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Submitted on 1 Jan 1984

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THÉRAPEUTIQUE ÉTIOLOGIQUE DES MALADIESD’ORIGINE VIRALE

B. Brochier, E. Thiry, J. Wérenne, A. Schwers, H. Vindevogel, P.-P. Pastoret

To cite this version:B. Brochier, E. Thiry, J. Wérenne, A. Schwers, H. Vindevogel, et al.. THÉRAPEUTIQUE ÉTI-OLOGIQUE DES MALADIES D’ORIGINE VIRALE. Annales de Recherches Vétérinaires, INRAEditions, 1984, 15 (1), pp.35-54. �hal-00901476�

Revue bibliographique

THÉRAPEUTIQUE ÉTIOLOGIQUE DES MALADIES D’ORIGINE VIRALE

B. BROCHIER1 E. THIRY J. WÉRENNE3 A. SCHWERS’ H. VINDEVOGEL2 P.-P.

PASTORET1

1 : Service de Virologie et Pathologie des Maladies Virales, Faculté de Médecine Vétérinaire ULG, 45, rue des Vétéri-naires, B-1070, Bruxelles, Belgique.2: Clinique Aviaire, Faculté de Médecine Vétérinaire U.Lg., 45, rue des Vétérinaires, B-1070, Bruxelles, Belgique.3: Faculté des Sciences, CP 160, Université libre de Bruxelles, 50, avenue Franklin Roosevelt, B-1050, Bruxelles,

Belgique.

Plan

Introduction

Défense naturelle envers les virus

1. Les mécanismes humoraux non-spécifiques : le rôle de l’interféron ;2. les mécanismes cellulaires non-spécifiques;3. les mécanismes humoraux spécifiques;4. les mécanismes cellulaires spécifiques.

Utilisation des moyens naturels de défense de l’organismedans un but préventif ou thérapeutique

1. lmmunothérapie non-spécifique1.1. Utilisation thérapeutique de l’interféron :1.1.1. induction d’interféron endogène;1.1.2. administration d’interféron exogène.1.2. Les immunorégulateurs.2. lmmunothérapie spécifique. Perspectives offertes par les anticorps monoclonaux.

Chimiothérapie des maladies d’origine virale

1. lntroduction2. Catégories biochimiques et multiplicaüon virale2.1. catégories biochimiques des virus animaux;2.2. cycle de multiplication virale.3. Difficultés propres à la chimiothérapie antivirale4. Mécanismes d’action des molécules antivirales

5. Molécules antivirales qui agissent en phase extracellulaire:5.1. par inactivation directe du virus;

5.2. par inhibition de la pénétration.5.2.1. Amantadine5.2.2. Héparine

6. Molécules antivirales qui agissent en phase intracellulaire6.1. par inhibition de la transcription de l’acide nucléique viral;6.2. par inhibition de la replication de l’acide nucléique viral;

6.2.1. les analogues des nucléosides- ldoxuridine- Trifluorothymidine- Adénine arabinoside- Acycloguanosine- Bromovinyldéoxyuridine (BVdU)

6.2.2. le phosphonoformate trisodique6.3. par inhibition de la protéosynthèse; le Méthisasone et Thiosemicarbazones6.4. par inhibition de la phase de maturation; le Rifampin7. Composés inorganiques7.1. Ion Zinc (Zn)7.2. Sous-salycilate de bismuth7.3. Ammonio-5-tungsto-2-antimoniate (HPA 23)

Conclusions

Introduction

Lwoff a, en 1953, précisé la place qu’occupentles virus dans la nature (Lwoff, 1981); voici sadéfinition du viriczrs:

1. le virion ne possède qu’un seul type d’acidenucléique, soit du RNA, soit du DNA;2. le virion se reproduit à partir de son seul acidenucléique, alors que les autres êtres se reprodui-sent à partir de la somme de leurs constituants;3. le virion est incapable de croître et de subir desdivisions binaires;4. le virion n’a aucune information génétiqueconcernant les enzymes du métabolisme intermé-diaire (susceptible de produire de l’énergie); §5. la multiplication des virions implique l’utilisa-tion des structures de la cellule-hôte et spéciale-ment de ses ribosomes

Ce dernier critère définit un parasitisme absolu.A la même époque, la singularité des virus était

pressentie en Médecine vétérinaire (Schcenars,1953).

Le virus se définit donc comme un simplesupport et véhicule d’informations génétiques;dépourvu d’un métabolisme propre, il ne peut nicroître ni se reproduire aux dépens du milieu exté-rieur. Les virus constituent vraiment un monde à

part dans la nature. Il y a plus de similitudes entreun éléphant et une bactérie qu’entre une bactérieet un virus.

Pour assurer sa pérennité, un virus doit pénétrerdans un organisme mono ou pluricellulaire, proca-ryote ou eucaryote, pour s’y multiplier. La celluleparasitée va exécuter le programme contenu dansl’acide nucléique du virion et synthétiser les

enzymes, les protéines de structure et l’acide

nucléique viral indispensables à l’édification denouveaux virions.

Ce mode de multiplication particulier aux virusexplique les difficultés rencontrées dans la théra-

peutique étiologique des maladies d’origine virale.Les progrès dans ce domaine ont été d’une démo-ralisante lenteur en comparaison du développe-ment spectaculaire des arsenaux antibactériens,antheimintiques et antifongiques. Les armes dontdispose actuellement la lutte contre les maladiesvirales sont essentiellement préventives: la vacci-nation, les mesures de police sanitaire ou lacombinaison des deux procédés. Le besoind’armes curatives se fait cependant sentir. La lutteétiologique contre les maladies virales peut êtremenée sur trois fronts: l’amélioration des tech-

niques de prévention, l’utilisation des moyens dedéfense naturels de l’animal et le développementd’une médication appropriée.

La première partie de l’article traitera del’amélioration des techniques existantes, laseconde partie de l’article, la plus importante,portera sur les espoirs actuels en matière demédication.

Défense naturelle envers les virus

Émis dans le milieu extracellulaire ou hors del’organisme, le virus doit rencontrer une nouvellecellule ou un nouvel organisme pour être perpé-tué. Pour assurer sa pérennité, le virus peutemprunter plusieurs voies. La figure 1 présente unschéma des diverses relations établies entre unvirus et l’organisme.

Pour tempérer les effets de l’agression par unvirus ou le neutraliser, l’animal dispose d’un clavierde mécanismes de défense qui sont loin d’être

parfaitement connus. Ils seront sollicités demanière variée en fonction de plusieurs facteurs,parmi lesquels on peut citer: l’espèce animale

infectée; l’état immunitaire de l’animal (expositionantérieure au virus ou non); la pathogénie del’infection virale (ex.: infection locale ou

systémique).L’infection virale peut être directement

empêchée, dès le premier contact avec l’orga-nisme, par absence de réceptivité; l’adaptation àun ou plusieurs hôtes et inversement résulte eneffet d’un long processus de sélection.

L’infection est également immédiatement

contrariée au niveau des surfaces de l’organismepar divers agents physiques (ex.: pH), biochi-

miques (ex.: lysosyme, enzymes protéolytiques)et biologiques (ex.: phagocytose par les

macrophages).

Au niveau de l’organisme infecté, la défense

s’organise rapidement, pour atteindre le virus

aussi bien dans le milieu extracellulaire qu’au seinde la cellule durant la phase de multiplication.

