Recursos adicionales paracontrolar la presión arterial alta

Para acceder a más recursos, visite:n www.heart.org: Recurso educativo en línea de la

Asociación Americana del Corazón (American HeartAssociation)

n https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/high-blood-pressure:Guía del Instituto Nacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre(National Heart, Lung, and Blood Institute) para reducir la presiónarterial alta

n https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/public/heart/dash_brief.pdf:Guía gratuita y completa, disponible para descargar del plan dealimentación DASH, con recetas y menús de muestra

Obtenga más información en: www.BYSTOLIC.com

Consulte la Información importante sobre los riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

BYS70664_v2 06/18 www.BYSTOLIC.com

¿Tiene presiónarterial alta?

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¿Quiénes NO deben tomar BYSTOLIC?No tome BYSTOLIC si usted:

n Tiene insuficiencia cardíaca y se encuentra en la UCI o necesitamedicamentos para mantener la circulación sanguínea.

n Tiene un ritmo cardíaco lento o el corazón tiene latidosintermitentes (ritmo cardíaco irregular).

n Tiene daño hepático grave.

n Es alérgico a algún ingrediente de BYSTOLIC. El ingredienteactivo es nebivolol.

Consulte Información importante adicional sobre riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

Allergan® y su diseño son marcas comerciales de Allergan, Inc.BYSTOLIC® y su diseño son marcas comerciales registradas de Allergan Sales, LLC.© 2018 Allergan. Todos los derechos reservados.

Si tiene presión arterial alta, pregúntele a sumédico si agregar BYSTOLIC podría ser unaopción adecuada para tener en cuenta.

Averigüe cómo puedeayudar BYSTOLIC

¿Qué es BYSTOLIC?BYSTOLIC es un medicamento de venta con receta que formaparte de un conjunto de medicamentos que se denominan“betabloqueantes”. BYSTOLIC se usa comúnmente juntocon otros medicamentos para el tratamiento de adultoscon presión arterial alta (hipertensión). BYSTOLIC no estáaprobado para uso en menores de 18 años.

Información importante sobre los riesgosNo tome BYSTOLIC si usted:n Tiene insuficiencia cardíaca y se encuentra en la UCI

o necesita medicamentos para mantener la circulaciónsanguínea.

n Tiene un ritmo cardíaco lento o el corazón tiene latidosintermitentes (ritmo cardíaco irregular).

n Tiene daño hepático grave.

n Es alérgico a algún ingrediente de BYSTOLIC.El ingrediente activo es nebivolol.

Notas

180475_L01_CVRS_SPAN.indd 1 6/22/18 5:08 PM

Datos sobre la presión arterial alta

La presión arterial alta es una afección potencialmente grave que afectaa alrededor de 103 millones de estadounidenses. De hecho, 1 de cada2 adultos (46%) tiene presión arterial alta.

Las personas con presión arterial alta corren el riesgo desufrir enfermedades cardíacas y otros problemas de saludgraves. No obstante, es posible vivir con esta afeccióndurante años sin saberlo.

2

Si le han diagnosticado presión arterial alta, este folletole ayudará a conocer más sobre la afección, ademásde darle consejos que pueden servirle para controlarla.

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¿Qué significa la presión arterial alta para usted?Si tiene presión arterial alta, es posible que su profesional delcuidado de la salud ya le haya explicado lo importante que escontrolarla y manejarla. En definitiva, si la presión arterial alta nose controla, con el tiempo puede derivar en un ataque cardíaco,un accidente cerebrovascular u otros problemas graves de salud.

Factores de riesgo asociadoscon la presión arterial alta

Una parte importante del control de la presión arterial alta esidentificar y comprender los posibles factores de riesgo. Los factoresde riesgo son comportamientos o afecciones que aumentan laprobabilidad de desarrollar presión arterial alta. Según el InstitutoNacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre (National Heart, Lung,and Blood Institute), entre los factores de riesgo se incluyen:

n Sobrepeso u obesidad

n Edad avanzada

n Historial familiar de presión arterial alta

n Raza/etnia

n Género

n Estilo de vida poco saludable

Bajar la presión arterial puede reducir lasposibilidades de sufrir un ataque cardíacoo un accidente cerebrovascular.

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Datos sobre la presión arterial alta

La presión arterial alta es una afección potencialmente grave que afectaa alrededor de 103 millones de estadounidenses. De hecho, 1 de cada2 adultos (46%) tiene presión arterial alta.

Las personas con presión arterial alta corren el riesgo desufrir enfermedades cardíacas y otros problemas de saludgraves. No obstante, es posible vivir con esta afeccióndurante años sin saberlo.

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Si le han diagnosticado presión arterial alta, este folletole ayudará a conocer más sobre la afección, ademásde darle consejos que pueden servirle para controlarla.

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¿Qué significa la presión arterial alta para usted?Si tiene presión arterial alta, es posible que su profesional delcuidado de la salud ya le haya explicado lo importante que escontrolarla y manejarla. En definitiva, si la presión arterial alta nose controla, con el tiempo puede derivar en un ataque cardíaco,un accidente cerebrovascular u otros problemas graves de salud.

Factores de riesgo asociadoscon la presión arterial alta

Una parte importante del control de la presión arterial alta esidentificar y comprender los posibles factores de riesgo. Los factoresde riesgo son comportamientos o afecciones que aumentan laprobabilidad de desarrollar presión arterial alta. Según el InstitutoNacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre (National Heart, Lung,and Blood Institute), entre los factores de riesgo se incluyen:

n Sobrepeso u obesidad

n Edad avanzada

n Historial familiar de presión arterial alta

n Raza/etnia

n Género

n Estilo de vida poco saludable

Bajar la presión arterial puede reducir lasposibilidades de sufrir un ataque cardíacoo un accidente cerebrovascular.

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Categorías de la presión arterialLas categorías que se muestran a continuación incluyen la presión arterial normal en adultos y los niveles que se consideran demasiado elevados. Los niveles elevados pueden ser un signo de riesgo de problemas de salud. Estas son categorías generales de la presión arterial. Debe hablar con su médico sobre su presión arterial y evaluar si es alta o demasiado baja para usted.

NORMAL

<120<80

La presión arterial menor a 120 y menor a 80 se considera normal

ELEVADA

120-129<80

Si los números de su PAS y PAD se encuentran dentro de este rango, todavía no tiene presión arterial alta, pero sus probabilidades de desarrollarla pueden aumentar

HIPERTENSIÓN DE ESTADIO I

130-13980-89

Se considera que tiene presión arterial alta cuando los números de PAS y PAD están dentro de estos rangos

HIPERTENSIÓN DE ESTADIO II

>140>90

Las mediciones de 140 en adelante para PAS o de 90 en adelante para PAD se consideran hipertensión de estadio II

CRISIS HIPERTENSIVA(consulte a su médico de inmediato)

>180>120

Las mediciones mayores a 180 para PAS o mayores a 120 para PAD constituyen una crisis hipertensiva

Su médico debe evaluar las lecturas inusualmente bajas de la presión arterial.

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4

Lo que debe saber sobrela presión arterial alta

¿Qué es la presión arterial alta (hipertensión)?La presión arterial es la fuerza que se produce dentro de los vasossanguíneos cuando el corazón late y cuando descansa. Cuandoesta fuerza se vuelve demasiado potente, puede dar como resultadopresión arterial alta.Con la presión arterial alta, el corazón trabaja más para bombearsangre a todo el cuerpo. A su vez, pueden dañarse los vasossanguíneos y otros órganos y puede, incluso, provocar un ataquecardíaco o un accidente cerebrovascular. Los medicamentos quebajan la presión arterial también pueden reducir la probabilidadde sufrir un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco. Sinembargo, si la presión arterial se mantiene elevada a lo largo deltiempo, pueden producirse daños.

Conozca qué significan sus valoresde presión arterialLa presión arterial es la combinación de la presión arterial sistólicay diastólica.

PRESIÓNSISTÓLICA

PASn Esta es la presión en

los vasos sanguíneoscuando el corazón late(el número superior)

PADPRESIÓN

DIASTÓLICA

n Esta es la presión enlos vasos sanguíneoscuando el corazóndescansa entre latidos(el número inferior)

Un ejemplo de una lectura de la presión arterial es 120/80 mm Hg(o milímetros de mercurio, la medida habitual de la presión arterial),que su médico leería como “120 sobre 80”.

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Categorías de la presión arterialLas categorías que se muestran a continuación incluyen la presión arterial normal en adultos y los niveles que se consideran demasiado elevados. Los niveles elevados pueden ser un signo de riesgo de problemas de salud. Estas son categorías generales de la presión arterial. Debe hablar con su médico sobre su presión arterial y evaluar si es alta o demasiado baja para usted.

NORMAL

<120<80

La presión arterial menor a 120 y menor a 80 se considera normal

ELEVADA

120-129<80

Si los números de su PAS y PAD se encuentran dentro de este rango, todavía no tiene presión arterial alta, pero sus probabilidades de desarrollarla pueden aumentar

HIPERTENSIÓN DE ESTADIO I

130-13980-89

Se considera que tiene presión arterial alta cuando los números de PAS y PAD están dentro de estos rangos

HIPERTENSIÓN DE ESTADIO II

>140>90

Las mediciones de 140 en adelante para PAS o de 90 en adelante para PAD se consideran hipertensión de estadio II

CRISIS HIPERTENSIVA(consulte a su médico de inmediato)

>180>120

Las mediciones mayores a 180 para PAS o mayores a 120 para PAD constituyen una crisis hipertensiva

Su médico debe evaluar las lecturas inusualmente bajas de la presión arterial.

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Lo que debe saber sobrela presión arterial alta

¿Qué es la presión arterial alta (hipertensión)?La presión arterial es la fuerza que se produce dentro de los vasossanguíneos cuando el corazón late y cuando descansa. Cuandoesta fuerza se vuelve demasiado potente, puede dar como resultadopresión arterial alta.Con la presión arterial alta, el corazón trabaja más para bombearsangre a todo el cuerpo. A su vez, pueden dañarse los vasossanguíneos y otros órganos y puede, incluso, provocar un ataquecardíaco o un accidente cerebrovascular. Los medicamentos quebajan la presión arterial también pueden reducir la probabilidadde sufrir un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco. Sinembargo, si la presión arterial se mantiene elevada a lo largo deltiempo, pueden producirse daños.

Conozca qué significan sus valoresde presión arterialLa presión arterial es la combinación de la presión arterial sistólicay diastólica.

PRESIÓNSISTÓLICA

PASn Esta es la presión en

los vasos sanguíneoscuando el corazón late(el número superior)

PADPRESIÓN

DIASTÓLICA

n Esta es la presión enlos vasos sanguíneoscuando el corazóndescansa entre latidos(el número inferior)

Un ejemplo de una lectura de la presión arterial es 120/80 mm Hg(o milímetros de mercurio, la medida habitual de la presión arterial),que su médico leería como “120 sobre 80”.

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Hable con su médico parasaber si BYSTOLIC es adecuadopara ustedLas personas que tomaron BYSTOLIC presentaron una bajaincidencia de efectos secundarios. Menos del 3% de los pacientesdejaron de tomar BYSTOLIC por efectos secundarios.

En estudios con BYSTOLIC, los cinco efectos secundarios másfrecuentes fueron dolor de cabeza, fatiga, mareos, diarreay náuseas.

Los pacientes que toman medicamentos parala presión arterial, incluido BYSTOLIC, puedenexperimentar efectos secundarios. Si está tomandomedicamentos para la presión arterial alta, recuerdeobservar y analizar con su médico cualquier cambioque experimente, incluidos los efectos secundariosde los medicamentos.

Información importante sobre los riesgosde BYSTOLIC¿Quiénes NO deben tomar BYSTOLIC?No tome BYSTOLIC si usted:n Tiene insuficiencia cardíaca y se encuentra en la UCI o necesita

medicamentos para mantener la circulación sanguínea.n Tiene un ritmo cardíaco lento o el corazón tiene latidos

intermitentes (ritmo cardíaco irregular).n Tiene daño hepático grave.n Es alérgico a algún ingrediente de BYSTOLIC. El ingrediente

activo es nebivolol.

¿Qué debo decirle a mi proveedor de cuidadode la salud antes de tomar BYSTOLIC?Antes de comenzar a tomar BYSTOLIC, informe a su proveedor decuidado de la salud acerca de todas sus afecciones médicas, inclusosi ustedn Tiene asma u otros problemas pulmonares (como bronquitis

o enfisema).n Tiene problemas de flujo sanguíneo en los pies y las piernas

(enfermedad vascular periférica). BYSTOLIC puede empeorar lossíntomas relacionados con los problemas de flujo sanguíneo.

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Consulte la Información importante sobre los riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

¿Qué es BYSTOLIC?

BYSTOLIC es un medicamento de venta con receta que forma parte deun conjunto de medicamentos que se denominan “betabloqueantes”.BYSTOLIC se usa comúnmente junto con otros medicamentos parael tratamiento de adultos con presión arterial alta (hipertensión).BYSTOLIC no está aprobado para uso en menores de 18 años.n BYSTOLIC puede tomarse solo o en combinación con otros

medicamentos para la hipertensión para reducir la presión arterial.n Se demostró que BYSTOLIC es efectivo para reducir la presión

arterial cuando se toma solo.n BYSTOLIC también ayuda a disminuir la presión arterial cuando se

toma en combinación con otros medicamentos específicos parareducir la presión arterial.

¿De qué manera puede ayudarle BYSTOLICa reducir la presión arterial?Si bien se desconoce la manera exacta de funcionamiento, BYSTOLICes un betabloqueante que puede reducir la presión arterial mediantediversos factores, entre ellos, el bloqueo de una sustancia químicaque estimula al músculo cardíaco para que lata más lentamente ycon menos energía. Otros factores que se cree que contribuyen a laacción de BYSTOLIC incluyen la reducción de algunas sustancias queliberan los riñones y el cerebro que se considera que contribuyen a lapresión arterial alta y a la relajación de los vasos sanguíneos para quela sangre fluya con más facilidad.

En la última década, BYSTOLIC ha sido analizado en muchos estudiosclínicos. BYSTOLIC ha demostrado ser eficaz en personas de razanegra, caucásicos, hispanos, personas mayores y adultos jóvenes yen pacientes masculinos y femeninos con hipertensión de estadio I y II(presión arterial alta).

BYSTOLIC redujo la presión arterial diastólica (el número inferior)y la presión arterial sistólica (el número superior) cuando seadministró solo.

BYSTOLIC también puede ayudar a las personas que ya tomanmedicamentos para la presión arterial, pero cuyos valores de presióndiastólica y sistólica no han disminuido lo suficiente. En personasque tomaron BYSTOLIC con inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina (ACEI, por sus siglas en inglés), bloqueadores delos receptores de angiotensina II (ARB, por sus siglas en inglés)o diuréticos, se observaron reducciones adicionales de la presiónarterial. (Consulte la página 10 para obtener más información sobreestos tipos de medicamentos).

La mayoría de las personas toma BYSTOLIC una vez al día, solo ojunto con otros medicamentos para la presión arterial alta, y con o siningesta de alimentos. Al igual que con cualquier medicamento, siga lasinstrucciones de su médico cuando tome BYSTOLIC. Por lo general, lamayoría de las personas que comienza a tomar BYSTOLIC toma 5 mguna vez al día. Su médico puede aumentar la dosis si necesita reduciraún más la presión arterial.

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Hable con su médico parasaber si BYSTOLIC es adecuadopara ustedLas personas que tomaron BYSTOLIC presentaron una bajaincidencia de efectos secundarios. Menos del 3% de los pacientesdejaron de tomar BYSTOLIC por efectos secundarios.

En estudios con BYSTOLIC, los cinco efectos secundarios másfrecuentes fueron dolor de cabeza, fatiga, mareos, diarreay náuseas.

Los pacientes que toman medicamentos parala presión arterial, incluido BYSTOLIC, puedenexperimentar efectos secundarios. Si está tomandomedicamentos para la presión arterial alta, recuerdeobservar y analizar con su médico cualquier cambioque experimente, incluidos los efectos secundariosde los medicamentos.

Información importante sobre los riesgosde BYSTOLIC¿Quiénes NO deben tomar BYSTOLIC?No tome BYSTOLIC si usted:n Tiene insuficiencia cardíaca y se encuentra en la UCI o necesita

medicamentos para mantener la circulación sanguínea.n Tiene un ritmo cardíaco lento o el corazón tiene latidos

intermitentes (ritmo cardíaco irregular).n Tiene daño hepático grave.n Es alérgico a algún ingrediente de BYSTOLIC. El ingrediente

activo es nebivolol.

¿Qué debo decirle a mi proveedor de cuidadode la salud antes de tomar BYSTOLIC?Antes de comenzar a tomar BYSTOLIC, informe a su proveedor decuidado de la salud acerca de todas sus afecciones médicas, inclusosi ustedn Tiene asma u otros problemas pulmonares (como bronquitis

o enfisema).n Tiene problemas de flujo sanguíneo en los pies y las piernas

(enfermedad vascular periférica). BYSTOLIC puede empeorar lossíntomas relacionados con los problemas de flujo sanguíneo.

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Consulte la Información importante sobre los riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

¿Qué es BYSTOLIC?

BYSTOLIC es un medicamento de venta con receta que forma parte deun conjunto de medicamentos que se denominan “betabloqueantes”.BYSTOLIC se usa comúnmente junto con otros medicamentos parael tratamiento de adultos con presión arterial alta (hipertensión).BYSTOLIC no está aprobado para uso en menores de 18 años.n BYSTOLIC puede tomarse solo o en combinación con otros

medicamentos para la hipertensión para reducir la presión arterial.n Se demostró que BYSTOLIC es efectivo para reducir la presión

arterial cuando se toma solo.n BYSTOLIC también ayuda a disminuir la presión arterial cuando se

toma en combinación con otros medicamentos específicos parareducir la presión arterial.

¿De qué manera puede ayudarle BYSTOLICa reducir la presión arterial?Si bien se desconoce la manera exacta de funcionamiento, BYSTOLICes un betabloqueante que puede reducir la presión arterial mediantediversos factores, entre ellos, el bloqueo de una sustancia químicaque estimula al músculo cardíaco para que lata más lentamente ycon menos energía. Otros factores que se cree que contribuyen a laacción de BYSTOLIC incluyen la reducción de algunas sustancias queliberan los riñones y el cerebro que se considera que contribuyen a lapresión arterial alta y a la relajación de los vasos sanguíneos para quela sangre fluya con más facilidad.

En la última década, BYSTOLIC ha sido analizado en muchos estudiosclínicos. BYSTOLIC ha demostrado ser eficaz en personas de razanegra, caucásicos, hispanos, personas mayores y adultos jóvenes yen pacientes masculinos y femeninos con hipertensión de estadio I y II(presión arterial alta).

BYSTOLIC redujo la presión arterial diastólica (el número inferior)y la presión arterial sistólica (el número superior) cuando seadministró solo.

BYSTOLIC también puede ayudar a las personas que ya tomanmedicamentos para la presión arterial, pero cuyos valores de presióndiastólica y sistólica no han disminuido lo suficiente. En personasque tomaron BYSTOLIC con inhibidores de la enzima convertidorade angiotensina (ACEI, por sus siglas en inglés), bloqueadores delos receptores de angiotensina II (ARB, por sus siglas en inglés)o diuréticos, se observaron reducciones adicionales de la presiónarterial. (Consulte la página 10 para obtener más información sobreestos tipos de medicamentos).

La mayoría de las personas toma BYSTOLIC una vez al día, solo ojunto con otros medicamentos para la presión arterial alta, y con o siningesta de alimentos. Al igual que con cualquier medicamento, siga lasinstrucciones de su médico cuando tome BYSTOLIC. Por lo general, lamayoría de las personas que comienza a tomar BYSTOLIC toma 5 mguna vez al día. Su médico puede aumentar la dosis si necesita reduciraún más la presión arterial.

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Información importante sobre los riesgos de BYSTOLIC (continuación)

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de BYSTOLIC?Los efectos secundarios más comunes que presentan las personas que toman BYSTOLIC son dolor de cabeza, fatiga (cansancio), mareos (si se siente mareado, siéntese o recuéstese e informe a sumédico de inmediato), diarrea, náuseas, insomnio (dificultad para iniciar o mantener el sueño), dolor en el pecho, bradicardia (ritmocardíaco lento), disnea (falta de aire), sarpullido y edema periférico (hinchazón de las piernas debido a la retención de líquidos).Otros efectos secundarios posibles incluyen el enmascaramiento (ocultamiento) de los síntomas de nivel bajo de azúcar en sangre e hipertiroidismo (tiroides hiperactiva), en particular un ritmo cardíaco rápido. Informe a su médico si aumenta de peso o tiene dificultad para respirar mientras toma BYSTOLIC.

Esta no es una lista completa de los efectos secundarios. Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le cause molestias o que no desaparezca.

¿Qué información adicional necesito saber para tomar BYSTOLIC?n No deje de tomar BYSTOLIC repentinamente. Podría

tener dolor en el pecho o sufrir un ataque cardíaco.Si su médico decide que debe dejar de tomar BYSTOLIC, reducirá su dosis gradualmente y a lo largo del tiempo.

n Tome BYSTOLIC todos los días de la manera que le indicasu médico. Su médico le dirá qué cantidad de BYSTOLIC debe tomar y con qué frecuencia. Es posible que su médico comience con una dosis baja y la vaya aumentando con el tiempo.

n No deje de tomar BYSTOLIC ni cambie su dosis sinconsultar con su médico.

n BYSTOLIC puede administrarse con o sin ingesta de alimentos. n Si olvida tomar una dosis, tómela en cuanto lo recuerde, a menos

que sea en un momento muy cercano a la hora en la que toma la siguiente dosis. No tome 2 dosis al mismo tiempo. Tome la próxima dosis en el horario de costumbre.

n En caso de una sobredosis de BYSTOLIC, llame a su médicoo a un centro de toxicología de inmediato.

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Consulte la Información importante sobre los riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

Información importante sobrelos riesgos de BYSTOLIC(continuación)

n Tiene diabetes y toma medicamentos para controlar el azúcaren sangre.

n Tiene problemas tiroideos.

n Tiene problemas hepáticos o renales.

n Ha tenido reacciones alérgicas a medicamentos o tiene alergias.n Tiene una enfermedad denominada feocromocitoma (tumor

poco frecuente en la glándula suprarrenal).n Está embarazada o desea quedar embarazada. Se desconoce

si BYSTOLIC es seguro para el bebé no nacido. Pregúntele a sumédico cuál es la mejor manera de tratar la presión arterial altacuando está embarazada.

n Está amamantando. Se desconoce si BYSTOLIC pasa a la lechematerna. No debe amamantar mientras tome BYSTOLIC.

n Tiene una cirugía programada y se le administrarán agentesanestésicos.

n Ha tenido una angina de pecho aguda (los síntomas incluyendolor o malestar en el pecho) o un ataque cardíaco, ya queBYSTOLIC no ha sido analizado en pacientes con estasafecciones.

Además, para evitar una afección potencialmente grave o queponga en riesgo su vida, informe a su proveedor de cuidado de lasalud si está tomando o planea tomar algún tipo de medicamentode venta libre o de venta con receta, vitaminas o productos quecontengan hierbas, lo que incluye:

n Algunos inhibidores de CYP2D6 (como algunos antiarrítmicoscomo la quinidina o la propafenona o algunos antidepresivoscomo la fluotexina o la parotexina, etc.)

n Otros betabloqueantesn Digitálicosn Algunos bloqueadores de los canales de calcio (como el

verapamilo y el diltiazem)n Agentes antiarrítmicos (como la disopiramida)

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Información importante sobre los riesgos de BYSTOLIC (continuación)

¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de BYSTOLIC?Los efectos secundarios más comunes que presentan las personas que toman BYSTOLIC son dolor de cabeza, fatiga (cansancio), mareos (si se siente mareado, siéntese o recuéstese e informe a sumédico de inmediato), diarrea, náuseas, insomnio (dificultad para iniciar o mantener el sueño), dolor en el pecho, bradicardia (ritmocardíaco lento), disnea (falta de aire), sarpullido y edema periférico (hinchazón de las piernas debido a la retención de líquidos).Otros efectos secundarios posibles incluyen el enmascaramiento (ocultamiento) de los síntomas de nivel bajo de azúcar en sangre e hipertiroidismo (tiroides hiperactiva), en particular un ritmo cardíaco rápido. Informe a su médico si aumenta de peso o tiene dificultad para respirar mientras toma BYSTOLIC.

Esta no es una lista completa de los efectos secundarios. Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le cause molestias o que no desaparezca.

¿Qué información adicional necesito saber para tomar BYSTOLIC?n No deje de tomar BYSTOLIC repentinamente. Podría

tener dolor en el pecho o sufrir un ataque cardíaco.Si su médico decide que debe dejar de tomar BYSTOLIC, reducirá su dosis gradualmente y a lo largo del tiempo.

n Tome BYSTOLIC todos los días de la manera que le indicasu médico. Su médico le dirá qué cantidad de BYSTOLIC debe tomar y con qué frecuencia. Es posible que su médico comience con una dosis baja y la vaya aumentando con el tiempo.

n No deje de tomar BYSTOLIC ni cambie su dosis sinconsultar con su médico.

n BYSTOLIC puede administrarse con o sin ingesta de alimentos. n Si olvida tomar una dosis, tómela en cuanto lo recuerde, a menos

que sea en un momento muy cercano a la hora en la que toma la siguiente dosis. No tome 2 dosis al mismo tiempo. Tome la próxima dosis en el horario de costumbre.

n En caso de una sobredosis de BYSTOLIC, llame a su médicoo a un centro de toxicología de inmediato.

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Consulte la Información importante sobre los riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

Información importante sobrelos riesgos de BYSTOLIC(continuación)

n Tiene diabetes y toma medicamentos para controlar el azúcaren sangre.

n Tiene problemas tiroideos.

n Tiene problemas hepáticos o renales.

n Ha tenido reacciones alérgicas a medicamentos o tiene alergias.n Tiene una enfermedad denominada feocromocitoma (tumor

poco frecuente en la glándula suprarrenal).n Está embarazada o desea quedar embarazada. Se desconoce

si BYSTOLIC es seguro para el bebé no nacido. Pregúntele a sumédico cuál es la mejor manera de tratar la presión arterial altacuando está embarazada.

n Está amamantando. Se desconoce si BYSTOLIC pasa a la lechematerna. No debe amamantar mientras tome BYSTOLIC.

n Tiene una cirugía programada y se le administrarán agentesanestésicos.

n Ha tenido una angina de pecho aguda (los síntomas incluyendolor o malestar en el pecho) o un ataque cardíaco, ya queBYSTOLIC no ha sido analizado en pacientes con estasafecciones.

Además, para evitar una afección potencialmente grave o queponga en riesgo su vida, informe a su proveedor de cuidado de lasalud si está tomando o planea tomar algún tipo de medicamentode venta libre o de venta con receta, vitaminas o productos quecontengan hierbas, lo que incluye:

n Algunos inhibidores de CYP2D6 (como algunos antiarrítmicoscomo la quinidina o la propafenona o algunos antidepresivoscomo la fluotexina o la parotexina, etc.)

n Otros betabloqueantesn Digitálicosn Algunos bloqueadores de los canales de calcio (como el

verapamilo y el diltiazem)n Agentes antiarrítmicos (como la disopiramida)

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Consejos útiles para controlarla presión arterial

Además de tomar medicamentos, los cambios en el estilo de vidapueden ayudar a disminuir la presión arterial y reducir el riesgo dedesarrollar una enfermedad cardíaca.

A continuación, le presentamos consejos generales para cambiosen el estilo de vida. Sin embargo, es importante que elabore con sumédico un plan adecuado para usted y que lo cumpla.

n Mantenga un peso saludable: Si tienesobrepeso u obesidad, planifique con su médicouna rutina saludable para perder peso.

n Esté físicamente activo: Manténgase activodurante la semana (asegúrese de analizarcon su médico el nivel de actividad adecuadopara usted).

n Siga un plan de alimentación saludable:Haga una dieta saludable y baja en grasas, conabundantes cantidades de frutas, verduras ycereales integrales. Trate de reducir la cantidadde alimentos que ingiere que tengan niveleselevados de grasas saturadas, trans y totales.

n Reduzca el consumo de sodio: Baje elconsumo de sal a no más de 2300 mg pordía (1 cucharadita de sal de mesa). Eviteconsumir alimentos preparados y procesados conaltos niveles de sodio y busque alternativas bajasen sodio o sin sodio para sus comidas.

n Limite la ingesta de alcohol: Acote el consumoa no más de dos bebidas por día para la mayoríade los hombres y no más de una bebida por díapara las mujeres y personas más delgadas.

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Su plan de tratamiento puedeincluir otros medicamentos

El control adecuado de la presión arterial puede requerir más deun tipo de medicamento. De hecho, muchas personas con presiónarterial alta toman dos o más medicamentos. A continuación, sepresenta una lista de medicamentos para la presión arterial alta quese pueden prescribir. Consulte a su profesional de la salud paraobtener información adicional, si es necesario.

Medicamentos para la presión arterial alta:n Los betabloqueantes bajan la presión arterial al bloquear una

sustancia química que estimula el corazón. Esto permite que elcorazón lata más lentamente y con menos energía, lo que enúltima instancia reduce la presión arterial.

n Los diuréticos, también denominados “píldoras de agua”,permiten que el cuerpo se deshaga del agua y las sales queno necesita a través de la orina. La eliminación del exceso defluidos y sal ayuda a bajar la presión arterial y puede hacer que elcorazón bombee sangre con más facilidad.

n Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina(ACEI, por sus siglas en inglés) ayudan a relajar los vasossanguíneos al bloquear la producción de una hormona llamadaangiotensina, la cual ocasiona el estrechamiento de los vasossanguíneos.

n Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARB,por sus siglas en inglés) permiten que los vasos sanguíneos sedilaten, lo que impide que la angiotensina los afecte.

n Los bloqueadores de los canales de calcio (CCB, por sussiglas en inglés) ayudan a que los vasos sanguíneos se relajenmediante la disminución de la cantidad de calcio que ingresa alas paredes de los vasos sanguíneos y al músculo cardíaco.

Es hora de conversar sobre medicamentos parala presión arterialNunca dude en plantearle a su médico lo que piensa, ya sea quese trate de su presión arterial, de los medicamentos que necesitao de los medicamentos que ya está tomando. Estas son algunaspreguntas para comenzar la conversación.n ¿Cuál es mi presión arterial actual? ¿Cuál es mi presión

arterial ideal?n ¿Debo tomar mis medicamentos a la misma hora todos los días?n ¿Existen otros medicamentos para la presión arterial disponibles

además del que ya estoy tomando?n Me siento bien. ¿Debo seguir tomando los medicamentos?n ¿Qué más puedo hacer para ayudar a bajar mi presión arterial?

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Consejos útiles para controlarla presión arterial

Además de tomar medicamentos, los cambios en el estilo de vidapueden ayudar a disminuir la presión arterial y reducir el riesgo dedesarrollar una enfermedad cardíaca.

A continuación, le presentamos consejos generales para cambiosen el estilo de vida. Sin embargo, es importante que elabore con sumédico un plan adecuado para usted y que lo cumpla.

n Mantenga un peso saludable: Si tienesobrepeso u obesidad, planifique con su médicouna rutina saludable para perder peso.

n Esté físicamente activo: Manténgase activodurante la semana (asegúrese de analizarcon su médico el nivel de actividad adecuadopara usted).

n Siga un plan de alimentación saludable:Haga una dieta saludable y baja en grasas, conabundantes cantidades de frutas, verduras ycereales integrales. Trate de reducir la cantidadde alimentos que ingiere que tengan niveleselevados de grasas saturadas, trans y totales.

n Reduzca el consumo de sodio: Baje elconsumo de sal a no más de 2300 mg pordía (1 cucharadita de sal de mesa). Eviteconsumir alimentos preparados y procesados conaltos niveles de sodio y busque alternativas bajasen sodio o sin sodio para sus comidas.

n Limite la ingesta de alcohol: Acote el consumoa no más de dos bebidas por día para la mayoríade los hombres y no más de una bebida por díapara las mujeres y personas más delgadas.

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Su plan de tratamiento puedeincluir otros medicamentos

El control adecuado de la presión arterial puede requerir más deun tipo de medicamento. De hecho, muchas personas con presiónarterial alta toman dos o más medicamentos. A continuación, sepresenta una lista de medicamentos para la presión arterial alta quese pueden prescribir. Consulte a su profesional de la salud paraobtener información adicional, si es necesario.

Medicamentos para la presión arterial alta:n Los betabloqueantes bajan la presión arterial al bloquear una

sustancia química que estimula el corazón. Esto permite que elcorazón lata más lentamente y con menos energía, lo que enúltima instancia reduce la presión arterial.

n Los diuréticos, también denominados “píldoras de agua”,permiten que el cuerpo se deshaga del agua y las sales queno necesita a través de la orina. La eliminación del exceso defluidos y sal ayuda a bajar la presión arterial y puede hacer que elcorazón bombee sangre con más facilidad.

n Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina(ACEI, por sus siglas en inglés) ayudan a relajar los vasossanguíneos al bloquear la producción de una hormona llamadaangiotensina, la cual ocasiona el estrechamiento de los vasossanguíneos.

n Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARB,por sus siglas en inglés) permiten que los vasos sanguíneos sedilaten, lo que impide que la angiotensina los afecte.

n Los bloqueadores de los canales de calcio (CCB, por sussiglas en inglés) ayudan a que los vasos sanguíneos se relajenmediante la disminución de la cantidad de calcio que ingresa alas paredes de los vasos sanguíneos y al músculo cardíaco.

Es hora de conversar sobre medicamentos parala presión arterialNunca dude en plantearle a su médico lo que piensa, ya sea quese trate de su presión arterial, de los medicamentos que necesitao de los medicamentos que ya está tomando. Estas son algunaspreguntas para comenzar la conversación.n ¿Cuál es mi presión arterial actual? ¿Cuál es mi presión

arterial ideal?n ¿Debo tomar mis medicamentos a la misma hora todos los días?n ¿Existen otros medicamentos para la presión arterial disponibles

además del que ya estoy tomando?n Me siento bien. ¿Debo seguir tomando los medicamentos?n ¿Qué más puedo hacer para ayudar a bajar mi presión arterial?

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Cómo ponerse en movimiento y mantenerse activoPara convertirse en una persona físicamente activa, se necesitan tan solo 30 minutos de actividad física la mayoría de los días. Los 30 minutos pueden dividirse en períodos de 10 minutos cada uno. Algunas formas sencillas de comenzar son las siguientes:

n Usar las escaleras en lugar del ascensor o las escaleras mecánicas

n Bajarse del autobús o del tren una o dos paradas antes y caminar la distancia restante

n Estacionar el automóvil un poco más lejos de su casa u oficina

n Bailar a ritmo rápido

n Rastrillar hojas o hacer actividades de jardinería

Recuerde hablar con su médico antes de cambiar su rutina diaria. Debe consultar a su médico si tiene problemas de corazón o si ya ha tenido un ataque cardíaco, si tiene más de 50 años y no estáacostumbrado a hacer actividad física moderada o si tiene otros problemas de salud.

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Consejos útiles para controlarla presión arterial (continuación)

Pasos simples para una dieta más saludableSeguir una dieta saludable puede ser más sencillo de lo que cree.Puede comenzar con pasos básicos como reducir el exceso desal y adoptar el plan de alimentación de Enfoques dietarios paradetener la hipertensión (DASH, por sus siglas en inglés) (descritoa continuación).

El plan de alimentación DASH hace hincapié en las frutas, lasverduras y los productos lácteos y la leche sin grasas o con bajocontenido graso. Este plan también incluye cereales integrales,pescado, carne de ave y frutos secos.

Para sus refrigerios favoritos, comience con estossencillos y nutritivos sustitutos

En lugar de: Pruebe: Añádales sabor con:

Galletas

Canela, nuezmoscada o jengibreen polvo

Rodajasde manzana

Papas fritas

Curry en polvo,cebolla/ajo en polvo,pimienta de Jamaica

Almendras sin sal

Helado

Cobertura de frutasfrescas

Yogur descremado

Gaseosasu otros refrescos

Rodajas de limóno frutas frescas

Agua gasificada

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Cómo ponerse en movimiento y mantenerse activoPara convertirse en una persona físicamente activa, se necesitan tan solo 30 minutos de actividad física la mayoría de los días. Los 30 minutos pueden dividirse en períodos de 10 minutos cada uno. Algunas formas sencillas de comenzar son las siguientes:

n Usar las escaleras en lugar del ascensor o las escaleras mecánicas

n Bajarse del autobús o del tren una o dos paradas antes y caminar la distancia restante

n Estacionar el automóvil un poco más lejos de su casa u oficina

n Bailar a ritmo rápido

n Rastrillar hojas o hacer actividades de jardinería

Recuerde hablar con su médico antes de cambiar su rutina diaria. Debe consultar a su médico si tiene problemas de corazón o si ya ha tenido un ataque cardíaco, si tiene más de 50 años y no estáacostumbrado a hacer actividad física moderada o si tiene otros problemas de salud.

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Consejos útiles para controlarla presión arterial (continuación)

Pasos simples para una dieta más saludableSeguir una dieta saludable puede ser más sencillo de lo que cree.Puede comenzar con pasos básicos como reducir el exceso desal y adoptar el plan de alimentación de Enfoques dietarios paradetener la hipertensión (DASH, por sus siglas en inglés) (descritoa continuación).

El plan de alimentación DASH hace hincapié en las frutas, lasverduras y los productos lácteos y la leche sin grasas o con bajocontenido graso. Este plan también incluye cereales integrales,pescado, carne de ave y frutos secos.

Para sus refrigerios favoritos, comience con estossencillos y nutritivos sustitutos

En lugar de: Pruebe: Añádales sabor con:

Galletas

Canela, nuezmoscada o jengibreen polvo

Rodajasde manzana

Papas fritas

Curry en polvo,cebolla/ajo en polvo,pimienta de Jamaica

Almendras sin sal

Helado

Cobertura de frutasfrescas

Yogur descremado

Gaseosasu otros refrescos

Rodajas de limóno frutas frescas

Agua gasificada

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Mi presión arterial ideal es:_________________________ mm Hg

La fecha de hoy es:________ /____________/ __________

Hoy mi presión arterial es: __________________________ mm Hg

Fecha Hora PAS PAD

15 de febrero 10 a. m. 145 95

Cómo monitorear la presión arterial

Recuerde estas tres letras para poder hacer unseguimiento y controlar la presión arterial:

Una vez que su médico haya determinado que tiene presión arterialalta, es importante llevar un registro de todos los cambios queexperimente: cambios en los valores de las lecturas, cambios enla salud general y efectos secundarios de los medicamentos.

APRENDA sobre la presión arterial alta,que incluye cómo le afecta y los tratamientosdisponiblesAOBSERVE y analice con su médico todoslos cambios que sienta, incluidos los efectossecundarios de los medicamentosOTRABAJE con su médico para determinar lo quedebe hacer para controlar su presión arterialT

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Mis contactos médicos

Médico:

Especialidad:

Teléfono:

Médico:

Especialidad:

Teléfono:

Mi registro personal de medicamentos

Lo que estoy tomando

Forma (píldora, parche, líquido, etc.)

Motivo de uso

Cuánto y cuándo Notas e indicaciones especiales

Lo que estoy tomando

Forma (píldora, parche, líquido, etc.)

Motivo de uso

Cuánto y cuándo Notas e indicaciones especiales

Lo que estoy tomando

Forma (píldora, parche, líquido, etc.)

Motivo de uso

Cuánto y cuándo Notas e indicaciones especiales

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Mi presión arterial ideal es:_________________________ mm Hg

La fecha de hoy es:________ /____________/ __________

Hoy mi presión arterial es: __________________________ mm Hg

Fecha Hora PAS PAD

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Cómo monitorear la presión arterial

Recuerde estas tres letras para poder hacer unseguimiento y controlar la presión arterial:

Una vez que su médico haya determinado que tiene presión arterialalta, es importante llevar un registro de todos los cambios queexperimente: cambios en los valores de las lecturas, cambios enla salud general y efectos secundarios de los medicamentos.

APRENDA sobre la presión arterial alta,que incluye cómo le afecta y los tratamientosdisponiblesAOBSERVE y analice con su médico todoslos cambios que sienta, incluidos los efectossecundarios de los medicamentosOTRABAJE con su médico para determinar lo quedebe hacer para controlar su presión arterialT

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Mis contactos médicos

Médico:

Especialidad:

Teléfono:

Médico:

Especialidad:

Teléfono:

Mi registro personal de medicamentos

Lo que estoy tomando

Forma (píldora, parche, líquido, etc.)

Motivo de uso

Cuánto y cuándo Notas e indicaciones especiales

Lo que estoy tomando

Forma (píldora, parche, líquido, etc.)

Motivo de uso

Cuánto y cuándo Notas e indicaciones especiales

Lo que estoy tomando

Forma (píldora, parche, líquido, etc.)

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Recursos adicionales paracontrolar la presión arterial alta

Para acceder a más recursos, visite:n www.heart.org: Recurso educativo en línea de la

Asociación Americana del Corazón (American HeartAssociation)

n https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/high-blood-pressure:Guía del Instituto Nacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre(National Heart, Lung, and Blood Institute) para reducir la presiónarterial alta

n https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/public/heart/dash_brief.pdf:Guía gratuita y completa, disponible para descargar del plan dealimentación DASH, con recetas y menús de muestra

Obtenga más información en: www.BYSTOLIC.com

Consulte la Información importante sobre los riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

BYS70664_v2 06/18 www.BYSTOLIC.com

¿Tiene presiónarterial alta?

23

¿Quiénes NO deben tomar BYSTOLIC?No tome BYSTOLIC si usted:

n Tiene insuficiencia cardíaca y se encuentra en la UCI o necesitamedicamentos para mantener la circulación sanguínea.

n Tiene un ritmo cardíaco lento o el corazón tiene latidosintermitentes (ritmo cardíaco irregular).

n Tiene daño hepático grave.

n Es alérgico a algún ingrediente de BYSTOLIC. El ingredienteactivo es nebivolol.

