirugia• Dopo un intervento di fibrinolisi• Risposta dose-dipendente. Biodisponibilità: 90%

s.c.

Effetti collaterali

• Sanguinamento (2 – 33%)

• Trombocitopenia (eparina non frazionata)

• Con le LMWH si hanno meno effetti collaterali

• Le eparine non sono attive sulla generazione di trombina nel coagulo.

Warfarin (anticoagulante orale)

• Blocca la sintesi dei fattori della coagulazione vit. K dipendenti (II, VII, IX, X)

• Il INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di protrombina-TP) deve essere tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale)

• Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie. Antidoto: vit.K, ma poiché occorrono circa 24h per la “de novo” sintesi dei fattori vit.K dipendenti, trasfusioni.

The mechanism of action of vitamin K, a cofactor in the formation of di--carboxyglutamic acid residues on coagulation proteins, is depicted. Vitamin K is converted to an epoxide in liver microsomes. The epoxide is the active form and is reduced back to vitamin K by a liver membrane reductase. Warfarin blocks the action of the reductase and competitively inhibits the effects of vitamin K.

Warfarin

• L’effetto del warfarin si osserva normalmente dopo 4-5 giorni di terapia

• La dose è di 1.5 mg/die che determina un INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di protrombina-TP) tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale).

• Molte molecole interferiscono con il warfarin.• Esistono varianti genetiche del CYP2C9 (enzima

che metabolizza il warfarin). Nei pazienti con dette varianti alleliche (10-20% Caucasici), la dose deve essere diminuita per ottenere un INR tra 2 e 4. In questi pazienti aumenta il rischio di emoraggie.

Indicazioni terapeutiche Warfarin

• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare

• Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica (femore, bacino) e nella fibrillazione atriale

• Profilassi trombosi nei pazienti con valvole cardiache

• Onset: dopo almeno 24h almeno

• Durata: 3-5 die

Effetti collaterali warfarin

• Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie (5%). Antidoto: vit.K, ma poiché occorrono circa 24h per la “de novo” sintesi dei fattori vit.K dipendenti, trasfusioni.

Effetti collaterali warfarin

• L’effetto è potenziato da antiaggreganti e da tutti i farmaci che spiazzano il warfarin dalle proteine plasmatiche (il warfarin si lega per il 95-98%).

• Una volta spiazzato dalle proteine plasmatiche è metabolizzato più rapidamente con una perdita di efficacia

• Ha un alto volume di distribuzione e non può essere somministrato nel I°trimeste di gravidanza (teratogeno)

Hyers, Arch Intern Med, 163, 759-768, 2003

• A timeline from approximately 1960 to the present indicates the seminal clinical trials that have influenced the use of emerging drugs for VTE prevention and treatment. HFS indicates hip fracture surgery; HITTS, heparin-induced thrombocytopenia thrombosis syndrome; LMWH, low-molecular-weight heparin; OA, oral anticoagulants; PE, pulmonary embolism; THR, total hip replacement; TKR, total knee replacement; and UFH, unfractionated heparin.

Management milestones in venous thromboembolism (VTE).

The uses of antithrombotic therapy are evolving rapidly. However, aspirin is the current mainstay for chronic therapy and should be used (100 - 325 mg die) indefinitely in any patient who has had a coronary or cerebral thrombosis. It will reduce ischemic events by 25% or more. Patients undergoing angioplasty or stent placement should receive RheoPro/Integrilin or Aggrestat acutely, followed by 3 weeks of ticlopidine or clopidogrel.


• A schematic representation of coagulation cascade components with new anticoagulants labeled to show their site of action. APC indicates activated protein C; NAPc2, nematode anticoagulant peptide c2; TF, tissue factor; and TFPI, tissue factor pathway inhibitor.

Targeted specificity of new anticoagulants

terapia antitrombotica. antiaggreganti anticoagulanti

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