La défense antivirale est assurée par deux prin-cipaux groupes de mécanismes humoraux ou

cellulaires, respectant un certain ordre chronolo-

gique: les mécanismes non spécifiques et lesmécanismes spécifiques.

L’antigénicité des virus est relativementsommaire vu l’aspect répétitif des protéines destructure et le peu d’information génétique qu’ilspossèdent. Elle se manifeste soit sous forme devirion libre ou d’antigènes solubles, soit sous

forme d’antigènes viro-induits associés à la

membrane plasmique et donc extériorisés à la

surface de la cellule infectée. Celle-ci est alors

considérée comme étrangère à l’organisme et parconséquent rejetée par le système immunitaire(rupture de tolérance) (Aguilar-Setién et al.,1980).

1. Les mécanismes humoraux non spécifiques

1.1. Le rôle de l’interféron

D’après l’US National Center on Interferon, «unfacteur est qualifié d’interféron s’il s’agit d’uneprotéine qui exerce une activité antivirale non

spécifique vis-à-vis du virus, au moins dans lescellules homologues, par des processus métabo-liques cellulaires impliquant la synthèse à la foisde RNA et de protéines.»

Il existe une grande variété d’espèces molécu-laires regroupées au sein de cette famille. Classi-quement, on distingue les interférons viraux (1FN aet (3) de l’interféron immun (IFN y ).

Les interférons viraux sont des protéinesproduites principalement par les leucocytes (IFNa) et les fibroblastes (IFN R ). D’autres cellulessont capables de produire de l’interféron, qui peutêtre détecté dans la plupart des organes et auniveau de certaines surfaces de l’organisme. Cetteproduction est le plus souvent induite par une

infection virale; la libération d’interféron procureaux autres cellules, même à très faible dose, une

protection antivirale précoce et à large spectre. Eneffet, l’interféron n’est pas spécifique du virus quia induit sa production (Content, 1978; Wérenne,1982). Longtemps on a attribué aux interféronsune spécificité d’espèce absolue, mais actuelle-ment, bon nombre d’effets hétérospécifiques sontdécrits (Gresser et al., 1974; Dagenais et al.,1981 bl. Outre son action antivirale, l’interféron

exerce bon nombre d’autres effets biologiques,notamment celui d’immunomodulateur (Wérenneet al., 1982).

L’interféron immun (IFN y) est exclusivement

produit par les lymphocytes T, au même titre queles autres lymphokines. Il peut être formé en

réponse à un mitogène ou, dans des lymphocytespréalablement sensiblisés, en réponse à l’antigènespécifique.

Les avantages des interférons vitaux sont leur

précocité d’apparition dans l’organisme infecté,leur rapidité d’action et leur large spectre d’activitéantivirale.

2. Les mécanismes cellulaires non spécifiquesL’intervention phagocytaire des monocytes-

macrophages y joue un rôle prépondérant(Lagrange, 1977; Aguilar-Setién et al., 1980).D’autres cellules interviennent également dansces mécanismes, dont les «natural killer cells»(NKC1, une lignée lymphocytaire phylogénique-ment primitive, dépourvue de la spécificité et de lamémoire antigénique des autres populations delymphocytes. Les NKC interviendraient dans lecontrôle des infections virales par leur activité

lytique spontanée (Herberman et Ortaldo, 1981!. ).Les virus les activent directement ou indirecte-ment, par l’intermédiaire des interférons (Welsh,1981 ).

3. Les mécanismes humoraux spécifiquesLes lymphocytes B sensibilisés produisent diffé-

rentes classes d’immunoglobulines qui intervien-nent dans les mécanismes suivants:- la neutralisation ;- la neutralisation dépendante du complément;- la cytolyse dépendante du complément;- la cytotoxicité à médiation cellulaire dépen-dante des anticorps (ADCC1;

Les anticorps impliqués dans les réactionsADCC ou ADCC-C sont qualifiés de sensibilisantset peuvent se fixer par leur fraction constante (Fc)à des leucocytes possédant les récepteurs corres-pondants (macrophages, neutrophiles,...l. Cesderniers reconnaissent alors spécifiquement les

antigènes de membrane viro-induits et lysentsélectivement les cellules infectées. L’ensemblede ces mécanismes est illustré par la figure 2.

4. Les mécanismes cellulaires spécifiques (fig. 2)Les lymphocytes T jouent un rôle important

dans la défense anti-virale par deux mécanismes

principaux: la lymphocytotoxicité directe associéeau phénomène de restriction; l’émission de

lymphokines diverses dont l’interféron y.

Utilisation des moyens de défense de l’orga-nisme dans un but préventif ou thérapeutique

Comme nous l’avons déjà dit, il existe aujour-d’hui deux grands courants de recherche en

matière de prévention ou de thérapeutique étiolo-gique des maladies virales.

Le premier tente, par l’amélioration desconnaissances en immunologie, de solliciter, demodifier ou d’imiter les défenses naturelles del’hôte. Ce but peut être atteint en créant des racesd’animaux réfractaires à certaines infections (ex.:poulets réfractaires à la maladie de Marek) ou enutilisant les mécanismes de défense spécifiquesou non spécifiques.

Le tableau 1 donne un aperçu de l’immunothé-

rapie non spécifique et le tableau 2 un aperçu del’immunoprévention et de l’immunothérapiespécifique.

1. lmmunothérapie non spécifique1.1. Utilisation thérapeutique de l’interféron

L’interféron confère à l’animal une protectionprécoce, mais relativement brève contre les infec-

tions d’origine virale. A titre prophylactique, il

prévient l’infection; à titre curatif, il aide l’animal àla surmonter: cet effet dépend de l’issue d’unecourse de vitesse entre l’établissement de l’étatantiviral et l’action pathogène du virus infectant.L’interféron intervient d’ailleurs continuellementdans la pathogénie des maladies virales: l’infec-tion virale induit la production d’interféron quicontient la multiplication virale et limite ses effets(Gresser et al., 1976; Wérenne, 1982; VandenBrcecke et al., 1983).

L’exploitation du système interféron à titreprophylactique est intéressante dans des condi-tions bien précises. Durant leur vie économique,les animaux de rapport passent par des périodescritiques, généralement prévisibles, durantlesquelles ils sont particulièrement exposés aux

infections d’origine virale (période néonatale,transports,...). Une intervention médicale préven-tive à court terme est justifiée dans ce cas, parexemple par le biais de l’interféron.

L’utilisation du mécanisme de protectionconféré par l’interféron peut s’envisager de deuxmanières: soit susciter chez l’animal la productiond’interféron endogène par l’administration desubstances inductrices, soit lui administrer del’interféron exogène.

1.1.1. Induction d’interféron endogèneDe nombreuses substances naturelles ou

synthétiques peuvent induire la production d’inter-féron et ont fait l’objet d’essais in vivo. Parmi lesinducteurs naturels, on peut citer la plupart desvirus, virulents ou atténués (Rosenquist et Loan,1969), certaines bactéries, des extraits végétaux(lectines), des parasites intracellulaires

(Toxoplasma gondii) (Hans, 1982). Une souche deBovine herpesvirus 1 (Ahl et Straub, 1971) cons-titue un exemple bien connu d’inducteur naturelchez le bovin. Certaines molécules de synthèsesont également d’excellents inducteurs (Wérenne,1982): par exemple, les polynucléotides synthé-tiques (poly I-C) dont la structure est comparable àcelle du RNA bicaténaire (ds RNA) (Field et al.,1967).