Consulte Información importante adicional sobre riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

Allergan® y su diseño son marcas comerciales de Allergan, Inc.BYSTOLIC® y su diseño son marcas comerciales registradas de Allergan Sales, LLC.© 2018 Allergan. Todos los derechos reservados.

Si tiene presión arterial alta, pregúntele a sumédico si agregar BYSTOLIC podría ser unaopción adecuada para tener en cuenta.

Averigüe cómo puedeayudar BYSTOLIC

¿Qué es BYSTOLIC?BYSTOLIC es un medicamento de venta con receta que formaparte de un conjunto de medicamentos que se denominan“betabloqueantes”. BYSTOLIC se usa comúnmente juntocon otros medicamentos para el tratamiento de adultoscon presión arterial alta (hipertensión). BYSTOLIC no estáaprobado para uso en menores de 18 años.

Información importante sobre los riesgosNo tome BYSTOLIC si usted:n Tiene insuficiencia cardíaca y se encuentra en la UCI

o necesita medicamentos para mantener la circulaciónsanguínea.

n Tiene un ritmo cardíaco lento o el corazón tiene latidosintermitentes (ritmo cardíaco irregular).

n Tiene daño hepático grave.

n Es alérgico a algún ingrediente de BYSTOLIC.El ingrediente activo es nebivolol.

Notas

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Recursos adicionales paracontrolar la presión arterial alta

Para acceder a más recursos, visite:n www.heart.org: Recurso educativo en línea de la

Asociación Americana del Corazón (American HeartAssociation)

n https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/high-blood-pressure:Guía del Instituto Nacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre(National Heart, Lung, and Blood Institute) para reducir la presiónarterial alta

n https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/public/heart/dash_brief.pdf:Guía gratuita y completa, disponible para descargar del plan dealimentación DASH, con recetas y menús de muestra

Obtenga más información en: www.BYSTOLIC.com

Consulte la Información importante sobre los riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

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¿Tiene presiónarterial alta?

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¿Quiénes NO deben tomar BYSTOLIC?No tome BYSTOLIC si usted:

n Tiene insuficiencia cardíaca y se encuentra en la UCI o necesitamedicamentos para mantener la circulación sanguínea.

n Tiene un ritmo cardíaco lento o el corazón tiene latidosintermitentes (ritmo cardíaco irregular).

n Tiene daño hepático grave.

n Es alérgico a algún ingrediente de BYSTOLIC. El ingredienteactivo es nebivolol.

Consulte Información importante adicional sobre riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

Allergan® y su diseño son marcas comerciales de Allergan, Inc.BYSTOLIC® y su diseño son marcas comerciales registradas de Allergan Sales, LLC.© 2018 Allergan. Todos los derechos reservados.

Si tiene presión arterial alta, pregúntele a sumédico si agregar BYSTOLIC podría ser unaopción adecuada para tener en cuenta.

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¿Qué es BYSTOLIC?BYSTOLIC es un medicamento de venta con receta que formaparte de un conjunto de medicamentos que se denominan“betabloqueantes”. BYSTOLIC se usa comúnmente juntocon otros medicamentos para el tratamiento de adultoscon presión arterial alta (hipertensión). BYSTOLIC no estáaprobado para uso en menores de 18 años.

Información importante sobre los riesgosNo tome BYSTOLIC si usted:n Tiene insuficiencia cardíaca y se encuentra en la UCI

o necesita medicamentos para mantener la circulaciónsanguínea.

n Tiene un ritmo cardíaco lento o el corazón tiene latidosintermitentes (ritmo cardíaco irregular).

n Tiene daño hepático grave.

n Es alérgico a algún ingrediente de BYSTOLIC.El ingrediente activo es nebivolol.

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Recursos adicionales paracontrolar la presión arterial alta

Para acceder a más recursos, visite: www.heart.org: Recurso educativo en línea de la

Asociación Americana del Corazón (American HeartAssociation)

https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/high-blood-pressure:Guía del Instituto Nacional del Corazón, el Pulmón y la Sangre(National Heart, Lung, and Blood Institute) para reducir la presiónarterial alta

https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/public/heart/dash_brief.pdf:Guía gratuita y completa, disponible para descargar del plan dealimentación DASH, con recetas y menús de muestra

Obtenga más información en: www.BYSTOLIC.com

Consulte la Información importante sobre los riesgosde BYSTOLIC en las páginas 7 a 9 y la Información sobreprescripción completa que se adjunta.

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¿Quiénes NO deben tomar BYSTOLIC?No tome BYSTOLIC si usted:

Tiene insuficiencia cardíaca y se encuentra en la UCI o necesitamedicamentos para mantener la circulación sanguínea.

Tiene un ritmo cardíaco lento o el corazón tiene latidosintermitentes (ritmo cardíaco irregular).

Tiene daño hepático grave.

Es alérgico a algún ingrediente de BYSTOLIC. El ingredienteactivo es nebivolol.

Allergan® y su diseño son marcas comerciales de Allergan, Inc.BYSTOLIC® y su diseño son marcas comerciales registradas de Allergan Sales, LLC.© 2020 Allergan. Todos los derechos reservados.

Si tiene presión arterial alta, pregúntele a sumédico si agregar BYSTOLIC podría ser unaopción adecuada para tener en cuenta.

ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos aspectos destacados no contienen toda la información necesaria para usar BYSTOLIC de manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa de BYSTOLIC.

BYSTOLIC® (nebivolol) en comprimidos, para administración oralAprobación inicial en los EE. UU.: 2007

-------------------------------------------- INDICACIONES Y USO -----------------------------------------BYSTOLIC es un bloqueador beta-adrenérgico indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. Disminuir la presión arterial reduce el riesgo de que se produzcan eventos cardiovasculares mortales y no mortales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. (1.1)

------------------------------------- POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ----------------------------------Se puede tomar con o sin alimentos. Se debe personalizar de acuerdo con las necesidades del paciente y vigilar durante el ajuste en aumento de la dosis. (2)• Hipertensión: La mayoría de los pacientes comienzan con 5 mg una vez al día. La dosis

puede aumentarse hasta los 40 mg a intervalos de 2 semanas. (2.1)

---------------------------FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES------------------------Comprimidos: 2.5, 5, 10 y 20 mg (3)

------------------------------------------- CONTRAINDICACIONES ----------------------------------------• Bradicardia intensa (4)• Bloqueo auriculoventricular de grado mayor que primero (4)• Pacientes con choque cardiógeno (4)• Insuficiencia cardíaca descompensada (4)• Síndrome de disfunción sinusal (a menos que haya un marcapasos permanente colocado) (4)• Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh > B) (4)• Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto (4)

------------------------------------ ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ---------------------------------• Exacerbación aguda de la arteriopatía coronaria al cesar el tratamiento: No interrumpir de

manera repentina. (5.1)• Diabetes: Vigilar la glucosa ya que los betabloqueantes pueden enmascarar síntomas de

hipoglucemia. (5.5)

------------------------------------------ REACCIONES ADVERSAS ---------------------------------------Reacciones adversas más frecuentes (6.1):• Dolor de cabeza, fatiga

Para comunicar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, llame a Allergan al 1-800-678-1605 o comuníquese con la FDA en el 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.

-----------------------------------INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS -------------------------------• Los inhibidores de la enzima CYP2D6 pueden aumentar las concentraciones de nebivolol.

(7.1)• La reserpina o la clonidina pueden producir una disminución excesiva de la actividad

simpática. (7.2)• Tanto los glucósidos digitálicos como los betabloqueantes enlentecen la conducción

auriculoventricular y reducen la frecuencia cardíaca. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia. (7.3)

• Los antagonistas del calcio del tipo del verapamilo o diltiazem pueden causar reducciones excesivas de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la contractilidad cardíaca. (7.4)

-----------------------------------USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS -------------------------------• Lactancia: No se recomienda amamantar. (8.2)

Consulte en la sección 17 la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE y el prospecto para los pacientes aprobado por la FDA.

Revisado: 01/2019

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE* 7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS1. INDICACIONES Y USO 7.1 Inhibidores de la CYP2D6 1.1 Hipertensión 7.2 Hipotensores2. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 7.3 Glucósidos digitálicos 2.1 Hipertensión 7.4 Antagonistas del calcio 2.2 Subpoblaciones 8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 3. FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 8.1 Embarazo 4. CONTRAINDICACIONES 8.2 Lactancia5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 8.4 Uso pediátrico 5.1 Interrupción repentina del tratamiento 8.5 Uso geriátrico 5.2 Angina de pecho e infarto agudo de miocardio 8.6 Insuficiencia cardíaca 5.3 Enfermedades broncoespásticas 10. SOBREDOSIS 5.4 Anestesia y cirugía mayor 11. DESCRIPCIÓN 5.5 Diabetes e hipoglucemia 12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA 5.6 Hipertiroidismo 12.1 Mecanismo de acción 5.7 Enfermedad vascular periférica 12.3 Farmacocinética 5.8 Antagonistas del calcio no derivados de las dihidropiridinas 12.4 Farmacocinética en poblaciones especiales 5.9 Uso con inhibidores de la CYP2D6 12.5 Interacciones medicamentosas 5.10 Insuficiencia renal 13. TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA 5.11 Insuficiencia hepática 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad 5.12 Riesgo de reacciones anafilácticas 14. ESTUDIOS CLÍNICOS 5.13 Feocromocitoma 14.1 Hipertensión

6. REACCIONES ADVERSAS 16. PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN 6.1 Experiencia en estudios clínicos 6.2 Resultados de laboratorio anormales 6.3 Experiencia posterior a la comercialización

17. INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE

*No se incluyen las secciones o subsecciones que se hayan omitido de la información de prescripción completa.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1. INDICACIONES Y USO

1.1 HipertensiónBYSTOLIC está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial [consulte Estudios clínicos (14.1)]. BYSTOLIC puede usarse solo o combinado con otros antihipertensores [consulte Interacciones medicamentosas (7)]. Disminuir la presión arterial reduce el riesgo de que se produzcan eventos cardiovasculares mortales y no mortales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Dichos beneficios han podido observarse en ensayos controlados de antihipertensores pertenecientes a una amplia variedad de clases farmacológicas, incluida la clase a la que principalmente pertenece este fármaco. No ha habido ensayos controlados que demostraran una reducción del riesgo con BYSTOLIC. El control de la hipertensión arterial debe formar parte de un tratamiento completo del riesgo cardiovascular, que incluya, según corresponda, control de lípidos, manejo de la diabetes, tratamiento antitrombótico, dejar de fumar, ejercicio físico y consumo limitado de sodio. Muchos pacientes necesitarán más de un fármaco para alcanzar sus valores objetivo de presión arterial. Para ver recomendaciones específicas sobre objetivos y tratamientos, consulte las guías publicadas, tales como las del Comité Nacional Conjunto para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial de los Programas Nacionales de Educación

sobre la Hipertensión Arterial (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC). Se ha demostrado en ensayos controlados aleatorizados que numerosos antihipertensores, de una diversidad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, reducen la morbimortalidad cardiovascular, de lo cual puede deducirse que es la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de dichos medicamentos, la que brinda en gran medida esos beneficios. El mayor y más uniforme beneficio cardiovascular resultante ha sido una reducción del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), pero también se han observado con regularidad reducciones en las tasas de infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular. Una presión sistólica o diastólica elevada aumenta el riesgo cardiovascular, y el aumento absoluto del riesgo por mm Hg es mayor a presiones arteriales más altas, de modo que aun las reducciones más leves de una hipertensión marcada pueden brindar beneficios considerables. La reducción del riesgo relativo a partir de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con riesgos absolutos distintos, de modo que el beneficio absoluto es mayor para los pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y es de esperar que tales pacientes se beneficien de tratamientos más agresivos para alcanzar un valor objetivo de presión arterial menor. Algunos antihipertensores surten menos efecto en la presión arterial (en monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos otros tienen efectos e indicaciones aprobados adicionales (p. ej., en angina de pecho, insuficiencia cardíaca o nefropatía diabética). Tales consideraciones podrán servir de guía para la elección del tratamiento.

Sildenafilo: La administración concomitante de nebivolol y sildenafilo redujo el ABC y la Cmáx del sildenafilo en un 21% y un 23%, respectivamente. El efecto en la Cmáx y el ABC del d-nebivolol también fue pequeño (< 20%). El efecto en los signos vitales (tales como el pulso y la presión arterial) fue aproximadamente la suma de los efectos del sildenafilo y del nebivolol. Otros medicamentos concomitantes: Mediante el uso de análisis de farmacocinética poblacional, provenientes de pacientes hipertensos, se observó que los siguientes fármacos no tenían efecto en la farmacocinética del nebivolol: acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, atorvastatina, esomeprazol, ibuprofeno, levotiroxina sódica, metformina, sildenafilo, simvastatina y tocoferol.Unión a proteínas: No se observaron cambios significativos en la medida de la unión in vitro del nebivolol a las proteínas plasmáticas humanas en presencia de concentraciones altas de diazepam, digoxina, difenilhidantoína, enalapril, hidroclorotiazida, imipramina, indometacina, propranolol, sulfametazina, tolbutamida o warfarina. Asimismo, el nebivolol no alteró significativamente la unión a proteínas de los siguientes fármacos en sus concentraciones terapéuticas: diazepam, digoxina, difenilhidantoína, hidroclorotiazida, imipramina o warfarina.

13. TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidadEn un estudio de dos años de nebivolol en ratones, se observó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de hiperplasia de células de Leydig y adenomas testiculares con una dosis de 40 mg/kg/día (5 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos de 40 mg con base en mg/m2). No se comunicaron resultados similares con ratones a los que se les administraron dosis equivalentes a aproximadamente 0.3 o 1.2 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos. No se observaron indicios de un efecto oncógeno en un estudio de 24 meses realizado en ratas Wistar que recibían dosis de nebivolol de 2.5, 10 y 40 mg/kg/día (equivalentes a 0.6, 2.4 y 10 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos). La administración concomitante de dihidrotestosterona redujo las concentraciones sanguíneas de hormona luteinizante (LH) y previno la hiperplasia de las células de Leydig, lo que es compatible con un efecto indirecto mediado por la LH del nebivolol en los ratones y no se considera que tenga importancia clínica para los seres humanos. Se realizó un estudio aleatorizado, con enmascaramiento doble, con grupos paralelos, controlado con placebo y con un control activo en voluntarios sanos de sexo masculino para determinar los efectos del nebivolol en la actividad suprarrenal y las concentraciones de testosterona y hormona luteinizante. Este estudio demostró que 6 semanas de administración diaria de 10 mg de nebivolol no tenían un efecto significativo en el ABC0-120 min media de cortisol sérico estimulado por corticotropina (ACTH), la LH sérica o la testosterona sérica total. Se observaron efectos en la espermatogénesis en ratas y ratones macho en dosis ≥ 40 mg/kg/día (10 y 5 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos, respectivamente). En las ratas, los efectos en la espermatogénesis no se revirtieron y pueden haber empeorado durante un período de recuperación de cuatro semanas. Los efectos del nebivolol en los espermatozoides de ratón, sin embargo, fueron parcialmente reversibles. Mutagénesis: El nebivolol no fue genotóxico al someterlo a una serie de pruebas (prueba de Ames, ensayo in vitro de linfoma de ratón TK+/-, ensayo in vitro de aberración cromosómica con linfocitos periféricos humanos, ensayo in vivo en Drosophila melanogaster de letales recesivos ligados al sexo y ensayo in vivo en micronúcleos de médula ósea de ratón).

14. ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 HipertensiónLa eficacia antihipertensora de BYSTOLIC en monoterapia se demostró en tres ensayos aleatorizados, multicéntricos, con enmascaramiento doble y controlados con placebo en dosis de entre 1.25 y 40 mg durante 12 semanas (estudios 1, 2 y 3). En un cuarto ensayo controlado con placebo se demostraron efectos antihipertensores adicionales de BYSTOLIC en dosis de entre 5 y 20 mg al administrarlo de forma concomitante con hasta otros dos antihipertensores (inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos tiacídicos) en pacientes con un control inadecuado de la presión arterial. En los tres ensayos de monoterapia participaron un total de 2016 pacientes (1811 con BYSTOLIC, 205 con el placebo) con hipertensión de leve a moderada y que tenían una presión arterial diastólica (PAD) inicial de 95 mm Hg a 109 mm Hg. Los pacientes recibieron BYSTOLIC o un placebo una vez al día por doce semanas. En dos de estos ensayos de monoterapia (los estudios 1 y 2), se estudió a 1716 pacientes en la población hipertensa general con una media de edad de 54 años; el 55% eran hombres, el 26% de raza no blanca, el 7% diabéticos y el 6% metabolizadores lentos (ML). En el tercer ensayo con monoterapia (estudio 3), se estudiaron 300 pacientes de raza negra con una media de edad de 51 años, el 45% eran hombres, el 14% diabéticos y el 3% metabolizadores lentos. En la tabla 2 se presentan, por dosis, las reducciones en la presión arterial con sustracción de los datos obtenidos con placebo de cada estudio. En la mayoría de los estudios se demostró un aumento de la respuesta con las dosis superiores a 5 mg.

Tabla 2. Reducciones medias por cuadrados mínimos en la presión arterial sistólica/diastólica mínima sentado (PAS sent./PAD sent. mm Hg), presentadas por dosis, con sustracción de los datos obtenidos con placebo, en estudios con administración de

BYSTOLIC una vez al día

Dosis de nebivolol (mg)

1.25 2.5 5.0 10 20 30-40

Estudio 1 -6.6*/-5.1* -8.5*/-5.6* -8.1*/-5.5* -9.2*/-6.3* -8.7*/-6.9* -11.7*/-8.3*

Estudio 2 -3.8/-3.2* -3.1/-3.9* -6.3*/-4.5*

Estudio 3¶ -1.5/-2.9 -2.6/-4.9* -6.0*/-6.1* -7.2*/-6.1* -6.8*/-5.5*

Estudio 4^ -5.7*/-3.3* -3.7*/-3.5* -6.2*/-4.6*

* p < 0.05 según una comparación por pares con el placebo.¶ En el estudio se inscribió únicamente a sujetos afroamericanos. ^ En este estudio se administró además de uno o dos antihipertensores más.

En el estudio 4 se inscribió a 669 pacientes con una media de edad de 54 años; el 55% eran

hombres, el 54% de raza blanca, el 29% de raza negra, el 15% hispanos, el 1% asiáticos, el 14% diabéticos y el 5% metabolizadores lentos (ML). La administración de BYSTOLIC, de 5 mg a 20 mg, una vez al día de forma concomitante con dosis estables de hasta otros dos antihipertensores (inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos tiacídicos) produjo efectos antihipertensores adicionales significativos en comparación con el placebo, según la diferencia con los valores iniciales de referencia de presión arterial. La eficacia fue similar en los subgrupos analizados por edad y sexo. Se estableció la eficacia en sujetos de raza negra, pero en monoterapia la magnitud del efecto fue algo menor que en los sujetos de raza blanca. El efecto hipotensor de BYSTOLIC pudo observarse dentro de las dos semanas de iniciarse el tratamiento y se mantuvo durante el intervalo de administración de 24 horas.No hay ensayos de BYSTOLIC que demuestren reducciones del riesgo cardiovascular en pacientes hipertensos, pero se ha demostrado que al menos un medicamento de características farmacológicas similares proporciona tales beneficios.

16. PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓNBYSTOLIC viene en comprimidos para administración oral que contienen una cantidad de clorhidrato de nebivolol equivalente a 2.5, 5, 10 y 20 mg de nebivolol.Los comprimidos de BYSTOLIC son triangulares, biconvexos, no ranurados, distinguibles por su color y tienen grabado “FL” en un lado y la cantidad de mg (2 ½, 5, 10 o 20) en el otro. Los comprimidos de BYSTOLIC vienen en las siguientes concentraciones y configuraciones de envase:

BYSTOLIC

ComprimidoConcentración

EnvaseConfiguración N.o de NDC Color del comprimido

2.5 mg

Frasco de 30 0456-1402-30

Azul claroFrasco de 90 0456-1402-90

Frasco de 100 0456-1402-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1402-63

5 mg

Frasco de 30 0456-1405-30

BeigeFrasco de 90 0456-1405-90

Frasco de 100 0456-1405-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1405-63

10 mg

Frasco de 30 0456-1410-30

Violeta rosáceoFrasco de 90 0456-1410-90

Frasco de 100 0456-1410-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1410-63

20 mg

Frasco de 30 0456-1420-30

Azul claroFrasco de 90 0456-1420-90

Frasco de 100 0456-1420-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1420-63

Conservar a entre 20 °C y 25 °C (entre 68 °F y 77 °F) [consulte Temperatura ambiente controlada en la USP].Despachar en un envase hermético y resistente a la luz, según la definición de la USP, con cierre a prueba de niños.

17. INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE

Consulte el prospecto para los pacientes aprobado por la FDA (Información para el paciente).

• Recomendaciones para el pacienteRecomiende a los pacientes que tomen BYSTOLIC de manera regular y continua, según lo indicado. BYSTOLIC se puede tomar con o sin alimentos. Si se omite una dosis, se deberá tomar solo la siguiente dosis programada (sin duplicarla). No se debe interrumpir ni dejar de tomar BYSTOLIC sin consultarlo con el médico.Los pacientes deben conocer su reacción al medicamento antes de conducir un automóvil, operar maquinaria o realizar otras actividades que requieran un estado de alerta.Recomiende a los pacientes que consulten con un médico si tienen dificultad para respirar, o si presentan signos o síntomas de empeoramiento de una insuficiencia cardíaca congestiva, tales como aumento de peso o una mayor falta de aliento, o bradicardia excesiva.Advierta a los pacientes propensos a la hipoglucemia espontánea y a los pacientes diabéticos que reciban insulina o hipoglucemiantes orales, que los betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglucemia, en particular la taquicardia.

Distribuido por:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940

Con licencia de Mylan Laboratories, Inc.

Bajo licencia de Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Bélgica

Bystolic® es una marca comercial registrada de Forest Laboratories, LLC, una filial de Allergan.

Actidose®-Aqua es una marca comercial registrada de Paddock Laboratories, LLC

© 2019 Allergan. Todos los derechos reservados.

v 2.0USPI1402

BYS116306-v2-S-01/19

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTEBYSTOLIC®

(nebivolol) comprimidosLea la información para el paciente que viene con BYSTOLIC antes de comenzar a tomarlo y cada vez que surta la receta. Puede haber información nueva. Esta información no sustituye la consulta con el médico acerca de su afección o su tratamiento. Si tiene preguntas sobre BYSTOLIC, consulte con su médico o farmacéutico.

¿QUÉ ES BYSTOLIC? BYSTOLIC es un tipo de medicamento de venta con receta denominado “betabloqueante”. BYSTOLIC sirve para tratar:• La presión arterial alta (hipertensión) BYSTOLIC puede disminuir la presión arterial cuando se utiliza solo o junto con otros medicamentos. BYSTOLIC no está aprobado para que lo utilicen pacientes menores de 18 años de edad.

¿QUIÉNES NO DEBEN TOMAR BYSTOLIC? No tome BYSTOLIC si: • Tiene insuficiencia cardíaca y está en una unidad de cuidados intensivos o

necesita medicamentos para mantener una buena circulación sanguínea. • Sus latidos cardíacos son lentos o su corazón omite latidos (latidos cardíacos

irregulares). • Tiene daño hepático grave. • Es alérgico a cualquier ingrediente de BYSTOLIC. El principio activo es

nebivolol. Al final de este folleto encontrará una lista de los ingredientes.

¿QUÉ DEBO DECIRLE A MI MÉDICO ANTES DE TOMAR BYSTOLIC?

Informe a su médico de todos sus problemas de salud, incluido el caso de que usted:

• Tenga asma u otros problemas pulmonares (como bronquitis o enfisema). • Tenga problemas circulatorios en los pies y las piernas (enfermedad

vascular periférica). BYSTOLIC puede empeorar los síntomas de problemas circulatorios.

• Tenga diabetes y utilice medicamentos para controlar el nivel de azúcar en sangre.

• Tenga problemas de la tiroides. • Tenga problemas hepáticos o renales.• Haya tenido reacciones alérgicas a medicamentos o tenga alergias.• Padezca de una afección denominada feocromocitoma. • Esté embarazada o tratando de quedar embarazada. No se sabe si

BYSTOLIC es seguro para un bebé en gestación. Hable con su médico sobre el mejor modo de tratar la hipertensión arterial durante el embarazo.

• Esté amamantando. No se sabe si BYSTOLIC pasa a la leche materna. No debe amamantar mientras use BYSTOLIC.

• Tenga programado someterse a una operación y le vayan a administrar anestesia.

Informe a su médico de todos los medicamentos que use. Mencione los medicamentos de venta con receta y de venta libre, las vitaminas y los productos a base de hierbas. BYSTOLIC y ciertos otros medicamentos pueden afectarse entre sí y causar efectos secundarios graves. Mantenga una lista de todos los medicamentos que usa. Muéstreles esa lista al médico y al farmacéutico antes de empezar a usar un medicamento nuevo.

¿CÓMO DEBO TOMAR BYSTOLIC? • No deje de tomar BYSTOLIC repentinamente. Podría sufrir dolor en el

pecho o un ataque cardíaco. Si su médico decide suspender BYSTOLIC, el médico podrá reducir su dosis lentamente durante cierto tiempo antes de que usted deje de tomarlo completamente.

• Tome BYSTOLIC todos los días exactamente como su médico se lo haya indicado. El médico le dirá cuánto BYSTOLIC tiene que tomar y con qué frecuencia. Es posible que su médico comience con una dosis baja y la aumente con el tiempo.

• No deje de tomar BYSTOLIC ni cambie la dosis sin hablar con el médico. • Puede tomar BYSTOLIC con o sin alimentos. • Si omite una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde, a menos que ya esté

cerca del momento en que debe tomar su próxima dosis. No tome 2 dosis al mismo tiempo. Tome su próxima dosis a la hora habitual.

• Si toma demasiado BYSTOLIC, llame a su médico o al centro de control de intoxicaciones de inmediato.

¿CUÁLES SON LOS POSIBLES EFECTOS SECUNDARIOS DE BYSTOLIC? • Presión arterial baja y mareos. Si se marea, siéntese o acuéstese y avise a su

médico de inmediato.• Cansancio• Ritmo cardíaco lento• Dolor de cabeza• Hinchazón de las piernas debido a retención de líquidos (edema). Informe

a su médico si sube de peso o tiene problemas para respirar mientras esté tomando BYSTOLIC.

Informe a su médico si tiene cualquier efecto secundario que le moleste o no desaparezca.

¿CÓMO DEBO CONSERVAR BYSTOLIC? • Conserve BYSTOLIC a una temperatura de entre 68 °F y 77 °F (entre 20 °C y

25 °C). • Deseche BYSTOLIC de manera segura cuando haya vencido o ya no lo

necesite. • Mantenga BYSTOLIC y todos los medicamentos fuera del alcance de los

niños.

INFORMACIÓN GENERAL SOBRE BYSTOLIC Los médicos a veces recetan medicamentos para afecciones que no están incluidas en el folleto de información para el paciente.

• Solo use BYSTOLIC para el problema médico para el que se lo hayan recetado.

• No dé BYSTOLIC a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas. Podría hacerles daño.

En este folleto se resume la información más importante sobre BYSTOLIC. Para obtener más información:

• Hable con su médico. • Solicite a su médico o farmacéutico la información sobre BYSTOLIC

redactada para profesionales de la salud. • Visite www.BYSTOLIC.com en Internet o llame al 1-800-678-1605.

¿QUÉ CONTIENE BYSTOLIC? Principio activo: NebivololExcipientes: solución coloidal de dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, rojo n.º 27 laca D&C, azul n.º 2 laca FD&C, amarillo n.º 6 laca FD&C, hipromelosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80 y lauril sulfato de sodio

¿QUÉ ES LA PRESIÓN ARTERIAL ALTA (HIPERTENSIÓN)?La presión arterial es la fuerza (presión) que hay en los vasos sanguíneos cuando el corazón late y cuando está en reposo. Se tiene presión arterial alta cuando esa fuerza es demasiado grande.La presión arterial alta hace que el corazón deba esforzarse más para bombear la sangre por el organismo y ocasiona daños a los vasos sanguíneos. Los comprimidos de BYSTOLIC pueden ayudar a que los vasos sanguíneos se relajen para que la presión arterial sea menor. Los medicamentos que reducen la presión arterial reducen la probabilidad de tener un accidente cerebrovascular o un ataque al corazón.

Rev. enero de 2019

Distribuido por:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940Con licencia de Mylan Laboratories, Inc.Bajo licencia de Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, BélgicaBystolic® es una marca comercial registrada de Forest Laboratories, LLC, una filial de Allergan.Actidose®-Aqua es una marca comercial registrada de Paddock Laboratories, LLC© 2019 Allergan. Todos los derechos reservados.V2.0MG1402

2. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

2.1 HipertensiónLa dosis de BYSTOLIC debe personalizarse de acuerdo con las necesidades del paciente. Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial recomendada es de 5 mg una vez al día, con o sin alimentos, en monoterapia o en combinación con otros fármacos. En el caso de pacientes que requieran una mayor reducción de la presión arterial, la dosis puede aumentarse hasta los 40 mg a intervalos de 2 semanas. Es poco probable que un esquema posológico más frecuente sea beneficioso.

Insuficiencia renal Para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de menos de 30 ml/min), la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg una vez al día; la dosis se puede ajustar paulatinamente en aumento si es necesario. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes que recibieran diálisis [consulte Farmacología clínica (12.4)].

Insuficiencia hepática Para pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg una vez al día; la dosis se puede ajustar paulatinamente en aumento si es necesario. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se lo recomienda para esa población [consulte Farmacología clínica (12.4)].

2.2 Subpoblaciones

Pacientes geriátricosNo es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada [consulte Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Polimorfismos de la CYP2D6 No es necesario ajustar las dosis en pacientes que sean metabolizadores lentos de la CYP2D6. El efecto clínico y perfil de seguridad observados en los metabolizadores lentos fueron similares a los de los metabolizadores rápidos [consulte Farmacología clínica (12.3)].

3. FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONESBYSTOLIC viene en comprimidos para administración oral que contienen una cantidad de clorhidrato de nebivolol equivalente a 2.5, 5, 10 y 20 mg de nebivolol.Los comprimidos de BYSTOLIC son triangulares, biconvexos, no ranurados, distinguibles por su color y tienen grabado “FL” en un lado y la cantidad de mg (2 ½, 5, 10 o 20) en el otro.

4. CONTRAINDICACIONESBYSTOLIC está contraindicado en los siguientes casos:

• Bradicardia intensa• Bloqueo auriculoventricular de grado mayor que primero• Pacientes con choque cardiógeno• Insuficiencia cardíaca descompensada• Síndrome de disfunción sinusal (a menos que haya un marcapasos permanente colocado)• Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh > B)• Pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Interrupción repentina del tratamientoNo interrumpa repentinamente el tratamiento con BYSTOLIC en pacientes con arteriopatía coronaria. Se han comunicado casos de exacerbación marcada de la angina de pecho, infarto de miocardio y arritmias ventriculares en pacientes con arteriopatía coronaria después de la interrupción repentina del tratamiento con betabloqueantes. El infarto de miocardio y las arritmias ventriculares pueden ocurrir con o sin una exacerbación previa de la angina de pecho. Advierta a los pacientes sin arteriopatía coronaria manifiesta que no deben interrumpir o abandonar repentinamente el tratamiento. Al igual que ocurre con otros betabloqueantes, cuando se tenga previsto interrumpir la administración de BYSTOLIC, mantenga una observación cuidadosa del paciente y adviértale que reduzca al mínimo la actividad física. Disminuya progresivamente la dosis de BYSTOLIC a lo largo de una a dos semanas cuando sea posible. Si la angina de pecho empeora o se presenta una insuficiencia coronaria aguda, comience de inmediato a administrar nuevamente BYSTOLIC, al menos temporalmente.

5.2 Angina de pecho e infarto agudo de miocardioNo se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes con angina de pecho o que hubieran tenido un infarto de miocardio reciente.

5.3 Enfermedades broncoespásticasEn general, los pacientes con enfermedades broncoespásticas no deben recibir betabloqueantes. 5.4 Anestesia y cirugía mayorDado que la interrupción de betabloqueantes ha sido asociada a un aumento del riesgo de infarto de miocardio y dolor en el pecho, los pacientes que ya estén recibiendo betabloqueantes deberán, en general, continuar con el tratamiento durante el período perioperatorio. Si BYSTOLIC se seguirá administrando en el período perioperatorio, vigile a los pacientes estrechamente cuando se utilicen anestésicos que depriman la función del miocardio, como éter, ciclopropano y tricloroetileno. Si se suspende el tratamiento con betabloqueantes antes de una cirugía mayor, la alteración de la capacidad del corazón de responder a estímulos adrenérgicos reflejos podría aumentar los riesgos de la anestesia general y las intervenciones quirúrgicas.Los efectos betabloqueantes de BYSTOLIC pueden revertirse con agonistas adrenérgicos  β como la dobutamina y el isoproterenol. Sin embargo, tales pacientes podrían verse afectados por hipotensión grave prolongada. Además, se ha informado de dificultades para restaurar y mantener el ritmo cardíaco con el uso de betabloqueantes.

5.5 Diabetes e hipoglucemiaLos betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglucemia, en particular la taquicardia. Los betabloqueantes no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia provocada por insulina y postergar la recuperación de las concentraciones séricas de glucosa.

Se desconoce si el nebivolol tiene esos efectos. Advierta sobre estas posibilidades a los pacientes propensos a la hipoglucemia espontánea y a los pacientes diabéticos que reciban insulina o hipoglucemiantes orales.

5.6 HipertiroidismoLos betabloqueantes pueden enmascarar los signos clínicos de hipertiroidismo tales como la taquicardia. Una abstinencia repentina de betabloqueantes puede resultar en una exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo o precipitar una crisis tiroidea.

5.7 Enfermedad vascular periféricaLos betabloqueantes pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica.

5.8 Antagonistas del calcio no derivados de las dihidropiridinasDebido a considerables efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en pacientes tratados con betabloqueantes y antagonistas del calcio del tipo del verapamilo y el diltiazem, se deben vigilar los ECG y valores de presión arterial en pacientes tratados con estos medicamentos de forma concomitante.

5.9 Uso con inhibidores de la CYP2D6La exposición al nebivolol aumenta con la inhibición de la CYP2D6 [consulte Interacciones medicamentosas (7)]. Es posible que haya que reducir la dosis de BYSTOLIC.

5.10 Insuficiencia renalEl aclaramiento renal del nebivolol es más lento en pacientes con insuficiencia renal grave. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes que recibieran diálisis [consulte Farmacología clínica (12.4) y Posología y administración (2.1)].

5.11 Insuficiencia hepáticaEl metabolismo del nebivolol es más lento en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes con insuficiencia hepática grave [consulte Farmacología clínica (12.4) y Posología y administración (2.1)].

5.12 Riesgo de reacciones anafilácticasMientras toman betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de reacciones anafilácticas intensas a una variedad de alérgenos pueden ser más reactivos a la provocación terapéutica, diagnóstica o accidental repetida. Tales pacientes podrían no responder a las dosis habituales de epinefrina utilizadas para tratar las reacciones alérgicas.

5.13 FeocromocitomaEn pacientes con feocromocitoma conocido o sospechado, inicie la administración de un alfabloqueante antes del uso de cualquier betabloqueante.

6. REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en estudios clínicosSe ha evaluado la seguridad de BYSTOLIC en pacientes con hipertensión y en pacientes con insuficiencia cardíaca. El perfil de reacciones adversas observadas estuvo en concordancia con la farmacología del fármaco y el estado de salud de los pacientes en los ensayos clínicos. A continuación se indican las reacciones adversas comunicadas para cada una de esas poblaciones de pacientes. Se excluyen las reacciones adversas que se consideran demasiado generales para ser informativas y las que no pueden asociarse razonablemente al uso del fármaco porque están asociadas a la afección tratada o son muy frecuentes en la población tratada. Los datos que se presentan a continuación reflejan la exposición a BYSTOLIC, en ensayos clínicos de todo el mundo, de 6545 pacientes, de los cuales 5038 fueron tratados por hipertensión y los restantes 1507 sujetos, por otras enfermedades cardiovasculares. Las dosis oscilaron entre 0.5 mg y 40 mg. Los pacientes recibieron BYSTOLIC por hasta 24 meses, con más de 1900 pacientes tratados durante al menos 6 meses y aproximadamente 1300 pacientes tratados durante más de un año. HIPERTENSIÓN: En ensayos clínicos controlados con placebo en los que se comparó BYSTOLIC con un placebo, se comunicó la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el 2.8% de los pacientes tratados con nebivolol y el 2.2% de los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción de la administración de BYSTOLIC fueron cefalea (0.4%), náuseas (0.2%) y bradicardia (0.2%).En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas surgidas del tratamiento que se comunicaron en tres ensayos controlados con placebo de 12 semanas de monoterapia, en los que participaron 1597 pacientes hipertensos a quienes se trató con 5 mg, 10 mg o 20-40 mg de BYSTOLIC y 205 a quienes se administró un placebo, y para las cuales la tasa de incidencia fue de al menos el 1% de los pacientes tratados con nebivolol y mayor que la tasa correspondiente a los tratados con el placebo en al menos un grupo de dosis.

Tabla 1. Reacciones adversas surgidas del tratamiento con una incidencia (en 6 semanas) ≥ 1% en pacientes tratados con BYSTOLIC y con una frecuencia mayor que en los pacientes tratados con un placebo

Categoría de órganos, aparato o sistema – Término preferido

Placebo

(n = 205)(%)

Nebivolol5 mg

(n = 459)(%)

Nebivolol10 mg

(n = 461)(%)

Nebivolol20-40 mg(n = 677)

(%)Trastornos cardíacos Bradicardia 0 0 0 1Trastornos gastrointestinales Diarrea 2 2 2 3 Náuseas 0 1 3 2Trastornos generales Fatiga 1 2 2 5 Dolor torácico 0 0 1 1 Edema periférico 0 1 1 1

Trastornos del sistema nervioso Cefalea 6 9 6 7 Mareos 2 2 3 4Trastornos psiquiátricos Insomnio 0 1 1 1Trastornos respiratorios Disnea 0 0 1 1Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción 0 0 1 1

A continuación se presentan otras reacciones adversas informadas con una incidencia de al menos el 1% en los más de 4300 pacientes tratados con BYSTOLIC en ensayos controlados o sin enmascaramiento, con excepción de las que ya aparecen en la tabla 1, los términos demasiado generales para ser informativos, los síntomas menores y las reacciones adversas que es poco probable que puedan atribuirse al medicamento porque son frecuentes en la población. En la mayoría de los casos, estas reacciones adversas se observaron con una frecuencia similar en los pacientes que recibían un placebo en los ensayos controlados.Organismo en general: asteniaTrastornos del sistema gastrointestinal: dolor abdominal Trastornos metabólicos y nutricionales: hipercolesterolemiaTrastornos del sistema nervioso: parestesia

6.2 Resultados de laboratorio anormalesEn ensayos controlados con monoterapia realizados en pacientes hipertensos, BYSTOLIC estuvo asociado a un aumento de las concentraciones de BUN, ácido úrico y triglicéridos, y a una disminución de las concentraciones de colesterol HDL y la cifra de plaquetas.

6.3 Experiencia posterior a la comercializaciónLas siguientes son reacciones adversas que se han identificado a partir de informes espontáneos acerca de BYSTOLIC recibidos de todo el mundo y que no se han incluido en ninguna otra sección. Estas reacciones adversas fueron seleccionadas para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de comunicación o posible relación causal con BYSTOLIC. Se han omitido en general las reacciones adversas frecuentes en la población. Dado que estas reacciones adversas fueron comunicadas voluntariamente y provienen de una población de magnitud incierta, no es posible calcular su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición a BYSTOLIC: funcionamiento hepático anormal (incluidos aumentos en AST, ALT y bilirrubina), edema pulmonar agudo, insuficiencia renal aguda, bloqueo auriculoventricular (tanto de segundo como de tercer grado), broncoespasmo, disfunción eréctil, hipersensibilidad (incluida urticaria, vasculitis alérgica y, en raras ocasiones, angioedema), hipotensión, infarto de miocardio, prurito, psoriasis, fenómeno de Raynaud, isquemia periférica/claudicación, somnolencia, síncope, trombocitopenia, trastornos de la piel y erupciones diversas, vértigo y vómitos.

7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1 Inhibidores de la CYP2D6Sea precavido al administrar BYSTOLIC de forma concomitante con inhibidores de la CYP2D6 (quinidina, propafenona, fluoxetina, paroxetina, etc.) [consulte Farmacología clínica (12.5)].

7.2 HipotensoresNo utilice BYSTOLIC con otros betabloqueantes. Vigile estrechamente a los pacientes que reciban fármacos que disminuyan las catecolaminas, como reserpina o guanetidina, porque la acción betabloqueante adicional de BYSTOLIC puede causar una disminución excesiva de la actividad simpática. En los pacientes que estén recibiendo BYSTOLIC y clonidina, suspenda la administración de BYSTOLIC por varios días antes de disminuir gradualmente la dosis de clonidina.

7.3 Glucósidos digitálicosTanto los glucósidos digitálicos como los betabloqueantes enlentecen la conducción auriculoventricular y reducen la frecuencia cardíaca. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia.

7.4 Antagonistas del calcioBYSTOLIC puede exacerbar los efectos de depresores miocárdicos o inhibidores de la conducción auriculoventricular, tales como ciertos antagonistas del calcio (en particular de las clases de las fenilalquilaminas [verapamilo] y las benzotiacepinas [diltiazem]) o antiarrítmicos tales como la disopiramida.