L’induction d’interféron endogène présentenéanmoins des inconvénients majeurs. Des induc-teurs antigéniques (virus par exemple) ne peuventêtre utilisés de manière répétée. La productiond’interféron en réponse aux inducteurs est decourte durée et suivie d’une phase passagèred’hyporéactivité des cellules productrices. La

protection temporaire provoquée par l’apparitiond’interféron peut par ailleurs contrarier les effetsde l’administration de certains vaccins. En outre,la plupart des inducteurs connus manquent d’effi-cacité in vivo ou sont toxiques.

Pour pallier les inconvénients rencontrés dansl’utilisation thérapeutique de ces substances, lesrecherches portent actuellement sur la sélectionde molécules dépourvues de toxicité (Stringfellowet Weed, 1980) et sur l’allongement de la duréede production d’interféron par l’administrationd’inhibiteurs métaboliques de la synthèse d’unehypothétique protéine suppresseur. Jusqu’àprésent, les résultats restent très décevants invivo.

1.1.2. Administration d’interféron exogèneL’administration d’interféron exogène ne

pouvait, jusqu’il y a peu, être envisagée dans lecadre d’une expérimentation en médecine vétéri-naire. Les efforts de production à large échelle del’interféron se sont longtemps limités au système

humain. De plus, une acceptation trop stricte de lapropriété de spécificité d’espèce s’opposait à

l’utilisation, même à titre expérimental, d’interfé-ron humain chez l’animal (Wérenne, 1982). Cetteproposition a cependant été émise récemment,sur base d’observations démontrant l’activité invitro de l’interféron humain sur cellules d’originebovine (Gresser et al., 1974; Dagenais et al.,1981b; Wérenne, 1982).

Grâce au succès des techniques de génie géné-tique, les gènes codant pour différents interféronshumains ont pu être clonés; parmi ceux-ci, lesinterférons Hu-IFN a2 (Nagata et a/., 1980) et

surtout Hu-IFN a,, produits en bactéries, présen-tent une activité antivirale considérable dans lescellules humaines.

Un effet protecteur hétérospécifique de l’inter-féron Hu-IFN a2 ainsi produit a déjà été démontrélors d’infection expérimentale par le virus vaccinalchez le singe rhésus (Schellekens et al., 19811, ),mais également chez le bovin, où il empêche demanière spectaculaire la formation des lésionsvaccinales (Goossens et al., 1982; Wérenne etal., 19831, sans produire d’effet secondaire indési-rable, (Schwers et al., 1982; Wérenne et a/.

1983).

Comme toute thérapeutique, l’utiiisationd’interféron peut présenter dans certains cas desdangers dont il faut être conscient. Ainsi chez lesouriceau infecté par le virus de la chorioménin-

gite lymphocytaire, la pathologie est aggravée parla production d’interféron puisque des anticorpsanti-interféron inhibent les manifestations de lamaladie (Rivière et al., 1977). De même il a été

établi que le traitement par l’interféron de sourisNZB accélère la progression de la maladie auto-immune qui se développe spontanément chez cetanimal, et raccourcit leur espérance de vie (Here-mans et al., 1978, Sergies et al., 1979).

Enfin, une importante cytotoxicité de l’interfé-ron vis-à-vis de cellules épithéliales porcines a étémise en évidence par Labonnardière et Laude(1981). Récemment, des accidents graves surve-nus lors des études cliniques de l’action de l’inter-féron leucocytaire produit par l’Institut PasteurProduction (Marnes-La-Coquette, France) ont

conduit à suspendre les investigations entreprisesen France. Il convient de s’assurer de l’innocuitédu traitement et de concevoir un protocole appro-prié et prudent. Ceci peut être facilement réaliséen utilisant une préparation d’interféron purifiéproduit par bactéries. Les risques sont évidem-ment plus importants en utilisant différents typesd’interféron produits par les leucocytes; ces

préparations contiennent bien souvent des conta-minants incontrôlables.

Si l’interféron humain exerce déjà une actionantivirale efficace, en système hétérologue

(bovin), l’administration d’interféron homologuedevrait conférer à l’animal une protection encoremeilleure contre une infection virale. La produc-tion d’interféron bovin par les techniques de géniegénétique se justifie donc pleinement.

Un autre avantage de ce composé est qu’il n’apas un spectre d’action limité et qu’il pourrait êtreadministré à des bovins suspects d’une maladievirale avant toute caractérisation de l’agent patho-gène. Des études préliminaires ont d’ailleurs déjàdémontré l’activité antivirale de l’interféron,produit de manière conventionnelle ou par des

bactéries, envers le rotavirus bovin (Dagenais eta/., 1981 b), le virus de la rhinotrachéite infectieusebovine et le virus de la maladie d’Aujeszky (Goos-sens et al., 19831.

Dès lors, l’interféron exogène est promis à unbel avenir dans la lutte contre les maladies viraleschez les bovins.

1.2. Les immunorégulateursCertaines substances possèdent la propriété de

stimuler les réactions naturelles de défense et

ainsi d’accroître la résistance de l’organisme auxinfections virales. Cette résistance s’installe préco-cement, mais elle est moins durable et moins

spécifique que celle induite par vaccination.L’utilisation de ces cimmunostimulants» pour-

rait être mise à profit dans le domaine de la théra-peutique préventive ou curative des maladies

d’origine virale. Leur nombre est aujourd’hui élevéet ils ont donné naissance à une nouvelle branchede la pharmacologie moderne.

L’obstacle majeur auquel se heurte ce courantde recherches réside dans l’hétérogénéité de cesmolécules: mécanisme d’action, caractéristiquespharmacocinétiques, toxicité et champ d’applica-tion diffèrent en effet d’une molécule à l’autre. Lesmodalités optimales d’utilisation ne sont qu’im-parfaitement maîtrisées en médecine humaine etla médecine vétérinaire a peu prospecté danscette voie thérapeutique.

L’exemple le plus connu en médecine vétéri-naire est sans doute le lévamisole (Lucas, 1977;Werner, 1978; Lowe, 1980). Cette molécule, déjàlargement utilisée pour ses propriétés anthelmin-tiques, est capable d’activer certaines celluleseffectrices qui jouent un rôle dans la défense natu-relle (polymorphonucléaires neutrophiles, macro-phages et lymphocytes T). Indirectement, grâceaux interactions entre les mécanismes immuni-taires humoraux et à médiation cellulaire, la

production d’anticorps sériques par les lymphocy-tes B peut être également stimulée (Babiuk et

Misra, 1981, 1982).L’utilisation du lévamisole comme immunosti-

mulant nécessite cependant quelques mises aupoint (Espinasse, 1980): posologie, rythmed’administration, toxicité et indications thérapeu-

tiques. Ce type de molécules constitue davantageun palliatif qu’une arme définitive dans la luttecontre les maladies virales des animaux

domestiques.

2. lmmunothérapie spécifique: perspectivesoffertes par les anticorps monoclonaux

L’obtention d’anticorps monoclonaux (Kôhler etMilstein, 1975) repose sur une technique d’hybri-dation de deux types de cellules: des lymphocy-tes B provenant de la rate d’un animal hyperim-munisé à l’aide d’un antigène déterminé, doncsensibilisés par un déterminant antigénique singu-lier et susceptibles de sécréter l’anticorps spéci-fique correspondant, et des cellules provenantd’une tumeur des lymphocytes B, capables deconférer l’immortalité à la cellule hybride obtenue(Thiry et Pastoret, 1981 ; Pastoret, 1982). Un anti-corps dirigé spécifiquement contre un déterminantantigénique présent sur un antigène prédéterminépeut dès lors être obtenu en quantité illimitée etavec des caractéristiques constantes.

Dans le domaine de l’immunisation passiveantivirale, les anticorps monoclonaux pourraientprogressivement se substituer aux immunseraconventionnels et remédier aux inconvénients deces derniers: en effet, l’antisérum classique n’estpas aussi précis, car sa population d’anticorps esthétérogène; sa production passe obligatoirementpar l’immunisation d’animaux; de plus, il doit trèssouvent être utilisé de manière hétérologue.

Cependant, l’anticorps monoclonal présentesouvent une spécificité trop restreinte; il se peutégalement qu’une fois administré, il reconnaisseun déterminant antigérrique identique sur d’autresantigènes que celui qui avait été prédéterminé;d’autre part, la liaison qu’il opère avec le détermi-nant antigénique peut ne pas être suivie des effetsbiologiques désirés. Un mélange d’anticorpsmonoclonaux dirigés contre divers déterminantsantigéniques appartenant au même antigènepourra dans certains cas pallier cette difficulté enrestaurant les effets biologiques normalementobtenus avec un antisérum conventionnel, tout enconservant les avantages spécifiques des anti-

corps monoclonaux.

Les anticorps monoclonaux peuvent égalementêtre associés à une toxine d’origine bactériennepour former une immunotoxine (Blythman et al.,1981). Ces molécules hybrides seraient ainsiconstituées d’une fraction capable de reconnaîtrel’antigène cible exprimé à la surface d’une celluleinfectée par certains virus et d’une fraction cyto-toxique capable de tuer la cellule-cible.

L’immunothérapie à l’aide d’anticorps monoclo-naux est encore à ses débuts expérimentaux, maiselle est susceptible de déboucher sur des applica-tions thérapeutiques intéressantes.

Les anticorps monoclonaux pourraient égale-ment être utilisés pour manipuler la réponseimmunitaire.

Chimiothérapie des maladies d’origine virale

1. lntroduciion

Le second courant de recherche en thérapeu-tique des maladies virales présente une approcheplus traditionnelle: il vise à découvrir des molé-cules capables d’inhiber sélectivement, in vitro etin vivo, la multiplication virale, et qui pourraientêtre utilisées à l’instar de celles qui, comme lesantibiotiques, permettent de lutter contre d’autresagents pathogènes.

Dans ce cas, une bonne connaissance du cyclede multiplication virale et des systèmes biochi-miques impliqués s’avère indispensable pour déci-der de la stratégie à adopter. Aussi, ce chapitresera précédé d’un rappel sommaire des différentscycles de multiplication des principaux virus

pouvant infecter les animaux vertébrés; en effet,selon leur catégorie biochimique, les virus

empruntent des voies différentes pour assurer leurmultiplication. Cette profonde diversité dans lemonde viral constitue d’ailleurs un obstaclemajeur au développement de molécules à largespectre d’action. Ceci montre également l’intérêtprimordial qu’il y a à déterminer exactement lemécanisme d’action de l’interféron.

2. Catégories biochimiques et multiplicationvirale

2.1. Catégories biochimiques des virus animauxLa diversité du monde viral repose notamment

sur la grande variété des acides nucléiques viraux:acide désoxyribonucléique (DNA) ou ribonucléique(RNAI, monocaténaire ou bicaténaire, circulaire oulinéaire, de taille très variable et de modes de

réplication et de transcription très divers (fig. 3).Les virus animaux à DNA possèdent un acide

nucléique bicaténaire, sauf les parvoviridae (ex.:virus de la panleucopénie féline, de la parvovirosecanine). Les reoviridae et les birnaviridae (ex. :rotavirus, virus de la maladie de Gumboro) sont lesseuls virus animaux à RNA bicaténaire.

Selon leur mécanisme de transcription, les viruspeuvent être groupés en six classes (Luria et al.,1978) : 1

classe /: ce sont des virus à DNA bicaténaire

(poxvirus, herpesvirus) qui synthétisent les RNA

messagers comme la cellule: le modèle utilisé

pour la transcription est le DNA bicaténaire viral;c/asse//: elle contient les parvoviridae, à DNA

monocaténaire: leur mRNA est de même polaritéque leur DNA, si bien que la synthèse d’un inter-médiaire, sous forme d’un DNA à polarité néga-tive, est nécessaire;

classelll: cette classe renferme les virus à RNAbicaténaire (reoviridae), chez lesquels le RNA bica-ténaire sert de modèle à la synthèse de mRNA;

classelV: ces virus, à RNA monocaténaire, ontun acide nucléique de même polarité que leurmRNA (picornaviridae: virus de la fièvre aphteuse;togaviridae: virus de la peste porcine, de lamaladie des muqueuses);

c/asse V: elle comprend les virus à RNA mono-caténaire de polarité négative, c’est-à-dire inversede la polarité du mRNA (myxoviridae: virus

influenza; paramyxoviridae: virus de la maladie deNewcastlel;

c/asse V/: elle est constituée des retroviridae,virus à RNA monocaténaire qui possèdent unetranscriptase inverse (DNA polymérase RNA

dépendante): cette enzyme synthétise un DNA,copie du RNA génomique du retrovirus, qui sert demodèle pour la formation du mRNA; dans ce cas,le RNA viral est de polarité positive, de mêmepolarité que le mRNA, mais à l’inverse des virus dela classe IV, il ne peut être directement utilisécomme mRNA.

2.2. Cycle de multiplication viralePour illuster cette partie, nous prendrons

comme exemple la multiplication des

herpesviridae, virus fort complexes, pourvus d’uneinformation génétique relativement importante etqui sont la cible préférée des molécules actuelle-ment développées.

L’infection d’une cellule par un virioncommence par l’adsorption de ce dernier sur la

membrane plasmique: elle se réalise grâce à desinteractions spécifiques entre des récepteursmembranaires spécifiques de la cellule et les

protéines de capside (virus non enveloppés) ou lesglycoprotéines d’enveloppe. L’attachement duvirus sur la cellule est ainsi réalisé. Le génomeviral, encore entouré de la capside, pénètre dans lacellule. La décapsidation, qui se produit dans le

cytoplasme, libère l’acide nucléique viral qui, dansle cas des herpesviridae, pénètre dans le noyau : àce moment, le virus cesse d’exister comme tel;cette période correspond à la phase d’éclipse,durant laquelle le virus ne peut pas être démontrédans la cellule. La phase d’éclipse prend fin

lorsque des virions sont mis en évidence dans lacellule: les phénomènes de réplication de l’acidenucléique viral et de synthèse des protéines viralesont débuté. La phase de latence, qui débute avecla phase d’éclipse, prend fin lorsque les premièresparticules virales infectieuses extracellulaires fontleur apparition: les virions commencent à quitterla cellule infectée et sont libérés dans le milieuextracellulaire. Ensuite, la multiplication virale

prend une allure exponentielle (Fenner et al.,1974; Luria et al., 1978; Girard et Hirth. 1980).

Après la décapsidation, le DNA bicaténaire des

herpesviridae pénètre dans le noyau de la celluleinfectée: la transcription du DNA en mRNA

débute et les mRNA sont traduits en protéinesvirales dans le cytoplasme.