8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos Los datos disponibles acerca del uso de BYSTOLIC en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar si existen riesgos de que ocurran eventos adversos en el desarrollo asociados al fármaco. Existen riesgos para la madre y el feto asociados a la hipertensión mal controlada durante el embarazo. El uso de betabloqueantes durante el tercer trimestre de embarazo puede aumentar el riesgo de hipotensión, bradicardia, hipoglucemia y depresión respiratoria en el neonato [consulte Consideraciones clínicas]. La administración oral de nebivolol a ratas preñadas durante la organogénesis dio lugar a mortalidad embriofetal y perinatal en dosis aproximadamente equivalentes a la máxima dosis recomendada para seres humanos (maximum recommended human dose, MRHD).Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo en embarazos clínicamente confirmados es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y/o embriofetal asociado a la enfermedadLa hipertensión durante el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones del parto (p. ej., necesidad de practicar una cesárea y hemorragia posparto). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de limitación del crecimiento intrauterino y de muerte intrauterina. Se debe vigilar cuidadosamente y tratar de manera correspondiente a las mujeres embarazadas con hipertensión.

Reacciones adversas fetales/neonatalesLos neonatos de mujeres con hipertensión que reciban tratamiento con betabloqueantes durante el tercer trimestre de embarazo pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión, bradicardia, hipoglucemia y depresión respiratoria. Observe a los recién nacidos para poder detectar síntomas de hipotensión, bradicardia, hipoglucemia y depresión respiratoria y administre tratamiento según corresponda.

Datos

Datos en animalesSe demostró que el nebivolol aumentaba la mortalidad embriofetal y perinatal en ratas en dosis de aproximadamente 1.2 veces la MRHD o 40 mg/día en términos de mg/m2. Se observó en ratas una disminución del peso corporal de las crías al administrar 1.25 y 2.5 mg/kg cuando la exposición tuvo lugar en el período perinatal (parte final de la gestación, parto y lactancia). En dosis de 5 mg/kg y mayores (1.2 veces la MRHD), se observó prolongación de la gestación, distocia y disminución del cuidado materno con los correspondientes aumentos de muerte fetal tardía y mortinatalidad, y disminuciones del peso corporal al nacer, tamaño de la camada viva y supervivencia de las crías. Estos eventos ocurrieron solamente cuando el nebivolol se administraba durante el período perinatal (parte final de la gestación, parto y lactancia). La cantidad de crías que sobrevivieron con la dosis de 5 mg/kg fue insuficiente para evaluar el rendimiento reproductivo de la camada.En estudios en los que se administró nebivolol a ratas preñadas durante la organogénesis, se observaron pesos corporales fetales reducidos con dosis tóxicas para la madre de 20 y 40 mg/kg/día (5 y 10 veces la MRHD), y pequeños retardos reversibles en la osificación del esternón y el tórax asociados a los pesos corporales fetales reducidos y un pequeño aumento en la resorción que se produjo con 40 mg/kg/día (10 veces la MRHD).No se observaron efectos adversos en la viabilidad embriofetal, sexo, peso o morfología en estudios en los que se administró nebivolol a conejas preñadas en dosis de hasta 20 mg/kg/día (10 veces la MRHD).

8.2 Lactancia

Resumen de riesgosNo hay información acerca de la presencia de nebivolol en la leche materna, los efectos en el bebé alimentado con leche materna ni los efectos en la producción de leche. El nebivolol está presente en la leche de rata [consulte Datos]. Debido a la posibilidad de que los betabloqueantes causen reacciones adversas graves en niños lactantes, sobre todo bradicardia, no se recomienda el uso de BYSTOLIC durante la lactancia.

DatosEn ratas lactantes, los niveles máximos de nebivolol inalterado en la leche se observaron 4 horas después de dosis únicas y repetidas de 2.5 mg/kg/día. La dosis diaria (en mg/kg de peso corporal) de nebivolol inalterado ingerido por una cría de rata es del 0.3% de la dosis de la madre.

8.4 Uso pediátricoNo se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. No se han realizado estudios pediátricos en niños desde el nacimiento hasta los 18 años debido a una caracterización incompleta de la toxicidad durante el desarrollo y los posibles efectos adversos en la fertilidad a largo plazo [consulte Toxicología preclínica (13.1)].

Datos de toxicidad en animales jóvenesDosis orales diarias de nebivolol administradas a ratas jóvenes del día 14 al 27 después del nacimiento mostraron causar muerte súbita sin causa aparente con exposiciones iguales a las de seres humanos metabolizadores lentos tratados con una dosis única de 10 mg. No se observó mortalidad con la mitad de la exposición en seres humanos adultos.En las ratas sobrevivientes, se observaron miocardiopatías con exposiciones superiores o iguales a la exposición en seres humanos. Las crías macho de rata expuestas al doble de la exposición en seres humanos presentaron disminuciones en la cifra total de espermatozoides, así como disminuciones en el total y el porcentaje de espermatozoides móviles.

8.5 Uso geriátrico De los 2800 pacientes que participaron en estudios clínicos de hipertensión controlados con placebo patrocinados en los EE. UU., 478 pacientes tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en la eficacia o la incidencia de eventos adversos entre los pacientes de mayor y menor edad.

8.6 Insuficiencia cardíaca En un ensayo clínico controlado con placebo en el que participaron 2128 pacientes (1067 con BYSTOLIC y 1061 con un placebo) de más de 70 años de edad con insuficiencia cardíaca crónica que recibieron una dosis máxima de 10 mg por día durante una mediana de tiempo de 20 meses, no se informó ningún empeoramiento de la insuficiencia cardíaca con nebivolol en comparación con el placebo. No obstante, si la insuficiencia cardíaca empeora, se debe considerar la posibilidad de interrumpir BYSTOLIC.

10. SOBREDOSISEn ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización en todo el mundo, ha habido informes de sobredosis de BYSTOLIC. Los signos y síntomas más frecuentes asociados a una sobredosis de BYSTOLIC son bradicardia e hipotensión. Otras reacciones adversas importantes comunicadas que ocurrieron con la sobredosis de BYSTOLIC incluyen insuficiencia cardíaca, mareos, hipoglucemia, fatiga y vómitos. Otras reacciones adversas asociadas a las sobredosis de betabloqueantes incluyen broncoespasmo y bloqueo auriculoventricular.

La mayor ingesta de BYSTOLIC de la que se tiene noticia en todo el mundo corresponde a un paciente que tomó hasta 500 mg de BYSTOLIC junto con varios comprimidos de 100 mg de ácido acetilsalicílico en un intento de suicidio. El paciente presentó hiperhidrosis, palidez, disminución del nivel de conciencia, hipocinesia, hipotensión, bradicardia sinusal, hipoglucemia, hipopotasiemia, insuficiencia respiratoria y vómitos. El paciente se recuperó.Debido a la amplia unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis mejore el aclaramiento del nebivolol.En caso de sobredosis, proporcione tratamiento sintomático complementario general y específico. Sobre la base de los efectos farmacológicos previstos y las recomendaciones para otros betabloqueantes, tenga en cuenta las siguientes medidas generales, incluida la interrupción de BYSTOLIC, cuando esté justificado desde el punto de vista clínico:Bradicardia: Administre atropina por vía i.v. Si la respuesta es insuficiente, puede administrarse con cautela isoproterenol u otro fármaco con propiedades cronotrópicas positivas. En algunas circunstancias, podrá ser necesaria la colocación de un marcapasos transtorácico o transvenoso.Hipotensión: Administre líquidos y vasopresores por vía i.v. El glucagón intravenoso puede ser de utilidad.Bloqueo auriculoventricular (de segundo o tercer grado): Vigile y trate con infusión de isoproterenol. En algunas circunstancias, podrá ser necesaria la colocación de un marcapasos transtorácico o transvenoso.Insuficiencia cardíaca congestiva: Inicie tratamiento con glucósidos digitálicos y diuréticos. En ciertos casos se deberá considerar la posibilidad de utilizar fármacos inotrópicos y vasodilatadores. Broncoespasmo: Administre un tratamiento broncodilatador tal como un agonista β2 para inhalación de acción breve y/o aminofilina.Hipoglucemia: Administre glucosa por vía i.v. Pueden necesitarse dosis repetidas de glucosa i.v. o posiblemente glucagón.Deberá continuarse con las medidas sintomáticas hasta que se logre la estabilidad clínica. La semivida de las dosis bajas de nebivolol es de 12 a 19 horas.Llame al Centro Nacional de Control de Intoxicaciones (National Poison Control Center) al 800-222-1222 para obtener la información más actualizada sobre el tratamiento de las sobredosis de betabloqueantes.

11. DESCRIPCIÓN El nombre químico del principio activo contenido en los comprimidos de BYSTOLIC (nebivolol) es (1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS,2’SR)-bis(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)]-2,2’-iminodietanol clorhidrato. El nebivolol es un racemato compuesto de d-nebivolol y l-nebivolol, con las designaciones estereoquímicas de [SRRR]-nebivolol y [RSSS]-nebivolol, respectivamente. La fórmula molecular del nebivolol es (C22H25F2NO4•HCl) y la fórmula estructural es la siguiente:

Clorhidrato de SRRR-nebivolol o d-nebivolol

Clorhidrato de RSSS-nebivolol o l-nebivolol

PM: 441.90 g/molPM: 441.90 g/mol

El clorhidrato de nebivolol es un polvo de color blanco a casi blanco; soluble en metanol, dimetilsulfóxido y N,N-dimetilformamida; poco soluble en etanol, propilenglicol y polietilenglicol; y muy poco soluble en hexano, diclorometano y metilbenceno.BYSTOLIC en comprimidos para administración oral contiene una cantidad de clorhidrato de nebivolol equivalente a 2.5, 5, 10 y 20 mg de nebivolol base. Además, BYSTOLIC contiene los siguientes excipientes: solución coloidal de dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, rojo n.º 27 laca D&C, azul n.º 2 laca FD&C, amarillo n.º 6 laca FD&C, hipromelosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80 y lauril sulfato de sodio.

12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA El nebivolol es un bloqueador de los receptores adrenérgicos β. En los metabolizadores rápidos (la gran mayoría de la población) y en dosis inferiores o iguales a 10 mg, el nebivolol es preferentemente β1 selectivo. En metabolizadores lentos y en dosis más altas, el nebivolol inhibe tanto los receptores adrenérgicos β1 como los β2. El nebivolol carece de actividad intrínseca simpaticomimética y estabilizadora de la membrana en concentraciones con relevancia terapéutica. En dosis de relevancia clínica, BYSTOLIC no demuestra actividad de bloqueo de receptores adrenérgicos α1. Varios metabolitos, incluidos los glucurónidos, contribuyen a la actividad betabloqueante.

12.1 Mecanismo de acciónEl mecanismo de acción de la respuesta antihipertensiva de BYSTOLIC no se ha establecido de manera definitiva. Entre los posibles factores involucrados se encuentran: (1) disminución de la frecuencia cardíaca, (2) disminución de la contractilidad miocárdica, (3) disminución de la salida simpática tónica desde los centros vasomotores cerebrales hacia la periferia, (4) supresión de la actividad de la renina y (5) vasodilatación y disminución de la resistencia vascular periférica.

12.3 FarmacocinéticaEl nebivolol se metaboliza por diferentes vías, incluida la glucuronidación e hidroxilación por CYP2D6. El isómero activo (d-nebivolol) tiene una semivida efectiva de alrededor de 12 horas en los metabolizadores rápidos de la CYP2D6 (la mayoría de las personas) y de 19 horas en los metabolizadores lentos, y la exposición al d-nebivolol aumenta considerablemente en los metabolizadores lentos. No obstante, esto tiene menos importancia que de costumbre porque

los metabolitos, incluido el metabolito hidroxilado y los glucurónidos (los metabolitos circulantes predominantes), contribuyen a la actividad betabloqueante.Las concentraciones plasmáticas de d–nebivolol aumentan en proporción a la dosis en los metabolizadores rápidos (MR) y los metabolizadores lentos (ML) con las dosis de hasta 20 mg. La exposición al l-nebivolol es mayor que al d-nebivolol, pero el l-nebivolol contribuye poco a la actividad farmacológica ya que la afinidad a los receptores β del d-nebivolol es más de 1000 veces mayor que la del l-nebivolol. Con la misma dosis, los ML alcanzan una Cmáx 5 veces más alta y un área bajo la curva (ABC) 10 veces mayor de d-nebivolol que los MR. El d-nebivolol se acumula en una proporción aproximada de 1.5 veces con dosis repetidas de una vez al día en los MR.

AbsorciónLa absorción de BYSTOLIC es similar a la de una solución oral. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta. Las concentraciones plasmáticas máximas medias de nebivolol se producen aproximadamente de 1.5 a 4 horas después de la administración de la dosis en los MR y en los ML. Los alimentos no alteran la farmacocinética del nebivolol. Al tomarlo con alimentos, los glucurónidos del nebivolol sufren una leve reducción. BYSTOLIC puede administrarse sin tener en cuenta las comidas.

DistribuciónLa unión in vitro del nebivolol a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 98%, principalmente a la albúmina, y es independiente de las concentraciones de nebivolol.

MetabolismoEl nebivolol se metaboliza principalmente por glucuronidación directa del fármaco original y en menor medida por N-desalquilación y oxidación por citocromo P450 2D6. Sus metabolitos estereoespecíficos contribuyen a la actividad farmacológica [consulte Interacciones medicamentosas (7)].

EliminaciónDespués de una sola administración oral de 14C-nebivolol, el 38% de la dosis se recuperó en la orina y el 44% en las heces en los MR, y el 67% en la orina y el 13% en las heces en el caso de los ML. Esencialmente todo el nebivolol se eliminó en forma de múltiples metabolitos oxidativos o sus conjugados glucurónidos correspondientes.

12.4 Farmacocinética en poblaciones especiales

Enfermedad hepáticaLa concentración plasmática máxima de d-nebivolol fue 3 veces mayor, la exposición (ABC) fue 10 veces mayor y el aclaramiento aparente disminuyó en un 86% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática grave y el nebivolol debe contraindicarse para dichos pacientes [consulte Posología y administración (2.1)].

Enfermedad renalEl aclaramiento aparente de nebivolol se mantuvo sin cambios tras una dosis única de 5 mg de BYSTOLIC en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min, n = 7), y sufrió una reducción insignificante en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min, n = 9), pero el aclaramiento se redujo en un 53% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, n = 5). No se han realizado estudios en pacientes que recibieran diálisis [consulte Posología y administración (2.1)].

12.5 Interacciones medicamentosasEs de esperar que los fármacos que inhiben la CYP2D6 aumenten las concentraciones plasmáticas de nebivolol. Cuando BYSTOLIC se administre de forma concomitante con un inhibidor o un inductor de dicha enzima, vigile estrechamente a los pacientes y ajuste la dosis de nebivolol según la respuesta de la presión arterial. Se ha demostrado en estudios in vitro que, en concentraciones relevantes desde el punto de vista terapéutico, el d-nebivolol y el l-nebivolol no inhiben ninguna de las vías metabólicas del citocromo P450. Digoxina: La administración concomitante de BYSTOLIC (10 mg una vez al día) y digoxina (0.25 mg una vez al día) por 10 días a 14 adultos sanos no produjo cambios significativos en la farmacocinética de la digoxina ni del nebivolol [consulte Interacciones medicamentosas (7)].Warfarina: La administración de BYSTOLIC (10 mg una vez al día por 10 días) no produjo cambios significativos en la farmacocinética del nebivolol ni de la R-warfarina o S-warfarina después de una dosis única de 10 mg de warfarina. Asimismo, el nebivolol no tiene efectos significativos en la actividad anticoagulante de la warfarina, según una evaluación mediante el tiempo de protrombina y los perfiles de INR de 0 a 144 horas después de una dosis única de 10 mg de warfarina en 12 voluntarios adultos sanos.Diuréticos: No se observaron interacciones farmacocinéticas en adultos sanos entre el nebivolol (10 mg diarios por 10 días) y la furosemida (dosis única de 40 mg), la hidroclorotiazida (25 mg una vez al día por 10 días) o la espironolactona (25 mg una vez al día por 10 días).Ramipril: La administración concomitante de BYSTOLIC (10 mg una vez al día) y ramipril (5 mg una vez al día) por 10 días a 15 voluntarios adultos sanos no produjo interacciones farmacocinéticas.Losartán: La administración concomitante de BYSTOLIC (dosis única de 10 mg) y losartán (dosis única de 50 mg) a 20 voluntarios adultos sanos no produjo interacciones farmacocinéticas.Fluoxetina: La fluoxetina, un inhibidor de la CYP2D6, administrada en dosis de 20 mg por día durante 21 días antes de una dosis única de 10 mg de nebivolol a 10 adultos sanos, dio lugar a un aumento de 8 veces en el ABC y de 3 veces en la Cmáx del d-nebivolol [consulte Interacciones medicamentosas (7)].Antagonistas de los receptores H2: La farmacocinética del nebivolol (dosis única de 5 mg) no se vio afectada por la administración concomitante de ranitidina (150 mg dos veces al día). La cimetidina (400 mg dos veces al día) causa un aumento del 23% de las concentraciones plasmáticas de d-nebivolol.Carbón: La farmacocinética del nebivolol (dosis única de 10 mg) no se vio afectada por la administración concomitante repetida (4, 8, 12, 16, 22, 28, 36 y 48 horas después de la administración de nebivolol) de carbón activado (Actidose®-Aqua).

2. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

2.1 HipertensiónLa dosis de BYSTOLIC debe personalizarse de acuerdo con las necesidades del paciente. Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial recomendada es de 5 mg una vez al día, con o sin alimentos, en monoterapia o en combinación con otros fármacos. En el caso de pacientes que requieran una mayor reducción de la presión arterial, la dosis puede aumentarse hasta los 40 mg a intervalos de 2 semanas. Es poco probable que un esquema posológico más frecuente sea beneficioso.

Insuficiencia renal Para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de menos de 30 ml/min), la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg una vez al día; la dosis se puede ajustar paulatinamente en aumento si es necesario. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes que recibieran diálisis [consulte Farmacología clínica (12.4)].

Insuficiencia hepática Para pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg una vez al día; la dosis se puede ajustar paulatinamente en aumento si es necesario. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se lo recomienda para esa población [consulte Farmacología clínica (12.4)].

2.2 Subpoblaciones

Pacientes geriátricosNo es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada [consulte Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Polimorfismos de la CYP2D6 No es necesario ajustar las dosis en pacientes que sean metabolizadores lentos de la CYP2D6. El efecto clínico y perfil de seguridad observados en los metabolizadores lentos fueron similares a los de los metabolizadores rápidos [consulte Farmacología clínica (12.3)].

3. FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONESBYSTOLIC viene en comprimidos para administración oral que contienen una cantidad de clorhidrato de nebivolol equivalente a 2.5, 5, 10 y 20 mg de nebivolol.Los comprimidos de BYSTOLIC son triangulares, biconvexos, no ranurados, distinguibles por su color y tienen grabado “FL” en un lado y la cantidad de mg (2 ½, 5, 10 o 20) en el otro.

4. CONTRAINDICACIONESBYSTOLIC está contraindicado en los siguientes casos:

• Bradicardia intensa• Bloqueo auriculoventricular de grado mayor que primero• Pacientes con choque cardiógeno• Insuficiencia cardíaca descompensada• Síndrome de disfunción sinusal (a menos que haya un marcapasos permanente colocado)• Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh > B)• Pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Interrupción repentina del tratamientoNo interrumpa repentinamente el tratamiento con BYSTOLIC en pacientes con arteriopatía coronaria. Se han comunicado casos de exacerbación marcada de la angina de pecho, infarto de miocardio y arritmias ventriculares en pacientes con arteriopatía coronaria después de la interrupción repentina del tratamiento con betabloqueantes. El infarto de miocardio y las arritmias ventriculares pueden ocurrir con o sin una exacerbación previa de la angina de pecho. Advierta a los pacientes sin arteriopatía coronaria manifiesta que no deben interrumpir o abandonar repentinamente el tratamiento. Al igual que ocurre con otros betabloqueantes, cuando se tenga previsto interrumpir la administración de BYSTOLIC, mantenga una observación cuidadosa del paciente y adviértale que reduzca al mínimo la actividad física. Disminuya progresivamente la dosis de BYSTOLIC a lo largo de una a dos semanas cuando sea posible. Si la angina de pecho empeora o se presenta una insuficiencia coronaria aguda, comience de inmediato a administrar nuevamente BYSTOLIC, al menos temporalmente.

5.2 Angina de pecho e infarto agudo de miocardioNo se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes con angina de pecho o que hubieran tenido un infarto de miocardio reciente.

5.3 Enfermedades broncoespásticasEn general, los pacientes con enfermedades broncoespásticas no deben recibir betabloqueantes. 5.4 Anestesia y cirugía mayorDado que la interrupción de betabloqueantes ha sido asociada a un aumento del riesgo de infarto de miocardio y dolor en el pecho, los pacientes que ya estén recibiendo betabloqueantes deberán, en general, continuar con el tratamiento durante el período perioperatorio. Si BYSTOLIC se seguirá administrando en el período perioperatorio, vigile a los pacientes estrechamente cuando se utilicen anestésicos que depriman la función del miocardio, como éter, ciclopropano y tricloroetileno. Si se suspende el tratamiento con betabloqueantes antes de una cirugía mayor, la alteración de la capacidad del corazón de responder a estímulos adrenérgicos reflejos podría aumentar los riesgos de la anestesia general y las intervenciones quirúrgicas.Los efectos betabloqueantes de BYSTOLIC pueden revertirse con agonistas adrenérgicos  β como la dobutamina y el isoproterenol. Sin embargo, tales pacientes podrían verse afectados por hipotensión grave prolongada. Además, se ha informado de dificultades para restaurar y mantener el ritmo cardíaco con el uso de betabloqueantes.

5.5 Diabetes e hipoglucemiaLos betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglucemia, en particular la taquicardia. Los betabloqueantes no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia provocada por insulina y postergar la recuperación de las concentraciones séricas de glucosa.

Se desconoce si el nebivolol tiene esos efectos. Advierta sobre estas posibilidades a los pacientes propensos a la hipoglucemia espontánea y a los pacientes diabéticos que reciban insulina o hipoglucemiantes orales.

5.6 HipertiroidismoLos betabloqueantes pueden enmascarar los signos clínicos de hipertiroidismo tales como la taquicardia. Una abstinencia repentina de betabloqueantes puede resultar en una exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo o precipitar una crisis tiroidea.

5.7 Enfermedad vascular periféricaLos betabloqueantes pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica.

5.8 Antagonistas del calcio no derivados de las dihidropiridinasDebido a considerables efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en pacientes tratados con betabloqueantes y antagonistas del calcio del tipo del verapamilo y el diltiazem, se deben vigilar los ECG y valores de presión arterial en pacientes tratados con estos medicamentos de forma concomitante.

5.9 Uso con inhibidores de la CYP2D6La exposición al nebivolol aumenta con la inhibición de la CYP2D6 [consulte Interacciones medicamentosas (7)]. Es posible que haya que reducir la dosis de BYSTOLIC.

5.10 Insuficiencia renalEl aclaramiento renal del nebivolol es más lento en pacientes con insuficiencia renal grave. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes que recibieran diálisis [consulte Farmacología clínica (12.4) y Posología y administración (2.1)].

5.11 Insuficiencia hepáticaEl metabolismo del nebivolol es más lento en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes con insuficiencia hepática grave [consulte Farmacología clínica (12.4) y Posología y administración (2.1)].

5.12 Riesgo de reacciones anafilácticasMientras toman betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de reacciones anafilácticas intensas a una variedad de alérgenos pueden ser más reactivos a la provocación terapéutica, diagnóstica o accidental repetida. Tales pacientes podrían no responder a las dosis habituales de epinefrina utilizadas para tratar las reacciones alérgicas.

5.13 FeocromocitomaEn pacientes con feocromocitoma conocido o sospechado, inicie la administración de un alfabloqueante antes del uso de cualquier betabloqueante.

6. REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en estudios clínicosSe ha evaluado la seguridad de BYSTOLIC en pacientes con hipertensión y en pacientes con insuficiencia cardíaca. El perfil de reacciones adversas observadas estuvo en concordancia con la farmacología del fármaco y el estado de salud de los pacientes en los ensayos clínicos. A continuación se indican las reacciones adversas comunicadas para cada una de esas poblaciones de pacientes. Se excluyen las reacciones adversas que se consideran demasiado generales para ser informativas y las que no pueden asociarse razonablemente al uso del fármaco porque están asociadas a la afección tratada o son muy frecuentes en la población tratada. Los datos que se presentan a continuación reflejan la exposición a BYSTOLIC, en ensayos clínicos de todo el mundo, de 6545 pacientes, de los cuales 5038 fueron tratados por hipertensión y los restantes 1507 sujetos, por otras enfermedades cardiovasculares. Las dosis oscilaron entre 0.5 mg y 40 mg. Los pacientes recibieron BYSTOLIC por hasta 24 meses, con más de 1900 pacientes tratados durante al menos 6 meses y aproximadamente 1300 pacientes tratados durante más de un año. HIPERTENSIÓN: En ensayos clínicos controlados con placebo en los que se comparó BYSTOLIC con un placebo, se comunicó la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el 2.8% de los pacientes tratados con nebivolol y el 2.2% de los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción de la administración de BYSTOLIC fueron cefalea (0.4%), náuseas (0.2%) y bradicardia (0.2%).En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas surgidas del tratamiento que se comunicaron en tres ensayos controlados con placebo de 12 semanas de monoterapia, en los que participaron 1597 pacientes hipertensos a quienes se trató con 5 mg, 10 mg o 20-40 mg de BYSTOLIC y 205 a quienes se administró un placebo, y para las cuales la tasa de incidencia fue de al menos el 1% de los pacientes tratados con nebivolol y mayor que la tasa correspondiente a los tratados con el placebo en al menos un grupo de dosis.

Tabla 1. Reacciones adversas surgidas del tratamiento con una incidencia (en 6 semanas) ≥ 1% en pacientes tratados con BYSTOLIC y con una frecuencia mayor que en los pacientes tratados con un placebo

Categoría de órganos, aparato o sistema – Término preferido

Placebo

(n = 205)(%)

Nebivolol5 mg

(n = 459)(%)

Nebivolol10 mg

(n = 461)(%)

Nebivolol20-40 mg(n = 677)

(%)Trastornos cardíacos Bradicardia 0 0 0 1Trastornos gastrointestinales Diarrea 2 2 2 3 Náuseas 0 1 3 2Trastornos generales Fatiga 1 2 2 5 Dolor torácico 0 0 1 1 Edema periférico 0 1 1 1

Trastornos del sistema nervioso Cefalea 6 9 6 7 Mareos 2 2 3 4Trastornos psiquiátricos Insomnio 0 1 1 1Trastornos respiratorios Disnea 0 0 1 1Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción 0 0 1 1

A continuación se presentan otras reacciones adversas informadas con una incidencia de al menos el 1% en los más de 4300 pacientes tratados con BYSTOLIC en ensayos controlados o sin enmascaramiento, con excepción de las que ya aparecen en la tabla 1, los términos demasiado generales para ser informativos, los síntomas menores y las reacciones adversas que es poco probable que puedan atribuirse al medicamento porque son frecuentes en la población. En la mayoría de los casos, estas reacciones adversas se observaron con una frecuencia similar en los pacientes que recibían un placebo en los ensayos controlados.Organismo en general: asteniaTrastornos del sistema gastrointestinal: dolor abdominal Trastornos metabólicos y nutricionales: hipercolesterolemiaTrastornos del sistema nervioso: parestesia

6.2 Resultados de laboratorio anormalesEn ensayos controlados con monoterapia realizados en pacientes hipertensos, BYSTOLIC estuvo asociado a un aumento de las concentraciones de BUN, ácido úrico y triglicéridos, y a una disminución de las concentraciones de colesterol HDL y la cifra de plaquetas.

6.3 Experiencia posterior a la comercializaciónLas siguientes son reacciones adversas que se han identificado a partir de informes espontáneos acerca de BYSTOLIC recibidos de todo el mundo y que no se han incluido en ninguna otra sección. Estas reacciones adversas fueron seleccionadas para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de comunicación o posible relación causal con BYSTOLIC. Se han omitido en general las reacciones adversas frecuentes en la población. Dado que estas reacciones adversas fueron comunicadas voluntariamente y provienen de una población de magnitud incierta, no es posible calcular su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición a BYSTOLIC: funcionamiento hepático anormal (incluidos aumentos en AST, ALT y bilirrubina), edema pulmonar agudo, insuficiencia renal aguda, bloqueo auriculoventricular (tanto de segundo como de tercer grado), broncoespasmo, disfunción eréctil, hipersensibilidad (incluida urticaria, vasculitis alérgica y, en raras ocasiones, angioedema), hipotensión, infarto de miocardio, prurito, psoriasis, fenómeno de Raynaud, isquemia periférica/claudicación, somnolencia, síncope, trombocitopenia, trastornos de la piel y erupciones diversas, vértigo y vómitos.

7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1 Inhibidores de la CYP2D6Sea precavido al administrar BYSTOLIC de forma concomitante con inhibidores de la CYP2D6 (quinidina, propafenona, fluoxetina, paroxetina, etc.) [consulte Farmacología clínica (12.5)].

7.2 HipotensoresNo utilice BYSTOLIC con otros betabloqueantes. Vigile estrechamente a los pacientes que reciban fármacos que disminuyan las catecolaminas, como reserpina o guanetidina, porque la acción betabloqueante adicional de BYSTOLIC puede causar una disminución excesiva de la actividad simpática. En los pacientes que estén recibiendo BYSTOLIC y clonidina, suspenda la administración de BYSTOLIC por varios días antes de disminuir gradualmente la dosis de clonidina.

7.3 Glucósidos digitálicosTanto los glucósidos digitálicos como los betabloqueantes enlentecen la conducción auriculoventricular y reducen la frecuencia cardíaca. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia.

7.4 Antagonistas del calcioBYSTOLIC puede exacerbar los efectos de depresores miocárdicos o inhibidores de la conducción auriculoventricular, tales como ciertos antagonistas del calcio (en particular de las clases de las fenilalquilaminas [verapamilo] y las benzotiacepinas [diltiazem]) o antiarrítmicos tales como la disopiramida.

8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos Los datos disponibles acerca del uso de BYSTOLIC en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar si existen riesgos de que ocurran eventos adversos en el desarrollo asociados al fármaco. Existen riesgos para la madre y el feto asociados a la hipertensión mal controlada durante el embarazo. El uso de betabloqueantes durante el tercer trimestre de embarazo puede aumentar el riesgo de hipotensión, bradicardia, hipoglucemia y depresión respiratoria en el neonato [consulte Consideraciones clínicas]. La administración oral de nebivolol a ratas preñadas durante la organogénesis dio lugar a mortalidad embriofetal y perinatal en dosis aproximadamente equivalentes a la máxima dosis recomendada para seres humanos (maximum recommended human dose, MRHD).Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo en embarazos clínicamente confirmados es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y/o embriofetal asociado a la enfermedadLa hipertensión durante el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones del parto (p. ej., necesidad de practicar una cesárea y hemorragia posparto). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de limitación del crecimiento intrauterino y de muerte intrauterina. Se debe vigilar cuidadosamente y tratar de manera correspondiente a las mujeres embarazadas con hipertensión.

Reacciones adversas fetales/neonatalesLos neonatos de mujeres con hipertensión que reciban tratamiento con betabloqueantes durante el tercer trimestre de embarazo pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión, bradicardia, hipoglucemia y depresión respiratoria. Observe a los recién nacidos para poder detectar síntomas de hipotensión, bradicardia, hipoglucemia y depresión respiratoria y administre tratamiento según corresponda.

Datos

Datos en animalesSe demostró que el nebivolol aumentaba la mortalidad embriofetal y perinatal en ratas en dosis de aproximadamente 1.2 veces la MRHD o 40 mg/día en términos de mg/m2. Se observó en ratas una disminución del peso corporal de las crías al administrar 1.25 y 2.5 mg/kg cuando la exposición tuvo lugar en el período perinatal (parte final de la gestación, parto y lactancia). En dosis de 5 mg/kg y mayores (1.2 veces la MRHD), se observó prolongación de la gestación, distocia y disminución del cuidado materno con los correspondientes aumentos de muerte fetal tardía y mortinatalidad, y disminuciones del peso corporal al nacer, tamaño de la camada viva y supervivencia de las crías. Estos eventos ocurrieron solamente cuando el nebivolol se administraba durante el período perinatal (parte final de la gestación, parto y lactancia). La cantidad de crías que sobrevivieron con la dosis de 5 mg/kg fue insuficiente para evaluar el rendimiento reproductivo de la camada.En estudios en los que se administró nebivolol a ratas preñadas durante la organogénesis, se observaron pesos corporales fetales reducidos con dosis tóxicas para la madre de 20 y 40 mg/kg/día (5 y 10 veces la MRHD), y pequeños retardos reversibles en la osificación del esternón y el tórax asociados a los pesos corporales fetales reducidos y un pequeño aumento en la resorción que se produjo con 40 mg/kg/día (10 veces la MRHD).No se observaron efectos adversos en la viabilidad embriofetal, sexo, peso o morfología en estudios en los que se administró nebivolol a conejas preñadas en dosis de hasta 20 mg/kg/día (10 veces la MRHD).

8.2 Lactancia

Resumen de riesgosNo hay información acerca de la presencia de nebivolol en la leche materna, los efectos en el bebé alimentado con leche materna ni los efectos en la producción de leche. El nebivolol está presente en la leche de rata [consulte Datos]. Debido a la posibilidad de que los betabloqueantes causen reacciones adversas graves en niños lactantes, sobre todo bradicardia, no se recomienda el uso de BYSTOLIC durante la lactancia.

DatosEn ratas lactantes, los niveles máximos de nebivolol inalterado en la leche se observaron 4 horas después de dosis únicas y repetidas de 2.5 mg/kg/día. La dosis diaria (en mg/kg de peso corporal) de nebivolol inalterado ingerido por una cría de rata es del 0.3% de la dosis de la madre.

8.4 Uso pediátricoNo se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. No se han realizado estudios pediátricos en niños desde el nacimiento hasta los 18 años debido a una caracterización incompleta de la toxicidad durante el desarrollo y los posibles efectos adversos en la fertilidad a largo plazo [consulte Toxicología preclínica (13.1)].

Datos de toxicidad en animales jóvenesDosis orales diarias de nebivolol administradas a ratas jóvenes del día 14 al 27 después del nacimiento mostraron causar muerte súbita sin causa aparente con exposiciones iguales a las de seres humanos metabolizadores lentos tratados con una dosis única de 10 mg. No se observó mortalidad con la mitad de la exposición en seres humanos adultos.En las ratas sobrevivientes, se observaron miocardiopatías con exposiciones superiores o iguales a la exposición en seres humanos. Las crías macho de rata expuestas al doble de la exposición en seres humanos presentaron disminuciones en la cifra total de espermatozoides, así como disminuciones en el total y el porcentaje de espermatozoides móviles.

8.5 Uso geriátrico De los 2800 pacientes que participaron en estudios clínicos de hipertensión controlados con placebo patrocinados en los EE. UU., 478 pacientes tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en la eficacia o la incidencia de eventos adversos entre los pacientes de mayor y menor edad.

8.6 Insuficiencia cardíaca En un ensayo clínico controlado con placebo en el que participaron 2128 pacientes (1067 con BYSTOLIC y 1061 con un placebo) de más de 70 años de edad con insuficiencia cardíaca crónica que recibieron una dosis máxima de 10 mg por día durante una mediana de tiempo de 20 meses, no se informó ningún empeoramiento de la insuficiencia cardíaca con nebivolol en comparación con el placebo. No obstante, si la insuficiencia cardíaca empeora, se debe considerar la posibilidad de interrumpir BYSTOLIC.

10. SOBREDOSISEn ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización en todo el mundo, ha habido informes de sobredosis de BYSTOLIC. Los signos y síntomas más frecuentes asociados a una sobredosis de BYSTOLIC son bradicardia e hipotensión. Otras reacciones adversas importantes comunicadas que ocurrieron con la sobredosis de BYSTOLIC incluyen insuficiencia cardíaca, mareos, hipoglucemia, fatiga y vómitos. Otras reacciones adversas asociadas a las sobredosis de betabloqueantes incluyen broncoespasmo y bloqueo auriculoventricular.

La mayor ingesta de BYSTOLIC de la que se tiene noticia en todo el mundo corresponde a un paciente que tomó hasta 500 mg de BYSTOLIC junto con varios comprimidos de 100 mg de ácido acetilsalicílico en un intento de suicidio. El paciente presentó hiperhidrosis, palidez, disminución del nivel de conciencia, hipocinesia, hipotensión, bradicardia sinusal, hipoglucemia, hipopotasiemia, insuficiencia respiratoria y vómitos. El paciente se recuperó.Debido a la amplia unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis mejore el aclaramiento del nebivolol.En caso de sobredosis, proporcione tratamiento sintomático complementario general y específico. Sobre la base de los efectos farmacológicos previstos y las recomendaciones para otros betabloqueantes, tenga en cuenta las siguientes medidas generales, incluida la interrupción de BYSTOLIC, cuando esté justificado desde el punto de vista clínico:Bradicardia: Administre atropina por vía i.v. Si la respuesta es insuficiente, puede administrarse con cautela isoproterenol u otro fármaco con propiedades cronotrópicas positivas. En algunas circunstancias, podrá ser necesaria la colocación de un marcapasos transtorácico o transvenoso.Hipotensión: Administre líquidos y vasopresores por vía i.v. El glucagón intravenoso puede ser de utilidad.Bloqueo auriculoventricular (de segundo o tercer grado): Vigile y trate con infusión de isoproterenol. En algunas circunstancias, podrá ser necesaria la colocación de un marcapasos transtorácico o transvenoso.Insuficiencia cardíaca congestiva: Inicie tratamiento con glucósidos digitálicos y diuréticos. En ciertos casos se deberá considerar la posibilidad de utilizar fármacos inotrópicos y vasodilatadores. Broncoespasmo: Administre un tratamiento broncodilatador tal como un agonista β2 para inhalación de acción breve y/o aminofilina.Hipoglucemia: Administre glucosa por vía i.v. Pueden necesitarse dosis repetidas de glucosa i.v. o posiblemente glucagón.Deberá continuarse con las medidas sintomáticas hasta que se logre la estabilidad clínica. La semivida de las dosis bajas de nebivolol es de 12 a 19 horas.Llame al Centro Nacional de Control de Intoxicaciones (National Poison Control Center) al 800-222-1222 para obtener la información más actualizada sobre el tratamiento de las sobredosis de betabloqueantes.

11. DESCRIPCIÓN El nombre químico del principio activo contenido en los comprimidos de BYSTOLIC (nebivolol) es (1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS,2’SR)-bis(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)]-2,2’-iminodietanol clorhidrato. El nebivolol es un racemato compuesto de d-nebivolol y l-nebivolol, con las designaciones estereoquímicas de [SRRR]-nebivolol y [RSSS]-nebivolol, respectivamente. La fórmula molecular del nebivolol es (C22H25F2NO4•HCl) y la fórmula estructural es la siguiente:

Clorhidrato de SRRR-nebivolol o d-nebivolol

Clorhidrato de RSSS-nebivolol o l-nebivolol

PM: 441.90 g/molPM: 441.90 g/mol

El clorhidrato de nebivolol es un polvo de color blanco a casi blanco; soluble en metanol, dimetilsulfóxido y N,N-dimetilformamida; poco soluble en etanol, propilenglicol y polietilenglicol; y muy poco soluble en hexano, diclorometano y metilbenceno.BYSTOLIC en comprimidos para administración oral contiene una cantidad de clorhidrato de nebivolol equivalente a 2.5, 5, 10 y 20 mg de nebivolol base. Además, BYSTOLIC contiene los siguientes excipientes: solución coloidal de dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, rojo n.º 27 laca D&C, azul n.º 2 laca FD&C, amarillo n.º 6 laca FD&C, hipromelosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80 y lauril sulfato de sodio.

12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA El nebivolol es un bloqueador de los receptores adrenérgicos β. En los metabolizadores rápidos (la gran mayoría de la población) y en dosis inferiores o iguales a 10 mg, el nebivolol es preferentemente β1 selectivo. En metabolizadores lentos y en dosis más altas, el nebivolol inhibe tanto los receptores adrenérgicos β1 como los β2. El nebivolol carece de actividad intrínseca simpaticomimética y estabilizadora de la membrana en concentraciones con relevancia terapéutica. En dosis de relevancia clínica, BYSTOLIC no demuestra actividad de bloqueo de receptores adrenérgicos α1. Varios metabolitos, incluidos los glucurónidos, contribuyen a la actividad betabloqueante.

12.1 Mecanismo de acciónEl mecanismo de acción de la respuesta antihipertensiva de BYSTOLIC no se ha establecido de manera definitiva. Entre los posibles factores involucrados se encuentran: (1) disminución de la frecuencia cardíaca, (2) disminución de la contractilidad miocárdica, (3) disminución de la salida simpática tónica desde los centros vasomotores cerebrales hacia la periferia, (4) supresión de la actividad de la renina y (5) vasodilatación y disminución de la resistencia vascular periférica.

12.3 FarmacocinéticaEl nebivolol se metaboliza por diferentes vías, incluida la glucuronidación e hidroxilación por CYP2D6. El isómero activo (d-nebivolol) tiene una semivida efectiva de alrededor de 12 horas en los metabolizadores rápidos de la CYP2D6 (la mayoría de las personas) y de 19 horas en los metabolizadores lentos, y la exposición al d-nebivolol aumenta considerablemente en los metabolizadores lentos. No obstante, esto tiene menos importancia que de costumbre porque

los metabolitos, incluido el metabolito hidroxilado y los glucurónidos (los metabolitos circulantes predominantes), contribuyen a la actividad betabloqueante.Las concentraciones plasmáticas de d–nebivolol aumentan en proporción a la dosis en los metabolizadores rápidos (MR) y los metabolizadores lentos (ML) con las dosis de hasta 20 mg. La exposición al l-nebivolol es mayor que al d-nebivolol, pero el l-nebivolol contribuye poco a la actividad farmacológica ya que la afinidad a los receptores β del d-nebivolol es más de 1000 veces mayor que la del l-nebivolol. Con la misma dosis, los ML alcanzan una Cmáx 5 veces más alta y un área bajo la curva (ABC) 10 veces mayor de d-nebivolol que los MR. El d-nebivolol se acumula en una proporción aproximada de 1.5 veces con dosis repetidas de una vez al día en los MR.

AbsorciónLa absorción de BYSTOLIC es similar a la de una solución oral. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta. Las concentraciones plasmáticas máximas medias de nebivolol se producen aproximadamente de 1.5 a 4 horas después de la administración de la dosis en los MR y en los ML. Los alimentos no alteran la farmacocinética del nebivolol. Al tomarlo con alimentos, los glucurónidos del nebivolol sufren una leve reducción. BYSTOLIC puede administrarse sin tener en cuenta las comidas.

DistribuciónLa unión in vitro del nebivolol a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 98%, principalmente a la albúmina, y es independiente de las concentraciones de nebivolol.

MetabolismoEl nebivolol se metaboliza principalmente por glucuronidación directa del fármaco original y en menor medida por N-desalquilación y oxidación por citocromo P450 2D6. Sus metabolitos estereoespecíficos contribuyen a la actividad farmacológica [consulte Interacciones medicamentosas (7)].

EliminaciónDespués de una sola administración oral de 14C-nebivolol, el 38% de la dosis se recuperó en la orina y el 44% en las heces en los MR, y el 67% en la orina y el 13% en las heces en el caso de los ML. Esencialmente todo el nebivolol se eliminó en forma de múltiples metabolitos oxidativos o sus conjugados glucurónidos correspondientes.

12.4 Farmacocinética en poblaciones especiales

Enfermedad hepáticaLa concentración plasmática máxima de d-nebivolol fue 3 veces mayor, la exposición (ABC) fue 10 veces mayor y el aclaramiento aparente disminuyó en un 86% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática grave y el nebivolol debe contraindicarse para dichos pacientes [consulte Posología y administración (2.1)].

Enfermedad renalEl aclaramiento aparente de nebivolol se mantuvo sin cambios tras una dosis única de 5 mg de BYSTOLIC en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min, n = 7), y sufrió una reducción insignificante en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min, n = 9), pero el aclaramiento se redujo en un 53% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, n = 5). No se han realizado estudios en pacientes que recibieran diálisis [consulte Posología y administración (2.1)].

12.5 Interacciones medicamentosasEs de esperar que los fármacos que inhiben la CYP2D6 aumenten las concentraciones plasmáticas de nebivolol. Cuando BYSTOLIC se administre de forma concomitante con un inhibidor o un inductor de dicha enzima, vigile estrechamente a los pacientes y ajuste la dosis de nebivolol según la respuesta de la presión arterial. Se ha demostrado en estudios in vitro que, en concentraciones relevantes desde el punto de vista terapéutico, el d-nebivolol y el l-nebivolol no inhiben ninguna de las vías metabólicas del citocromo P450. Digoxina: La administración concomitante de BYSTOLIC (10 mg una vez al día) y digoxina (0.25 mg una vez al día) por 10 días a 14 adultos sanos no produjo cambios significativos en la farmacocinética de la digoxina ni del nebivolol [consulte Interacciones medicamentosas (7)].Warfarina: La administración de BYSTOLIC (10 mg una vez al día por 10 días) no produjo cambios significativos en la farmacocinética del nebivolol ni de la R-warfarina o S-warfarina después de una dosis única de 10 mg de warfarina. Asimismo, el nebivolol no tiene efectos significativos en la actividad anticoagulante de la warfarina, según una evaluación mediante el tiempo de protrombina y los perfiles de INR de 0 a 144 horas después de una dosis única de 10 mg de warfarina en 12 voluntarios adultos sanos.Diuréticos: No se observaron interacciones farmacocinéticas en adultos sanos entre el nebivolol (10 mg diarios por 10 días) y la furosemida (dosis única de 40 mg), la hidroclorotiazida (25 mg una vez al día por 10 días) o la espironolactona (25 mg una vez al día por 10 días).Ramipril: La administración concomitante de BYSTOLIC (10 mg una vez al día) y ramipril (5 mg una vez al día) por 10 días a 15 voluntarios adultos sanos no produjo interacciones farmacocinéticas.Losartán: La administración concomitante de BYSTOLIC (dosis única de 10 mg) y losartán (dosis única de 50 mg) a 20 voluntarios adultos sanos no produjo interacciones farmacocinéticas.Fluoxetina: La fluoxetina, un inhibidor de la CYP2D6, administrada en dosis de 20 mg por día durante 21 días antes de una dosis única de 10 mg de nebivolol a 10 adultos sanos, dio lugar a un aumento de 8 veces en el ABC y de 3 veces en la Cmáx del d-nebivolol [consulte Interacciones medicamentosas (7)].Antagonistas de los receptores H2: La farmacocinética del nebivolol (dosis única de 5 mg) no se vio afectada por la administración concomitante de ranitidina (150 mg dos veces al día). La cimetidina (400 mg dos veces al día) causa un aumento del 23% de las concentraciones plasmáticas de d-nebivolol.Carbón: La farmacocinética del nebivolol (dosis única de 10 mg) no se vio afectada por la administración concomitante repetida (4, 8, 12, 16, 22, 28, 36 y 48 horas después de la administración de nebivolol) de carbón activado (Actidose®-Aqua).

2. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

2.1 HipertensiónLa dosis de BYSTOLIC debe personalizarse de acuerdo con las necesidades del paciente. Para la mayoría de los pacientes, la dosis inicial recomendada es de 5 mg una vez al día, con o sin alimentos, en monoterapia o en combinación con otros fármacos. En el caso de pacientes que requieran una mayor reducción de la presión arterial, la dosis puede aumentarse hasta los 40 mg a intervalos de 2 semanas. Es poco probable que un esquema posológico más frecuente sea beneficioso.

Insuficiencia renal Para pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de menos de 30 ml/min), la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg una vez al día; la dosis se puede ajustar paulatinamente en aumento si es necesario. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes que recibieran diálisis [consulte Farmacología clínica (12.4)].

Insuficiencia hepática Para pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis inicial recomendada es de 2.5 mg una vez al día; la dosis se puede ajustar paulatinamente en aumento si es necesario. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes con insuficiencia hepática grave y, por lo tanto, no se lo recomienda para esa población [consulte Farmacología clínica (12.4)].

2.2 Subpoblaciones

Pacientes geriátricosNo es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada [consulte Uso en poblaciones específicas (8.5)].

Polimorfismos de la CYP2D6 No es necesario ajustar las dosis en pacientes que sean metabolizadores lentos de la CYP2D6. El efecto clínico y perfil de seguridad observados en los metabolizadores lentos fueron similares a los de los metabolizadores rápidos [consulte Farmacología clínica (12.3)].

3. FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONESBYSTOLIC viene en comprimidos para administración oral que contienen una cantidad de clorhidrato de nebivolol equivalente a 2.5, 5, 10 y 20 mg de nebivolol.Los comprimidos de BYSTOLIC son triangulares, biconvexos, no ranurados, distinguibles por su color y tienen grabado “FL” en un lado y la cantidad de mg (2 ½, 5, 10 o 20) en el otro.

4. CONTRAINDICACIONESBYSTOLIC está contraindicado en los siguientes casos:

• Bradicardia intensa• Bloqueo auriculoventricular de grado mayor que primero• Pacientes con choque cardiógeno• Insuficiencia cardíaca descompensada• Síndrome de disfunción sinusal (a menos que haya un marcapasos permanente colocado)• Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh > B)• Pacientes con hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1 Interrupción repentina del tratamientoNo interrumpa repentinamente el tratamiento con BYSTOLIC en pacientes con arteriopatía coronaria. Se han comunicado casos de exacerbación marcada de la angina de pecho, infarto de miocardio y arritmias ventriculares en pacientes con arteriopatía coronaria después de la interrupción repentina del tratamiento con betabloqueantes. El infarto de miocardio y las arritmias ventriculares pueden ocurrir con o sin una exacerbación previa de la angina de pecho. Advierta a los pacientes sin arteriopatía coronaria manifiesta que no deben interrumpir o abandonar repentinamente el tratamiento. Al igual que ocurre con otros betabloqueantes, cuando se tenga previsto interrumpir la administración de BYSTOLIC, mantenga una observación cuidadosa del paciente y adviértale que reduzca al mínimo la actividad física. Disminuya progresivamente la dosis de BYSTOLIC a lo largo de una a dos semanas cuando sea posible. Si la angina de pecho empeora o se presenta una insuficiencia coronaria aguda, comience de inmediato a administrar nuevamente BYSTOLIC, al menos temporalmente.

5.2 Angina de pecho e infarto agudo de miocardioNo se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes con angina de pecho o que hubieran tenido un infarto de miocardio reciente.

5.3 Enfermedades broncoespásticasEn general, los pacientes con enfermedades broncoespásticas no deben recibir betabloqueantes. 5.4 Anestesia y cirugía mayorDado que la interrupción de betabloqueantes ha sido asociada a un aumento del riesgo de infarto de miocardio y dolor en el pecho, los pacientes que ya estén recibiendo betabloqueantes deberán, en general, continuar con el tratamiento durante el período perioperatorio. Si BYSTOLIC se seguirá administrando en el período perioperatorio, vigile a los pacientes estrechamente cuando se utilicen anestésicos que depriman la función del miocardio, como éter, ciclopropano y tricloroetileno. Si se suspende el tratamiento con betabloqueantes antes de una cirugía mayor, la alteración de la capacidad del corazón de responder a estímulos adrenérgicos reflejos podría aumentar los riesgos de la anestesia general y las intervenciones quirúrgicas.Los efectos betabloqueantes de BYSTOLIC pueden revertirse con agonistas adrenérgicos  β como la dobutamina y el isoproterenol. Sin embargo, tales pacientes podrían verse afectados por hipotensión grave prolongada. Además, se ha informado de dificultades para restaurar y mantener el ritmo cardíaco con el uso de betabloqueantes.

5.5 Diabetes e hipoglucemiaLos betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglucemia, en particular la taquicardia. Los betabloqueantes no selectivos pueden potenciar la hipoglucemia provocada por insulina y postergar la recuperación de las concentraciones séricas de glucosa.

Se desconoce si el nebivolol tiene esos efectos. Advierta sobre estas posibilidades a los pacientes propensos a la hipoglucemia espontánea y a los pacientes diabéticos que reciban insulina o hipoglucemiantes orales.

5.6 HipertiroidismoLos betabloqueantes pueden enmascarar los signos clínicos de hipertiroidismo tales como la taquicardia. Una abstinencia repentina de betabloqueantes puede resultar en una exacerbación de los síntomas de hipertiroidismo o precipitar una crisis tiroidea.

5.7 Enfermedad vascular periféricaLos betabloqueantes pueden precipitar o agravar los síntomas de insuficiencia arterial en pacientes con enfermedad vascular periférica.

5.8 Antagonistas del calcio no derivados de las dihidropiridinasDebido a considerables efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en pacientes tratados con betabloqueantes y antagonistas del calcio del tipo del verapamilo y el diltiazem, se deben vigilar los ECG y valores de presión arterial en pacientes tratados con estos medicamentos de forma concomitante.

5.9 Uso con inhibidores de la CYP2D6La exposición al nebivolol aumenta con la inhibición de la CYP2D6 [consulte Interacciones medicamentosas (7)]. Es posible que haya que reducir la dosis de BYSTOLIC.

5.10 Insuficiencia renalEl aclaramiento renal del nebivolol es más lento en pacientes con insuficiencia renal grave. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes que recibieran diálisis [consulte Farmacología clínica (12.4) y Posología y administración (2.1)].

5.11 Insuficiencia hepáticaEl metabolismo del nebivolol es más lento en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado BYSTOLIC en pacientes con insuficiencia hepática grave [consulte Farmacología clínica (12.4) y Posología y administración (2.1)].

5.12 Riesgo de reacciones anafilácticasMientras toman betabloqueantes, los pacientes con antecedentes de reacciones anafilácticas intensas a una variedad de alérgenos pueden ser más reactivos a la provocación terapéutica, diagnóstica o accidental repetida. Tales pacientes podrían no responder a las dosis habituales de epinefrina utilizadas para tratar las reacciones alérgicas.

5.13 FeocromocitomaEn pacientes con feocromocitoma conocido o sospechado, inicie la administración de un alfabloqueante antes del uso de cualquier betabloqueante.

6. REACCIONES ADVERSAS

6.1 Experiencia en estudios clínicosSe ha evaluado la seguridad de BYSTOLIC en pacientes con hipertensión y en pacientes con insuficiencia cardíaca. El perfil de reacciones adversas observadas estuvo en concordancia con la farmacología del fármaco y el estado de salud de los pacientes en los ensayos clínicos. A continuación se indican las reacciones adversas comunicadas para cada una de esas poblaciones de pacientes. Se excluyen las reacciones adversas que se consideran demasiado generales para ser informativas y las que no pueden asociarse razonablemente al uso del fármaco porque están asociadas a la afección tratada o son muy frecuentes en la población tratada. Los datos que se presentan a continuación reflejan la exposición a BYSTOLIC, en ensayos clínicos de todo el mundo, de 6545 pacientes, de los cuales 5038 fueron tratados por hipertensión y los restantes 1507 sujetos, por otras enfermedades cardiovasculares. Las dosis oscilaron entre 0.5 mg y 40 mg. Los pacientes recibieron BYSTOLIC por hasta 24 meses, con más de 1900 pacientes tratados durante al menos 6 meses y aproximadamente 1300 pacientes tratados durante más de un año. HIPERTENSIÓN: En ensayos clínicos controlados con placebo en los que se comparó BYSTOLIC con un placebo, se comunicó la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en el 2.8% de los pacientes tratados con nebivolol y el 2.2% de los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción de la administración de BYSTOLIC fueron cefalea (0.4%), náuseas (0.2%) y bradicardia (0.2%).En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas surgidas del tratamiento que se comunicaron en tres ensayos controlados con placebo de 12 semanas de monoterapia, en los que participaron 1597 pacientes hipertensos a quienes se trató con 5 mg, 10 mg o 20-40 mg de BYSTOLIC y 205 a quienes se administró un placebo, y para las cuales la tasa de incidencia fue de al menos el 1% de los pacientes tratados con nebivolol y mayor que la tasa correspondiente a los tratados con el placebo en al menos un grupo de dosis.

Tabla 1. Reacciones adversas surgidas del tratamiento con una incidencia (en 6 semanas) ≥ 1% en pacientes tratados con BYSTOLIC y con una frecuencia mayor que en los pacientes tratados con un placebo

Categoría de órganos, aparato o sistema – Término preferido

Placebo

(n = 205)(%)

Nebivolol5 mg

(n = 459)(%)

Nebivolol10 mg

(n = 461)(%)

Nebivolol20-40 mg(n = 677)

(%)Trastornos cardíacos Bradicardia 0 0 0 1Trastornos gastrointestinales Diarrea 2 2 2 3 Náuseas 0 1 3 2Trastornos generales Fatiga 1 2 2 5 Dolor torácico 0 0 1 1 Edema periférico 0 1 1 1

Trastornos del sistema nervioso Cefalea 6 9 6 7 Mareos 2 2 3 4Trastornos psiquiátricos Insomnio 0 1 1 1Trastornos respiratorios Disnea 0 0 1 1Trastornos de la piely del tejido subcutáneo Erupción 0 0 1 1

A continuación se presentan otras reacciones adversas informadas con una incidencia de al menos el 1% en los más de 4300 pacientes tratados con BYSTOLIC en ensayos controlados o sin enmascaramiento, con excepción de las que ya aparecen en la tabla 1, los términos demasiado generales para ser informativos, los síntomas menores y las reacciones adversas que es poco probable que puedan atribuirse al medicamento porque son frecuentes en la población. En la mayoría de los casos, estas reacciones adversas se observaron con una frecuencia similar en los pacientes que recibían un placebo en los ensayos controlados.Organismo en general: asteniaTrastornos del sistema gastrointestinal: dolor abdominal Trastornos metabólicos y nutricionales: hipercolesterolemiaTrastornos del sistema nervioso: parestesia

6.2 Resultados de laboratorio anormalesEn ensayos controlados con monoterapia realizados en pacientes hipertensos, BYSTOLIC estuvo asociado a un aumento de las concentraciones de BUN, ácido úrico y triglicéridos, y a una disminución de las concentraciones de colesterol HDL y la cifra de plaquetas.

6.3 Experiencia posterior a la comercializaciónLas siguientes son reacciones adversas que se han identificado a partir de informes espontáneosacerca de BYSTOLIC recibidos de todo el mundo y que no se han incluido en ninguna otra sección.Estas reacciones adversas fueron seleccionadas para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de comunicación o posible relación causal con BYSTOLIC. Se han omitido en general las reacciones adversas frecuentes en la población. Dado que estas reacciones adversas fueron comunicadas voluntariamente y provienen de una población de magnitud incierta, no es posible calcular su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición a BYSTOLIC: funcionamiento hepático anormal (incluidos aumentos en AST, ALT y bilirrubina), edema pulmonar agudo, insuficiencia renal aguda, bloqueo auriculoventricular (tanto de segundo como de tercergrado), broncoespasmo, disfunción eréctil, hipersensibilidad (incluida urticaria, vasculitis alérgica y, en raras ocasiones, angioedema), hipotensión, infarto de miocardio, prurito, psoriasis, fenómenode Raynaud, isquemia periférica/claudicación, somnolencia, síncope, trombocitopenia, trastornos de la piel y erupciones diversas, vértigo y vómitos.

7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1 Inhibidores de la CYP2D6Sea precavido al administrar BYSTOLIC de forma concomitante con inhibidores de la CYP2D6 (quinidina, propafenona, fluoxetina, paroxetina, etc.) [consulte Farmacología clínica (12.5)].

7.2 HipotensoresNo utilice BYSTOLIC con otros betabloqueantes. Vigile estrechamente a los pacientes que reciban fármacos que disminuyan las catecolaminas, como reserpina o guanetidina, porque la acción betabloqueante adicional de BYSTOLIC puede causar una disminución excesiva de la actividad simpática. En los pacientes que estén recibiendo BYSTOLIC y clonidina, suspenda la administración de BYSTOLIC por varios días antes de disminuir gradualmente la dosis de clonidina.

7.3 Glucósidos digitálicosTanto los glucósidos digitálicos como los betabloqueantes enlentecen la conducción auriculoventricular y reducen la frecuencia cardíaca. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia.

7.4 Antagonistas del calcioBYSTOLIC puede exacerbar los efectos de depresores miocárdicos o inhibidores de la conducción auriculoventricular, tales como ciertos antagonistas del calcio (en particular de las clases de las fenilalquilaminas [verapamilo] y las benzotiacepinas [diltiazem]) o antiarrítmicos tales como la disopiramida.

8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1 Embarazo

Resumen de riesgos Los datos disponibles acerca del uso de BYSTOLIC en mujeres embarazadas no son suficientes para determinar si existen riesgos de que ocurran eventos adversos en el desarrollo asociados al fármaco. Existen riesgos para la madre y el feto asociados a la hipertensión mal controlada durante el embarazo. El uso de betabloqueantes durante el tercer trimestre de embarazo puede aumentar el riesgo de hipotensión, bradicardia, hipoglucemia y depresión respiratoria en el neonato [consulte Consideraciones clínicas]. La administración oral de nebivolol a ratas preñadas durante la organogénesis dio lugar a mortalidad embriofetal y perinatal en dosis aproximadamente equivalentes a la máxima dosis recomendada para seres humanos (maximum recommended human dose, MRHD).Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo para la población indicada. En la población general de los EE. UU., el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos graves y aborto espontáneo en embarazos clínicamente confirmados es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas

Riesgo materno y/o embriofetal asociado a la enfermedadLa hipertensión durante el embarazo aumenta el riesgo materno de preeclampsia, diabetes gestacional, parto prematuro y complicaciones del parto (p. ej., necesidad de practicar una cesárea y hemorragia posparto). La hipertensión aumenta el riesgo fetal de limitación del crecimiento intrauterino y de muerte intrauterina. Se debe vigilar cuidadosamente y tratar de manera correspondiente a las mujeres embarazadas con hipertensión.

Reacciones adversas fetales/neonatalesLos neonatos de mujeres con hipertensión que reciban tratamiento con betabloqueantes durante el tercer trimestre de embarazo pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión, bradicardia, hipoglucemia y depresión respiratoria. Observe a los recién nacidos para poder detectar síntomas de hipotensión, bradicardia, hipoglucemia y depresión respiratoria y administre tratamiento según corresponda.

Datos

Datos en animalesSe demostró que el nebivolol aumentaba la mortalidad embriofetal y perinatal en ratas en dosis de aproximadamente 1.2 veces la MRHD o 40 mg/día en términos de mg/m2. Se observó en ratas una disminución del peso corporal de las crías al administrar 1.25 y 2.5 mg/kg cuando la exposición tuvo lugar en el período perinatal (parte final de la gestación, parto y lactancia). En dosis de 5 mg/kg y mayores (1.2 veces la MRHD), se observó prolongación de la gestación, distocia y disminución del cuidado materno con los correspondientes aumentos de muerte fetal tardía y mortinatalidad, y disminuciones del peso corporal al nacer, tamaño de la camada viva y supervivencia de las crías. Estos eventos ocurrieron solamente cuando el nebivolol se administraba durante el período perinatal (parte final de la gestación, parto y lactancia). La cantidad de crías que sobrevivieron con la dosis de 5 mg/kg fue insuficiente para evaluar el rendimiento reproductivo de la camada.En estudios en los que se administró nebivolol a ratas preñadas durante la organogénesis, se observaron pesos corporales fetales reducidos con dosis tóxicas para la madre de 20 y 40 mg/kg/día (5 y 10 veces la MRHD), y pequeños retardos reversibles en la osificación del esternón y el tórax asociados a los pesos corporales fetales reducidos y un pequeño aumento en la resorción que se produjo con 40 mg/kg/día (10 veces la MRHD).No se observaron efectos adversos en la viabilidad embriofetal, sexo, peso o morfología en estudios en los que se administró nebivolol a conejas preñadas en dosis de hasta 20 mg/kg/día (10 veces la MRHD).

8.2 Lactancia

Resumen de riesgosNo hay información acerca de la presencia de nebivolol en la leche materna, los efectos en el bebé alimentado con leche materna ni los efectos en la producción de leche. El nebivolol está presente en la leche de rata [consulte Datos]. Debido a la posibilidad de que los betabloqueantes causen reacciones adversas graves en niños lactantes, sobre todo bradicardia, no se recomienda el uso de BYSTOLIC durante la lactancia.

DatosEn ratas lactantes, los niveles máximos de nebivolol inalterado en la leche se observaron 4 horas después de dosis únicas y repetidas de 2.5 mg/kg/día. La dosis diaria (en mg/kg de peso corporal) de nebivolol inalterado ingerido por una cría de rata es del 0.3% de la dosis de la madre.

8.4 Uso pediátricoNo se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. No se han realizado estudios pediátricos en niños desde el nacimiento hasta los 18 años debido a una caracterización incompleta de la toxicidad durante el desarrollo y los posibles efectos adversos en la fertilidad a largo plazo [consulte Toxicología preclínica (13.1)].

Datos de toxicidad en animales jóvenesDosis orales diarias de nebivolol administradas a ratas jóvenes del día 14 al 27 después del nacimiento mostraron causar muerte súbita sin causa aparente con exposiciones iguales a las de seres humanos metabolizadores lentos tratados con una dosis única de 10 mg. No se observó mortalidad con la mitad de la exposición en seres humanos adultos.En las ratas sobrevivientes, se observaron miocardiopatías con exposiciones superiores o iguales a la exposición en seres humanos. Las crías macho de rata expuestas al doble de la exposición en seres humanos presentaron disminuciones en la cifra total de espermatozoides, así como disminuciones en el total y el porcentaje de espermatozoides móviles.

8.5 Uso geriátricoDe los 2800 pacientes que participaron en estudios clínicos de hipertensión controlados con placebo patrocinados en los EE. UU., 478 pacientes tenían 65 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en la eficacia o la incidencia de eventos adversos entre los pacientes de mayor y menor edad.

8.6 Insuficiencia cardíaca En un ensayo clínico controlado con placebo en el que participaron 2128 pacientes (1067 con BYSTOLIC y 1061 con un placebo) de más de 70 años de edad con insuficiencia cardíaca crónica que recibieron una dosis máxima de 10 mg por día durante una mediana de tiempo de 20 meses, no se informó ningún empeoramiento de la insuficiencia cardíaca con nebivolol en comparación con el placebo. No obstante, si la insuficiencia cardíaca empeora, se debe considerar la posibilidad de interrumpir BYSTOLIC.

10. SOBREDOSISEn ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización en todo el mundo, ha habido informes de sobredosis de BYSTOLIC. Los signos y síntomas más frecuentes asociados a una sobredosis de BYSTOLIC son bradicardia e hipotensión. Otras reacciones adversas importantes comunicadas que ocurrieron con la sobredosis de BYSTOLIC incluyen insuficiencia cardíaca, mareos, hipoglucemia, fatiga y vómitos. Otras reacciones adversas asociadas a las sobredosis de betabloqueantes incluyen broncoespasmo y bloqueo auriculoventricular.

La mayor ingesta de BYSTOLIC de la que se tiene noticia en todo el mundo corresponde a un paciente que tomó hasta 500 mg de BYSTOLIC junto con varios comprimidos de 100 mg de ácido acetilsalicílico en un intento de suicidio. El paciente presentó hiperhidrosis, palidez, disminución del nivel de conciencia, hipocinesia, hipotensión, bradicardia sinusal, hipoglucemia, hipopotasiemia, insuficiencia respiratoria y vómitos. El paciente se recuperó.Debido a la amplia unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis mejore el aclaramiento del nebivolol.En caso de sobredosis, proporcione tratamiento sintomático complementario general y específico. Sobre la base de los efectos farmacológicos previstos y las recomendaciones para otros betabloqueantes, tenga en cuenta las siguientes medidas generales, incluida la interrupción de BYSTOLIC, cuando esté justificado desde el punto de vista clínico:Bradicardia: Administre atropina por vía i.v. Si la respuesta es insuficiente, puede administrarse con cautela isoproterenol u otro fármaco con propiedades cronotrópicas positivas. En algunas circunstancias, podrá ser necesaria la colocación de un marcapasos transtorácico o transvenoso.Hipotensión: Administre líquidos y vasopresores por vía i.v. El glucagón intravenoso puede ser de utilidad.Bloqueo auriculoventricular (de segundo o tercer grado): Vigile y trate con infusión de isoproterenol. En algunas circunstancias, podrá ser necesaria la colocación de un marcapasos transtorácico o transvenoso.Insuficiencia cardíaca congestiva: Inicie tratamiento con glucósidos digitálicos y diuréticos. En ciertos casos se deberá considerar la posibilidad de utilizar fármacos inotrópicos y vasodilatadores. Broncoespasmo: Administre un tratamiento broncodilatador tal como un agonista β2 para inhalación de acción breve y/o aminofilina.Hipoglucemia: Administre glucosa por vía i.v. Pueden necesitarse dosis repetidas de glucosa i.v. o posiblemente glucagón.Deberá continuarse con las medidas sintomáticas hasta que se logre la estabilidad clínica. La semivida de las dosis bajas de nebivolol es de 12 a 19 horas.Llame al Centro Nacional de Control de Intoxicaciones (National Poison Control Center) al 800-222-1222 para obtener la información más actualizada sobre el tratamiento de las sobredosisde betabloqueantes.

11. DESCRIPCIÓNEl nombre químico del principio activo contenido en los comprimidos de BYSTOLIC (nebivolol) es (1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS,2’SR)-bis(6-fluoro-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)]-2,2’-iminodietanol clorhidrato. El nebivolol es un racemato compuesto de d-nebivolol y l-nebivolol, con las designaciones estereoquímicas de [SRRR]-nebivolol y [RSSS]-nebivolol, respectivamente. La fórmula molecular del nebivolol es (C22H25F2NO4•HCl) y la fórmula estructural es la siguiente:

Clorhidrato de SRRR-nebivolol o d-nebivolol

Clorhidrato de RSSS-nebivolol o l-nebivolol

PM: 441.90 g/molPM: 441.90 g/mol

El clorhidrato de nebivolol es un polvo de color blanco a casi blanco; soluble en metanol, dimetilsulfóxido y N,N-dimetilformamida; poco soluble en etanol, propilenglicol y polietilenglicol; y muy poco soluble en hexano, diclorometano y metilbenceno.BYSTOLIC en comprimidos para administración oral contiene una cantidad de clorhidrato de nebivolol equivalente a 2.5, 5, 10 y 20 mg de nebivolol base. Además, BYSTOLIC contiene los siguientes excipientes: solución coloidal de dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, rojo n.º 27 laca D&C, azul n.º 2 laca FD&C, amarillo n.º 6 laca FD&C, hipromelosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80 y lauril sulfato de sodio.

12. FARMACOLOGÍA CLÍNICAEl nebivolol es un bloqueador de los receptores adrenérgicos β. En los metabolizadores rápidos (la gran mayoría de la población) y en dosis inferiores o iguales a 10 mg, el nebivolol es preferentemente β1 selectivo. En metabolizadores lentos y en dosis más altas, el nebivolol inhibe tanto los receptores adrenérgicos β1 como los β2. El nebivolol carece de actividad intrínseca simpaticomimética y estabilizadora de la membrana en concentraciones con relevancia terapéutica. En dosis de relevancia clínica, BYSTOLIC no demuestra actividad de bloqueo de receptores adrenérgicos α1. Varios metabolitos, incluidos los glucurónidos, contribuyen a la actividad betabloqueante.

12.1 Mecanismo de acciónEl mecanismo de acción de la respuesta antihipertensiva de BYSTOLIC no se ha establecido de manera definitiva. Entre los posibles factores involucrados se encuentran: (1) disminución de la frecuencia cardíaca, (2) disminución de la contractilidad miocárdica, (3) disminución de la salida simpática tónica desde los centros vasomotores cerebrales hacia la periferia, (4) supresión de la actividad de la renina y (5) vasodilatación y disminución de la resistencia vascular periférica.

12.3 FarmacocinéticaEl nebivolol se metaboliza por diferentes vías, incluida la glucuronidación e hidroxilación por CYP2D6. El isómero activo (d-nebivolol) tiene una semivida efectiva de alrededor de 12 horas en los metabolizadores rápidos de la CYP2D6 (la mayoría de las personas) y de 19 horas en los metabolizadores lentos, y la exposición al d-nebivolol aumenta considerablemente en los metabolizadores lentos. No obstante, esto tiene menos importancia que de costumbre porque

los metabolitos, incluido el metabolito hidroxilado y los glucurónidos (los metabolitos circulantes predominantes), contribuyen a la actividad betabloqueante.Las concentraciones plasmáticas de d–nebivolol aumentan en proporción a la dosis en los metabolizadores rápidos (MR) y los metabolizadores lentos (ML) con las dosis de hasta 20 mg. La exposición al l-nebivolol es mayor que al d-nebivolol, pero el l-nebivolol contribuye poco a la actividad farmacológica ya que la afinidad a los receptores β del d-nebivolol es más de 1000 veces mayor que la del l-nebivolol. Con la misma dosis, los ML alcanzan una Cmáx 5 veces más alta y un área bajo la curva (ABC) 10 veces mayor de d-nebivolol que los MR. El d-nebivolol se acumula en una proporción aproximada de 1.5 veces con dosis repetidas de una vez al día en los MR.

AbsorciónLa absorción de BYSTOLIC es similar a la de una solución oral. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta. Las concentraciones plasmáticas máximas medias de nebivolol se producen aproximadamente de 1.5 a 4 horas después de la administración de la dosis en los MR y en los ML. Los alimentos no alteran la farmacocinética del nebivolol. Al tomarlo con alimentos, los glucurónidos del nebivolol sufren una leve reducción. BYSTOLIC puede administrarse sin tener en cuenta las comidas.

DistribuciónLa unión in vitro del nebivolol a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 98%, principalmente a la albúmina, y es independiente de las concentraciones de nebivolol.

MetabolismoEl nebivolol se metaboliza principalmente por glucuronidación directa del fármaco original y en menor medida por N-desalquilación y oxidación por citocromo P450 2D6. Sus metabolitos estereoespecíficos contribuyen a la actividad farmacológica [consulte Interacciones medicamentosas (7)].

EliminaciónDespués de una sola administración oral de 14C-nebivolol, el 38% de la dosis se recuperó en la orina y el 44% en las heces en los MR, y el 67% en la orina y el 13% en las heces en el caso de los ML. Esencialmente todo el nebivolol se eliminó en forma de múltiples metabolitos oxidativos o sus conjugados glucurónidos correspondientes.

12.4 Farmacocinética en poblaciones especiales

Enfermedad hepáticaLa concentración plasmática máxima de d-nebivolol fue 3 veces mayor, la exposición (ABC) fue 10 veces mayor y el aclaramiento aparente disminuyó en un 86% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). No se han realizado estudios formales en pacientes con insuficiencia hepática grave y el nebivolol debe contraindicarse para dichos pacientes [consulte Posología y administración (2.1)].

Enfermedad renalEl aclaramiento aparente de nebivolol se mantuvo sin cambios tras una dosis única de 5 mg de BYSTOLIC en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min, n = 7), y sufrió una reducción insignificante en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min, n = 9), pero el aclaramiento se redujo en un 53% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, n = 5). No se han realizado estudios en pacientes que recibieran diálisis [consulte Posología y administración (2.1)].

12.5 Interacciones medicamentosasEs de esperar que los fármacos que inhiben la CYP2D6 aumenten las concentraciones plasmáticas de nebivolol. Cuando BYSTOLIC se administre de forma concomitante con un inhibidor o un inductor de dicha enzima, vigile estrechamente a los pacientes y ajuste la dosis de nebivolol según la respuesta de la presión arterial. Se ha demostrado en estudios in vitro que, en concentraciones relevantes desde el punto de vista terapéutico, el d-nebivolol y el l-nebivolol no inhiben ninguna de las vías metabólicas del citocromo P450. Digoxina: La administración concomitante de BYSTOLIC (10 mg una vez al día) y digoxina (0.25 mg una vez al día) por 10 días a 14 adultos sanos no produjo cambios significativos en la farmacocinética de la digoxina ni del nebivolol [consulte Interacciones medicamentosas (7)].Warfarina: La administración de BYSTOLIC (10 mg una vez al día por 10 días) no produjo cambios significativos en la farmacocinética del nebivolol ni de la R-warfarina o S-warfarina después de una dosis única de 10 mg de warfarina. Asimismo, el nebivolol no tiene efectos significativos en la actividad anticoagulante de la warfarina, según una evaluación mediante el tiempo de protrombina y los perfiles de INR de 0 a 144 horas después de una dosis única de 10 mg de warfarina en 12 voluntarios adultos sanos.Diuréticos: No se observaron interacciones farmacocinéticas en adultos sanos entre el nebivolol (10 mg diarios por 10 días) y la furosemida (dosis única de 40 mg), la hidroclorotiazida (25 mg una vez al día por 10 días) o la espironolactona (25 mg una vez al día por 10 días).Ramipril: La administración concomitante de BYSTOLIC (10 mg una vez al día) y ramipril (5 mg una vez al día) por 10 días a 15 voluntarios adultos sanos no produjo interacciones farmacocinéticas.Losartán: La administración concomitante de BYSTOLIC (dosis única de 10 mg) y losartán (dosis única de 50 mg) a 20 voluntarios adultos sanos no produjo interacciones farmacocinéticas.Fluoxetina: La fluoxetina, un inhibidor de la CYP2D6, administrada en dosis de 20 mg por día durante 21 días antes de una dosis única de 10 mg de nebivolol a 10 adultos sanos, dio lugar a un aumento de 8 veces en el ABC y de 3 veces en la Cmáx del d-nebivolol [consulte Interacciones medicamentosas (7)].Antagonistas de los receptores H2: La farmacocinética del nebivolol (dosis única de 5 mg) no se vio afectada por la administración concomitante de ranitidina (150 mg dos veces al día). La cimetidina (400 mg dos veces al día) causa un aumento del 23% de las concentraciones plasmáticas de d-nebivolol.Carbón: La farmacocinética del nebivolol (dosis única de 10 mg) no se vio afectada por la administración concomitante repetida (4, 8, 12, 16, 22, 28, 36 y 48 horas después de la administración de nebivolol) de carbón activado (Actidose®-Aqua).

ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos aspectos destacados no contienen toda la información necesaria para usar BYSTOLIC de manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa de BYSTOLIC.

BYSTOLIC® (nebivolol) en comprimidos, para administración oralAprobación inicial en los EE. UU.: 2007

-------------------------------------------- INDICACIONES Y USO -----------------------------------------BYSTOLIC es un bloqueador beta-adrenérgico indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. Disminuir la presión arterial reduce el riesgo de que se produzcan eventos cardiovasculares mortales y no mortales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. (1.1)

------------------------------------- POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ----------------------------------Se puede tomar con o sin alimentos. Se debe personalizar de acuerdo con las necesidades del paciente y vigilar durante el ajuste en aumento de la dosis. (2)• Hipertensión: La mayoría de los pacientes comienzan con 5 mg una vez al día. La dosis

puede aumentarse hasta los 40 mg a intervalos de 2 semanas. (2.1)

---------------------------FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES------------------------Comprimidos: 2.5, 5, 10 y 20 mg (3)

------------------------------------------- CONTRAINDICACIONES ----------------------------------------• Bradicardia intensa (4)• Bloqueo auriculoventricular de grado mayor que primero (4)• Pacientes con choque cardiógeno (4)• Insuficiencia cardíaca descompensada (4)• Síndrome de disfunción sinusal (a menos que haya un marcapasos permanente colocado) (4)• Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh > B) (4)• Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto (4)

------------------------------------ ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ---------------------------------• Exacerbación aguda de la arteriopatía coronaria al cesar el tratamiento: No interrumpir de

manera repentina. (5.1)• Diabetes: Vigilar la glucosa ya que los betabloqueantes pueden enmascarar síntomas de

hipoglucemia. (5.5)

------------------------------------------ REACCIONES ADVERSAS ---------------------------------------Reacciones adversas más frecuentes (6.1):• Dolor de cabeza, fatiga

Para comunicar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, llame a Allergan al 1-800-678-1605 o comuníquese con la FDA en el 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.

-----------------------------------INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS -------------------------------• Los inhibidores de la enzima CYP2D6 pueden aumentar las concentraciones de nebivolol.

(7.1)• La reserpina o la clonidina pueden producir una disminución excesiva de la actividad

simpática. (7.2)• Tanto los glucósidos digitálicos como los betabloqueantes enlentecen la conducción

auriculoventricular y reducen la frecuencia cardíaca. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia. (7.3)

• Los antagonistas del calcio del tipo del verapamilo o diltiazem pueden causar reducciones excesivas de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la contractilidad cardíaca. (7.4)

-----------------------------------USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS -------------------------------• Lactancia: No se recomienda amamantar. (8.2)

Consulte en la sección 17 la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE y el prospecto para los pacientes aprobado por la FDA.

Revisado: 01/2019

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE* 7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS1. INDICACIONES Y USO 7.1 Inhibidores de la CYP2D6 1.1 Hipertensión 7.2 Hipotensores2. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 7.3 Glucósidos digitálicos 2.1 Hipertensión 7.4 Antagonistas del calcio 2.2 Subpoblaciones 8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 3. FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 8.1 Embarazo 4. CONTRAINDICACIONES 8.2 Lactancia5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 8.4 Uso pediátrico 5.1 Interrupción repentina del tratamiento 8.5 Uso geriátrico 5.2 Angina de pecho e infarto agudo de miocardio 8.6 Insuficiencia cardíaca 5.3 Enfermedades broncoespásticas 10. SOBREDOSIS 5.4 Anestesia y cirugía mayor 11. DESCRIPCIÓN 5.5 Diabetes e hipoglucemia 12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA 5.6 Hipertiroidismo 12.1 Mecanismo de acción 5.7 Enfermedad vascular periférica 12.3 Farmacocinética 5.8 Antagonistas del calcio no derivados de las dihidropiridinas 12.4 Farmacocinética en poblaciones especiales 5.9 Uso con inhibidores de la CYP2D6 12.5 Interacciones medicamentosas 5.10 Insuficiencia renal 13. TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA 5.11 Insuficiencia hepática 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad 5.12 Riesgo de reacciones anafilácticas 14. ESTUDIOS CLÍNICOS 5.13 Feocromocitoma 14.1 Hipertensión

6. REACCIONES ADVERSAS 16. PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN 6.1 Experiencia en estudios clínicos 6.2 Resultados de laboratorio anormales 6.3 Experiencia posterior a la comercialización

17. INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE

*No se incluyen las secciones o subsecciones que se hayan omitido de la información de prescripción completa.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1. INDICACIONES Y USO

1.1 HipertensiónBYSTOLIC está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial [consulte Estudios clínicos (14.1)]. BYSTOLIC puede usarse solo o combinado con otros antihipertensores [consulte Interacciones medicamentosas (7)]. Disminuir la presión arterial reduce el riesgo de que se produzcan eventos cardiovasculares mortales y no mortales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Dichos beneficios han podido observarse en ensayos controlados de antihipertensores pertenecientes a una amplia variedad de clases farmacológicas, incluida la clase a la que principalmente pertenece este fármaco. No ha habido ensayos controlados que demostraran una reducción del riesgo con BYSTOLIC. El control de la hipertensión arterial debe formar parte de un tratamiento completo del riesgo cardiovascular, que incluya, según corresponda, control de lípidos, manejo de la diabetes, tratamiento antitrombótico, dejar de fumar, ejercicio físico y consumo limitado de sodio. Muchos pacientes necesitarán más de un fármaco para alcanzar sus valores objetivo de presión arterial. Para ver recomendaciones específicas sobre objetivos y tratamientos, consulte las guías publicadas, tales como las del Comité Nacional Conjunto para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial de los Programas Nacionales de Educación

sobre la Hipertensión Arterial (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC). Se ha demostrado en ensayos controlados aleatorizados que numerosos antihipertensores, de una diversidad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, reducen la morbimortalidad cardiovascular, de lo cual puede deducirse que es la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de dichos medicamentos, la que brinda en gran medida esos beneficios. El mayor y más uniforme beneficio cardiovascular resultante ha sido una reducción del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), pero también se han observado con regularidad reducciones en las tasas de infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular. Una presión sistólica o diastólica elevada aumenta el riesgo cardiovascular, y el aumento absoluto del riesgo por mm Hg es mayor a presiones arteriales más altas, de modo que aun las reducciones más leves de una hipertensión marcada pueden brindar beneficios considerables. La reducción del riesgo relativo a partir de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con riesgos absolutos distintos, de modo que el beneficio absoluto es mayor para los pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y es de esperar que tales pacientes se beneficien de tratamientos más agresivos para alcanzar un valor objetivo de presión arterial menor. Algunos antihipertensores surten menos efecto en la presión arterial (en monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos otros tienen efectos e indicaciones aprobados adicionales (p. ej., en angina de pecho, insuficiencia cardíaca o nefropatía diabética). Tales consideraciones podrán servir de guía para la elección del tratamiento.