Les protéines virales sont, chez les

herpesviridae, synthétisées en trois vagues: poly-peptides a, j3 et y. La présence des polypeptides a,synthétisés en premier lieu, est indispensable à lasynthèse des polypeptides (3. Les fonctions

assignées aux polypeptides (3 sont diverses: DNApolymérase viro-induite et thymidine kinase, qui,en association avec des enzymes cellulaires, diri-gent la réplication de l’ADN viral; inhibition dumétabolisme macromoléculaire cellulaire. Les

polypeptides y représentent les protéines de struc-ture du virion (protéines de capside et d’enve-

loppe) : leur synthèse requiert la présence despolypeptides a et (3 (Roizman et Morse, 19781.

L’assemblage des protéines de capside et del’acide nucléique se déroule dans le noyau : les

nucléocapsides achevées s’entourent de leur

enveloppe aux dépens du feuillet interne de lamembrane nucléaire. Le virion complet traverse lecytoplasme puis est excrété au travers de lamembrane plasmique.

La durée totale du cycle de multiplication d’unherpesviridae est d’environ 15 h.

La complexité de cette multiplication expliqueen partie pourquoi les herpesviridae sont une ciblede choix pour les substances antivirales: plus lesmécanismes sont complexes, plus il est probablede découvrir des molécules capables d’inhibersélectivement un mécanisme qui intervient stricte-ment dans la synthèse des virions et non sur lesmécanismes de biosynthèse propres aux cellules.

3. Difficultés propres à la chimiothérapieantivirale

La chimiothérapie antivirale implique l’utilisa-tion de molécules qui, par définition, sont capablesd’inhiber sélectivement la multiplication virale.

Bon nombre d’obstacles d’ordre biologique ouclinique s’ajoutent aux difficultés pharmacolo-giques classiques, ralentissant ainsi le rythmed’apparition de médicaments utilisables en

pratique (Hahn, 1980).- Tout d’abord, comme la synthèse des parti-cules virales est intimement liée au métabolismede la cellule parasitée, tout médicament inhibiteurdes biosynthèses virales est potentiellementdangereux pour le métabolisme cellulaire normal,donc cytotoxique. Ainsi, l’exigence d’une toxicitésélective, épargnant tout dommage à la cellule,diminue considérablement les chances dedécouverte.

- La symptomatologie d’une maladie virale nedevient évidente qu’au moment où le virus a

exercé ses effets, où la multiplication virale atteint

son apogée ou entame son déclin. Or le moded’action de la plupart des molécules antiviralesoblige généralement à les administrer de manièreprécoce vis-à-vis de l’infection, en d’autres termes,de manière plutôt chimioprophylactique quethérapeutique.- La plupart des substances antivirales synthé-tiques n’exercent d’effet que sur un ou plusieursgenres de virus, mais au sein d’un même genre, lasensibilité peut varier selon les espèces et au seind’une même espèce, selon les souches ou types.La spécificité du spectre d’action impose un

diagnostic étiologique précis, souvent difficile à

poser cliniquement sur base de la seule sympto-matologie. D’autre part, le laboratoire est souventdans l’impossibilité de parfaire le diagnostic dansles délais appropriés.- Les antiviraux sont parfois uniquementvirostatiques.- Le tableau symptomatique des maladiesvirales peut tenir plus aux réactions de défense(spécifiques ou non) du malade qu’aux altérationsdirectement imputables à l’action du virus. Dansce cas, il pourrait être préférable de tempérer la

réponse immunitaire.- Les molécules utilisées en chimiothérapieagissent souvent en affectant un mécanisme enzy-matique viro-induit; les virus montrant une rela-tive complexité biochimique auront donc plus dechances d’être combattus (ex.: Herpesviridae).- Du point de vue pharmacocinétique, les molé-cules antivirales actuellement disponibles présen-tent des particularités contraignantes pour lamédecine vétérinaire des animaux de rapport. Lademi-vie de la plupart de ces molécules est eneffet brève et elles doivent être administrées demanière répétée à courts intervalles. En élevageindustriel, l’administration per os serait doncsouvent souhaitable pour éviter des injectionsparentérales répétées.- Enfin, la biodistribution, la toxicité et les effetssecondaires sont à prendre en considération

lorsque l’on passe du stade des essais in vitro àcelui des essais in vivo.

Le nombre de molécules antivirales utilisées en

pratique n’atteint pas la dizaine. La majeure partiedes recherches ont été jusqu’à présent effectuéesdans le cadre de la médecine humaine et ce sontles herpesviridae et les myxoviridae qui furent lesprincipales cibles des molécules dont on a étudiéles effets in vitro et in vivo (Becker et Hadar,1980; Smith, 1981 ; Collins et Bauer, 19771.

Depuis peu, la médecine vétérinaire, favoriséepar la possibilité qui lui est offerte d’expérimenterin vivo en système homologue, s’ouvre égalementà la recherche et à l’évaluation de nouveaux prin-cipes actifs (Werner, 1978; Gustafson, 1980;White, 1981 ).

4. Mécanismes d’action des molécules antivirales

Les molécules antivirales peuvent exercer leuraction à différents stades du cycle de multiplica-tion virale (Smith et al., 1980; Collins et Bauer,1977).4.1. en milieu extracellulaire:- par inactivation directe du virus;- par inhibition de la phase de pénétration (inhi-bition de l’adsorption virale) en bloquant les sitesrécepteurs au niveau de la membrane plasmique.4.2. en milieu intracellulaire:- par inhibition de la phase de déshabillage del’acide nucléique;- par inhibition, au cours de la phase d’éclipse,soit: de la synthèse des protéines virales

précoces; de la réplication de l’acide nucléiqueviral ; de la synthèse des protéines virales tardives;- par inhibition de la phase de maturation desvirions.

Les molécules antivirales vont être présentéesselon leur mode d’action, en prenant commeexemple les substances les plus connues ou lesmieux étudiées.

5. Les molécules antivirales qui agissent en phaseextracellulaire

5.1. par inactivation directe du v!!us

En fait, bon nombre de subs.ances antisep-tiques (iode, formaldéhyde, crésols, phénols,ammoniums quaternaires, hypochlorite desoude,...) sont d’excellents virulicides en milieuextracellulaire. A cause de leur mécanismed’action et de leur toxicité, ils ne peuvent être utili-sés que pour la décontamination des locaux ou, àla rigueur, en usage externe chez l’animal. Ils nesont donc d’aucune utilité dans toutes lesmaladies virales qui présentent une phase d’inva-sion systémique (ex.: maladie de Carré, panleuco-pénie féline,...) ni même pour traiter certainesmaladies virales locales (ex.: infection parrotavirus).

Bien d’autres substances que les antiseptiquestraditionnels partagent la propriété d’inactiver lesvirus en phase extracellulaire: par exemple,l’élénate de calcium, le 3-etoxy- 2-

oxobutyraldéhyde hydrate (kethoxal), certaines

dihydroisoquinolines, la proflavine, le rouge neutre(Smith et al, 1980), l’ozone (Anciaux et al., 1982).Elles sont, comme les antiseptiques, utilisées demanière externe et, pour être efficace, le traite-ment doit être instauré à un stade précoce de lamaladie.

5.2. par inhibition de la pénétration5.2.1. amantadine

L’amantadine ou adamantanamine (amino 1adamantane) (Mantadix ®, Trivaline !R , Symme-

tral @) inhibe la pénétration cellulaire, le déshabil-lage de certains myxoviridae, ainsi que la synthèsede certains polypeptides viraux (en phase intracel-lulaire) (Smith et al., 1980). Son spectre d’actionest relativement étroit, puisqu’il n’intéresse quecertains orthomyxoviridae comme les virusinfluenza de type A (humain, équin, porcin), et detype C (humain), alors qu’il est sans effet sur

l’influenza humain de type B.