Sildenafilo: La administración concomitante de nebivolol y sildenafilo redujo el ABC y la Cmáx del sildenafilo en un 21% y un 23%, respectivamente. El efecto en la Cmáx y el ABC del d-nebivolol también fue pequeño (< 20%). El efecto en los signos vitales (tales como el pulso y la presión arterial) fue aproximadamente la suma de los efectos del sildenafilo y del nebivolol. Otros medicamentos concomitantes: Mediante el uso de análisis de farmacocinética poblacional, provenientes de pacientes hipertensos, se observó que los siguientes fármacos no tenían efecto en la farmacocinética del nebivolol: acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, atorvastatina, esomeprazol, ibuprofeno, levotiroxina sódica, metformina, sildenafilo, simvastatina y tocoferol.Unión a proteínas: No se observaron cambios significativos en la medida de la unión in vitro del nebivolol a las proteínas plasmáticas humanas en presencia de concentraciones altas de diazepam, digoxina, difenilhidantoína, enalapril, hidroclorotiazida, imipramina, indometacina, propranolol, sulfametazina, tolbutamida o warfarina. Asimismo, el nebivolol no alteró significativamente la unión a proteínas de los siguientes fármacos en sus concentraciones terapéuticas: diazepam, digoxina, difenilhidantoína, hidroclorotiazida, imipramina o warfarina.

13. TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidadEn un estudio de dos años de nebivolol en ratones, se observó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de hiperplasia de células de Leydig y adenomas testiculares con una dosis de 40 mg/kg/día (5 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos de 40 mg con base en mg/m2). No se comunicaron resultados similares con ratones a los que se les administraron dosis equivalentes a aproximadamente 0.3 o 1.2 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos. No se observaron indicios de un efecto oncógeno en un estudio de 24 meses realizado en ratas Wistar que recibían dosis de nebivolol de 2.5, 10 y 40 mg/kg/día (equivalentes a 0.6, 2.4 y 10 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos). La administración concomitante de dihidrotestosterona redujo las concentraciones sanguíneas de hormona luteinizante (LH) y previno la hiperplasia de las células de Leydig, lo que es compatible con un efecto indirecto mediado por la LH del nebivolol en los ratones y no se considera que tenga importancia clínica para los seres humanos. Se realizó un estudio aleatorizado, con enmascaramiento doble, con grupos paralelos, controlado con placebo y con un control activo en voluntarios sanos de sexo masculino para determinar los efectos del nebivolol en la actividad suprarrenal y las concentraciones de testosterona y hormona luteinizante. Este estudio demostró que 6 semanas de administración diaria de 10 mg de nebivolol no tenían un efecto significativo en el ABC0-120 min media de cortisol sérico estimulado por corticotropina (ACTH), la LH sérica o la testosterona sérica total. Se observaron efectos en la espermatogénesis en ratas y ratones macho en dosis ≥ 40 mg/kg/día (10 y 5 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos, respectivamente). En las ratas, los efectos en la espermatogénesis no se revirtieron y pueden haber empeorado durante un período de recuperación de cuatro semanas. Los efectos del nebivolol en los espermatozoides de ratón, sin embargo, fueron parcialmente reversibles. Mutagénesis: El nebivolol no fue genotóxico al someterlo a una serie de pruebas (prueba de Ames, ensayo in vitro de linfoma de ratón TK+/-, ensayo in vitro de aberración cromosómica con linfocitos periféricos humanos, ensayo in vivo en Drosophila melanogaster de letales recesivos ligados al sexo y ensayo in vivo en micronúcleos de médula ósea de ratón).

14. ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 HipertensiónLa eficacia antihipertensora de BYSTOLIC en monoterapia se demostró en tres ensayos aleatorizados, multicéntricos, con enmascaramiento doble y controlados con placebo en dosis de entre 1.25 y 40 mg durante 12 semanas (estudios 1, 2 y 3). En un cuarto ensayo controlado con placebo se demostraron efectos antihipertensores adicionales de BYSTOLIC en dosis de entre 5 y 20 mg al administrarlo de forma concomitante con hasta otros dos antihipertensores (inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos tiacídicos) en pacientes con un control inadecuado de la presión arterial. En los tres ensayos de monoterapia participaron un total de 2016 pacientes (1811 con BYSTOLIC, 205 con el placebo) con hipertensión de leve a moderada y que tenían una presión arterial diastólica (PAD) inicial de 95 mm Hg a 109 mm Hg. Los pacientes recibieron BYSTOLIC o un placebo una vez al día por doce semanas. En dos de estos ensayos de monoterapia (los estudios 1 y 2), se estudió a 1716 pacientes en la población hipertensa general con una media de edad de 54 años; el 55% eran hombres, el 26% de raza no blanca, el 7% diabéticos y el 6% metabolizadores lentos (ML). En el tercer ensayo con monoterapia (estudio 3), se estudiaron 300 pacientes de raza negra con una media de edad de 51 años, el 45% eran hombres, el 14% diabéticos y el 3% metabolizadores lentos. En la tabla 2 se presentan, por dosis, las reducciones en la presión arterial con sustracción de los datos obtenidos con placebo de cada estudio. En la mayoría de los estudios se demostró un aumento de la respuesta con las dosis superiores a 5 mg.

Tabla 2. Reducciones medias por cuadrados mínimos en la presión arterial sistólica/diastólica mínima sentado (PAS sent./PAD sent. mm Hg), presentadas por dosis, con sustracción de los datos obtenidos con placebo, en estudios con administración de

BYSTOLIC una vez al día

Dosis de nebivolol (mg)

1.25 2.5 5.0 10 20 30-40

Estudio 1 -6.6*/-5.1* -8.5*/-5.6* -8.1*/-5.5* -9.2*/-6.3* -8.7*/-6.9* -11.7*/-8.3*

Estudio 2 -3.8/-3.2* -3.1/-3.9* -6.3*/-4.5*

Estudio 3¶ -1.5/-2.9 -2.6/-4.9* -6.0*/-6.1* -7.2*/-6.1* -6.8*/-5.5*

Estudio 4^ -5.7*/-3.3* -3.7*/-3.5* -6.2*/-4.6*

* p < 0.05 según una comparación por pares con el placebo.¶ En el estudio se inscribió únicamente a sujetos afroamericanos. ^ En este estudio se administró además de uno o dos antihipertensores más.

En el estudio 4 se inscribió a 669 pacientes con una media de edad de 54 años; el 55% eran

hombres, el 54% de raza blanca, el 29% de raza negra, el 15% hispanos, el 1% asiáticos, el 14% diabéticos y el 5% metabolizadores lentos (ML). La administración de BYSTOLIC, de 5 mg a 20 mg, una vez al día de forma concomitante con dosis estables de hasta otros dos antihipertensores (inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos tiacídicos) produjo efectos antihipertensores adicionales significativos en comparación con el placebo, según la diferencia con los valores iniciales de referencia de presión arterial. La eficacia fue similar en los subgrupos analizados por edad y sexo. Se estableció la eficacia en sujetos de raza negra, pero en monoterapia la magnitud del efecto fue algo menor que en los sujetos de raza blanca. El efecto hipotensor de BYSTOLIC pudo observarse dentro de las dos semanas de iniciarse el tratamiento y se mantuvo durante el intervalo de administración de 24 horas.No hay ensayos de BYSTOLIC que demuestren reducciones del riesgo cardiovascular en pacientes hipertensos, pero se ha demostrado que al menos un medicamento de características farmacológicas similares proporciona tales beneficios.

16. PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓNBYSTOLIC viene en comprimidos para administración oral que contienen una cantidad de clorhidrato de nebivolol equivalente a 2.5, 5, 10 y 20 mg de nebivolol.Los comprimidos de BYSTOLIC son triangulares, biconvexos, no ranurados, distinguibles por su color y tienen grabado “FL” en un lado y la cantidad de mg (2 ½, 5, 10 o 20) en el otro. Los comprimidos de BYSTOLIC vienen en las siguientes concentraciones y configuraciones de envase:

BYSTOLIC

ComprimidoConcentración

EnvaseConfiguración N.o de NDC Color del comprimido

2.5 mg

Frasco de 30 0456-1402-30

Azul claroFrasco de 90 0456-1402-90

Frasco de 100 0456-1402-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1402-63

5 mg

Frasco de 30 0456-1405-30

BeigeFrasco de 90 0456-1405-90

Frasco de 100 0456-1405-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1405-63

10 mg

Frasco de 30 0456-1410-30

Violeta rosáceoFrasco de 90 0456-1410-90

Frasco de 100 0456-1410-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1410-63

20 mg

Frasco de 30 0456-1420-30

Azul claroFrasco de 90 0456-1420-90

Frasco de 100 0456-1420-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1420-63

Conservar a entre 20 °C y 25 °C (entre 68 °F y 77 °F) [consulte Temperatura ambiente controlada en la USP].Despachar en un envase hermético y resistente a la luz, según la definición de la USP, con cierre a prueba de niños.

17. INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE

Consulte el prospecto para los pacientes aprobado por la FDA (Información para el paciente).

• Recomendaciones para el pacienteRecomiende a los pacientes que tomen BYSTOLIC de manera regular y continua, según lo indicado. BYSTOLIC se puede tomar con o sin alimentos. Si se omite una dosis, se deberá tomar solo la siguiente dosis programada (sin duplicarla). No se debe interrumpir ni dejar de tomar BYSTOLIC sin consultarlo con el médico.Los pacientes deben conocer su reacción al medicamento antes de conducir un automóvil, operar maquinaria o realizar otras actividades que requieran un estado de alerta.Recomiende a los pacientes que consulten con un médico si tienen dificultad para respirar, o si presentan signos o síntomas de empeoramiento de una insuficiencia cardíaca congestiva, tales como aumento de peso o una mayor falta de aliento, o bradicardia excesiva.Advierta a los pacientes propensos a la hipoglucemia espontánea y a los pacientes diabéticos que reciban insulina o hipoglucemiantes orales, que los betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglucemia, en particular la taquicardia.

Distribuido por:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940

Con licencia de Mylan Laboratories, Inc.

Bajo licencia de Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Bélgica

Bystolic® es una marca comercial registrada de Forest Laboratories, LLC, una filial de Allergan.

Actidose®-Aqua es una marca comercial registrada de Paddock Laboratories, LLC

© 2019 Allergan. Todos los derechos reservados.

v 2.0USPI1402

BYS116306-v2-S-01/19

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTEBYSTOLIC®

(nebivolol) comprimidosLea la información para el paciente que viene con BYSTOLIC antes de comenzar a tomarlo y cada vez que surta la receta. Puede haber información nueva. Esta información no sustituye la consulta con el médico acerca de su afección o su tratamiento. Si tiene preguntas sobre BYSTOLIC, consulte con su médico o farmacéutico.

¿QUÉ ES BYSTOLIC? BYSTOLIC es un tipo de medicamento de venta con receta denominado “betabloqueante”. BYSTOLIC sirve para tratar:• La presión arterial alta (hipertensión) BYSTOLIC puede disminuir la presión arterial cuando se utiliza solo o junto con otros medicamentos. BYSTOLIC no está aprobado para que lo utilicen pacientes menores de 18 años de edad.

¿QUIÉNES NO DEBEN TOMAR BYSTOLIC? No tome BYSTOLIC si: • Tiene insuficiencia cardíaca y está en una unidad de cuidados intensivos o

necesita medicamentos para mantener una buena circulación sanguínea. • Sus latidos cardíacos son lentos o su corazón omite latidos (latidos cardíacos

irregulares). • Tiene daño hepático grave. • Es alérgico a cualquier ingrediente de BYSTOLIC. El principio activo es

nebivolol. Al final de este folleto encontrará una lista de los ingredientes.

¿QUÉ DEBO DECIRLE A MI MÉDICO ANTES DE TOMAR BYSTOLIC?

Informe a su médico de todos sus problemas de salud, incluido el caso de que usted:

• Tenga asma u otros problemas pulmonares (como bronquitis o enfisema). • Tenga problemas circulatorios en los pies y las piernas (enfermedad

vascular periférica). BYSTOLIC puede empeorar los síntomas de problemas circulatorios.

• Tenga diabetes y utilice medicamentos para controlar el nivel de azúcar en sangre.

• Tenga problemas de la tiroides. • Tenga problemas hepáticos o renales.• Haya tenido reacciones alérgicas a medicamentos o tenga alergias.• Padezca de una afección denominada feocromocitoma. • Esté embarazada o tratando de quedar embarazada. No se sabe si

BYSTOLIC es seguro para un bebé en gestación. Hable con su médico sobre el mejor modo de tratar la hipertensión arterial durante el embarazo.

• Esté amamantando. No se sabe si BYSTOLIC pasa a la leche materna. No debe amamantar mientras use BYSTOLIC.

• Tenga programado someterse a una operación y le vayan a administrar anestesia.

Informe a su médico de todos los medicamentos que use. Mencione los medicamentos de venta con receta y de venta libre, las vitaminas y los productos a base de hierbas. BYSTOLIC y ciertos otros medicamentos pueden afectarse entre sí y causar efectos secundarios graves. Mantenga una lista de todos los medicamentos que usa. Muéstreles esa lista al médico y al farmacéutico antes de empezar a usar un medicamento nuevo.

¿CÓMO DEBO TOMAR BYSTOLIC? • No deje de tomar BYSTOLIC repentinamente. Podría sufrir dolor en el

pecho o un ataque cardíaco. Si su médico decide suspender BYSTOLIC, el médico podrá reducir su dosis lentamente durante cierto tiempo antes de que usted deje de tomarlo completamente.

• Tome BYSTOLIC todos los días exactamente como su médico se lo haya indicado. El médico le dirá cuánto BYSTOLIC tiene que tomar y con qué frecuencia. Es posible que su médico comience con una dosis baja y la aumente con el tiempo.

• No deje de tomar BYSTOLIC ni cambie la dosis sin hablar con el médico. • Puede tomar BYSTOLIC con o sin alimentos. • Si omite una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde, a menos que ya esté

cerca del momento en que debe tomar su próxima dosis. No tome 2 dosis al mismo tiempo. Tome su próxima dosis a la hora habitual.

• Si toma demasiado BYSTOLIC, llame a su médico o al centro de control de intoxicaciones de inmediato.

¿CUÁLES SON LOS POSIBLES EFECTOS SECUNDARIOS DE BYSTOLIC? • Presión arterial baja y mareos. Si se marea, siéntese o acuéstese y avise a su

médico de inmediato.• Cansancio• Ritmo cardíaco lento• Dolor de cabeza• Hinchazón de las piernas debido a retención de líquidos (edema). Informe

a su médico si sube de peso o tiene problemas para respirar mientras esté tomando BYSTOLIC.

Informe a su médico si tiene cualquier efecto secundario que le moleste o no desaparezca.

¿CÓMO DEBO CONSERVAR BYSTOLIC? • Conserve BYSTOLIC a una temperatura de entre 68 °F y 77 °F (entre 20 °C y

25 °C). • Deseche BYSTOLIC de manera segura cuando haya vencido o ya no lo

necesite. • Mantenga BYSTOLIC y todos los medicamentos fuera del alcance de los

niños.

INFORMACIÓN GENERAL SOBRE BYSTOLIC Los médicos a veces recetan medicamentos para afecciones que no están incluidas en el folleto de información para el paciente.

• Solo use BYSTOLIC para el problema médico para el que se lo hayan recetado.

• No dé BYSTOLIC a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas. Podría hacerles daño.

En este folleto se resume la información más importante sobre BYSTOLIC. Para obtener más información:

• Hable con su médico. • Solicite a su médico o farmacéutico la información sobre BYSTOLIC

redactada para profesionales de la salud. • Visite www.BYSTOLIC.com en Internet o llame al 1-800-678-1605.

¿QUÉ CONTIENE BYSTOLIC? Principio activo: NebivololExcipientes: solución coloidal de dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, rojo n.º 27 laca D&C, azul n.º 2 laca FD&C, amarillo n.º 6 laca FD&C, hipromelosa, monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80 y lauril sulfato de sodio

¿QUÉ ES LA PRESIÓN ARTERIAL ALTA (HIPERTENSIÓN)?La presión arterial es la fuerza (presión) que hay en los vasos sanguíneos cuando el corazón late y cuando está en reposo. Se tiene presión arterial alta cuando esa fuerza es demasiado grande.La presión arterial alta hace que el corazón deba esforzarse más para bombear la sangre por el organismo y ocasiona daños a los vasos sanguíneos. Los comprimidos de BYSTOLIC pueden ayudar a que los vasos sanguíneos se relajen para que la presión arterial sea menor. Los medicamentos que reducen la presión arterial reducen la probabilidad de tener un accidente cerebrovascular o un ataque al corazón.

Rev. enero de 2019

Distribuido por:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940Con licencia de Mylan Laboratories, Inc.Bajo licencia de Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, BélgicaBystolic® es una marca comercial registrada de Forest Laboratories, LLC, una filial de Allergan.Actidose®-Aqua es una marca comercial registrada de Paddock Laboratories, LLC© 2019 Allergan. Todos los derechos reservados.V2.0MG1402

ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓNEstos aspectos destacados no contienen toda la información necesaria para usar BYSTOLICde manera segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa de BYSTOLIC.

BYSTOLIC® (nebivolol) en comprimidos, para administración oralAprobación inicial en los EE. UU.: 2007

-------------------------------------------- INDICACIONES Y USO -----------------------------------------BYSTOLIC es un bloqueador beta-adrenérgico indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. Disminuir la presión arterial reduce el riesgo de que se produzcan eventos cardiovasculares mortales y no mortales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. (1.1)

------------------------------------- POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN ----------------------------------Se puede tomar con o sin alimentos. Se debe personalizar de acuerdo con las necesidades del paciente y vigilar durante el ajuste en aumento de la dosis. (2)• Hipertensión: La mayoría de los pacientes comienzan con 5 mg una vez al día. La dosis

puede aumentarse hasta los 40 mg a intervalos de 2 semanas. (2.1)

---------------------------FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES------------------------Comprimidos: 2.5, 5, 10 y 20 mg (3)

------------------------------------------- CONTRAINDICACIONES ----------------------------------------• Bradicardia intensa (4)• Bloqueo auriculoventricular de grado mayor que primero (4)• Pacientes con choque cardiógeno (4)• Insuficiencia cardíaca descompensada (4)• Síndrome de disfunción sinusal (a menos que haya un marcapasos permanente colocado) (4)• Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh > B) (4)• Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto (4)

------------------------------------ ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ---------------------------------• Exacerbación aguda de la arteriopatía coronaria al cesar el tratamiento: No interrumpir de

manera repentina. (5.1)• Diabetes: Vigilar la glucosa ya que los betabloqueantes pueden enmascarar síntomas de

hipoglucemia. (5.5)

------------------------------------------ REACCIONES ADVERSAS ---------------------------------------Reacciones adversas más frecuentes (6.1):• Dolor de cabeza, fatiga

Para comunicar SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, llame a Allergan al 1-800-678-1605 o comuníquese con la FDA en el 1-800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.

-----------------------------------INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS -------------------------------• Los inhibidores de la enzima CYP2D6 pueden aumentar las concentraciones de nebivolol.

(7.1)• La reserpina o la clonidina pueden producir una disminución excesiva de la actividad

simpática. (7.2)• Tanto los glucósidos digitálicos como los betabloqueantes enlentecen la conducción

auriculoventricular y reducen la frecuencia cardíaca. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de bradicardia. (7.3)

• Los antagonistas del calcio del tipo del verapamilo o diltiazem pueden causar reducciones excesivas de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la contractilidad cardíaca. (7.4)

-----------------------------------USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS -------------------------------• Lactancia: No se recomienda amamantar. (8.2)

Consulte en la sección 17 la INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE y el prospecto para los pacientes aprobado por la FDA.

Revisado: 01/2019

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: ÍNDICE* 7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS1. INDICACIONES Y USO 7.1 Inhibidores de la CYP2D6 1.1 Hipertensión 7.2 Hipotensores2. POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN 7.3 Glucósidos digitálicos 2.1 Hipertensión 7.4 Antagonistas del calcio 2.2 Subpoblaciones 8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS3. FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES 8.1 Embarazo 4. CONTRAINDICACIONES 8.2 Lactancia5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 8.4 Uso pediátrico 5.1 Interrupción repentina del tratamiento 8.5 Uso geriátrico 5.2 Angina de pecho e infarto agudo de miocardio 8.6 Insuficiencia cardíaca 5.3 Enfermedades broncoespásticas 10. SOBREDOSIS 5.4 Anestesia y cirugía mayor 11. DESCRIPCIÓN 5.5 Diabetes e hipoglucemia 12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA 5.6 Hipertiroidismo 12.1 Mecanismo de acción 5.7 Enfermedad vascular periférica 12.3 Farmacocinética 5.8 Antagonistas del calcio no derivados de las dihidropiridinas 12.4 Farmacocinética en poblaciones especiales

5.9 Uso con inhibidores de la CYP2D6 12.5 Interacciones medicamentosas5.10 Insuficiencia renal 13. TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA5.11 Insuficiencia hepática 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad5.12 Riesgo de reacciones anafilácticas 14. ESTUDIOS CLÍNICOS5.13 Feocromocitoma 14.1 Hipertensión

6. REACCIONES ADVERSAS 16. PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓN 6.1 Experiencia en estudios clínicos 6.2 Resultados de laboratorio anormales 6.3 Experiencia posterior a la comercialización

17. INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE

*No se incluyen las secciones o subsecciones que se hayan omitido de la información de prescripción completa.

INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA

1. INDICACIONES Y USO

1.1 HipertensiónBYSTOLIC está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial [consulte Estudios clínicos (14.1)]. BYSTOLIC puede usarse solo o combinado con otros antihipertensores [consulte Interacciones medicamentosas (7)].Disminuir la presión arterial reduce el riesgo de que se produzcan eventos cardiovasculares mortales y no mortales, principalmente accidentes cerebrovasculares e infartos de miocardio. Dichos beneficios han podido observarse en ensayos controlados de antihipertensores pertenecientes a una amplia variedad de clases farmacológicas, incluida la clase a la que principalmente pertenece este fármaco. No ha habido ensayos controlados que demostraran una reducción del riesgo con BYSTOLIC. El control de la hipertensión arterial debe formar parte de un tratamiento completo del riesgo cardiovascular, que incluya, según corresponda, control de lípidos, manejo de la diabetes, tratamiento antitrombótico, dejar de fumar, ejercicio físico y consumo limitado de sodio. Muchos pacientes necesitarán más de un fármaco para alcanzar sus valores objetivo de presión arterial. Para ver recomendaciones específicas sobre objetivos y tratamientos, consulte las guías publicadas, tales como las del Comité Nacional Conjunto para la Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial de los Programas Nacionales de Educación

sobre la Hipertensión Arterial (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure, JNC). Se ha demostrado en ensayos controlados aleatorizados que numerosos antihipertensores, de una diversidad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, reducen la morbimortalidad cardiovascular, de lo cual puede deducirse que es la reducción de la presión arterial, y no alguna otra propiedad farmacológica de dichos medicamentos, la que brinda en gran medida esos beneficios. El mayor y más uniforme beneficio cardiovascular resultante ha sido una reducción del riesgo de accidente cerebrovascular (ACV), pero también se han observado con regularidad reducciones en las tasas de infarto de miocardio y mortalidad cardiovascular. Una presión sistólica o diastólica elevada aumenta el riesgo cardiovascular, y el aumento absoluto del riesgo por mm Hg es mayor a presiones arteriales más altas, de modo que aun las reducciones más leves de una hipertensión marcada pueden brindar beneficios considerables. La reducción del riesgo relativo a partir de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con riesgos absolutos distintos, de modo que el beneficio absoluto es mayor para los pacientes con mayor riesgo independientemente de su hipertensión (por ejemplo, pacientes con diabetes o hiperlipidemia), y es de esperar que tales pacientes se beneficien de tratamientos más agresivos para alcanzar un valor objetivo de presión arterial menor. Algunos antihipertensores surten menos efecto en la presión arterial (en monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos otros tienen efectos e indicaciones aprobados adicionales (p. ej., en angina de pecho, insuficiencia cardíaca o nefropatía diabética). Tales consideraciones podrán servir de guía para la elección del tratamiento.

Sildenafilo: La administración concomitante de nebivolol y sildenafilo redujo el ABC y la Cmáx del sildenafilo en un 21% y un 23%, respectivamente. El efecto en la Cmáx y el ABC del d-nebivolol también fue pequeño (< 20%). El efecto en los signos vitales (tales como el pulso y la presión arterial) fue aproximadamente la suma de los efectos del sildenafilo y del nebivolol. Otros medicamentos concomitantes: Mediante el uso de análisis de farmacocinética poblacional, provenientes de pacientes hipertensos, se observó que los siguientes fármacos no tenían efecto en la farmacocinética del nebivolol: acetaminofeno, ácido acetilsalicílico, atorvastatina, esomeprazol, ibuprofeno, levotiroxina sódica, metformina, sildenafilo, simvastatina y tocoferol.Unión a proteínas: No se observaron cambios significativos en la medida de la unión in vitro del nebivolol a las proteínas plasmáticas humanas en presencia de concentraciones altas de diazepam, digoxina, difenilhidantoína, enalapril, hidroclorotiazida, imipramina, indometacina, propranolol, sulfametazina, tolbutamida o warfarina. Asimismo, el nebivolol no alteró significativamente la unión a proteínas de los siguientes fármacos en sus concentraciones terapéuticas: diazepam, digoxina, difenilhidantoína, hidroclorotiazida, imipramina o warfarina.

13. TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidadEn un estudio de dos años de nebivolol en ratones, se observó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de hiperplasia de células de Leydig y adenomas testiculares con una dosis de 40 mg/kg/día (5 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos de 40 mg con base en mg/m2). No se comunicaron resultados similares con ratones a los que se les administraron dosis equivalentes a aproximadamente 0.3 o 1.2 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos. No se observaron indicios de un efecto oncógeno en un estudio de 24 meses realizadoen ratas Wistar que recibían dosis de nebivolol de 2.5, 10 y 40 mg/kg/día (equivalentes a 0.6, 2.4 y 10 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos). La administración concomitante dedihidrotestosterona redujo las concentraciones sanguíneas de hormona luteinizante (LH) y previno la hiperplasia de las células de Leydig, lo que es compatible con un efecto indirecto mediado por la LH del nebivolol en los ratones y no se considera que tenga importancia clínica para los seres humanos. Se realizó un estudio aleatorizado, con enmascaramiento doble, con grupos paralelos, controlado con placebo y con un control activo en voluntarios sanos de sexo masculino para determinar los efectos del nebivolol en la actividad suprarrenal y las concentraciones de testosterona y hormona luteinizante. Este estudio demostró que 6 semanas de administración diaria de 10 mg de nebivolol no tenían un efecto significativo en el ABC0-120 min media de cortisol sérico estimulado por corticotropina (ACTH), la LH sérica o la testosterona sérica total. Se observaron efectos en la espermatogénesis en ratas y ratones macho en dosis ≥ 40 mg/kg/día (10 y 5 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos, respectivamente). En las ratas, los efectos en la espermatogénesis no se revirtieron y pueden haber empeorado durante un período de recuperación de cuatro semanas. Los efectos del nebivolol en los espermatozoides de ratón, sin embargo, fueron parcialmente reversibles. Mutagénesis: El nebivolol no fue genotóxico al someterlo a una serie de pruebas (prueba de Ames, ensayo in vitro de linfoma de ratón TK+/-, ensayo in vitro de aberración cromosómica con linfocitos periféricos humanos, ensayo in vivo en Drosophila melanogaster de letales recesivos ligados al sexo y ensayo in vivo en micronúcleos de médula ósea de ratón).

14. ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 HipertensiónLa eficacia antihipertensora de BYSTOLIC en monoterapia se demostró en tres ensayos aleatorizados, multicéntricos, con enmascaramiento doble y controlados con placebo en dosis de entre 1.25 y 40 mg durante 12 semanas (estudios 1, 2 y 3). En un cuarto ensayo controlado con placebo se demostraron efectos antihipertensores adicionales de BYSTOLIC en dosis de entre 5 y 20 mg al administrarlo de forma concomitante con hasta otros dos antihipertensores (inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos tiacídicos) en pacientes con un control inadecuado de la presión arterial. En los tres ensayos de monoterapia participaron un total de 2016 pacientes (1811 con BYSTOLIC, 205 con el placebo) con hipertensión de leve a moderada y que tenían una presión arterial diastólica(PAD) inicial de 95 mm Hg a 109 mm Hg. Los pacientes recibieron BYSTOLIC o un placebo una vez al día por doce semanas. En dos de estos ensayos de monoterapia (los estudios 1 y 2), se estudió a 1716 pacientes en la población hipertensa general con una media de edad de 54 años; el 55% eran hombres, el 26% de raza no blanca, el 7% diabéticos y el 6% metabolizadores lentos (ML). En el tercer ensayo con monoterapia (estudio 3), se estudiaron 300 pacientes de raza negra con una media de edad de 51 años, el 45% eran hombres, el 14% diabéticos y el 3% metabolizadores lentos. En la tabla 2 se presentan, por dosis, las reducciones en la presión arterial con sustracción de los datos obtenidos con placebo de cada estudio. En la mayoría de los estudios se demostró un aumento de la respuesta con las dosis superiores a 5 mg.

Tabla 2. Reducciones medias por cuadrados mínimos en la presión arterial sistólica/diastólica mínima sentado (PAS sent./PAD sent. mm Hg), presentadas por dosis, con sustracción de los datos obtenidos con placebo, en estudios con administración de

BYSTOLIC una vez al día

Dosis de nebivolol (mg)

1.25 2.5 5.0 10 20 30-40

Estudio 1 -6.6*/-5.1* -8.5*/-5.6* -8.1*/-5.5* -9.2*/-6.3* -8.7*/-6.9* -11.7*/-8.3*

Estudio 2 -3.8/-3.2* -3.1/-3.9* -6.3*/-4.5*

Estudio 3¶ -1.5/-2.9 -2.6/-4.9* -6.0*/-6.1* -7.2*/-6.1* -6.8*/-5.5*

Estudio 4^ -5.7*/-3.3* -3.7*/-3.5* -6.2*/-4.6*

* p < 0.05 según una comparación por pares con el placebo.¶ En el estudio se inscribió únicamente a sujetos afroamericanos. ^ En este estudio se administró además de uno o dos antihipertensores más.

En el estudio 4 se inscribió a 669 pacientes con una media de edad de 54 años; el 55% eran

hombres, el 54% de raza blanca, el 29% de raza negra, el 15% hispanos, el 1% asiáticos, el 14% diabéticos y el 5% metabolizadores lentos (ML). La administración de BYSTOLIC, de 5 mg a 20 mg, una vez al día de forma concomitante con dosis estables de hasta otros dos antihipertensores (inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II y diuréticos tiacídicos) produjo efectos antihipertensores adicionales significativos en comparación con el placebo, según la diferencia con los valores iniciales de referencia de presión arterial. La eficacia fue similar en los subgrupos analizados por edad y sexo. Se estableció la eficacia en sujetos de raza negra, pero en monoterapia la magnitud del efecto fue algo menor que en los sujetos de raza blanca. El efecto hipotensor de BYSTOLIC pudo observarse dentro de las dos semanas de iniciarse el tratamiento y se mantuvo durante el intervalo de administración de 24 horas.No hay ensayos de BYSTOLIC que demuestren reducciones del riesgo cardiovascular en pacientes hipertensos, pero se ha demostrado que al menos un medicamento de características farmacológicas similares proporciona tales beneficios.

16. PRESENTACIÓN/CONSERVACIÓN Y MANIPULACIÓNBYSTOLIC viene en comprimidos para administración oral que contienen una cantidad de clorhidrato de nebivolol equivalente a 2.5, 5, 10 y 20 mg de nebivolol.Los comprimidos de BYSTOLIC son triangulares, biconvexos, no ranurados, distinguibles por su color y tienen grabado “FL” en un lado y la cantidad de mg (2 ½, 5, 10 o 20) en el otro. Los comprimidos de BYSTOLIC vienen en las siguientes concentraciones y configuraciones de envase:

BYSTOLIC

ComprimidoConcentración

EnvaseConfiguración N.o de NDC Color del comprimido

2.5 mg

Frasco de 30 0456-1402-30

Azul claroFrasco de 90 0456-1402-90

Frasco de 100 0456-1402-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1402-63

5 mg

Frasco de 30 0456-1405-30

BeigeFrasco de 90 0456-1405-90

Frasco de 100 0456-1405-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1405-63

10 mg

Frasco de 30 0456-1410-30

Violeta rosáceoFrasco de 90 0456-1410-90

Frasco de 100 0456-1410-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1410-63

20 mg

Frasco de 30 0456-1420-30

Azul claroFrasco de 90 0456-1420-90

Frasco de 100 0456-1420-01

10 x 10 dosis unitarias 0456-1420-63

Conservar a entre 20 °C y 25 °C (entre 68 °F y 77 °F) [consulte Temperatura ambiente controlada en la USP].Despachar en un envase hermético y resistente a la luz, según la definición de la USP, con cierre a prueba de niños.

17. INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE

Consulte el prospecto para los pacientes aprobado por la FDA (Información para el paciente).

• Recomendaciones para el pacienteRecomiende a los pacientes que tomen BYSTOLIC de manera regular y continua, según lo indicado. BYSTOLIC se puede tomar con o sin alimentos. Si se omite una dosis, se deberá tomar solo la siguiente dosis programada (sin duplicarla). No se debe interrumpir ni dejar de tomar BYSTOLIC sin consultarlo con el médico.Los pacientes deben conocer su reacción al medicamento antes de conducir un automóvil, operar maquinaria o realizar otras actividades que requieran un estado de alerta.Recomiende a los pacientes que consulten con un médico si tienen dificultad para respirar, o si presentan signos o síntomas de empeoramiento de una insuficiencia cardíaca congestiva, tales como aumento de peso o una mayor falta de aliento, o bradicardia excesiva.Advierta a los pacientes propensos a la hipoglucemia espontánea y a los pacientes diabéticos que reciban insulina o hipoglucemiantes orales, que los betabloqueantes pueden enmascarar algunas de las manifestaciones de hipoglucemia, en particular la taquicardia.

Distribuido por:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940

Con licencia de Mylan Laboratories, Inc.

Bajo licencia de Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Bélgica

Bystolic® es una marca comercial registrada de Forest Laboratories, LLC, una filial de Allergan.

Actidose®-Aqua es una marca comercial registrada de Paddock Laboratories, LLC

© 2019 Allergan. Todos los derechos reservados.

v 2.0USPI1402

BYS116306-v2-S-01/19

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTEBYSTOLIC®

(nebivolol) comprimidosLea la información para el paciente que viene con BYSTOLIC antes de comenzar a tomarlo y cada vez que surta la receta. Puede haber información nueva. Esta información no sustituye la consulta con el médico acerca de su afección o su tratamiento. Si tiene preguntas sobre BYSTOLIC, consulte con su médico o farmacéutico.

¿QUÉ ES BYSTOLIC? BYSTOLIC es un tipo de medicamento de venta con receta denominado “betabloqueante”. BYSTOLIC sirve para tratar:• La presión arterial alta (hipertensión)BYSTOLIC puede disminuir la presión arterial cuando se utiliza solo o junto con otros medicamentos. BYSTOLIC no está aprobado para que lo utilicen pacientes menores de 18 años de edad.

¿QUIÉNES NO DEBEN TOMAR BYSTOLIC? No tome BYSTOLIC si: • Tiene insuficiencia cardíaca y está en una unidad de cuidados intensivos o

necesita medicamentos para mantener una buena circulación sanguínea.• Sus latidos cardíacos son lentos o su corazón omite latidos (latidos cardíacos

irregulares).• Tiene daño hepático grave.• Es alérgico a cualquier ingrediente de BYSTOLIC. El principio activo es

nebivolol. Al final de este folleto encontrará una lista de los ingredientes.

¿QUÉ DEBO DECIRLE A MI MÉDICO ANTES DE TOMAR BYSTOLIC?

Informe a su médico de todos sus problemas de salud, incluido el caso de que usted:

• Tenga asma u otros problemas pulmonares (como bronquitis o enfisema). • Tenga problemas circulatorios en los pies y las piernas (enfermedad

vascular periférica). BYSTOLIC puede empeorar los síntomas deproblemas circulatorios.

• Tenga diabetes y utilice medicamentos para controlar el nivel de azúcar ensangre.

• Tenga problemas de la tiroides.• Tenga problemas hepáticos o renales.• Haya tenido reacciones alérgicas a medicamentos o tenga alergias.• Padezca de una afección denominada feocromocitoma.• Esté embarazada o tratando de quedar embarazada. No se sabe si

BYSTOLIC es seguro para un bebé en gestación. Hable con su médicosobre el mejor modo de tratar la hipertensión arterial durante el embarazo.

• Esté amamantando. No se sabe si BYSTOLIC pasa a la leche materna. Nodebe amamantar mientras use BYSTOLIC.

• Tenga programado someterse a una operación y le vayan a administraranestesia.

Informe a su médico de todos los medicamentos que use. Mencione los medicamentos de venta con receta y de venta libre, las vitaminas y los productos a base de hierbas. BYSTOLIC y ciertos otros medicamentos pueden afectarse entre sí y causar efectos secundarios graves. Mantenga una lista de todos los medicamentos que usa. Muéstreles esa lista al médico y al farmacéutico antes de empezar a usar un medicamento nuevo.

¿CÓMO DEBO TOMAR BYSTOLIC? • No deje de tomar BYSTOLIC repentinamente. Podría sufrir dolor en el

pecho o un ataque cardíaco. Si su médico decide suspender BYSTOLIC, elmédico podrá reducir su dosis lentamente durante cierto tiempo antes de que usted deje de tomarlo completamente.

• Tome BYSTOLIC todos los días exactamente como su médico se lo hayaindicado. El médico le dirá cuánto BYSTOLIC tiene que tomar y con quéfrecuencia. Es posible que su médico comience con una dosis baja y laaumente con el tiempo.

• No deje de tomar BYSTOLIC ni cambie la dosis sin hablar con el médico.• Puede tomar BYSTOLIC con o sin alimentos.• Si omite una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde, a menos que ya esté

cerca del momento en que debe tomar su próxima dosis. No tome 2 dosis almismo tiempo. Tome su próxima dosis a la hora habitual.

• Si toma demasiado BYSTOLIC, llame a su médico o al centro de control deintoxicaciones de inmediato.

¿CUÁLES SON LOS POSIBLES EFECTOS SECUNDARIOS DE BYSTOLIC? • Presión arterial baja y mareos. Si se marea, siéntese o acuéstese y avise a su

médico de inmediato.• Cansancio• Ritmo cardíaco lento• Dolor de cabeza• Hinchazón de las piernas debido a retención de líquidos (edema). Informe

a su médico si sube de peso o tiene problemas para respirar mientras estétomando BYSTOLIC.

Informe a su médico si tiene cualquier efecto secundario que le moleste o no desaparezca.

¿CÓMO DEBO CONSERVAR BYSTOLIC? • Conserve BYSTOLIC a una temperatura de entre 68 °F y 77 °F (entre 20 °C y

25 °C).• Deseche BYSTOLIC de manera segura cuando haya vencido o ya no lo

necesite.• Mantenga BYSTOLIC y todos los medicamentos fuera del alcance de los

niños.

INFORMACIÓN GENERAL SOBRE BYSTOLIC Los médicos a veces recetan medicamentos para afecciones que no están incluidas en el folleto de información para el paciente.

• Solo use BYSTOLIC para el problema médico para el que se lo hayanrecetado.

• No dé BYSTOLIC a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas.Podría hacerles daño.

En este folleto se resume la información más importante sobre BYSTOLIC. Para obtener más información:

• Hable con su médico.• Solicite a su médico o farmacéutico la información sobre BYSTOLIC

redactada para profesionales de la salud.• Visite www.BYSTOLIC.com en Internet o llame al 1-800-678-1605.

¿QUÉ CONTIENE BYSTOLIC? Principio activo: NebivololExcipientes: solución coloidal de dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, rojo n.º 27 laca D&C, azul n.º 2 laca FD&C, amarillo n.º 6 laca FD&C, hipromelosa,monohidrato de lactosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina,almidón pregelatinizado, polisorbato 80 y lauril sulfato de sodio

¿QUÉ ES LA PRESIÓN ARTERIAL ALTA (HIPERTENSIÓN)?La presión arterial es la fuerza (presión) que hay en los vasos sanguíneos cuando el corazón late y cuando está en reposo. Se tiene presión arterial alta cuando esa fuerza es demasiado grande.La presión arterial alta hace que el corazón deba esforzarse más para bombear la sangre por el organismo y ocasiona daños a los vasos sanguíneos. Los comprimidos de BYSTOLIC pueden ayudar a que los vasos sanguíneos se relajen para que la presión arterial sea menor. Los medicamentos que reducen la presión arterial reducen la probabilidad de tener un accidente cerebrovascular o un ataque al corazón.