Il s’agit d’un produit de faible cytotoxicité, admi-nistré per os chez l’homme sous forme d’hydro-chloride (100 mg 2 fois par jour pendant10 jours); non métabolisé, il est excrété tel quelpar les reins. En médecine humaine, l’amantadinea été utilisée à titre préventif lors d’épidémies degrippe: elle permet de diminuer la fréquence descas et la sévérité de l’expression clinique; à titrecuratif, elle peut atténuer les symptômes grippauxsi son administration est précoce.

En médecine vétérinaire, aucune spécialité n’estactuellement disponible; son emploi pourraitcependant être indiqué dans la lutte contre les

grippes équine et porcine (White, 19811. ).5.2.2. héparine

L’héparine, qui est un mucopolysaccharide decharge négative, peut se lier aux herpesviridae etformer un complexe non-infectieux qui prévien-drait la phase d’attachement du virus à la cellule.De par sa nature, l’interaction héparine-virusdevrait avoir un plus large spectre d’actionantivirale.

6. Les molécules antivirales qui agissent en phaseintracellulaire

6.1. par inhibition de la transcription de l’acide

nucléique viralLa ribavirine (ID ribofuraméthyl-1,2,4-triazole-

3-carboxamide) (Virazole @) agit en interférantavec la formation de guanidine monophosphate etinhibe ainsi la transcription précoce de l’acide

nucléique viral en mRNA, avant même la traduc-tion des protéines précoces et le processus de

réplication précoce de l’acide nucléique viral. Sonspectre d’action est donc très large et concerneautant les virus à DNA que les virus à RNA.

Malheureusement, elle est fort cytotoxique, car

elle inhibe également le métabolisme macromolé-culaire cellulaire. En médecine humaine, l’utilisa-tion de la ribavirine n’a pas été encouragée.

En médecine vétérinaire, des résultats expéri-mentaux montrent que certaines maladies viralesdes animaux domestiques pourraient êtrecombattues par l’administration de Virazole (! àla dose de 25 mg/kg par jour, par voie parentérale,jusqu’à deux jours après la disparition des symp-tômes (Povey, 1978). L’administration par aérosolde 75 mg/kg par jour de ribavirine à des chats

expérimentalement infectés par des calicivirus a

eu un effet bénéfique sur l’évolution clinique del’infection et a réduit l’excrétion virale. La toxicitédu produit se traduit par de la leucopénie, del’anémie, de la thrombocytopénie (hémorragies),de l’ictère et une perte de poids; tous ces symp-tômes sont réversibles une semaine après l’arrêtdu traitement.

6.2. par inhibition de la réplication de l’acide

nucléique viral6.2.1. Les analogues des nucléosides

Ces substances sont des dérivés des basespuriques et pyrimidiques liés à un ose en C5; ellespeuvent être incorporées comme fausses sous-unités dans l’acide nucléique viral, inactivant ainsicertaines parties du génome. Certains de ces

analogues sont également capables d’inhiberl’action de la polymérase viro-induite. Ces molé-cules sont fort étudiées et ont récemment fait

l’objet d’une synthèse (de Clerq, 1981 ).La figure 4 illustre le processus de réplication de

l’acide nucléique viral et met en évidence le méca-nisme d’action des analogues des nucléosides.- idoxuridine (IUDR). Le 5 iodo-2 déoxyuridine(fig. 5) est un analogue halogéné de la déoxythy-midine. L’IUDR est converti en iodouracile partrois phosphorylations successives, à l’interventiond’une thymidine kinase. L’iodouracile constitue laforme activée de l’IUDR, capable d’être incorporédans la chaîne de DNA en formation. L’IUDR agitpar inhibition compétitive de la synthèse de

déoxythymidine-triphosphate (forme activée dunucléoside naturel): en s’intégrant dans le DNAviral en formation, l’iodouracile le modifie chimi-

quement (pH, configuration électronique) et physi-quement (densité) et altère ses fonctions; il enrésulte une augmentation de la fréquence desmutations, un nombre accru d’erreurs dans la

synthèse des protéines et une inhibition de la

multiplication virale.

L’IUDR est peu soluble et diffuse mal, c’est

pourquoi l’adjonction de diméthylsulfoxide(DMSO) est indispensable pour accroître le

pouvoir de pénétration lors d’applications locales.De plus, l’IUDR est rapidement dégradé en méta-bolites inactifs.

Sa toxicité est cependant très importante : il est

également incorporé dans le DNA cellulaire. Le

passage de l’IUDR dans la circulation généraleprovoque de la leucopénie, de l’anémie et de la

thrombocytopénie; administré à la femelle

gestante, il induit des anomalies dans le dévelop-pement de l’embryon et des aberrations

chromosomiques.L’IUDR est actif contre les virus à DNA, dont les

herpesviridae, chez lesquels on a cependant décritdes mutants résistants. D’autre part, l’administra-tion d’IUDR avant l’infection par un herpesviridaene prévient pas leur installation à l’état latent. Le

virus de la rhinotrachéite infectieuse bovine

(Bovine herpesvirus 1) est sensible aux effets del’IUDR (Gupta et aL, 1976).

En médecine humaine, la cytotoxicité de l’IUDRest un obstacle à son utilisation systémique: iln’est donc utilisé que sous forme de topiqueoculaire ou cutané. Un traitement, même local, nepeut être prolongé au-delà d’une semaine, car lafaible quantité d’IUDR qui atteint la circulationsuffit à exercer des effets toxiques.

En médecine vétérinaire, l’IUDR (Stoxil @) estutilisé dans le traitement de la kératoconjonctiviteherpétique féline (Feline herpesvirus 1 !.

- trifluorothymidine. Lorsqu’elle est incorporéedans le DNA en formation, la trifluorothymidineinhibe la poursuite de la synthèse en empêchantl’allongement ultérieur de la chaîne, dont elleconstitue la sous-unité terminale. Ce composéprésente donc un mécanisme d’action qui peutêtre comparé à celui de l’acyclovir. La trifluorothy-midine est plus efficace et moins cytotoxique quel’IUDR, mais ses applications pratiques restent

limitées, d’autant que ce produit est onéreux.

- adénine arabinoside ou vidarabine (ARA-A).L’adénine arabinoside ou 1-J3 D-arabino-

furanosyladénine (fig.6) est un analogue de

l’adénosine dont l’ose en C5 est un arabinose.L’adénine arabinoside subit les trois phosphoryla-tions enzymatiques nécessaires pour devenir del’ARA-A triphosphate, qui est incorporé dans leDNA à raison de 1 ARA-A pour 8000 déoxyadé-nosines. L’ARA-A triphosphate inhibe toutes lesDNA-polymérases, mais son affinité est plusprononcée pour la DNA-polymérase viro-induite:la synthèse cellulaire est dès lors moins affectée etl’inhibition plus sélective vis-à-vis du DNA

d’origine virale.L’adénine arabinoside est active vis-à-vis des

virus à DNA à l’exception des adenoviridae. Parmiles herpesviridae, les virus de la rhinotrachéiteinfectieuse bovine (Bovine herpesvirus 11, de lamaladie d’Aujeszky (Suid Herpesvirus 1 ! et de larhinopneumonie équine (Equid herpesvirus 1 ! s’ysont montrés sensibles. Les souches résistantesn’apparaissent qu’exceptionnellement.

ln vivo, l’adénine arabinoside n’est que faible-ment absorbée par voie digestive et est rapide-ment désaminée en ARA-hypoxanthine, dix foismoins active, à l’intervention d’une adénosine-désaminase. Le taux de cette enzyme varie selonles espèces animales.

En thérapeutique humaine, l’ARA-A est admi-nistrée conjointement à un inhibiteur del’adénosine-désaminase. L’ARA-A traverse labarrière hématoméningée et est nettement moins

toxique que les deux molécules précédentes, cequi autorise son utilisation par voie systémique. Satoxicité se manifeste par de l’immunodépression(atteinte de la moelle osseuse et du foie). Sescaractéristiques ont permis son utilisation en

médecine humaine dans le traitement de l’encé-phalite herpétique et de l’infection herpétiquegénéralisée (perfusion semi-continue de 10-20mg/kg par jour pendant cinq jours). Comme topi-que, ce médicament est également actif dans letraitement de la kératite herpétique chez l’homme.- acycloguanosine. L’acycloguanosine ou 9-(2-hydroxyéthyloxyméthyl)-guanine (Acyclovir ®(fig. 7) est un analogue de la 2-déoxyguanosinedans lequel une chaîne latérale remplace l’ose enC5: elle peut donc être considérée comme un

analogue de la guanine.Dans les cellules infectées par un herpesviridae,

la molécule est convertie en monophosphate àl’aide de la seule thymidine kinase viro-induite,après quoi les dérivés bi- et triphosphorylés sontobtenus à l’intervention de thymidine kinases

d’origine cellulaire. L’incorporation de triphos-phate d’acycloguanosine dans le DNA inhibel’action de la DNA-polymérase viro-induite et

empêche l’élongation de la chaîne de DNA. Cetteinhibition est quasi-sélective, puisque le composéinhibe plus efficacement la DNA-polymérase viraleque celle d’origine cellulaire.

L’acyclovir est actif in vitro envers de nombreuxvirus herpétiques dont le virus de la maladied’Aujeszky (Suid herpesvirus 1, SHV 1) (Thiry etal., 1982, 1983) et l’herpesvirus du pigeon(Pigeon herpesvirus 1, PHV 1/; il est par contreinactif vis-à-vis du virus de la rhinotrachéite infec-tieuse bovine (Bovine herpesvirus 1, BHV 1) (Thiryet al., 1982, 1983; Weinmaster et al., 1982) etceci semble dû à l’incapacité de la thymidinekinase induite par le BHV 1 de phosphorylerl’acycloguanosine.

ln vivo (Thiry et al., 1982, 1983), l’acyclovir nepeut contrôler l’infection par le PHV 1 chez le

pigeon, mais agit différemment chez la perruche,qui, infectée par ce même virus, subit habituelle-ment une hépatite mortelle (Vindevogel, 1982).Dans ce dernier cas, l’acyclovir semble exercer uneffet plus virostatique que virulicide, puisquel’arrêt du traitement entraîne la résurgence del’infection.

Il a été démontré que, chez la souris infectée

par l’herpès simplex (Human herpesvirus 1 untraitement par l’acyclovir ne prévenait pas l’instal-lation du virus à l’état latent (Klein et al., 1979;Field et de Clercq, 19811. ).

Par contre, chez le lapin infecté par le SHV 1,l’infection systémique semble contrariée, puisquele virus ne peut plus être isolé des poumons desanimaux traités (Thiry et al., 1982, 1983). Il seraitdès lors intéressant de tenter le traitement de

porcs atteints d’une forme pulmonaire d’infectionpar le SHV 1. L’acyclovir est très faiblement

cytotoxique.- bromovinyldéoxyuridine (BVdUJ. Le bromovi-

nyldéoxyuridine ou E-5-( 1-bromovinyl)-2’-déoxyuridine est un analogue de découverterécente (de Clercq, 1981) dont le mécanismed’action est fort semblable à celui du précédent.Contrairement à l’acyclovir, il inhibe la multiplica-tion du virus de la rhinotrachéite infectieusebovine (Bovine herpesvirus 1) car la thymidinekinase induite par ce virus serait capable de le

phosphoryler (Weinmaster et al., 1982). Il serait

également actif in vitro vis-à-vis du virus de la

maladie d’Aujeszky /Suid herpesvirus 1) (deClercq, 19811.

6.2.2. Le phosphonoformate trisodiqueLe phosphonoformate trisodique (PFA) (fig.8)

est un analogue de l’ester pyrophosphate. Il inhibe

spécifiquement la DNA-polymérase viro-induite:par son analogie de structure avec le groupementpyrophosphate du substrat, il interfère de manièrenon compétitive avec le site de liaison du nucléo-side sur la polymérase; son mécanisme d’actiondiffère donc complètement de celui des analoguesdes nucléosides.

ln vitro, le PFA inhibe les DNA-polymérasesinduites par bon nombre d’herpesviridae, mais desdifférences de sensibilité entre virus ont été cons-tatées (Helgstrand et al., 1978; Schwers et al.,1980a): le virus de la maladie d’Aujeszky (Suidherpesvirus 1, SHV 1 ) se montre plus sensible quecelui de la rhinotrachéite infectieuse bovine(Bovine herpesvirus 1, BHV1), lui-même plussensible que le Pigeon herpesvirus 1 (PHV 1). Desvariations dans la sensibilité peuvent égalementêtre observées entre souches différentes d’unemême espèce virale, comme le BHV 1 ou le PHV 1(Schwers et al., 1980b, 19811. A plus fortes

doses, le PFA inhibe également la RNA-

polymérase induite par les myxoviridae.La toxicité du PFA est faible et, contrairement

au phosphonoacétate, il ne s’accumule pas dansles os. Les métabolismes cellulaires de synthèsede macromolécules ne semblent pas affectés parle PFA aux doses utiles pour exercer un effet anti-viral. A des concentrations supérieures, il contrarie

également la synthèse du DNA cellulaire, celle duRNA et sa traduction en protéines: en effet, à forteconcentration, le PFA inhibe l’a-DNA-polymérasecellulaire, sans affecter la j3-DNA-polymérase.Cette inhibition est réversible dès que le PFA estéliminé.

ln vivo, le PFA, en application locale, s’estmontré efficace dans le traitement de l’infection

expérimentale de cobayes et de souris au moyende l’herpès simplex de type 1 ou de type 2

(Human herpesvirus 1 et 2) (Alenius et al., 1978;Ôberg et al, 1978; Alenius et Nordlinder, 19791.Par contre, le traitement à l’aide de PFA de

pigeons ou de perruches infectés expérimentale-ment par le PHV 1 a été inefficace, de même quecelui de lapins inoculés par le SHV 1 (Vindevogelet al, 19821, mais cet échec peut tenir à la biodis-ponibilité du produit et à la voie d’administationchoisie. Le traitement de pigeons infectés expéri-mentalement par le PHV 1 n’a pas non plusprévenu l’installation du virus à l’état latent.