Rev. enero de 2019

Distribuido por:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940Con licencia de Mylan Laboratories, Inc.Bajo licencia de Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, BélgicaBystolic® es una marca comercial registrada de Forest Laboratories, LLC, una filial de Allergan.Actidose®-Aqua es una marca comercial registrada de Paddock Laboratories, LLC© 2019 Allergan. Todos los derechos reservados.V2.0MG1402

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use BYSTOLIC safely and effectively. See full prescribing information for BYSTOLIC.

BYSTOLIC® (nebivolol) tablets, for oral useInitial U.S. Approval: 2007

-------------------------------------INDICATIONS AND USAGE-------------------------------------BYSTOLIC is a beta-adrenergic blocking agent indicated for the treatment of hypertension, to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events, primarily strokes and myocardial infarctions. (1.1)

----------------------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION---------------------------------Can be taken with and without food. Individualize to the needs of the patient and monitor during up-titration. (2)• Hypertension: Most patients start at 5 mg once daily. Dose can be increased at 2-week

intervals up to 40 mg. (2.1)

--------------------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS-------------------------------Tablets: 2.5, 5, 10, 20 mg (3)

----------------------------------------CONTRAINDICATIONS---------------------------------------• Severe bradycardia (4)• Heart block greater than first degree (4)• Patients with cardiogenic shock (4)• Decompensated cardiac failure (4)• Sick sinus syndrome (unless a permanent pacemaker is in place) (4)• Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh >B) (4)• Hypersensitive to any component of this product (4)

----------------------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS--------------------------------- • Acute exacerbation of coronary artery disease upon cessation of therapy: Do not

abruptly discontinue. (5.1)• Diabetes: Monitor glucose as β-blockers may mask symptoms of hypoglycemia. (5.5)

----------------------------------------ADVERSE REACTIONS---------------------------------------Most common adverse reactions (6.1):• Headache, fatigue

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, Contact Allergan at 1-800-678-1605 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

----------------------------------------DRUG INTERACTIONS---------------------------------------• CYP2D6 enzyme inhibitors may increase nebivolol levels. (7.1)• Reserpine or clonidine may produce excessive reduction of sympathetic activity. (7.2)• Both digitalis glycosides and β-blockers slow atrioventricular conduction and decrease

heart rate. Concomitant use can increase the risk of bradycardia. (7.3)• Verapamil- or diltiazem-type calcium channel blockers may cause excessive reductions

in heart rate, blood pressure, and cardiac contractility. (7.4)

----------------------------------USE IN SPECIFIC POPULATIONS---------------------------------• Lactation: Breastfeeding is not recommended. (8.2)

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling.

Revised: 01/2019

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* 7. DRUG INTERACTIONS1. INDICATIONS AND USAGE 7.1 CYP2D6 Inhibitors

1.1 Hypertension 7.2 Hypotensive Agents2. DOSAGE AND ADMINISTRATION 7.3 Digitalis Glycosides

2.1 Hypertension 7.4 Calcium Channel Blockers2.2 Subpopulations 8. USE IN SPECIFIC POPULATIONS

3. DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 8.1 Pregnancy4. CONTRAINDICATIONS 8.2 Lactation5. WARNINGS AND PRECAUTIONS 8.4 Pediatric Use

5.1 Abrupt Cessation of Therapy 8.5 Geriatric Use5.2 Angina and Acute Myocardial Infarction 8.6 Heart Failure5.3 Bronchospastic Diseases 10. OVERDOSAGE5.4 Anesthesia and Major Surgery 11. DESCRIPTION5.5 Diabetes and Hypoglycemia 12. CLINICAL PHARMACOLOGY5.6 Thyrotoxicosis 12.1 Mechanism of Action5.7 Peripheral Vascular Disease 12.3 Pharmacokinetics5.8 Non-dihydropyridine Calcium Channel Blockers 12.4 Pharmacokinetics in Special Populations5.9 Use with CYP2D6 Inhibitors 12.5 Drug-Drug Interactions5.10 Impaired Renal Function 13. NONCLINICAL TOXICOLOGY5.11 Impaired Hepatic Function 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility5.12 Risk of Anaphylactic Reactions 14. CLINICAL STUDIES5.13 Pheochromocytoma 14.1 Hypertension

6. ADVERSE REACTIONS 16. HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING6.1 Clinical Studies Experience 17. PATIENT COUNSELING INFORMATION6.2 Laboratory Abnormalities6.3 Postmarketing Experience *Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1. INDICATIONS AND USAGE

1.1 HypertensionBYSTOLIC is indicated for the treatment of hypertension, to lower blood pressure [see Clinical Studies (14.1)]. BYSTOLIC may be used alone or in combination with other antihypertensive agents [see Drug Interactions (7)]. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events, primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes, including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with BYSTOLIC. Control of high blood pressure should be part of comprehensive cardiovascular risk management, including, as appropriate, lipid control, diabetes management, antithrombotic therapy, smoking cessation, exercise, and limited sodium intake. Many patients will require more than one drug to achieve blood pressure goals. For specific advice on goals and management, see published guidelines, such as those of the National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Numerous antihypertensive drugs, from a variety of pharmacologic classes and with different mechanisms of action, have been shown in randomized controlled trials to reduce cardiovascular morbidity and mortality, and it can be concluded that it is blood pressure reduction, and not some other pharmacologic property of the drugs, that is largely responsible for those benefits. The largest and most consistent cardiovascular outcome benefit has been a reduction in the risk of stroke, but reductions in myocardial infarction and cardiovascular mortality also have been seen regularly. Elevated systolic or diastolic pressure causes increased cardiovascular risk, and the absolute risk increase per mmHg is greater at higher blood pressures, so that even modest reductions of severe hypertension can provide substantial benefit. Relative risk reduction from blood pressure reduction is similar across populations with varying absolute risk, so the absolute benefit is greater in patients who are at higher risk independent of their hypertension (for example, patients with diabetes or hyperlipidemia), and such patients would be expected to benefit from more aggressive treatment to a lower blood pressure goal. Some antihypertensive drugs have smaller blood pressure effects (as monotherapy) in black patients, and many antihypertensive drugs have additional approved indications and effects (e.g., on angina, heart failure, or diabetic kidney disease). These considerations may guide selection of therapy.

40 mg/kg/day (equivalent to 0.6, 2.4, and 10 times the maximally recommended human dose). Co-administration of dihydrotestosterone reduced blood LH levels and prevented the Leydig cell hyperplasia, consistent with an indirect LH-mediated effect of nebivolol in mice and not thought to be clinically relevant in man. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, parallel-group study in healthy male volunteers was conducted to determine the effects of nebivolol on adrenal function, luteinizing hormone, and testosterone levels. This study demonstrated that 6 weeks of daily dosing with 10 mg of nebivolol had no significant effect on ACTH-stimulated mean serum cortisol AUC0-120 min, serum LH, or serum total testosterone. Effects on spermatogenesis were seen in male rats and mice at ≥ 40 mg/kg/day (10 and 5 times the MRHD, respectively). For rats the effects on spermatogenesis were not reversed and may have worsened during a four week recovery period. The effects of nebivolol on sperm in mice, however, were partially reversible. Mutagenesis: Nebivolol was not genotoxic when tested in a battery of assays (Ames, in vitro mouse lymphoma TK+/-, in vitro human peripheral lymphocyte chromosome aberration, in vivo Drosophila melanogaster sex-linked recessive lethal, and in vivo mouse bone marrow micronucleus tests).

14. CLINICAL STUDIES

14.1 HypertensionThe antihypertensive effectiveness of BYSTOLIC as monotherapy has been demonstrated in three randomized, double-blind, multi-center, placebo-controlled trials at doses ranging from 1.25 to 40 mg for 12 weeks (Studies 1, 2, and 3). A fourth placebo-controlled trial demonstrated additional antihypertensive effects of BYSTOLIC at doses ranging from 5 to 20 mg when administered concomitantly with up to two other antihypertensive agents (ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and thiazide diuretics) in patients with inadequate blood pressure control. The three monotherapy trials included a total of 2016 patients (1811 BYSTOLIC, 205 placebo) with mild to moderate hypertension who had baseline diastolic blood pressures (DBP) of 95 to 109 mmHg. Patients received either BYSTOLIC or placebo once daily for twelve weeks. Two of these monotherapy trials (Studies 1 and 2) studied 1716 patients in the general hypertensive population with a mean age of 54 years, 55% males, 26% non-Caucasians, 7% diabetics and 6% genotyped as PMs. The third monotherapy trial (Study 3) studied 300 Black patients with a mean age of 51 years, 45% males, 14% diabetics, and 3% as PMs. Placebo-subtracted blood pressure reductions by dose for each study are presented in Table 2. Most studies showed increasing response to doses above 5 mg.

Table 2. Placebo-Subtracted Least-Square Mean Reductionsin Trough Sitting Systolic/Diastolic Blood Pressure (SiSBP/SiDBP mmHg)

by Dose in Studies with Once Daily BYSTOLIC

Nebivolol dose (mg)

1.25 2.5 5.0 10 20 30-40

Study 1 -6.6*/-5.1* -8.5*/-5.6* -8.1*/-5.5* -9.2*/-6.3* -8.7*/-6.9* -11.7*/-8.3*

Study 2 -3.8/-3.2* -3.1/-3.9* -6.3*/-4.5*

Study 3¶ -1.5/-2.9 -2.6/-4.9* -6.0*/-6.1* -7.2*/-6.1* -6.8*/-5.5*

Study 4^ -5.7*/-3.3* -3.7*/-3.5* -6.2*/-4.6*

* p<0.05 based on pair-wise comparison vs. placebo¶ Study enrolled only African Americans. ^ Study on top of one or two other antihypertensive medications.

Study 4 enrolled 669 patients with a mean age of 54 years, 55% males, 54% Caucasians, 29% Blacks, 15% Hispanics, 1% Asians, 14% diabetics, and 5% PMs. BYSTOLIC, 5 mg to 20 mg, administered once daily concomitantly with stable doses of up to two other antihypertensive agents (ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and thiazide diuretics) resulted in significant additional antihypertensive effects over placebo compared to baseline blood pressure. Effectiveness was similar in subgroups analyzed by age and sex. Effectiveness was established in Blacks, but as monotherapy the magnitude of effect was somewhat less than in Caucasians. The blood pressure lowering effect of BYSTOLIC was seen within two weeks of treatment and was maintained over the 24-hour dosing interval.There are no trials of BYSTOLIC demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but at least one pharmacologically similar drug has demonstrated such benefits.

16. HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLINGBYSTOLIC is available as tablets for oral administration containing nebivolol hydrochloride equivalent to 2.5, 5, 10, and 20 mg of nebivolol.BYSTOLIC tablets are triangular-shaped, biconvex, unscored, differentiated by color and are engraved with “FL” on one side and the number of mg (2 ½, 5, 10, or 20) on the other side. BYSTOLIC tablets are supplied in the following strengths and package configurations:

BYSTOLICTabletStrength

PackageConfiguration NDC # Tablet Color

2.5 mg

Bottle of 30 0456-1402-30

Light BlueBottle of 90 0456-1402-90Bottle of 100 0456-1402-0110 x 10 Unit Dose 0456-1402-63

5 mg

Bottle of 30 0456-1405-30

BeigeBottle of 90 0456-1405-90Bottle of 100 0456-1405-0110 x 10 Unit Dose 0456-1405-63

10 mg

Bottle of 30 0456-1410-30

Pinkish-PurpleBottle of 90 0456-1410-90Bottle of 100 0456-1410-0110 x 10 Unit Dose 0456-1410-63

20 mg

Bottle of 30 0456-1420-30

Light BlueBottle of 90 0456-1420-90Bottle of 100 0456-1420-0110 x 10 Unit Dose 0456-1420-63

Store at 20° to 25°C (68° to 77°F) [see USP for Controlled Room Temperature].Dispense in a tight, light-resistant container as defined in the USP using a child-resistant closure.

17. PATIENT COUNSELING INFORMATION

See FDA-approved patient labeling (Patient Information).

• Patient AdviceAdvise patients to take BYSTOLIC regularly and continuously, as directed. BYSTOLIC can be taken with or without food. If a dose is missed, take the next scheduled dose only (without doubling it). Do not interrupt or discontinue BYSTOLIC without consulting the physician.Patients should know how they react to this medicine before they operate automobiles, use machinery, or engage in other tasks requiring alertness.Advise patients to consult a physician if any difficulty in breathing occurs, or if they develop signs or symptoms of worsening congestive heart failure such as weight gain or increasing shortness of breath, or excessive bradycardia.Caution patients subject to spontaneous hypoglycemia, or diabetic patients receiving insulin or oral hypoglycemic agents, that β-blockers may mask some of the manifestations of hypoglycemia, particularly tachycardia.

Distributed by:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940

Licensed from Mylan Laboratories, Inc.

Under license from Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgium

Bystolic® is a registered trademark of Forest Laboratories, LLC, an Allergan affiliate.

Actidose®-Aqua is a registered trademark of Paddock Laboratories, LLC

© 2019 Allergan. All rights reserved.

v 2.0USPI1402

BYS112603-v2-F-01/19

PATIENT INFORMATIONBYSTOLIC® (bi-STOL-ik)

(nebivolol) Tablets

Read the Patient Information that comes with BYSTOLIC before you start taking it and each time you get a refill. There may be new information. This information does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment. If you have any questions about BYSTOLIC, ask your doctor or pharmacist.

WHAT IS BYSTOLIC? BYSTOLIC is a kind of prescription medicine called a “beta-blocker”. BYSTOLIC treats:• High blood pressure (hypertension) BYSTOLIC can lower blood pressure when used by itself and with other medicines. BYSTOLIC is not approved for children less than 18 years of age.

WHO SHOULD NOT TAKE BYSTOLIC? Do not take BYSTOLIC if you: • Have heart failure and are in the ICU or need medicines to keep up

your blood circulation • Have a slow heartbeat or your heart skips beats (irregular heartbeat) • Have severe liver damage • Are allergic to any ingredient in BYSTOLIC. The active ingredient is

nebivolol. See the end of this leaflet for a list of ingredients.

WHAT SHOULD I TELL MY DOCTOR BEFORE TAKING BYSTOLIC?

Tell your doctor about all of your medical problems, including if you:• Have asthma or other lung problems (such as bronchitis or

emphysema) • Have problems with blood flow in your feet and legs (peripheral

vascular disease) BYSTOLIC can make symptoms of blood flow problems worse.

• Have diabetes and take medicine to control blood sugar• Have thyroid problems • Have liver or kidney problems• Had allergic reactions to medications or have allergies• Have a condition called pheochromocytoma • Are pregnant or trying to become pregnant. It is not known if

BYSTOLIC is safe for your unborn baby. Talk with your doctor about the best way to treat high blood pressure while you are pregnant.

• Are breastfeeding. It is not known if BYSTOLIC passes into your breast milk. You should not breastfeed while using BYSTOLIC.

• Are scheduled for surgery and will be given anesthetic agents

Tell your doctor about all the medicines you take. Include prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal products. BYSTOLIC and certain other medicines can affect each other and cause serious side effects. Keep a list of all the medicines you take. Show this list to your doctor and pharmacist before you start a new medicine.

HOW SHOULD I TAKE BYSTOLIC? • Do not suddenly stop taking BYSTOLIC. You could have chest pain or

a heart attack. If your doctor decides to stop BYSTOLIC, your doctormay slowly lower your dose over time before stopping it completely.

• Take BYSTOLIC every day exactly as your doctor tells you. Your doctor will tell you how much BYSTOLIC to take and how often. Your doctor may start with a low dose and raise it over time.

• Do not stop taking BYSTOLIC or change your dose without talking with your doctor.

• Take BYSTOLIC with or without food.

• If you miss a dose, take your dose as soon as you remember, unless it is close to the time to take your next dose. Do not take 2 doses at the same time. Take your next dose at the usual time.

• If you take too much BYSTOLIC, call your doctor or poison control center right away.

WHAT ARE POSSIBLE SIDE EFFECTS OF BYSTOLIC? • Low blood pressure and feeling dizzy. If you feel dizzy, sit or lie down

and tell your doctor right away.• Tiredness• Slow heartbeat• Headache• Leg swelling due to fluid retention (edema). Tell your doctor if you

gain weight or have trouble breathing while taking BYSTOLIC. Tell your doctor if you have any side effects that bother you or don’tgo away.

HOW SHOULD I STORE BYSTOLIC? • Store BYSTOLIC between 68° to 77°F (20° - 25°C). • Safely throw away BYSTOLIC that is out of date or no longer needed. • Keep BYSTOLIC and all medicines out of the reach of children.

GENERAL INFORMATION ABOUT BYSTOLIC Doctors sometimes prescribe medicines for conditions not included in the patient information leaflets.

• Only use BYSTOLIC for the medical problem it was prescribed for.• Do not give BYSTOLIC to other people, even if they have the same

symptoms. It may harm them.

This leaflet summarizes the most important information about BYSTOLIC. For more information:

• Talk with your doctor. • Ask your doctor or pharmacist for information about BYSTOLIC

that is written for healthcare professionals. • Visit www.BYSTOLIC.com on the web or call 1-800-678-1605.

WHAT IS IN BYSTOLIC? Active Ingredient: NebivololInactive Ingredients: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, D&C Red #27 Lake, FD&C Blue #2 Lake, FD&C Yellow #6 Lake, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, polysorbate 80, and sodium lauryl sulfate

WHAT IS HIGH BLOOD PRESSURE (HYPERTENSION)?Blood pressure is the force in your blood vessels when your heart beats and when your heart rests. You have high blood pressure when the force is too great.High blood pressure makes the heart work harder to pump blood through the body and causes damage to the blood vessels. BYSTOLIC tablets can help your blood vessels relax so your blood pressure is lower. Medicines that lower your blood pressure lower your chance of having a stroke or heart attack.

Rev. January 2019

Distributed by:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940Licensed from Mylan Laboratories, Inc.Under license from Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, BelgiumBystolic® is a registered trademark of Forest Laboratories, LLC, an Allergan affiliate.Actidose®-Aqua is a registered trademark of Paddock Laboratories, LLC© 2019 Allergan. All rights reserved.V2.0MG1402

2. DOSAGE AND ADMINISTRATION2.1 HypertensionThe dose of BYSTOLIC must be individualized to the needs of the patient. For most patients, the recommended starting dose is 5 mg once daily, with or without food, as monotherapy or in combination with other agents. For patients requiring further reduction in blood pressure, the dose can be increased at 2-week intervals up to 40 mg. A more frequent dosing regimen is unlikely to be beneficial.Renal Impairment In patients with severe renal impairment (ClCr less than 30 mL/min) the recommended initial dose is 2.5 mg once daily; titrate up slowly if needed. BYSTOLIC has not been studied in patients receiving dialysis [see Clinical Pharmacology (12.4)].Hepatic Impairment In patients with moderate hepatic impairment, the recommended initial dose is 2.5 mg once daily; titrate up slowly if needed. BYSTOLIC has not been studied in patients with severe hepatic impairment and therefore it is not recommended in that population [see Clinical Pharmacology (12.4)].2.2 SubpopulationsGeriatric PatientsIt is not necessary to adjust the dose in the elderly [see use in Specific Populations (8.5)].CYP2D6 Polymorphism No dose adjustments are necessary for patients who are CYP2D6 poor metabolizers. The clinical effect and safety profile observed in poor metabolizers were similar to those of extensive metabolizers [see Clinical Pharmacology (12.3)].

3. DOSAGE FORMS AND STRENGTHSBYSTOLIC is available as tablets for oral administration containing nebivolol hydrochloride equivalent to 2.5, 5, 10, and 20 mg of nebivolol.BYSTOLIC tablets are triangular-shaped, biconvex, unscored, differentiated by color and are engraved with “FL” on one side and the number of mg (2 ½, 5, 10, or 20) on the other side.

4. CONTRAINDICATIONSBYSTOLIC is contraindicated in the following conditions:

• Severe bradycardia• Heart block greater than first degree• Patients with cardiogenic shock• Decompensated cardiac failure• Sick sinus syndrome (unless a permanent pacemaker is in place)• Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh >B)• Patients who are hypersensitive to any component of this product.

5. WARNINGS AND PRECAUTIONS5.1 Abrupt Cessation of TherapyDo not abruptly discontinue BYSTOLIC therapy in patients with coronary artery disease. Severe exacerbation of angina, myocardial infarction and ventricular arrhythmias have been reported in patients with coronary artery disease following the abrupt discontinuation of therapy with β-blockers. Myocardial infarction and ventricular arrhythmias may occur with or without preceding exacerbation of the angina pectoris. Caution patients without overt coronary artery disease against interruption or abrupt discontinuation of therapy. As with other β-blockers, when discontinuation of BYSTOLIC is planned, carefully observe and advise patients to minimize physical activity. Taper BYSTOLIC over 1 to 2 weeks when possible. If the angina worsens or acute coronary insufficiency develops, re-start BYSTOLIC promptly, at least temporarily. 5.2 Angina and Acute Myocardial InfarctionBYSTOLIC was not studied in patients with angina pectoris or who had a recent MI. 5.3 Bronchospastic DiseasesIn general, patients with bronchospastic diseases should not receive β-blockers. 5.4 Anesthesia and Major SurgeryBecause beta-blocker withdrawal has been associated with an increased risk of MI and chest pain, patients already on beta-blockers should generally continue treatment throughout the perioperative period. If BYSTOLIC is to be continued perioperatively, monitor patients closely when anesthetic agents which depress myocardial function, such as ether, cyclopropane, and trichloroethylene, are used. If β-blocking therapy is withdrawn prior to major surgery, the impaired ability of the heart to respond to reflex adrenergic stimuli may augment the risks of general anesthesia and surgical procedures.The β-blocking effects of BYSTOLIC can be reversed by β-agonists, e.g., dobutamine or isoproterenol. However, such patients may be subject to protracted severe hypotension. Additionally, difficulty in restarting and maintaining the heartbeat has been reported with β-blockers.5.5 Diabetes and Hypoglycemiaβ-blockers may mask some of the manifestations of hypoglycemia, particularly tachycardia. Nonselective β-blockers may potentiate insulin-induced hypoglycemia and delay recovery of serum glucose levels. It is not known whether nebivolol has these effects. Advise patients subject to spontaneous hypoglycemia and diabetic patients receiving insulin or oral hypoglycemic agents about these possibilities.5.6 Thyrotoxicosisβ-blockers may mask clinical signs of hyperthyroidism, such as tachycardia. Abrupt withdrawal of β-blockers may be followed by an exacerbation of the symptoms of hyperthyroidism or may precipitate a thyroid storm.

5.7 Peripheral Vascular Diseaseβ-blockers can precipitate or aggravate symptoms of arterial insufficiency in patients with peripheral vascular disease.5.8 Non-dihydropyridine Calcium Channel BlockersBecause of significant negative inotropic and chronotropic effects in patients treated with β-blockers and calcium channel blockers of the verapamil and diltiazem type, monitor the ECG and blood pressure in patients treated concomitantly with these agents.

5.9 Use with CYP2D6 InhibitorsNebivolol exposure increases with inhibition of CYP2D6 [see Drug Interactions (7)]. The dose of BYSTOLIC may need to be reduced.5.10 Impaired Renal FunctionRenal clearance of nebivolol is decreased in patients with severe renal impairment. BYSTOLIC has not been studied in patients receiving dialysis [see Clinical Pharmacology (12.4) and Dosage and Administration (2.1)].

5.11 Impaired Hepatic FunctionMetabolism of nebivolol is decreased in patients with moderate hepatic impairment. BYSTOLIC has not been studied in patients with severe hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.4) and Dosage and Administration (2.1)].

5.12 Risk of Anaphylactic ReactionsWhile taking β-blockers, patients with a history of severe anaphylactic reactions to a variety of allergens may be more reactive to repeated accidental, diagnostic, or therapeutic challenge. Such patients may be unresponsive to the usual doses of epinephrine used to treat allergic reactions.

5.13 PheochromocytomaIn patients with known or suspected pheochromocytoma, initiate an α-blocker prior to the use of any β-blocker.

6. ADVERSE REACTIONS6.1 Clinical Studies ExperienceBYSTOLIC has been evaluated for safety in patients with hypertension and in patients with heart failure. The observed adverse reaction profile was consistent with the pharmacology of the drug and the health status of the patients in the clinical trials. Adverse reactions reported for each of these patient populations are provided below. Excluded are adverse reactions considered too general to be informative and those not reasonably associated with the use of the drug because they were associated with the condition being treated or are very common in the treated population. The data described below reflect worldwide clinical trial exposure to BYSTOLIC in 6545 patients, including 5038 patients treated for hypertension and the remaining 1507 subjects treated for other cardiovascular diseases. Doses ranged from 0.5 mg to 40 mg. Patients received BYSTOLIC for up to 24 months, with over 1900 patients treated for at least 6 months, and approximately 1300 patients for more than one year. HYPERTENSION: In placebo-controlled clinical trials comparing BYSTOLIC with placebo, discontinuation of therapy due to adverse reactions was reported in 2.8% of patients treated with nebivolol and 2.2% of patients given placebo. The most common adverse reactions that led to discontinuation of BYSTOLIC were headache (0.4%), nausea (0.2%) and bradycardia (0.2%).Table 1 lists treatment-emergent adverse reactions that were reported in three 12-week, placebo-controlled monotherapy trials involving 1597 hypertensive patients treated with either 5 mg, 10 mg, or 20-40 mg of BYSTOLIC and 205 patients given placebo and for which the rate of occurrence was at least 1% of patients treated with nebivolol and greater than the rate for those treated with placebo in at least one dose group.

Table 1. Treatment-Emergent Adverse Reactions with an Incidence (over 6 weeks) ≥ 1% in BYSTOLIC-Treated Patients and at a Higher Frequency than Placebo-Treated Patients

System Organ Class – Preferred Term

Placebo

(n = 205)(%)

Nebivolol5 mg

(n = 459)(%)

Nebivolol10 mg

(n = 461)(%)

Nebivolol20-40 mg(n = 677)

(%)Cardiac Disorders Bradycardia 0 0 0 1Gastrointestinal Disorders Diarrhea 2 2 2 3 Nausea 0 1 3 2General Disorders Fatigue 1 2 2 5 Chest pain 0 0 1 1 Peripheral edema 0 1 1 1Nervous System Disorders Headache 6 9 6 7 Dizziness 2 2 3 4Psychiatric Disorders Insomnia 0 1 1 1Respiratory Disorders Dyspnea 0 0 1 1Skin and subcutaneous Tissue Disorders Rash 0 0 1 1

Listed below are other reported adverse reactions with an incidence of at least 1% in the more than 4300 patients treated with BYSTOLIC in controlled or open-label trials except for those already appearing in Table 1, terms too general to be informative, minor symptoms, or adverse reactions unlikely to be attributable to drug because they are common in the population. These adverse reactions were in most cases observed at a similar frequency in placebo-treated patients in the controlled studies.Body as a Whole: astheniaGastrointestinal System Disorders: abdominal pain Metabolic and Nutritional Disorders: hypercholesterolemiaNervous System Disorders: paraesthesia

6.2 Laboratory AbnormalitiesIn controlled monotherapy trials of hypertensive patients, BYSTOLIC was associated with an increase in BUN, uric acid, triglycerides and a decrease in HDL cholesterol and platelet count.

6.3 Postmarketing ExperienceThe following adverse reactions have been identified from spontaneous reports of BYSTOLIC received worldwide and have not been listed elsewhere. These adverse reactions have been chosen for inclusion due to a combination of seriousness, frequency of reporting or potential causal connection to BYSTOLIC. Adverse reactions common in the population have generally been omitted. Because these adverse reactions were reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not possible to estimate their frequency or establish a causal relationship to BYSTOLIC exposure: abnormal hepatic function (including increased AST, ALT and bilirubin), acute pulmonary edema, acute renal failure, atrioventricular block (both second and third degree), bronchospasm, erectile dysfunction, hypersensitivity (including urticaria, allergic vasculitis and rare reports of angioedema), hypotension, myocardial infarction, pruritus, psoriasis, Raynaud’s phenomenon, peripheral ischemia/claudication, somnolence, syncope, thrombocytopenia, various rashes and skin disorders, vertigo, and vomiting.

7. DRUG INTERACTIONS

7.1 CYP2D6 InhibitorsUse caution when BYSTOLIC is co-administered with CYP2D6 inhibitors (quinidine, propafenone, fluoxetine, paroxetine, etc.) [see Clinical Pharmacology (12.5)].

7.2 Hypotensive AgentsDo not use BYSTOLIC with other β-blockers. Closely monitor patients receiving catecholamine-depleting drugs, such as reserpine or guanethidine, because the added β-blocking action of BYSTOLIC may produce excessive reduction of sympathetic activity. In patients who are receiving BYSTOLIC and clonidine, discontinue BYSTOLIC for several days before the gradual tapering of clonidine.

7.3 Digitalis GlycosidesBoth digitalis glycosides and β-blockers slow atrioventricular conduction and decrease heart rate. Concomitant use can increase the risk of bradycardia.

7.4 Calcium Channel BlockersBYSTOLIC can exacerbate the effects of myocardial depressants or inhibitors of AV conduction, such as certain calcium antagonists (particularly of the phenylalkylamine [verapamil] and benzothiazepine [diltiazem] classes), or antiarrhythmic agents, such as disopyramide.

8. USE IN SPECIFIC POPULATIONS8.1 PregnancyRisk Summary Available data regarding use of BYSTOLIC in pregnant women are insufficient to determine whether there are drug-associated risks of adverse developmental outcomes. There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled hypertension in pregnancy. The use of beta blockers during the third trimester of pregnancy may increase the risk of hypotension, bradycardia, hypoglycemia, and respiratory depression in the neonate [see Clinical Considerations]. Oral administration of nebivolol to pregnant rats during organogenesis resulted in embryofetal and perinatal lethality at doses approximately equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD).The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.

Clinical ConsiderationsDisease-associated maternal and/or embryo/fetal riskHypertension in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia, gestational diabetes, premature delivery, and delivery complications (e.g., need for cesarean section, and post-partum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction and intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored and managed accordingly.

Fetal/Neonatal adverse reactionsNeonates of women with hypertension, who are treated with beta-blockers during the third trimester of pregnancy, may be at increased risk for hypotension, bradycardia, hypoglycemia, and respiratory depression. Observe newborns for symptoms of hypotension, bradycardia, hypoglycemia and respiratory depression and manage accordingly.

DataAnimal DataNebivolol was shown to increase embryo-fetal and perinatal lethality in rats at approximately 1.2 times the MRHD or 40 mg/day on a mg/m2 basis. Decreased pup body weights occurred at 1.25 and 2.5 mg/kg in rats, when exposed during the perinatal period (late gestation, parturition and lactation). At 5 mg/kg and higher doses (1.2 times the MRHD), prolonged gestation, dystocia and reduced maternal care were produced with corresponding increases in late fetal deaths and stillbirths and decreased birth weight, live litter size and pup survival. These events occurred only when nebivolol was given during the perinatal period (late gestation, parturition and lactation). Insufficient numbers of pups survived at 5 mg/kg to evaluate the offspring for reproductive performance.In studies in which pregnant rats were given nebivolol during organogenesis, reduced fetal body weights were observed at maternally toxic doses of 20 and 40 mg/kg/day (5 and 10 times the MRHD), and small reversible delays in sternal and thoracic ossification associated with the reduced fetal body weights and a small increase in resorption occurred at 40 mg/kg/day (10 times the MRHD).No adverse effects on embryo-fetal viability, sex, weight or morphology were observed in studies in which nebivolol was given to pregnant rabbits at doses as high as 20 mg/kg/day (10 times the MRHD).8.2 LactationRisk SummaryThere is no information regarding the presence of nebivolol in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Nebivolol is present in rat milk [see Data]. Because of the potential for β-blockers to produce serious adverse reactions in nursing infants, especially bradycardia, BYSTOLIC is not recommended during nursing.DataIn lactating rats, maximum milk levels of unchanged nebivolol were observed at 4 hours after single and repeat doses of 2.5 mg/kg/day. The daily dose (mg/kg body weight) ingested by a rat pup is 0.3% of the dam dose for unchanged nebivolol.8.4 Pediatric UseSafety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Pediatric studies in ages newborn to 18 years old have not been conducted because of incomplete characterization of developmental toxicity and possible adverse effects on long-term fertility [see Nonclinical Toxicology (13.1)].Juvenile Animal Toxicity DataDaily oral doses of nebivolol to juvenile rats from post-natal day 14 to post-natal day 27 showed sudden unexplained death at exposures equal to those in human poor metabolizers given a single dose of 10 mg. No mortality was seen at half the adult human exposure.In surviving rats, cardiomyopathy was seen at exposures greater than or equal to the human exposure. Male rat pups exposed to twice the human exposure showed decreases in total sperm count as well as decreases in the total and percentage of motile sperm.8.5 Geriatric Use Of the 2800 patients in the U.S. sponsored placebo-controlled clinical hypertension studies, 478 patients were 65 years of age or older. No overall differences in efficacy or in the incidence of adverse events were observed between older and younger patients. 8.6 Heart Failure In a placebo-controlled trial of 2128 patients (1067 BYSTOLIC, 1061 placebo) over 70 years of age with chronic heart failure receiving a maximum dose of 10 mg per day for a median of 20 months, no worsening of heart failure was reported with nebivolol compared to placebo. However, if heart failure worsens consider discontinuation of BYSTOLIC.

10. OVERDOSAGEIn clinical trials and worldwide postmarketing experience there were reports of BYSTOLIC overdose. The most common signs and symptoms associated with BYSTOLIC overdosage are bradycardia and hypotension. Other important adverse reactions reported with BYSTOLIC overdose include cardiac failure, dizziness, hypoglycemia, fatigue and vomiting. Other adverse reactions associated with β-blocker overdose include bronchospasm and heart block.The largest known ingestion of BYSTOLIC worldwide involved a patient who ingested up to 500 mg of BYSTOLIC along with several 100 mg tablets of acetylsalicylic acid in a suicide attempt. The patient experienced hyperhydrosis, pallor, depressed level of consciousness, hypokinesia, hypotension, sinus bradycardia, hypoglycemia, hypokalemia, respiratory failure and vomiting. The patient recovered.Because of extensive drug binding to plasma proteins, hemodialysis is not expected to enhance nebivolol clearance.If overdose occurs, provide general supportive and specific symptomatic treatment. Based on expected pharmacologic actions and recommendations for other β-blockers, consider the following general measures, including stopping BYSTOLIC, when clinically warranted:Bradycardia: Administer IV atropine. If the response is inadequate, isoproterenol or another agent with positive chronotropic properties may be given cautiously. Under some circumstances, transthoracic or transvenous pacemaker placement may be necessary.Hypotension: Administer IV fluids and vasopressors. Intravenous glucagon may be useful.Heart Block (second or third degree): Monitor and treat with isoproterenol infusion. Under some circumstances, transthoracic or transvenous pacemaker placement may be necessary.Congestive Heart Failure: Initiate therapy with digitalis glycoside and diuretics. In certain cases, consider the use of inotropic and vasodilating agents. Bronchospasm: Administer bronchodilator therapy such as a short acting inhaled β2-agonist and/or aminophylline.

Hypoglycemia: Administer IV glucose. Repeated doses of IV glucose or possibly glucagon may be required.Supportive measures should continue until clinical stability is achieved. The half-life of low doses of nebivolol is 12-19 hours.Call the National Poison Control Center (800-222-1222) for the most current information on β-blocker overdose treatment.

11. DESCRIPTION The chemical name for the active ingredient in BYSTOLIC (nebivolol) tablets is (1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS,2’SR)-bis(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)]- 2,2’-iminodiethanol hydrochloride. Nebivolol is a racemate composed of d-Nebivolol and l-Nebivolol with the stereochemical designations of [SRRR]-nebivolol and [RSSS]-nebivolol, respectively. Nebivolol’s molecular formula is (C22H25F2NO4•HCl) with the following structural formula:

MW: 441.90 g/mol

Nebivolol hydrochloride is a white to almost white powder that is soluble in methanol, dimethylsulfoxide, and N,N-dimethylformamide, sparingly soluble in ethanol, propylene glycol, and polyethylene glycol, and very slightly soluble in hexane, dichloromethane, and methylbenzene.BYSTOLIC as tablets for oral administration contains nebivolol hydrochloride equivalent to 2.5, 5, 10, and 20 mg of nebivolol base. In addition, BYSTOLIC contains the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, D&C Red #27 Lake, FD&C Blue #2 Lake, FD&C Yellow #6 Lake, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, polysorbate 80, and sodium lauryl sulfate.

12. CLINICAL PHARMACOLOGY Nebivolol is a β-adrenergic receptor blocking agent. In extensive metabolizers (most of the population) and at doses less than or equal to 10 mg, nebivolol is preferentially β1 selective. In poor metabolizers and at higher doses, nebivolol inhibits both β1 - and β2 - adrenergic receptors. Nebivolol lacks intrinsic sympathomimetic and membrane stabilizing activity at therapeutically relevant concentrations. At clinically relevant doses, BYSTOLIC does not demonstrate α1-adrenergic receptor blockade activity. Various metabolites, including glucuronides, contribute to β-blocking activity.

12.1 Mechanism of ActionThe mechanism of action of the antihypertensive response of BYSTOLIC has not been definitively established. Possible factors that may be involved include: (1) decreased heart rate, (2) decreased myocardial contractility, (3) diminution of tonic sympathetic outflow to the periphery from cerebral vasomotor centers, (4) suppression of renin activity and (5) vasodilation and decreased peripheral vascular resistance.

12.3 PharmacokineticsNebivolol is metabolized by a number of routes, including glucuronidation and hydroxylation by CYP2D6. The active isomer (d-nebivolol) has an effective half-life of about 12 hours in CYP2D6 extensive metabolizers (most people), and 19 hours in poor metabolizers and exposure to d-nebivolol is substantially increased in poor metabolizers. This has less importance than usual, however, because the metabolites, including the hydroxyl metabolite and glucuronides (the predominant circulating metabolites), contribute to β-blocking activity.Plasma levels of d–nebivolol increase in proportion to dose in EMs and PMs for doses up to 20mg. Exposure to l-nebivolol is higher than to d-nebivolol but l-nebivolol contributes little to the drug’s activity as d-nebivolol’s beta receptor affinity is > 1000-fold higher than l-nebivolol. For the same dose, PMs attain a 5-fold higher Cmax and 10-fold higher AUC of d-nebivolol than do EMs. d-Nebivolol accumulates about 1.5-fold with repeated once-daily dosing in EMs.

AbsorptionAbsorption of BYSTOLIC is similar to an oral solution. The absolute bioavailability has not been determined. Mean peak plasma nebivolol concentrations occur approximately 1.5 to 4 hours post-dosing in EMs and PMs. Food does not alter the pharmacokinetics of nebivolol. Under fed conditions, nebivolol glucuronides are slightly reduced. BYSTOLIC may be administered without regard to meals.

DistributionThe in vitro human plasma protein binding of nebivolol is approximately 98%, mostly to albumin, and is independent of nebivolol concentrations.

MetabolismNebivolol is predominantly metabolized via direct glucuronidation of parent and to a lesser extent via N-dealkylation and oxidation via cytochrome P450 2D6. Its stereospecific metabolites contribute to the pharmacologic activity [see Drug Interactions (7)].

EliminationAfter a single oral administration of 14C-nebivolol, 38% of the dose was recovered in urine and 44% in feces for EMs and 67% in urine and 13% in feces for PMs. Essentially all nebivolol was excreted as multiple oxidative metabolites or their corresponding glucuronide conjugates.

12.4 Pharmacokinetics in Special Populations

Hepatic Diseased-Nebivolol peak plasma concentration increased 3-fold, exposure (AUC) increased 10-fold, and the apparent clearance decreased by 86% in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B). No formal studies have been performed in patients with severe hepatic impairment and nebivolol should be contraindicated for these patients [see Dosage and Administration (2.1)].

Renal DiseaseThe apparent clearance of nebivolol was unchanged following a single 5 mg dose of BYSTOLIC in patients with mild renal impairment (ClCr 50 to 80 mL/min, n=7), and it was reduced negligibly in patients with moderate (ClCr 30 to 50 mL/min, n=9), but clearance was reduced by 53% in patients with severe renal impairment (ClCr <30 mL/min, n=5). No studies have been conducted in patients on dialysis [see Dosage and Administration (2.1)].

12.5 Drug-Drug InteractionsDrugs that inhibit CYP2D6 can be expected to increase plasma levels of nebivolol. When BYSTOLIC is co-administered with an inhibitor or an inducer of this enzyme, monitor patients closely and adjust the nebivolol dose according to blood pressure response. In vitro studies have demonstrated that at therapeutically relevant concentrations, d- and l-nebivolol do not inhibit any cytochrome P450 pathways. Digoxin: Concomitant administration of BYSTOLIC (10 mg once daily) and digoxin (0.25 mg once daily) for 10 days in 14 healthy adult individuals resulted in no significant changes in the pharmacokinetics of digoxin or nebivolol [see Drug Interactions (7)].Warfarin: Administration of BYSTOLIC (10 mg once daily for 10 days) led to no significant changes in the pharmacokinetics of nebivolol or R- or S-warfarin following a single 10 mg dose of warfarin. Similarly, nebivolol has no significant effects on the anticoagulant activity of warfarin, as assessed by Prothrombin time and INR profiles from 0 to 144 hours after a single 10 mg warfarin dose in 12 healthy adult volunteers.Diuretics: No pharmacokinetic interactions were observed in healthy adults between nebivolol (10 mg daily for 10 days) and furosemide (40 mg single dose), hydrochlorothiazide (25 mg once daily for 10 days), or spironolactone (25 mg once daily for 10 days).Ramipril: Concomitant administration of BYSTOLIC (10 mg once daily) and ramipril (5 mg once daily) for 10 days in 15 healthy adult volunteers produced no pharmacokinetic interactions.Losartan: Concomitant administration of BYSTOLIC (10 mg single dose) and losartan (50 mg single dose) in 20 healthy adult volunteers did not result in pharmacokinetic interactions.Fluoxetine: Fluoxetine, a CYP2D6 inhibitor, administered at 20 mg per day for 21 days prior to a single 10 mg dose of nebivolol to 10 healthy adults, led to an 8-fold increase in the AUC and 3-fold increase in Cmax for d-nebivolol [see Drug Interactions (7)].Histamine-2 Receptor Antagonists: The pharmacokinetics of nebivolol (5 mg single dose) were not affected by the co-administration of ranitidine (150 mg twice daily). Cimetidine (400 mg twice daily) causes a 23% increase in the plasma levels of d-nebivolol.Charcoal: The pharmacokinetics of nebivolol (10 mg single dose) were not affected by repeated co-administration (4, 8, 12, 16, 22, 28, 36, and 48 hours after nebivolol administration) of activated charcoal (Actidose®-Aqua).Sildenafil: The co-administration of nebivolol and sildenafil decreased AUC and Cmax of sildenafil by 21 and 23% respectively. The effect on the Cmax and AUC for d-nebivolol was also small (< 20%). The effect on vital signs (e.g., pulse and blood pressure) was approximately the sum of the effects of sildenafil and nebivolol. Other Concomitant Medications: Utilizing population pharmacokinetic analyses, derived from hypertensive patients, the following drugs were observed not to have an effect on the pharmacokinetics of nebivolol: acetaminophen, acetylsalicylic acid, atorvastatin, esomeprazole, ibuprofen, levothyroxine sodium, metformin, sildenafil, simvastatin, or tocopherol.Protein Binding: No meaningful changes in the extent of in vitro binding of nebivolol to human plasma proteins were noted in the presence of high concentrations of diazepam, digoxin, diphenylhydantoin, enalapril, hydrochlorothiazide, imipramine, indomethacin, propranolol, sulfamethazine, tolbutamide, or warfarin. Additionally, nebivolol did not significantly alter the protein binding of the following drugs: diazepam, digoxin, diphenylhydantoin, hydrochlorothiazide, imipramine, or warfarin at their therapeutic concentrations.

13. NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of FertilityIn a two-year study of nebivolol in mice, a statistically significant increase in the incidence of testicular Leydig cell hyperplasia and adenomas was observed at 40 mg/kg/day (5 times the maximally recommended human dose of 40 mg on a mg/m2 basis). Similar findings were not reported in mice administered doses equal to approximately 0.3 or 1.2 times the maximum recommended human dose. No evidence of a tumorigenic effect was observed in a 24-month study in Wistar rats receiving doses of nebivolol 2.5, 10 and

2. DOSAGE AND ADMINISTRATION2.1 HypertensionThe dose of BYSTOLIC must be individualized to the needs of the patient. For most patients, the recommended starting dose is 5 mg once daily, with or without food, as monotherapy or in combination with other agents. For patients requiring further reduction in blood pressure, the dose can be increased at 2-week intervals up to 40 mg. A more frequent dosing regimen is unlikely to be beneficial.Renal Impairment In patients with severe renal impairment (ClCr less than 30 mL/min) the recommended initial dose is 2.5 mg once daily; titrate up slowly if needed. BYSTOLIC has not been studied in patients receiving dialysis [see Clinical Pharmacology (12.4)].Hepatic Impairment In patients with moderate hepatic impairment, the recommended initial dose is 2.5 mg once daily; titrate up slowly if needed. BYSTOLIC has not been studied in patients with severe hepatic impairment and therefore it is not recommended in that population [see Clinical Pharmacology (12.4)].2.2 SubpopulationsGeriatric PatientsIt is not necessary to adjust the dose in the elderly [see use in Specific Populations (8.5)].CYP2D6 Polymorphism No dose adjustments are necessary for patients who are CYP2D6 poor metabolizers. The clinical effect and safety profile observed in poor metabolizers were similar to those of extensive metabolizers [see Clinical Pharmacology (12.3)].

3. DOSAGE FORMS AND STRENGTHSBYSTOLIC is available as tablets for oral administration containing nebivolol hydrochloride equivalent to 2.5, 5, 10, and 20 mg of nebivolol.BYSTOLIC tablets are triangular-shaped, biconvex, unscored, differentiated by color and are engraved with “FL” on one side and the number of mg (2 ½, 5, 10, or 20) on the other side.

4. CONTRAINDICATIONSBYSTOLIC is contraindicated in the following conditions:

• Severe bradycardia• Heart block greater than first degree• Patients with cardiogenic shock• Decompensated cardiac failure• Sick sinus syndrome (unless a permanent pacemaker is in place)• Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh >B)• Patients who are hypersensitive to any component of this product.

5. WARNINGS AND PRECAUTIONS5.1 Abrupt Cessation of TherapyDo not abruptly discontinue BYSTOLIC therapy in patients with coronary artery disease. Severe exacerbation of angina, myocardial infarction and ventricular arrhythmias have been reported in patients with coronary artery disease following the abrupt discontinuation of therapy with β-blockers. Myocardial infarction and ventricular arrhythmias may occur with or without preceding exacerbation of the angina pectoris. Caution patients without overt coronary artery disease against interruption or abrupt discontinuation of therapy. As with other β-blockers, when discontinuation of BYSTOLIC is planned, carefully observe and advise patients to minimize physical activity. Taper BYSTOLIC over 1 to 2 weeks when possible. If the angina worsens or acute coronary insufficiency develops, re-start BYSTOLIC promptly, at least temporarily. 5.2 Angina and Acute Myocardial InfarctionBYSTOLIC was not studied in patients with angina pectoris or who had a recent MI. 5.3 Bronchospastic DiseasesIn general, patients with bronchospastic diseases should not receive β-blockers. 5.4 Anesthesia and Major SurgeryBecause beta-blocker withdrawal has been associated with an increased risk of MI and chest pain, patients already on beta-blockers should generally continue treatment throughout the perioperative period. If BYSTOLIC is to be continued perioperatively, monitor patients closely when anesthetic agents which depress myocardial function, such as ether, cyclopropane, and trichloroethylene, are used. If β-blocking therapy is withdrawn prior to major surgery, the impaired ability of the heart to respond to reflex adrenergic stimuli may augment the risks of general anesthesia and surgical procedures.The β-blocking effects of BYSTOLIC can be reversed by β-agonists, e.g., dobutamine or isoproterenol. However, such patients may be subject to protracted severe hypotension. Additionally, difficulty in restarting and maintaining the heartbeat has been reported with β-blockers.5.5 Diabetes and Hypoglycemiaβ-blockers may mask some of the manifestations of hypoglycemia, particularly tachycardia. Nonselective β-blockers may potentiate insulin-induced hypoglycemia and delay recovery of serum glucose levels. It is not known whether nebivolol has these effects. Advise patients subject to spontaneous hypoglycemia and diabetic patients receiving insulin or oral hypoglycemic agents about these possibilities.5.6 Thyrotoxicosisβ-blockers may mask clinical signs of hyperthyroidism, such as tachycardia. Abrupt withdrawal of β-blockers may be followed by an exacerbation of the symptoms of hyperthyroidism or may precipitate a thyroid storm.

5.7 Peripheral Vascular Diseaseβ-blockers can precipitate or aggravate symptoms of arterial insufficiency in patients with peripheral vascular disease.5.8 Non-dihydropyridine Calcium Channel BlockersBecause of significant negative inotropic and chronotropic effects in patients treated with β-blockers and calcium channel blockers of the verapamil and diltiazem type, monitor the ECG and blood pressure in patients treated concomitantly with these agents.

5.9 Use with CYP2D6 InhibitorsNebivolol exposure increases with inhibition of CYP2D6 [see Drug Interactions (7)]. The dose of BYSTOLIC may need to be reduced.5.10 Impaired Renal FunctionRenal clearance of nebivolol is decreased in patients with severe renal impairment. BYSTOLIC has not been studied in patients receiving dialysis [see Clinical Pharmacology (12.4) and Dosage and Administration (2.1)].

5.11 Impaired Hepatic FunctionMetabolism of nebivolol is decreased in patients with moderate hepatic impairment. BYSTOLIC has not been studied in patients with severe hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.4) and Dosage and Administration (2.1)].

5.12 Risk of Anaphylactic ReactionsWhile taking β-blockers, patients with a history of severe anaphylactic reactions to a variety of allergens may be more reactive to repeated accidental, diagnostic, or therapeutic challenge. Such patients may be unresponsive to the usual doses of epinephrine used to treat allergic reactions.

5.13 PheochromocytomaIn patients with known or suspected pheochromocytoma, initiate an α-blocker prior to the use of any β-blocker.

6. ADVERSE REACTIONS6.1 Clinical Studies ExperienceBYSTOLIC has been evaluated for safety in patients with hypertension and in patients with heart failure. The observed adverse reaction profile was consistent with the pharmacology of the drug and the health status of the patients in the clinical trials. Adverse reactions reported for each of these patient populations are provided below. Excluded are adverse reactions considered too general to be informative and those not reasonably associated with the use of the drug because they were associated with the condition being treated or are very common in the treated population. The data described below reflect worldwide clinical trial exposure to BYSTOLIC in 6545 patients, including 5038 patients treated for hypertension and the remaining 1507 subjects treated for other cardiovascular diseases. Doses ranged from 0.5 mg to 40 mg. Patients received BYSTOLIC for up to 24 months, with over 1900 patients treated for at least 6 months, and approximately 1300 patients for more than one year. HYPERTENSION: In placebo-controlled clinical trials comparing BYSTOLIC with placebo, discontinuation of therapy due to adverse reactions was reported in 2.8% of patients treated with nebivolol and 2.2% of patients given placebo. The most common adverse reactions that led to discontinuation of BYSTOLIC were headache (0.4%), nausea (0.2%) and bradycardia (0.2%).Table 1 lists treatment-emergent adverse reactions that were reported in three 12-week, placebo-controlled monotherapy trials involving 1597 hypertensive patients treated with either 5 mg, 10 mg, or 20-40 mg of BYSTOLIC and 205 patients given placebo and for which the rate of occurrence was at least 1% of patients treated with nebivolol and greater than the rate for those treated with placebo in at least one dose group.

Table 1. Treatment-Emergent Adverse Reactions with an Incidence (over 6 weeks) ≥ 1% in BYSTOLIC-Treated Patients and at a Higher Frequency than Placebo-Treated Patients

System Organ Class – Preferred Term

Placebo

(n = 205)(%)

Nebivolol5 mg

(n = 459)(%)

Nebivolol10 mg

(n = 461)(%)

Nebivolol20-40 mg(n = 677)

(%)Cardiac Disorders Bradycardia 0 0 0 1Gastrointestinal Disorders Diarrhea 2 2 2 3 Nausea 0 1 3 2General Disorders Fatigue 1 2 2 5 Chest pain 0 0 1 1 Peripheral edema 0 1 1 1Nervous System Disorders Headache 6 9 6 7 Dizziness 2 2 3 4Psychiatric Disorders Insomnia 0 1 1 1Respiratory Disorders Dyspnea 0 0 1 1Skin and subcutaneous Tissue Disorders Rash 0 0 1 1

Listed below are other reported adverse reactions with an incidence of at least 1% in the more than 4300 patients treated with BYSTOLIC in controlled or open-label trials except for those already appearing in Table 1, terms too general to be informative, minor symptoms, or adverse reactions unlikely to be attributable to drug because they are common in the population. These adverse reactions were in most cases observed at a similar frequency in placebo-treated patients in the controlled studies.Body as a Whole: astheniaGastrointestinal System Disorders: abdominal pain Metabolic and Nutritional Disorders: hypercholesterolemiaNervous System Disorders: paraesthesia

6.2 Laboratory AbnormalitiesIn controlled monotherapy trials of hypertensive patients, BYSTOLIC was associated with an increase in BUN, uric acid, triglycerides and a decrease in HDL cholesterol and platelet count.

6.3 Postmarketing ExperienceThe following adverse reactions have been identified from spontaneous reports of BYSTOLIC received worldwide and have not been listed elsewhere. These adverse reactions have been chosen for inclusion due to a combination of seriousness, frequency of reporting or potential causal connection to BYSTOLIC. Adverse reactions common in the population have generally been omitted. Because these adverse reactions were reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not possible to estimate their frequency or establish a causal relationship to BYSTOLIC exposure: abnormal hepatic function (including increased AST, ALT and bilirubin), acute pulmonary edema, acute renal failure, atrioventricular block (both second and third degree), bronchospasm, erectile dysfunction, hypersensitivity (including urticaria, allergic vasculitis and rare reports of angioedema), hypotension, myocardial infarction, pruritus, psoriasis, Raynaud’s phenomenon, peripheral ischemia/claudication, somnolence, syncope, thrombocytopenia, various rashes and skin disorders, vertigo, and vomiting.

7. DRUG INTERACTIONS

7.1 CYP2D6 InhibitorsUse caution when BYSTOLIC is co-administered with CYP2D6 inhibitors (quinidine, propafenone, fluoxetine, paroxetine, etc.) [see Clinical Pharmacology (12.5)].

7.2 Hypotensive AgentsDo not use BYSTOLIC with other β-blockers. Closely monitor patients receiving catecholamine-depleting drugs, such as reserpine or guanethidine, because the added β-blocking action of BYSTOLIC may produce excessive reduction of sympathetic activity. In patients who are receiving BYSTOLIC and clonidine, discontinue BYSTOLIC for several days before the gradual tapering of clonidine.

7.3 Digitalis GlycosidesBoth digitalis glycosides and β-blockers slow atrioventricular conduction and decrease heart rate. Concomitant use can increase the risk of bradycardia.

7.4 Calcium Channel BlockersBYSTOLIC can exacerbate the effects of myocardial depressants or inhibitors of AV conduction, such as certain calcium antagonists (particularly of the phenylalkylamine [verapamil] and benzothiazepine [diltiazem] classes), or antiarrhythmic agents, such as disopyramide.

8. USE IN SPECIFIC POPULATIONS8.1 PregnancyRisk Summary Available data regarding use of BYSTOLIC in pregnant women are insufficient to determine whether there are drug-associated risks of adverse developmental outcomes. There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled hypertension in pregnancy. The use of beta blockers during the third trimester of pregnancy may increase the risk of hypotension, bradycardia, hypoglycemia, and respiratory depression in the neonate [see Clinical Considerations]. Oral administration of nebivolol to pregnant rats during organogenesis resulted in embryofetal and perinatal lethality at doses approximately equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD).The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.

Clinical ConsiderationsDisease-associated maternal and/or embryo/fetal riskHypertension in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia, gestational diabetes, premature delivery, and delivery complications (e.g., need for cesarean section, and post-partum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction and intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored and managed accordingly.

Fetal/Neonatal adverse reactionsNeonates of women with hypertension, who are treated with beta-blockers during the third trimester of pregnancy, may be at increased risk for hypotension, bradycardia, hypoglycemia, and respiratory depression. Observe newborns for symptoms of hypotension, bradycardia, hypoglycemia and respiratory depression and manage accordingly.

DataAnimal DataNebivolol was shown to increase embryo-fetal and perinatal lethality in rats at approximately 1.2 times the MRHD or 40 mg/day on a mg/m2 basis. Decreased pup body weights occurred at 1.25 and 2.5 mg/kg in rats, when exposed during the perinatal period (late gestation, parturition and lactation). At 5 mg/kg and higher doses (1.2 times the MRHD), prolonged gestation, dystocia and reduced maternal care were produced with corresponding increases in late fetal deaths and stillbirths and decreased birth weight, live litter size and pup survival. These events occurred only when nebivolol was given during the perinatal period (late gestation, parturition and lactation). Insufficient numbers of pups survived at 5 mg/kg to evaluate the offspring for reproductive performance.In studies in which pregnant rats were given nebivolol during organogenesis, reduced fetal body weights were observed at maternally toxic doses of 20 and 40 mg/kg/day (5 and 10 times the MRHD), and small reversible delays in sternal and thoracic ossification associated with the reduced fetal body weights and a small increase in resorption occurred at 40 mg/kg/day (10 times the MRHD).No adverse effects on embryo-fetal viability, sex, weight or morphology were observed in studies in which nebivolol was given to pregnant rabbits at doses as high as 20 mg/kg/day (10 times the MRHD).8.2 LactationRisk SummaryThere is no information regarding the presence of nebivolol in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Nebivolol is present in rat milk [see Data]. Because of the potential for β-blockers to produce serious adverse reactions in nursing infants, especially bradycardia, BYSTOLIC is not recommended during nursing.DataIn lactating rats, maximum milk levels of unchanged nebivolol were observed at 4 hours after single and repeat doses of 2.5 mg/kg/day. The daily dose (mg/kg body weight) ingested by a rat pup is 0.3% of the dam dose for unchanged nebivolol.8.4 Pediatric UseSafety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Pediatric studies in ages newborn to 18 years old have not been conducted because of incomplete characterization of developmental toxicity and possible adverse effects on long-term fertility [see Nonclinical Toxicology (13.1)].Juvenile Animal Toxicity DataDaily oral doses of nebivolol to juvenile rats from post-natal day 14 to post-natal day 27 showed sudden unexplained death at exposures equal to those in human poor metabolizers given a single dose of 10 mg. No mortality was seen at half the adult human exposure.In surviving rats, cardiomyopathy was seen at exposures greater than or equal to the human exposure. Male rat pups exposed to twice the human exposure showed decreases in total sperm count as well as decreases in the total and percentage of motile sperm.8.5 Geriatric Use Of the 2800 patients in the U.S. sponsored placebo-controlled clinical hypertension studies, 478 patients were 65 years of age or older. No overall differences in efficacy or in the incidence of adverse events were observed between older and younger patients. 8.6 Heart Failure In a placebo-controlled trial of 2128 patients (1067 BYSTOLIC, 1061 placebo) over 70 years of age with chronic heart failure receiving a maximum dose of 10 mg per day for a median of 20 months, no worsening of heart failure was reported with nebivolol compared to placebo. However, if heart failure worsens consider discontinuation of BYSTOLIC.

10. OVERDOSAGEIn clinical trials and worldwide postmarketing experience there were reports of BYSTOLIC overdose. The most common signs and symptoms associated with BYSTOLIC overdosage are bradycardia and hypotension. Other important adverse reactions reported with BYSTOLIC overdose include cardiac failure, dizziness, hypoglycemia, fatigue and vomiting. Other adverse reactions associated with β-blocker overdose include bronchospasm and heart block.The largest known ingestion of BYSTOLIC worldwide involved a patient who ingested up to 500 mg of BYSTOLIC along with several 100 mg tablets of acetylsalicylic acid in a suicide attempt. The patient experienced hyperhydrosis, pallor, depressed level of consciousness, hypokinesia, hypotension, sinus bradycardia, hypoglycemia, hypokalemia, respiratory failure and vomiting. The patient recovered.Because of extensive drug binding to plasma proteins, hemodialysis is not expected to enhance nebivolol clearance.If overdose occurs, provide general supportive and specific symptomatic treatment. Based on expected pharmacologic actions and recommendations for other β-blockers, consider the following general measures, including stopping BYSTOLIC, when clinically warranted:Bradycardia: Administer IV atropine. If the response is inadequate, isoproterenol or another agent with positive chronotropic properties may be given cautiously. Under some circumstances, transthoracic or transvenous pacemaker placement may be necessary.Hypotension: Administer IV fluids and vasopressors. Intravenous glucagon may be useful.Heart Block (second or third degree): Monitor and treat with isoproterenol infusion. Under some circumstances, transthoracic or transvenous pacemaker placement may be necessary.Congestive Heart Failure: Initiate therapy with digitalis glycoside and diuretics. In certain cases, consider the use of inotropic and vasodilating agents. Bronchospasm: Administer bronchodilator therapy such as a short acting inhaled β2-agonist and/or aminophylline.

Hypoglycemia: Administer IV glucose. Repeated doses of IV glucose or possibly glucagon may be required.Supportive measures should continue until clinical stability is achieved. The half-life of low doses of nebivolol is 12-19 hours.Call the National Poison Control Center (800-222-1222) for the most current information on β-blocker overdose treatment.

11. DESCRIPTION The chemical name for the active ingredient in BYSTOLIC (nebivolol) tablets is (1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS,2’SR)-bis(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)]- 2,2’-iminodiethanol hydrochloride. Nebivolol is a racemate composed of d-Nebivolol and l-Nebivolol with the stereochemical designations of [SRRR]-nebivolol and [RSSS]-nebivolol, respectively. Nebivolol’s molecular formula is (C22H25F2NO4•HCl) with the following structural formula:

MW: 441.90 g/mol

Nebivolol hydrochloride is a white to almost white powder that is soluble in methanol, dimethylsulfoxide, and N,N-dimethylformamide, sparingly soluble in ethanol, propylene glycol, and polyethylene glycol, and very slightly soluble in hexane, dichloromethane, and methylbenzene.BYSTOLIC as tablets for oral administration contains nebivolol hydrochloride equivalent to 2.5, 5, 10, and 20 mg of nebivolol base. In addition, BYSTOLIC contains the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, D&C Red #27 Lake, FD&C Blue #2 Lake, FD&C Yellow #6 Lake, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, polysorbate 80, and sodium lauryl sulfate.

12. CLINICAL PHARMACOLOGY Nebivolol is a β-adrenergic receptor blocking agent. In extensive metabolizers (most of the population) and at doses less than or equal to 10 mg, nebivolol is preferentially β1 selective. In poor metabolizers and at higher doses, nebivolol inhibits both β1 - and β2 - adrenergic receptors. Nebivolol lacks intrinsic sympathomimetic and membrane stabilizing activity at therapeutically relevant concentrations. At clinically relevant doses, BYSTOLIC does not demonstrate α1-adrenergic receptor blockade activity. Various metabolites, including glucuronides, contribute to β-blocking activity.

12.1 Mechanism of ActionThe mechanism of action of the antihypertensive response of BYSTOLIC has not been definitively established. Possible factors that may be involved include: (1) decreased heart rate, (2) decreased myocardial contractility, (3) diminution of tonic sympathetic outflow to the periphery from cerebral vasomotor centers, (4) suppression of renin activity and (5) vasodilation and decreased peripheral vascular resistance.

12.3 PharmacokineticsNebivolol is metabolized by a number of routes, including glucuronidation and hydroxylation by CYP2D6. The active isomer (d-nebivolol) has an effective half-life of about 12 hours in CYP2D6 extensive metabolizers (most people), and 19 hours in poor metabolizers and exposure to d-nebivolol is substantially increased in poor metabolizers. This has less importance than usual, however, because the metabolites, including the hydroxyl metabolite and glucuronides (the predominant circulating metabolites), contribute to β-blocking activity.Plasma levels of d–nebivolol increase in proportion to dose in EMs and PMs for doses up to 20mg. Exposure to l-nebivolol is higher than to d-nebivolol but l-nebivolol contributes little to the drug’s activity as d-nebivolol’s beta receptor affinity is > 1000-fold higher than l-nebivolol. For the same dose, PMs attain a 5-fold higher Cmax and 10-fold higher AUC of d-nebivolol than do EMs. d-Nebivolol accumulates about 1.5-fold with repeated once-daily dosing in EMs.

AbsorptionAbsorption of BYSTOLIC is similar to an oral solution. The absolute bioavailability has not been determined. Mean peak plasma nebivolol concentrations occur approximately 1.5 to 4 hours post-dosing in EMs and PMs. Food does not alter the pharmacokinetics of nebivolol. Under fed conditions, nebivolol glucuronides are slightly reduced. BYSTOLIC may be administered without regard to meals.

DistributionThe in vitro human plasma protein binding of nebivolol is approximately 98%, mostly to albumin, and is independent of nebivolol concentrations.

MetabolismNebivolol is predominantly metabolized via direct glucuronidation of parent and to a lesser extent via N-dealkylation and oxidation via cytochrome P450 2D6. Its stereospecific metabolites contribute to the pharmacologic activity [see Drug Interactions (7)].

EliminationAfter a single oral administration of 14C-nebivolol, 38% of the dose was recovered in urine and 44% in feces for EMs and 67% in urine and 13% in feces for PMs. Essentially all nebivolol was excreted as multiple oxidative metabolites or their corresponding glucuronide conjugates.

12.4 Pharmacokinetics in Special Populations

Hepatic Diseased-Nebivolol peak plasma concentration increased 3-fold, exposure (AUC) increased 10-fold, and the apparent clearance decreased by 86% in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B). No formal studies have been performed in patients with severe hepatic impairment and nebivolol should be contraindicated for these patients [see Dosage and Administration (2.1)].

Renal DiseaseThe apparent clearance of nebivolol was unchanged following a single 5 mg dose of BYSTOLIC in patients with mild renal impairment (ClCr 50 to 80 mL/min, n=7), and it was reduced negligibly in patients with moderate (ClCr 30 to 50 mL/min, n=9), but clearance was reduced by 53% in patients with severe renal impairment (ClCr <30 mL/min, n=5). No studies have been conducted in patients on dialysis [see Dosage and Administration (2.1)].

12.5 Drug-Drug InteractionsDrugs that inhibit CYP2D6 can be expected to increase plasma levels of nebivolol. When BYSTOLIC is co-administered with an inhibitor or an inducer of this enzyme, monitor patients closely and adjust the nebivolol dose according to blood pressure response. In vitro studies have demonstrated that at therapeutically relevant concentrations, d- and l-nebivolol do not inhibit any cytochrome P450 pathways. Digoxin: Concomitant administration of BYSTOLIC (10 mg once daily) and digoxin (0.25 mg once daily) for 10 days in 14 healthy adult individuals resulted in no significant changes in the pharmacokinetics of digoxin or nebivolol [see Drug Interactions (7)].Warfarin: Administration of BYSTOLIC (10 mg once daily for 10 days) led to no significant changes in the pharmacokinetics of nebivolol or R- or S-warfarin following a single 10 mg dose of warfarin. Similarly, nebivolol has no significant effects on the anticoagulant activity of warfarin, as assessed by Prothrombin time and INR profiles from 0 to 144 hours after a single 10 mg warfarin dose in 12 healthy adult volunteers.Diuretics: No pharmacokinetic interactions were observed in healthy adults between nebivolol (10 mg daily for 10 days) and furosemide (40 mg single dose), hydrochlorothiazide (25 mg once daily for 10 days), or spironolactone (25 mg once daily for 10 days).Ramipril: Concomitant administration of BYSTOLIC (10 mg once daily) and ramipril (5 mg once daily) for 10 days in 15 healthy adult volunteers produced no pharmacokinetic interactions.Losartan: Concomitant administration of BYSTOLIC (10 mg single dose) and losartan (50 mg single dose) in 20 healthy adult volunteers did not result in pharmacokinetic interactions.Fluoxetine: Fluoxetine, a CYP2D6 inhibitor, administered at 20 mg per day for 21 days prior to a single 10 mg dose of nebivolol to 10 healthy adults, led to an 8-fold increase in the AUC and 3-fold increase in Cmax for d-nebivolol [see Drug Interactions (7)].Histamine-2 Receptor Antagonists: The pharmacokinetics of nebivolol (5 mg single dose) were not affected by the co-administration of ranitidine (150 mg twice daily). Cimetidine (400 mg twice daily) causes a 23% increase in the plasma levels of d-nebivolol.Charcoal: The pharmacokinetics of nebivolol (10 mg single dose) were not affected by repeated co-administration (4, 8, 12, 16, 22, 28, 36, and 48 hours after nebivolol administration) of activated charcoal (Actidose®-Aqua).Sildenafil: The co-administration of nebivolol and sildenafil decreased AUC and Cmax of sildenafil by 21 and 23% respectively. The effect on the Cmax and AUC for d-nebivolol was also small (< 20%). The effect on vital signs (e.g., pulse and blood pressure) was approximately the sum of the effects of sildenafil and nebivolol. Other Concomitant Medications: Utilizing population pharmacokinetic analyses, derived from hypertensive patients, the following drugs were observed not to have an effect on the pharmacokinetics of nebivolol: acetaminophen, acetylsalicylic acid, atorvastatin, esomeprazole, ibuprofen, levothyroxine sodium, metformin, sildenafil, simvastatin, or tocopherol.Protein Binding: No meaningful changes in the extent of in vitro binding of nebivolol to human plasma proteins were noted in the presence of high concentrations of diazepam, digoxin, diphenylhydantoin, enalapril, hydrochlorothiazide, imipramine, indomethacin, propranolol, sulfamethazine, tolbutamide, or warfarin. Additionally, nebivolol did not significantly alter the protein binding of the following drugs: diazepam, digoxin, diphenylhydantoin, hydrochlorothiazide, imipramine, or warfarin at their therapeutic concentrations.

13. NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of FertilityIn a two-year study of nebivolol in mice, a statistically significant increase in the incidence of testicular Leydig cell hyperplasia and adenomas was observed at 40 mg/kg/day (5 times the maximally recommended human dose of 40 mg on a mg/m2 basis). Similar findings were not reported in mice administered doses equal to approximately 0.3 or 1.2 times the maximum recommended human dose. No evidence of a tumorigenic effect was observed in a 24-month study in Wistar rats receiving doses of nebivolol 2.5, 10 and

2. DOSAGE AND ADMINISTRATION2.1 HypertensionThe dose of BYSTOLIC must be individualized to the needs of the patient. For most patients, the recommended starting dose is 5 mg once daily, with or without food, as monotherapy or in combination with other agents. For patients requiring further reduction in blood pressure, the dose can be increased at 2-week intervals up to 40 mg. A more frequent dosing regimen is unlikely to be beneficial.Renal Impairment In patients with severe renal impairment (ClCr less than 30 mL/min) the recommended initial dose is 2.5 mg once daily; titrate up slowly if needed. BYSTOLIC has not been studied in patients receiving dialysis [see Clinical Pharmacology (12.4)].Hepatic Impairment In patients with moderate hepatic impairment, the recommended initial dose is 2.5 mg once daily; titrate up slowly if needed. BYSTOLIC has not been studied in patients with severe hepatic impairment and therefore it is not recommended in that population [see Clinical Pharmacology (12.4)].2.2 SubpopulationsGeriatric PatientsIt is not necessary to adjust the dose in the elderly [see use in Specific Populations (8.5)].CYP2D6 Polymorphism No dose adjustments are necessary for patients who are CYP2D6 poor metabolizers. The clinical effect and safety profile observed in poor metabolizers were similar to those of extensive metabolizers [see Clinical Pharmacology (12.3)].

3. DOSAGE FORMS AND STRENGTHSBYSTOLIC is available as tablets for oral administration containing nebivolol hydrochloride equivalent to 2.5, 5, 10, and 20 mg of nebivolol.BYSTOLIC tablets are triangular-shaped, biconvex, unscored, differentiated by color and are engraved with “FL” on one side and the number of mg (2 ½, 5, 10, or 20) on the other side.

4. CONTRAINDICATIONSBYSTOLIC is contraindicated in the following conditions:

• Severe bradycardia• Heart block greater than first degree• Patients with cardiogenic shock• Decompensated cardiac failure• Sick sinus syndrome (unless a permanent pacemaker is in place)• Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh >B)• Patients who are hypersensitive to any component of this product.

5. WARNINGS AND PRECAUTIONS5.1 Abrupt Cessation of TherapyDo not abruptly discontinue BYSTOLIC therapy in patients with coronary artery disease. Severe exacerbation of angina, myocardial infarction and ventricular arrhythmias have been reported in patients with coronary artery disease following the abrupt discontinuation of therapy with β-blockers. Myocardial infarction and ventricular arrhythmias may occur with or without preceding exacerbation of the angina pectoris. Caution patients without overt coronary artery disease against interruption or abrupt discontinuation of therapy. As with other β-blockers, when discontinuation of BYSTOLIC is planned, carefully observe and advise patients to minimize physical activity. Taper BYSTOLIC over 1 to 2 weeks when possible. If the angina worsens or acute coronary insufficiency develops, re-start BYSTOLIC promptly, at least temporarily. 5.2 Angina and Acute Myocardial InfarctionBYSTOLIC was not studied in patients with angina pectoris or who had a recent MI. 5.3 Bronchospastic DiseasesIn general, patients with bronchospastic diseases should not receive β-blockers. 5.4 Anesthesia and Major SurgeryBecause beta-blocker withdrawal has been associated with an increased risk of MI and chest pain, patients already on beta-blockers should generally continue treatment throughout the perioperative period. If BYSTOLIC is to be continued perioperatively, monitor patients closely when anesthetic agents which depress myocardial function, such as ether, cyclopropane, and trichloroethylene, are used. If β-blocking therapy is withdrawn prior to major surgery, the impaired ability of the heart to respond to reflex adrenergic stimuli may augment the risks of general anesthesia and surgical procedures.The β-blocking effects of BYSTOLIC can be reversed by β-agonists, e.g., dobutamine or isoproterenol. However, such patients may be subject to protracted severe hypotension. Additionally, difficulty in restarting and maintaining the heartbeat has been reported with β-blockers.5.5 Diabetes and Hypoglycemiaβ-blockers may mask some of the manifestations of hypoglycemia, particularly tachycardia. Nonselective β-blockers may potentiate insulin-induced hypoglycemia and delay recovery of serum glucose levels. It is not known whether nebivolol has these effects. Advise patients subject to spontaneous hypoglycemia and diabetic patients receiving insulin or oral hypoglycemic agents about these possibilities.5.6 Thyrotoxicosisβ-blockers may mask clinical signs of hyperthyroidism, such as tachycardia. Abrupt withdrawal of β-blockers may be followed by an exacerbation of the symptoms of hyperthyroidism or may precipitate a thyroid storm.

5.7 Peripheral Vascular Diseaseβ-blockers can precipitate or aggravate symptoms of arterial insufficiency in patients with peripheral vascular disease.5.8 Non-dihydropyridine Calcium Channel BlockersBecause of significant negative inotropic and chronotropic effects in patients treated with β-blockers and calcium channel blockers of the verapamil and diltiazem type, monitor the ECG and blood pressure in patients treated concomitantly with these agents.

5.9 Use with CYP2D6 InhibitorsNebivolol exposure increases with inhibition of CYP2D6 [see Drug Interactions (7)]. The dose of BYSTOLIC may need to be reduced.5.10 Impaired Renal FunctionRenal clearance of nebivolol is decreased in patients with severe renal impairment. BYSTOLIC has not been studied in patients receiving dialysis [see Clinical Pharmacology (12.4) and Dosage and Administration (2.1)].

5.11 Impaired Hepatic FunctionMetabolism of nebivolol is decreased in patients with moderate hepatic impairment. BYSTOLIC has not been studied in patients with severe hepatic impairment [see Clinical Pharmacology (12.4) and Dosage and Administration (2.1)].

5.12 Risk of Anaphylactic ReactionsWhile taking β-blockers, patients with a history of severe anaphylactic reactions to a variety of allergens may be more reactive to repeated accidental, diagnostic, or therapeutic challenge. Such patients may be unresponsive to the usual doses of epinephrine used to treat allergic reactions.

5.13 PheochromocytomaIn patients with known or suspected pheochromocytoma, initiate an α-blocker prior to the use of any β-blocker.

6. ADVERSE REACTIONS6.1 Clinical Studies ExperienceBYSTOLIC has been evaluated for safety in patients with hypertension and in patients with heart failure. The observed adverse reaction profile was consistent with the pharmacology of the drug and the health status of the patients in the clinical trials. Adverse reactions reported for each of these patient populations are provided below. Excluded are adverse reactions considered too general to be informative and those not reasonably associated with the use of the drug because they were associated with the condition being treated or are very common in the treated population. The data described below reflect worldwide clinical trial exposure to BYSTOLIC in 6545 patients, including 5038 patients treated for hypertension and the remaining 1507 subjects treated for other cardiovascular diseases. Doses ranged from 0.5 mg to 40 mg. Patients received BYSTOLIC for up to 24 months, with over 1900 patients treated for at least 6 months, and approximately 1300 patients for more than one year. HYPERTENSION: In placebo-controlled clinical trials comparing BYSTOLIC with placebo, discontinuation of therapy due to adverse reactions was reported in 2.8% of patients treated with nebivolol and 2.2% of patients given placebo. The most common adverse reactions that led to discontinuation of BYSTOLIC were headache (0.4%), nausea (0.2%) and bradycardia (0.2%).Table 1 lists treatment-emergent adverse reactions that were reported in three 12-week, placebo-controlled monotherapy trials involving 1597 hypertensive patients treated with either 5 mg, 10 mg, or 20-40 mg of BYSTOLIC and 205 patients given placebo and for which the rate of occurrence was at least 1% of patients treated with nebivolol and greater than the rate for those treated with placebo in at least one dose group.

Table 1. Treatment-Emergent Adverse Reactions with an Incidence (over 6 weeks) ≥ 1% in BYSTOLIC-Treated Patients and at a Higher Frequency than Placebo-Treated Patients

System Organ Class – Preferred Term

Placebo

(n = 205)(%)

Nebivolol5 mg

(n = 459)(%)

Nebivolol10 mg

(n = 461)(%)

Nebivolol20-40 mg(n = 677)

(%)Cardiac Disorders Bradycardia 0 0 0 1Gastrointestinal Disorders Diarrhea 2 2 2 3 Nausea 0 1 3 2General Disorders Fatigue 1 2 2 5 Chest pain 0 0 1 1 Peripheral edema 0 1 1 1Nervous System Disorders Headache 6 9 6 7 Dizziness 2 2 3 4Psychiatric Disorders Insomnia 0 1 1 1Respiratory Disorders Dyspnea 0 0 1 1Skin and subcutaneous Tissue Disorders Rash 0 0 1 1

Listed below are other reported adverse reactions with an incidence of at least 1% in the more than 4300 patients treated with BYSTOLIC in controlled or open-label trials except for those already appearing in Table 1, terms too general to be informative, minor symptoms, or adverse reactions unlikely to be attributable to drug because they are common in the population. These adverse reactions were in most cases observed at a similar frequency in placebo-treated patients in the controlled studies.Body as a Whole: astheniaGastrointestinal System Disorders: abdominal pain Metabolic and Nutritional Disorders: hypercholesterolemiaNervous System Disorders: paraesthesia

6.2 Laboratory AbnormalitiesIn controlled monotherapy trials of hypertensive patients, BYSTOLIC was associated with an increase in BUN, uric acid, triglycerides and a decrease in HDL cholesterol and platelet count.

6.3 Postmarketing ExperienceThe following adverse reactions have been identified from spontaneous reports of BYSTOLIC received worldwide and have not been listed elsewhere. These adverse reactions have been chosen for inclusion due to a combination of seriousness, frequency of reporting or potential causal connection to BYSTOLIC. Adverse reactions common in the population have generally been omitted. Because these adverse reactions were reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not possible to estimate their frequency or establish a causal relationship to BYSTOLIC exposure: abnormal hepatic function (including increased AST, ALT and bilirubin), acute pulmonary edema, acute renal failure, atrioventricular block (both second and third degree), bronchospasm, erectile dysfunction, hypersensitivity (including urticaria, allergic vasculitis and rare reports of angioedema), hypotension, myocardial infarction, pruritus, psoriasis, Raynaud’s phenomenon, peripheral ischemia/claudication, somnolence, syncope, thrombocytopenia, various rashes and skin disorders, vertigo, and vomiting.

7. DRUG INTERACTIONS

7.1 CYP2D6 InhibitorsUse caution when BYSTOLIC is co-administered with CYP2D6 inhibitors (quinidine, propafenone, fluoxetine, paroxetine, etc.) [see Clinical Pharmacology (12.5)].

7.2 Hypotensive AgentsDo not use BYSTOLIC with other β-blockers. Closely monitor patients receiving catecholamine-depleting drugs, such as reserpine or guanethidine, because the added β-blocking action of BYSTOLIC may produce excessive reduction of sympathetic activity. In patients who are receiving BYSTOLIC and clonidine, discontinue BYSTOLIC for several days before the gradual tapering of clonidine.

7.3 Digitalis GlycosidesBoth digitalis glycosides and β-blockers slow atrioventricular conduction and decrease heart rate. Concomitant use can increase the risk of bradycardia.

7.4 Calcium Channel BlockersBYSTOLIC can exacerbate the effects of myocardial depressants or inhibitors of AV conduction, such as certain calcium antagonists (particularly of the phenylalkylamine [verapamil] and benzothiazepine [diltiazem] classes), or antiarrhythmic agents, such as disopyramide.

8. USE IN SPECIFIC POPULATIONS8.1 PregnancyRisk Summary Available data regarding use of BYSTOLIC in pregnant women are insufficient to determine whether there are drug-associated risks of adverse developmental outcomes. There are risks to the mother and fetus associated with poorly controlled hypertension in pregnancy. The use of beta blockers during the third trimester of pregnancy may increase the risk of hypotension, bradycardia, hypoglycemia, and respiratory depression in the neonate [see Clinical Considerations]. Oral administration of nebivolol to pregnant rats during organogenesis resulted in embryofetal and perinatal lethality at doses approximately equivalent to the maximum recommended human dose (MRHD).The estimated background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.

Clinical ConsiderationsDisease-associated maternal and/or embryo/fetal riskHypertension in pregnancy increases the maternal risk for pre-eclampsia, gestational diabetes, premature delivery, and delivery complications (e.g., need for cesarean section, and post-partum hemorrhage). Hypertension increases the fetal risk for intrauterine growth restriction and intrauterine death. Pregnant women with hypertension should be carefully monitored and managed accordingly.

Fetal/Neonatal adverse reactionsNeonates of women with hypertension, who are treated with beta-blockers during the third trimester of pregnancy, may be at increased risk for hypotension, bradycardia, hypoglycemia, and respiratory depression. Observe newborns for symptoms of hypotension, bradycardia, hypoglycemia and respiratory depression and manage accordingly.