L’action du phosphonoformate semble plusvirostatique que virulicide, car des cellulesinfectées par le virus cytomégalique humain

(Human herpesvirus5) ne présentent pas d’effetcytopathogène tant qu’elles sont en contact avecdu PFA, mais bien dès que le composé est retirédu milieu de culture. Par ailleurs, des mutantsrésistants au phosphonoformate ont été décritsdans plusieurs espèces d’herpesviridae.- par inhibition de la protéosynthèse, La methi-sasone (Marboran ! I

La methisasone ou N-méthyl-p-semicarbasoneinterfère avec la transcription des protéines viralespar inactivation du mRNA.

ln vivo, l’activité de la methisasone est limitéeaux poxviridae (varioles), parmi lesquels on a

décrit des mutants résistants. ln vitro, son spectred’activité apparaît plus large. La faible solubilité duproduit entraîne des difficultés lors d’injectionsparentérales, c’est pourquoi l’administration se faittoujours per os chez l’homme. Le taux sanguinmaximum de la methisasone est atteint 4 à 7 h

après l’ingestion ; sa concentration diminue en-suite rapidement pour devenir très faible après10 à 12 h. Des effets secondaires (nausées, vo-missements) sont régulièrement observés.

En thérapeutique, l’utilisation de la methisasonese justifie avant le stade vésiculeux dans lesmaladies provoquées par des poxviridae, ou

encore pour lutter contre les complications éven-tuelles d’une vaccination antivariolique. Le produitn’est efficace que s’il est administré à un stade

précoce de la maladie.

- par inhibition de la phase de maturation, Lerifampin

Le rifampin est un dérivé semi-synthétique de larifamycine (produite par Streptomycesmediterraneil ; il empêcherait la maturation des

poxviridae. En médecine humaine, il a été utiliséen applications locales lors de complications aprèsvaccination antivariolique.

7. Les composés inorganiques

7.1. ion zinc (Zn)L’ion zinc est à classer parmi les substances

antivirales agissant durant la phase d’éclipse. Il

inhibe la synthèse des polypeptides viro-induits et,à plus forte concentration, celle de l’acide

nucléique viral; ce dernier effet serait tributaired’une inhibition de la polymérase viro-induite

(Gupta et Rapp, 19761.

7.2. sous-salicylate de bismuthDes résultats préliminaires indiquent que le

sous-salicylate de bismuth inhibe in vitro la forma-tion de plages (effet cytopathogène) par le rotavi-rus bovin sur lignée continue de cellules de singerhésus (MA104) (Dagenais et al., 1981a).

Le mécanisme d’action antivirale de ce

composé n’est pas encore élucidé. Il a égalementla propriété d’inhiber par adsorption la toxine

produite par les Escherichia coli entéropathogènesdu veau (Josse et al., 1979) et des essais prélimi-naires ont montré que ce produit pouvait êtreadministré sans dommage au veau par voie orale(Kaeckenbeeck, 1980) et qu’un traitement

précoce permettait de prévenir la diarrhée coliba-cillaire dans cette espèce.

L’action antivirale du sous-salicylate de bismuthenvers le rotavirus bovin pourrait s’expliquer parune adsorption de ce virus, qui s’associe d’ailleursaisément en aggrégats. Si l’administration de ceproduit à des veaux est capable de traiter ladiarrhée à rotavirus, la médecine vétérinaire dispo-serait vraisemblablement d’un médicament à pluslarge spectre d’action pour lutter contre lesdiarrhées néonatales du veau.

7.3. ammonio-5-tungsto-2-antimoniate (HPA23)

Un hétéropolyanion condensé, l’ammonio-5-

tungsto-2-antimoniate (HPA 23), inhibe la multi-

plication de divers virus à DNA ou à RNA. Il inhibefortement la DNA-polymérase RNA-dépendantedes Retroviridae murins (Chermann et al., 1975)et la multiplication du virus rabique (Tsiang et al.,19781. L’HPA 23 protège la souris contre le virusde la leucémie de Friend (Jasmin et aL, 19741.Néanmoins, ce composé inhibe également la

DNA-polymérase d’origine cellulaire. Son méca-nisme d’action n’est pas encore élucidé.

Conclusions

L’interféron, les immunostimulants, les anti-

corps monoclonaux et la chimiothérapie antiviralesont autant de moyens nouveaux dont dispose lalutte contre les maladies virales.

Un premier choix doit s’opérer entre moyensspécifiques (chimiothérapie, anticorps monoclo-naux) et non spécifiques (interféron, immu-nostimulants).

En médecine vétérinaire, de nombreuses entitéscliniques ont une étiologie polyfactorielle: lesaffections respiratoires des bovins en constituent

un bon exemple. Dans ce cas, les moyens non

spécifiques sont les plus appropriés. Il serait

également judicieux d’instaurer un traitement anti-viral non spécifique lorsque les animaux sont

placés dans des circonstances où ils sont particu-lièrement exposés à des maladies d’origine virale:période néonatale chez le veau, rassemblementdes animaux à l’engrais, transport d’animaux...

Parmi les antiviraux non spécifiques actuelle-ment disponibles, l’interféron est le plus promet-teur: efficace in vitro et in vivo contre une série devirus pathogènes en médecine vétérinaire, il

pourra bientôt être produit industriellement.L’utilisation des moyens spécifiques suppose le

recours à des méthodes de diagnostic avant depouvoir débuter le traitement. Or, dans certainescirconstances, les antiviraux doivent être adminis-trés précocement après l’infection. Si par exemplela rhinotrachéite infectieuse bovine se déclarechez quelques individus d’une même exploitationbovine, il serait intéressant de traiter systémati-quement les autres animaux qui sont en périoded’incubation ou au début de la phase clinique(hyperthermie). La même attitude thérapeutiquepeut se justifier en cas de grippe équine.Comme la chimiothérapie antibactérienne, la

chimiothérapie antivirale risque de se heurter àl’apparition de souches virales résistantes, quis’obtiennent d’ailleurs aisément en laboratoire:ceci pourrait diminuer la durée de vie économiquedes médicaments. La résistance apparaît d’autantplus facilement que le mécanisme d’action est

plus précis.Par leur toxicité, l’étroitesse de leur spectre

d’action et leurs particularités pharmacociné-tiques, les produits actuellement commercialisésne donnent pas entière satisfaction; de plus, leur

efficacité in vivo laisse souvent à désirer. Aucunesubstance dirigée contre les herpesviridae n’a pujusqu’à présent prévenir leur installation à l’étatlatent chez l’animal.

Si certains produits limitent l’excrétion virale etla dissémination du virus dans le milieu extérieur,notamment lors de contact direct entre les

animaux, ils auront un rôle à jouer dans le contrôledes maladies d’origine virale chez les animaux

domestiques.Le type de pathogénie des diverses maladies

virales influence fortement le choix des agentsantiviraux. L’utilisation des antiseptiques reste

appropriée dans le traitement des maladies viraleslocales et externes (peau, muqueuses buccale etgénitale, conjonctive, cornée,...). Les dérivés desnucléosides peuvent aussi être appliqués locale-ment dans certaines affections externes d’origineherpétique (kératoconjonctivite féline provoquéepar le Feline herpesvirus 1). Une maladie localeinterne comme l’entérite à rotavirus ou à coronavi-rus justifie l’emploi de substances antivirales inuti-lisables par voie parentérale. Lorsque la maladie

présente une phase d’invasion systémique, lessubstances inhibant les enzymes viro-induits(phosphonoformate, acycloguanosine,...) sont

seuls susceptibles d’être employés, vu leur faibletoxicité.

Accepté pour publication, le 4 mars 1983

Remerciements

Ce travail a été subventionné par l’Institut pourl’encouragement de la Recherche Scientifiquedans l’Industrie et l’Agriculture (IRSIA) et le FondsNational de la Recherche Scientifique (FNRSI.

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