DataAnimal DataNebivolol was shown to increase embryo-fetal and perinatal lethality in rats at approximately 1.2 times the MRHD or 40 mg/day on a mg/m2 basis. Decreased pup body weights occurred at 1.25 and 2.5 mg/kg in rats, when exposed during the perinatal period (late gestation, parturition and lactation). At 5 mg/kg and higher doses (1.2 times the MRHD), prolonged gestation, dystocia and reduced maternal care were produced with corresponding increases in late fetal deaths and stillbirths and decreased birth weight, live litter size and pup survival. These events occurred only when nebivolol was given during the perinatal period (late gestation, parturition and lactation). Insufficient numbers of pups survived at 5 mg/kg to evaluate the offspring for reproductive performance.In studies in which pregnant rats were given nebivolol during organogenesis, reduced fetal body weights were observed at maternally toxic doses of 20 and 40 mg/kg/day (5 and 10 times the MRHD), and small reversible delays in sternal and thoracic ossification associated with the reduced fetal body weights and a small increase in resorption occurred at 40 mg/kg/day (10 times the MRHD).No adverse effects on embryo-fetal viability, sex, weight or morphology were observed in studies in which nebivolol was given to pregnant rabbits at doses as high as 20 mg/kg/day (10 times the MRHD).8.2 LactationRisk SummaryThere is no information regarding the presence of nebivolol in human milk, the effects on the breastfed infant, or the effects on milk production. Nebivolol is present in rat milk [see Data]. Because of the potential for β-blockers to produce serious adverse reactions in nursing infants, especially bradycardia, BYSTOLIC is not recommended during nursing.DataIn lactating rats, maximum milk levels of unchanged nebivolol were observed at 4 hours after single and repeat doses of 2.5 mg/kg/day. The daily dose (mg/kg body weight) ingested by a rat pup is 0.3% of the dam dose for unchanged nebivolol.8.4 Pediatric UseSafety and effectiveness in pediatric patients have not been established. Pediatric studies in ages newborn to 18 years old have not been conducted because of incomplete characterization of developmental toxicity and possible adverse effects on long-term fertility [see Nonclinical Toxicology (13.1)].Juvenile Animal Toxicity DataDaily oral doses of nebivolol to juvenile rats from post-natal day 14 to post-natal day 27 showed sudden unexplained death at exposures equal to those in human poor metabolizers given a single dose of 10 mg. No mortality was seen at half the adult human exposure.In surviving rats, cardiomyopathy was seen at exposures greater than or equal to the human exposure. Male rat pups exposed to twice the human exposure showed decreases in total sperm count as well as decreases in the total and percentage of motile sperm.8.5 Geriatric Use Of the 2800 patients in the U.S. sponsored placebo-controlled clinical hypertension studies, 478 patients were 65 years of age or older. No overall differences in efficacy or in the incidence of adverse events were observed between older and younger patients. 8.6 Heart Failure In a placebo-controlled trial of 2128 patients (1067 BYSTOLIC, 1061 placebo) over 70 years of age with chronic heart failure receiving a maximum dose of 10 mg per day for a median of 20 months, no worsening of heart failure was reported with nebivolol compared to placebo. However, if heart failure worsens consider discontinuation of BYSTOLIC.

10. OVERDOSAGEIn clinical trials and worldwide postmarketing experience there were reports of BYSTOLIC overdose. The most common signs and symptoms associated with BYSTOLIC overdosage are bradycardia and hypotension. Other important adverse reactions reported with BYSTOLIC overdose include cardiac failure, dizziness, hypoglycemia, fatigue and vomiting. Other adverse reactions associated with β-blocker overdose include bronchospasm and heart block.The largest known ingestion of BYSTOLIC worldwide involved a patient who ingested up to 500 mg of BYSTOLIC along with several 100 mg tablets of acetylsalicylic acid in a suicide attempt. The patient experienced hyperhydrosis, pallor, depressed level of consciousness, hypokinesia, hypotension, sinus bradycardia, hypoglycemia, hypokalemia, respiratory failure and vomiting. The patient recovered.Because of extensive drug binding to plasma proteins, hemodialysis is not expected to enhance nebivolol clearance.If overdose occurs, provide general supportive and specific symptomatic treatment. Based on expected pharmacologic actions and recommendations for other β-blockers, consider the following general measures, including stopping BYSTOLIC, when clinically warranted:Bradycardia: Administer IV atropine. If the response is inadequate, isoproterenol or another agent with positive chronotropic properties may be given cautiously. Under some circumstances, transthoracic or transvenous pacemaker placement may be necessary.Hypotension: Administer IV fluids and vasopressors. Intravenous glucagon may be useful.Heart Block (second or third degree): Monitor and treat with isoproterenol infusion. Under some circumstances, transthoracic or transvenous pacemaker placement may be necessary.Congestive Heart Failure: Initiate therapy with digitalis glycoside and diuretics. In certain cases, consider the use of inotropic and vasodilating agents. Bronchospasm: Administer bronchodilator therapy such as a short acting inhaled β2-agonist and/or aminophylline.

Hypoglycemia: Administer IV glucose. Repeated doses of IV glucose or possibly glucagon may be required.Supportive measures should continue until clinical stability is achieved. The half-life of low doses of nebivolol is 12-19 hours.Call the National Poison Control Center (800-222-1222) for the most current information on β-blocker overdose treatment.

11. DESCRIPTION The chemical name for the active ingredient in BYSTOLIC (nebivolol) tablets is (1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS,2’SR)-bis(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)]- 2,2’-iminodiethanol hydrochloride. Nebivolol is a racemate composed of d-Nebivolol and l-Nebivolol with the stereochemical designations of [SRRR]-nebivolol and [RSSS]-nebivolol, respectively. Nebivolol’s molecular formula is (C22H25F2NO4•HCl) with the following structural formula:

MW: 441.90 g/mol

Nebivolol hydrochloride is a white to almost white powder that is soluble in methanol, dimethylsulfoxide, and N,N-dimethylformamide, sparingly soluble in ethanol, propylene glycol, and polyethylene glycol, and very slightly soluble in hexane, dichloromethane, and methylbenzene.BYSTOLIC as tablets for oral administration contains nebivolol hydrochloride equivalent to 2.5, 5, 10, and 20 mg of nebivolol base. In addition, BYSTOLIC contains the following inactive ingredients: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, D&C Red #27 Lake, FD&C Blue #2 Lake, FD&C Yellow #6 Lake, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, polysorbate 80, and sodium lauryl sulfate.

12. CLINICAL PHARMACOLOGY Nebivolol is a β-adrenergic receptor blocking agent. In extensive metabolizers (most of the population) and at doses less than or equal to 10 mg, nebivolol is preferentially β1 selective. In poor metabolizers and at higher doses, nebivolol inhibits both β1 - and β2 - adrenergic receptors. Nebivolol lacks intrinsic sympathomimetic and membrane stabilizing activity at therapeutically relevant concentrations. At clinically relevant doses, BYSTOLIC does not demonstrate α1-adrenergic receptor blockade activity. Various metabolites, including glucuronides, contribute to β-blocking activity.

12.1 Mechanism of ActionThe mechanism of action of the antihypertensive response of BYSTOLIC has not been definitively established. Possible factors that may be involved include: (1) decreased heart rate, (2) decreased myocardial contractility, (3) diminution of tonic sympathetic outflow to the periphery from cerebral vasomotor centers, (4) suppression of renin activity and (5) vasodilation and decreased peripheral vascular resistance.

12.3 PharmacokineticsNebivolol is metabolized by a number of routes, including glucuronidation and hydroxylation by CYP2D6. The active isomer (d-nebivolol) has an effective half-life of about 12 hours in CYP2D6 extensive metabolizers (most people), and 19 hours in poor metabolizers and exposure to d-nebivolol is substantially increased in poor metabolizers. This has less importance than usual, however, because the metabolites, including the hydroxyl metabolite and glucuronides (the predominant circulating metabolites), contribute to β-blocking activity.Plasma levels of d–nebivolol increase in proportion to dose in EMs and PMs for doses up to 20mg. Exposure to l-nebivolol is higher than to d-nebivolol but l-nebivolol contributes little to the drug’s activity as d-nebivolol’s beta receptor affinity is > 1000-fold higher than l-nebivolol. For the same dose, PMs attain a 5-fold higher Cmax and 10-fold higher AUC of d-nebivolol than do EMs. d-Nebivolol accumulates about 1.5-fold with repeated once-daily dosing in EMs.

AbsorptionAbsorption of BYSTOLIC is similar to an oral solution. The absolute bioavailability has not been determined. Mean peak plasma nebivolol concentrations occur approximately 1.5 to 4 hours post-dosing in EMs and PMs. Food does not alter the pharmacokinetics of nebivolol. Under fed conditions, nebivolol glucuronides are slightly reduced. BYSTOLIC may be administered without regard to meals.

DistributionThe in vitro human plasma protein binding of nebivolol is approximately 98%, mostly to albumin, and is independent of nebivolol concentrations.

MetabolismNebivolol is predominantly metabolized via direct glucuronidation of parent and to a lesser extent via N-dealkylation and oxidation via cytochrome P450 2D6. Its stereospecific metabolites contribute to the pharmacologic activity [see Drug Interactions (7)].

EliminationAfter a single oral administration of 14C-nebivolol, 38% of the dose was recovered in urine and 44% in feces for EMs and 67% in urine and 13% in feces for PMs. Essentially all nebivolol was excreted as multiple oxidative metabolites or their corresponding glucuronide conjugates.

12.4 Pharmacokinetics in Special Populations

Hepatic Diseased-Nebivolol peak plasma concentration increased 3-fold, exposure (AUC) increased 10-fold, and the apparent clearance decreased by 86% in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B). No formal studies have been performed in patients with severe hepatic impairment and nebivolol should be contraindicated for these patients [see Dosage and Administration (2.1)].

Renal DiseaseThe apparent clearance of nebivolol was unchanged following a single 5 mg dose of BYSTOLIC in patients with mild renal impairment (ClCr 50 to 80 mL/min, n=7), and it was reduced negligibly in patients with moderate (ClCr 30 to 50 mL/min, n=9), but clearance was reduced by 53% in patients with severe renal impairment (ClCr <30 mL/min, n=5). No studies have been conducted in patients on dialysis [see Dosage and Administration (2.1)].

12.5 Drug-Drug InteractionsDrugs that inhibit CYP2D6 can be expected to increase plasma levels of nebivolol. When BYSTOLIC is co-administered with an inhibitor or an inducer of this enzyme, monitor patients closely and adjust the nebivolol dose according to blood pressure response. In vitro studies have demonstrated that at therapeutically relevant concentrations, d- and l-nebivolol do not inhibit any cytochrome P450 pathways. Digoxin: Concomitant administration of BYSTOLIC (10 mg once daily) and digoxin (0.25 mg once daily) for 10 days in 14 healthy adult individuals resulted in no significant changes in the pharmacokinetics of digoxin or nebivolol [see Drug Interactions (7)].Warfarin: Administration of BYSTOLIC (10 mg once daily for 10 days) led to no significant changes in the pharmacokinetics of nebivolol or R- or S-warfarin following a single 10 mg dose of warfarin. Similarly, nebivolol has no significant effects on the anticoagulant activity of warfarin, as assessed by Prothrombin time and INR profiles from 0 to 144 hours after a single 10 mg warfarin dose in 12 healthy adult volunteers.Diuretics: No pharmacokinetic interactions were observed in healthy adults between nebivolol (10 mg daily for 10 days) and furosemide (40 mg single dose), hydrochlorothiazide (25 mg once daily for 10 days), or spironolactone (25 mg once daily for 10 days).Ramipril: Concomitant administration of BYSTOLIC (10 mg once daily) and ramipril (5 mg once daily) for 10 days in 15 healthy adult volunteers produced no pharmacokinetic interactions.Losartan: Concomitant administration of BYSTOLIC (10 mg single dose) and losartan (50 mg single dose) in 20 healthy adult volunteers did not result in pharmacokinetic interactions.Fluoxetine: Fluoxetine, a CYP2D6 inhibitor, administered at 20 mg per day for 21 days prior to a single 10 mg dose of nebivolol to 10 healthy adults, led to an 8-fold increase in the AUC and 3-fold increase in Cmax for d-nebivolol [see Drug Interactions (7)].Histamine-2 Receptor Antagonists: The pharmacokinetics of nebivolol (5 mg single dose) were not affected by the co-administration of ranitidine (150 mg twice daily). Cimetidine (400 mg twice daily) causes a 23% increase in the plasma levels of d-nebivolol.Charcoal: The pharmacokinetics of nebivolol (10 mg single dose) were not affected by repeated co-administration (4, 8, 12, 16, 22, 28, 36, and 48 hours after nebivolol administration) of activated charcoal (Actidose®-Aqua).Sildenafil: The co-administration of nebivolol and sildenafil decreased AUC and Cmax of sildenafil by 21 and 23% respectively. The effect on the Cmax and AUC for d-nebivolol was also small (< 20%). The effect on vital signs (e.g., pulse and blood pressure) was approximately the sum of the effects of sildenafil and nebivolol. Other Concomitant Medications: Utilizing population pharmacokinetic analyses, derived from hypertensive patients, the following drugs were observed not to have an effect on the pharmacokinetics of nebivolol: acetaminophen, acetylsalicylic acid, atorvastatin, esomeprazole, ibuprofen, levothyroxine sodium, metformin, sildenafil, simvastatin, or tocopherol.Protein Binding: No meaningful changes in the extent of in vitro binding of nebivolol to human plasma proteins were noted in the presence of high concentrations of diazepam, digoxin, diphenylhydantoin, enalapril, hydrochlorothiazide, imipramine, indomethacin, propranolol, sulfamethazine, tolbutamide, or warfarin. Additionally, nebivolol did not significantly alter the protein binding of the following drugs: diazepam, digoxin, diphenylhydantoin, hydrochlorothiazide, imipramine, or warfarin at their therapeutic concentrations.

13. NONCLINICAL TOXICOLOGY

13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of FertilityIn a two-year study of nebivolol in mice, a statistically significant increase in the incidence of testicular Leydig cell hyperplasia and adenomas was observed at 40 mg/kg/day (5 times the maximally recommended human dose of 40 mg on a mg/m2 basis). Similar findings were not reported in mice administered doses equal to approximately 0.3 or 1.2 times the maximum recommended human dose. No evidence of a tumorigenic effect was observed in a 24-month study in Wistar rats receiving doses of nebivolol 2.5, 10 and

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use BYSTOLIC safely and effectively. See full prescribing information for BYSTOLIC.

BYSTOLIC® (nebivolol) tablets, for oral useInitial U.S. Approval: 2007

-------------------------------------INDICATIONS AND USAGE-------------------------------------BYSTOLIC is a beta-adrenergic blocking agent indicated for the treatment of hypertension, to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events, primarily strokes and myocardial infarctions. (1.1)

----------------------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION---------------------------------Can be taken with and without food. Individualize to the needs of the patient and monitor during up-titration. (2)• Hypertension: Most patients start at 5 mg once daily. Dose can be increased at 2-week

intervals up to 40 mg. (2.1)

--------------------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS-------------------------------Tablets: 2.5, 5, 10, 20 mg (3)

----------------------------------------CONTRAINDICATIONS---------------------------------------• Severe bradycardia (4)• Heart block greater than first degree (4)• Patients with cardiogenic shock (4)• Decompensated cardiac failure (4)• Sick sinus syndrome (unless a permanent pacemaker is in place) (4)• Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh >B) (4)• Hypersensitive to any component of this product (4)

----------------------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS--------------------------------- • Acute exacerbation of coronary artery disease upon cessation of therapy: Do not

abruptly discontinue. (5.1)• Diabetes: Monitor glucose as β-blockers may mask symptoms of hypoglycemia. (5.5)

----------------------------------------ADVERSE REACTIONS---------------------------------------Most common adverse reactions (6.1):• Headache, fatigue

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, Contact Allergan at 1-800-678-1605 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

----------------------------------------DRUG INTERACTIONS---------------------------------------• CYP2D6 enzyme inhibitors may increase nebivolol levels. (7.1)• Reserpine or clonidine may produce excessive reduction of sympathetic activity. (7.2)• Both digitalis glycosides and β-blockers slow atrioventricular conduction and decrease

heart rate. Concomitant use can increase the risk of bradycardia. (7.3)• Verapamil- or diltiazem-type calcium channel blockers may cause excessive reductions

in heart rate, blood pressure, and cardiac contractility. (7.4)

----------------------------------USE IN SPECIFIC POPULATIONS---------------------------------• Lactation: Breastfeeding is not recommended. (8.2)

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling.

Revised: 01/2019

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* 7. DRUG INTERACTIONS1. INDICATIONS AND USAGE 7.1 CYP2D6 Inhibitors 1.1 Hypertension 7.2 Hypotensive Agents2. DOSAGE AND ADMINISTRATION 7.3 Digitalis Glycosides 2.1 Hypertension 7.4 Calcium Channel Blockers 2.2 Subpopulations 8. USE IN SPECIFIC POPULATIONS 3. DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 8.1 Pregnancy 4. CONTRAINDICATIONS 8.2 Lactation5. WARNINGS AND PRECAUTIONS 8.4 Pediatric Use 5.1 Abrupt Cessation of Therapy 8.5 Geriatric Use 5.2 Angina and Acute Myocardial Infarction 8.6 Heart Failure 5.3 Bronchospastic Diseases 10. OVERDOSAGE 5.4 Anesthesia and Major Surgery 11. DESCRIPTION 5.5 Diabetes and Hypoglycemia 12. CLINICAL PHARMACOLOGY 5.6 Thyrotoxicosis 12.1 Mechanism of Action 5.7 Peripheral Vascular Disease 12.3 Pharmacokinetics 5.8 Non-dihydropyridine Calcium Channel Blockers 12.4 Pharmacokinetics in Special Populations 5.9 Use with CYP2D6 Inhibitors 12.5 Drug-Drug Interactions 5.10 Impaired Renal Function 13. NONCLINICAL TOXICOLOGY 5.11 Impaired Hepatic Function 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 5.12 Risk of Anaphylactic Reactions 14. CLINICAL STUDIES 5.13 Pheochromocytoma 14.1 Hypertension6. ADVERSE REACTIONS 16. HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 6.1 Clinical Studies Experience 17. PATIENT COUNSELING INFORMATION 6.2 Laboratory Abnormalities 6.3 Postmarketing Experience *Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1. INDICATIONS AND USAGE

1.1 HypertensionBYSTOLIC is indicated for the treatment of hypertension, to lower blood pressure [see Clinical Studies (14.1)]. BYSTOLIC may be used alone or in combination with other antihypertensive agents [see Drug Interactions (7)]. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events, primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes, including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with BYSTOLIC. Control of high blood pressure should be part of comprehensive cardiovascular risk management, including, as appropriate, lipid control, diabetes management, antithrombotic therapy, smoking cessation, exercise, and limited sodium intake. Many patients will require more than one drug to achieve blood pressure goals. For specific advice on goals and management, see published guidelines, such as those of the National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Numerous antihypertensive drugs, from a variety of pharmacologic classes and with different mechanisms of action, have been shown in randomized controlled trials to reduce cardiovascular morbidity and mortality, and it can be concluded that it is blood pressure reduction, and not some other pharmacologic property of the drugs, that is largely responsible for those benefits. The largest and most consistent cardiovascular outcome benefit has been a reduction in the risk of stroke, but reductions in myocardial infarction and cardiovascular mortality also have been seen regularly. Elevated systolic or diastolic pressure causes increased cardiovascular risk, and the absolute risk increase per mmHg is greater at higher blood pressures, so that even modest reductions of severe hypertension can provide substantial benefit. Relative risk reduction from blood pressure reduction is similar across populations with varying absolute risk, so the absolute benefit is greater in patients who are at higher risk independent of their hypertension (for example, patients with diabetes or hyperlipidemia), and such patients would be expected to benefit from more aggressive treatment to a lower blood pressure goal. Some antihypertensive drugs have smaller blood pressure effects (as monotherapy) in black patients, and many antihypertensive drugs have additional approved indications and effects (e.g., on angina, heart failure, or diabetic kidney disease). These considerations may guide selection of therapy.

40 mg/kg/day (equivalent to 0.6, 2.4, and 10 times the maximally recommended human dose). Co-administration of dihydrotestosterone reduced blood LH levels and prevented the Leydig cell hyperplasia, consistent with an indirect LH-mediated effect of nebivolol in mice and not thought to be clinically relevant in man. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, parallel-group study in healthy male volunteers was conducted to determine the effects of nebivolol on adrenal function, luteinizing hormone, and testosterone levels. This study demonstrated that 6 weeks of daily dosing with 10 mg of nebivolol had no significant effect on ACTH-stimulated mean serum cortisol AUC0-120 min, serum LH, or serum total testosterone. Effects on spermatogenesis were seen in male rats and mice at ≥ 40 mg/kg/day (10 and 5 times the MRHD, respectively). For rats the effects on spermatogenesis were not reversed and may have worsened during a four week recovery period. The effects of nebivolol on sperm in mice, however, were partially reversible. Mutagenesis: Nebivolol was not genotoxic when tested in a battery of assays (Ames, in vitro mouse lymphoma TK+/-, in vitro human peripheral lymphocyte chromosome aberration, in vivo Drosophila melanogaster sex-linked recessive lethal, and in vivo mouse bone marrow micronucleus tests).

14. CLINICAL STUDIES

14.1 HypertensionThe antihypertensive effectiveness of BYSTOLIC as monotherapy has been demonstrated in three randomized, double-blind, multi-center, placebo-controlled trials at doses ranging from 1.25 to 40 mg for 12 weeks (Studies 1, 2, and 3). A fourth placebo-controlled trial demonstrated additional antihypertensive effects of BYSTOLIC at doses ranging from 5 to 20 mg when administered concomitantly with up to two other antihypertensive agents (ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and thiazide diuretics) in patients with inadequate blood pressure control. The three monotherapy trials included a total of 2016 patients (1811 BYSTOLIC, 205 placebo) with mild to moderate hypertension who had baseline diastolic blood pressures (DBP) of 95 to 109 mmHg. Patients received either BYSTOLIC or placebo once daily for twelve weeks. Two of these monotherapy trials (Studies 1 and 2) studied 1716 patients in the general hypertensive population with a mean age of 54 years, 55% males, 26% non-Caucasians, 7% diabetics and 6% genotyped as PMs. The third monotherapy trial (Study 3) studied 300 Black patients with a mean age of 51 years, 45% males, 14% diabetics, and 3% as PMs. Placebo-subtracted blood pressure reductions by dose for each study are presented in Table 2. Most studies showed increasing response to doses above 5 mg.

Table 2. Placebo-Subtracted Least-Square Mean Reductions in Trough Sitting Systolic/Diastolic Blood Pressure (SiSBP/SiDBP mmHg)

by Dose in Studies with Once Daily BYSTOLIC

Nebivolol dose (mg)

1.25 2.5 5.0 10 20 30-40

Study 1 -6.6*/-5.1* -8.5*/-5.6* -8.1*/-5.5* -9.2*/-6.3* -8.7*/-6.9* -11.7*/-8.3*

Study 2 -3.8/-3.2* -3.1/-3.9* -6.3*/-4.5*

Study 3¶ -1.5/-2.9 -2.6/-4.9* -6.0*/-6.1* -7.2*/-6.1* -6.8*/-5.5*

Study 4^ -5.7*/-3.3* -3.7*/-3.5* -6.2*/-4.6*

* p<0.05 based on pair-wise comparison vs. placebo¶ Study enrolled only African Americans. ^ Study on top of one or two other antihypertensive medications.

Study 4 enrolled 669 patients with a mean age of 54 years, 55% males, 54% Caucasians, 29% Blacks, 15% Hispanics, 1% Asians, 14% diabetics, and 5% PMs. BYSTOLIC, 5 mg to 20 mg, administered once daily concomitantly with stable doses of up to two other antihypertensive agents (ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and thiazide diuretics) resulted in significant additional antihypertensive effects over placebo compared to baseline blood pressure. Effectiveness was similar in subgroups analyzed by age and sex. Effectiveness was established in Blacks, but as monotherapy the magnitude of effect was somewhat less than in Caucasians. The blood pressure lowering effect of BYSTOLIC was seen within two weeks of treatment and was maintained over the 24-hour dosing interval.There are no trials of BYSTOLIC demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but at least one pharmacologically similar drug has demonstrated such benefits.

16. HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLINGBYSTOLIC is available as tablets for oral administration containing nebivolol hydrochloride equivalent to 2.5, 5, 10, and 20 mg of nebivolol.BYSTOLIC tablets are triangular-shaped, biconvex, unscored, differentiated by color and are engraved with “FL” on one side and the number of mg (2 ½, 5, 10, or 20) on the other side. BYSTOLIC tablets are supplied in the following strengths and package configurations:

BYSTOLICTabletStrength

PackageConfiguration NDC # Tablet Color

2.5 mg

Bottle of 30 0456-1402-30

Light BlueBottle of 90 0456-1402-90Bottle of 100 0456-1402-0110 x 10 Unit Dose 0456-1402-63

5 mg

Bottle of 30 0456-1405-30

BeigeBottle of 90 0456-1405-90Bottle of 100 0456-1405-0110 x 10 Unit Dose 0456-1405-63

10 mg

Bottle of 30 0456-1410-30

Pinkish-PurpleBottle of 90 0456-1410-90Bottle of 100 0456-1410-0110 x 10 Unit Dose 0456-1410-63

20 mg

Bottle of 30 0456-1420-30

Light BlueBottle of 90 0456-1420-90Bottle of 100 0456-1420-0110 x 10 Unit Dose 0456-1420-63

Store at 20° to 25°C (68° to 77°F) [see USP for Controlled Room Temperature].Dispense in a tight, light-resistant container as defined in the USP using a child-resistant closure.

17. PATIENT COUNSELING INFORMATION

See FDA-approved patient labeling (Patient Information).

• Patient AdviceAdvise patients to take BYSTOLIC regularly and continuously, as directed. BYSTOLIC can be taken with or without food. If a dose is missed, take the next scheduled dose only (without doubling it). Do not interrupt or discontinue BYSTOLIC without consulting the physician.Patients should know how they react to this medicine before they operate automobiles, use machinery, or engage in other tasks requiring alertness.Advise patients to consult a physician if any difficulty in breathing occurs, or if they develop signs or symptoms of worsening congestive heart failure such as weight gain or increasing shortness of breath, or excessive bradycardia.Caution patients subject to spontaneous hypoglycemia, or diabetic patients receiving insulin or oral hypoglycemic agents, that β-blockers may mask some of the manifestations of hypoglycemia, particularly tachycardia.

Distributed by:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940

Licensed from Mylan Laboratories, Inc.

Under license from Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgium

Bystolic® is a registered trademark of Forest Laboratories, LLC, an Allergan affiliate.

Actidose®-Aqua is a registered trademark of Paddock Laboratories, LLC

© 2019 Allergan. All rights reserved.

v 2.0USPI1402

BYS112603-v2-F-01/19

PATIENT INFORMATIONBYSTOLIC® (bi-STOL-ik)

(nebivolol) Tablets

Read the Patient Information that comes with BYSTOLIC before you start taking it and each time you get a refill. There may be new information. This information does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment. If you have any questions about BYSTOLIC, ask your doctor or pharmacist.

WHAT IS BYSTOLIC? BYSTOLIC is a kind of prescription medicine called a “beta-blocker”. BYSTOLIC treats:• High blood pressure (hypertension) BYSTOLIC can lower blood pressure when used by itself and with other medicines. BYSTOLIC is not approved for children less than 18 years of age.

WHO SHOULD NOT TAKE BYSTOLIC? Do not take BYSTOLIC if you: • Have heart failure and are in the ICU or need medicines to keep up

your blood circulation • Have a slow heartbeat or your heart skips beats (irregular heartbeat) • Have severe liver damage • Are allergic to any ingredient in BYSTOLIC. The active ingredient is

nebivolol. See the end of this leaflet for a list of ingredients.

WHAT SHOULD I TELL MY DOCTOR BEFORE TAKING BYSTOLIC?

Tell your doctor about all of your medical problems, including if you: • Have asthma or other lung problems (such as bronchitis or

emphysema) • Have problems with blood flow in your feet and legs (peripheral

vascular disease) BYSTOLIC can make symptoms of blood flow problems worse.

• Have diabetes and take medicine to control blood sugar• Have thyroid problems • Have liver or kidney problems• Had allergic reactions to medications or have allergies• Have a condition called pheochromocytoma • Are pregnant or trying to become pregnant. It is not known if

BYSTOLIC is safe for your unborn baby. Talk with your doctor about the best way to treat high blood pressure while you are pregnant.

• Are breastfeeding. It is not known if BYSTOLIC passes into your breast milk. You should not breastfeed while using BYSTOLIC.

• Are scheduled for surgery and will be given anesthetic agents

Tell your doctor about all the medicines you take. Include prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal products. BYSTOLIC and certain other medicines can affect each other and cause serious side effects. Keep a list of all the medicines you take. Show this list to your doctor and pharmacist before you start a new medicine.

HOW SHOULD I TAKE BYSTOLIC? • Do not suddenly stop taking BYSTOLIC. You could have chest pain or

a heart attack. If your doctor decides to stop BYSTOLIC, your doctor may slowly lower your dose over time before stopping it completely.

• Take BYSTOLIC every day exactly as your doctor tells you. Your doctor will tell you how much BYSTOLIC to take and how often. Your doctor may start with a low dose and raise it over time.

• Do not stop taking BYSTOLIC or change your dose without talking with your doctor.

• Take BYSTOLIC with or without food.

• If you miss a dose, take your dose as soon as you remember, unless it is close to the time to take your next dose. Do not take 2 doses at the same time. Take your next dose at the usual time.

• If you take too much BYSTOLIC, call your doctor or poison control center right away.

WHAT ARE POSSIBLE SIDE EFFECTS OF BYSTOLIC? • Low blood pressure and feeling dizzy. If you feel dizzy, sit or lie down

and tell your doctor right away.• Tiredness• Slow heartbeat• Headache• Leg swelling due to fluid retention (edema). Tell your doctor if you

gain weight or have trouble breathing while taking BYSTOLIC. Tell your doctor if you have any side effects that bother you or don’t go away.

HOW SHOULD I STORE BYSTOLIC? • Store BYSTOLIC between 68° to 77°F (20° - 25°C). • Safely throw away BYSTOLIC that is out of date or no longer needed. • Keep BYSTOLIC and all medicines out of the reach of children.

GENERAL INFORMATION ABOUT BYSTOLIC Doctors sometimes prescribe medicines for conditions not included in the patient information leaflets.

• Only use BYSTOLIC for the medical problem it was prescribed for.• Do not give BYSTOLIC to other people, even if they have the same

symptoms. It may harm them.

This leaflet summarizes the most important information about BYSTOLIC. For more information:

• Talk with your doctor. • Ask your doctor or pharmacist for information about BYSTOLIC

that is written for healthcare professionals. • Visit www.BYSTOLIC.com on the web or call 1-800-678-1605.

WHAT IS IN BYSTOLIC? Active Ingredient: NebivololInactive Ingredients: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, D&C Red #27 Lake, FD&C Blue #2 Lake, FD&C Yellow #6 Lake, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, polysorbate 80, and sodium lauryl sulfate

WHAT IS HIGH BLOOD PRESSURE (HYPERTENSION)?Blood pressure is the force in your blood vessels when your heart beats and when your heart rests. You have high blood pressure when the force is too great.High blood pressure makes the heart work harder to pump blood through the body and causes damage to the blood vessels. BYSTOLIC tablets can help your blood vessels relax so your blood pressure is lower. Medicines that lower your blood pressure lower your chance of having a stroke or heart attack.

Rev. January 2019

Distributed by:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940Licensed from Mylan Laboratories, Inc.Under license from Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, BelgiumBystolic® is a registered trademark of Forest Laboratories, LLC, an Allergan affiliate.Actidose®-Aqua is a registered trademark of Paddock Laboratories, LLC© 2019 Allergan. All rights reserved.V2.0MG1402

HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION These highlights do not include all the information needed to use BYSTOLIC safely and effectively. See full prescribing information for BYSTOLIC.

BYSTOLIC® (nebivolol) tablets, for oral useInitial U.S. Approval: 2007

-------------------------------------INDICATIONS AND USAGE-------------------------------------BYSTOLIC is a beta-adrenergic blocking agent indicated for the treatment of hypertension, to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events, primarily strokes and myocardial infarctions. (1.1)

----------------------------------DOSAGE AND ADMINISTRATION---------------------------------Can be taken with and without food. Individualize to the needs of the patient and monitor during up-titration. (2)• Hypertension: Most patients start at 5 mg once daily. Dose can be increased at 2-week

intervals up to 40 mg. (2.1)

--------------------------------DOSAGE FORMS AND STRENGTHS-------------------------------Tablets: 2.5, 5, 10, 20 mg (3)

----------------------------------------CONTRAINDICATIONS---------------------------------------• Severe bradycardia (4)• Heart block greater than first degree (4)• Patients with cardiogenic shock (4)• Decompensated cardiac failure (4)• Sick sinus syndrome (unless a permanent pacemaker is in place) (4)• Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh >B) (4)• Hypersensitive to any component of this product (4)

----------------------------------WARNINGS AND PRECAUTIONS--------------------------------- • Acute exacerbation of coronary artery disease upon cessation of therapy: Do not

abruptly discontinue. (5.1)• Diabetes: Monitor glucose as β-blockers may mask symptoms of hypoglycemia. (5.5)

----------------------------------------ADVERSE REACTIONS---------------------------------------Most common adverse reactions (6.1):• Headache, fatigue

To report SUSPECTED ADVERSE REACTIONS, Contact Allergan at 1-800-678-1605 or FDA at 1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.

----------------------------------------DRUG INTERACTIONS---------------------------------------• CYP2D6 enzyme inhibitors may increase nebivolol levels. (7.1)• Reserpine or clonidine may produce excessive reduction of sympathetic activity. (7.2)• Both digitalis glycosides and β-blockers slow atrioventricular conduction and decrease

heart rate. Concomitant use can increase the risk of bradycardia. (7.3)• Verapamil- or diltiazem-type calcium channel blockers may cause excessive reductions

in heart rate, blood pressure, and cardiac contractility. (7.4)

----------------------------------USE IN SPECIFIC POPULATIONS---------------------------------• Lactation: Breastfeeding is not recommended. (8.2)

See 17 for PATIENT COUNSELING INFORMATION and FDA-approved patient labeling.

Revised: 01/2019

FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS* 7. DRUG INTERACTIONS1. INDICATIONS AND USAGE 7.1 CYP2D6 Inhibitors 1.1 Hypertension 7.2 Hypotensive Agents2. DOSAGE AND ADMINISTRATION 7.3 Digitalis Glycosides 2.1 Hypertension 7.4 Calcium Channel Blockers 2.2 Subpopulations 8. USE IN SPECIFIC POPULATIONS 3. DOSAGE FORMS AND STRENGTHS 8.1 Pregnancy 4. CONTRAINDICATIONS 8.2 Lactation5. WARNINGS AND PRECAUTIONS 8.4 Pediatric Use 5.1 Abrupt Cessation of Therapy 8.5 Geriatric Use 5.2 Angina and Acute Myocardial Infarction 8.6 Heart Failure 5.3 Bronchospastic Diseases 10. OVERDOSAGE 5.4 Anesthesia and Major Surgery 11. DESCRIPTION 5.5 Diabetes and Hypoglycemia 12. CLINICAL PHARMACOLOGY 5.6 Thyrotoxicosis 12.1 Mechanism of Action 5.7 Peripheral Vascular Disease 12.3 Pharmacokinetics 5.8 Non-dihydropyridine Calcium Channel Blockers 12.4 Pharmacokinetics in Special Populations 5.9 Use with CYP2D6 Inhibitors 12.5 Drug-Drug Interactions 5.10 Impaired Renal Function 13. NONCLINICAL TOXICOLOGY 5.11 Impaired Hepatic Function 13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility 5.12 Risk of Anaphylactic Reactions 14. CLINICAL STUDIES 5.13 Pheochromocytoma 14.1 Hypertension6. ADVERSE REACTIONS 16. HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING 6.1 Clinical Studies Experience 17. PATIENT COUNSELING INFORMATION 6.2 Laboratory Abnormalities 6.3 Postmarketing Experience *Sections or subsections omitted from the full prescribing information are not listed.

FULL PRESCRIBING INFORMATION

1. INDICATIONS AND USAGE

1.1 HypertensionBYSTOLIC is indicated for the treatment of hypertension, to lower blood pressure [see Clinical Studies (14.1)]. BYSTOLIC may be used alone or in combination with other antihypertensive agents [see Drug Interactions (7)]. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events, primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes, including the class to which this drug principally belongs. There are no controlled trials demonstrating risk reduction with BYSTOLIC. Control of high blood pressure should be part of comprehensive cardiovascular risk management, including, as appropriate, lipid control, diabetes management, antithrombotic therapy, smoking cessation, exercise, and limited sodium intake. Many patients will require more than one drug to achieve blood pressure goals. For specific advice on goals and management, see published guidelines, such as those of the National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Numerous antihypertensive drugs, from a variety of pharmacologic classes and with different mechanisms of action, have been shown in randomized controlled trials to reduce cardiovascular morbidity and mortality, and it can be concluded that it is blood pressure reduction, and not some other pharmacologic property of the drugs, that is largely responsible for those benefits. The largest and most consistent cardiovascular outcome benefit has been a reduction in the risk of stroke, but reductions in myocardial infarction and cardiovascular mortality also have been seen regularly. Elevated systolic or diastolic pressure causes increased cardiovascular risk, and the absolute risk increase per mmHg is greater at higher blood pressures, so that even modest reductions of severe hypertension can provide substantial benefit. Relative risk reduction from blood pressure reduction is similar across populations with varying absolute risk, so the absolute benefit is greater in patients who are at higher risk independent of their hypertension (for example, patients with diabetes or hyperlipidemia), and such patients would be expected to benefit from more aggressive treatment to a lower blood pressure goal. Some antihypertensive drugs have smaller blood pressure effects (as monotherapy) in black patients, and many antihypertensive drugs have additional approved indications and effects (e.g., on angina, heart failure, or diabetic kidney disease). These considerations may guide selection of therapy.

40 mg/kg/day (equivalent to 0.6, 2.4, and 10 times the maximally recommended human dose). Co-administration of dihydrotestosterone reduced blood LH levels and prevented the Leydig cell hyperplasia, consistent with an indirect LH-mediated effect of nebivolol in mice and not thought to be clinically relevant in man. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, parallel-group study in healthy male volunteers was conducted to determine the effects of nebivolol on adrenal function, luteinizing hormone, and testosterone levels. This study demonstrated that 6 weeks of daily dosing with 10 mg of nebivolol had no significant effect on ACTH-stimulated mean serum cortisol AUC0-120 min, serum LH, or serum total testosterone. Effects on spermatogenesis were seen in male rats and mice at ≥ 40 mg/kg/day (10 and 5 times the MRHD, respectively). For rats the effects on spermatogenesis were not reversed and may have worsened during a four week recovery period. The effects of nebivolol on sperm in mice, however, were partially reversible. Mutagenesis: Nebivolol was not genotoxic when tested in a battery of assays (Ames, in vitro mouse lymphoma TK+/-, in vitro human peripheral lymphocyte chromosome aberration, in vivo Drosophila melanogaster sex-linked recessive lethal, and in vivo mouse bone marrow micronucleus tests).

14. CLINICAL STUDIES

14.1 HypertensionThe antihypertensive effectiveness of BYSTOLIC as monotherapy has been demonstrated in three randomized, double-blind, multi-center, placebo-controlled trials at doses ranging from 1.25 to 40 mg for 12 weeks (Studies 1, 2, and 3). A fourth placebo-controlled trial demonstrated additional antihypertensive effects of BYSTOLIC at doses ranging from 5 to 20 mg when administered concomitantly with up to two other antihypertensive agents (ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and thiazide diuretics) in patients with inadequate blood pressure control. The three monotherapy trials included a total of 2016 patients (1811 BYSTOLIC, 205 placebo) with mild to moderate hypertension who had baseline diastolic blood pressures (DBP) of 95 to 109 mmHg. Patients received either BYSTOLIC or placebo once daily for twelve weeks. Two of these monotherapy trials (Studies 1 and 2) studied 1716 patients in the general hypertensive population with a mean age of 54 years, 55% males, 26% non-Caucasians, 7% diabetics and 6% genotyped as PMs. The third monotherapy trial (Study 3) studied 300 Black patients with a mean age of 51 years, 45% males, 14% diabetics, and 3% as PMs. Placebo-subtracted blood pressure reductions by dose for each study are presented in Table 2. Most studies showed increasing response to doses above 5 mg.

Table 2. Placebo-Subtracted Least-Square Mean Reductions in Trough Sitting Systolic/Diastolic Blood Pressure (SiSBP/SiDBP mmHg)

by Dose in Studies with Once Daily BYSTOLIC

Nebivolol dose (mg)

1.25 2.5 5.0 10 20 30-40

Study 1 -6.6*/-5.1* -8.5*/-5.6* -8.1*/-5.5* -9.2*/-6.3* -8.7*/-6.9* -11.7*/-8.3*

Study 2 -3.8/-3.2* -3.1/-3.9* -6.3*/-4.5*

Study 3¶ -1.5/-2.9 -2.6/-4.9* -6.0*/-6.1* -7.2*/-6.1* -6.8*/-5.5*

Study 4^ -5.7*/-3.3* -3.7*/-3.5* -6.2*/-4.6*

* p<0.05 based on pair-wise comparison vs. placebo¶ Study enrolled only African Americans. ^ Study on top of one or two other antihypertensive medications.

Study 4 enrolled 669 patients with a mean age of 54 years, 55% males, 54% Caucasians, 29% Blacks, 15% Hispanics, 1% Asians, 14% diabetics, and 5% PMs. BYSTOLIC, 5 mg to 20 mg, administered once daily concomitantly with stable doses of up to two other antihypertensive agents (ACE inhibitors, angiotensin II receptor antagonists, and thiazide diuretics) resulted in significant additional antihypertensive effects over placebo compared to baseline blood pressure. Effectiveness was similar in subgroups analyzed by age and sex. Effectiveness was established in Blacks, but as monotherapy the magnitude of effect was somewhat less than in Caucasians. The blood pressure lowering effect of BYSTOLIC was seen within two weeks of treatment and was maintained over the 24-hour dosing interval.There are no trials of BYSTOLIC demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but at least one pharmacologically similar drug has demonstrated such benefits.

16. HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLINGBYSTOLIC is available as tablets for oral administration containing nebivolol hydrochloride equivalent to 2.5, 5, 10, and 20 mg of nebivolol.BYSTOLIC tablets are triangular-shaped, biconvex, unscored, differentiated by color and are engraved with “FL” on one side and the number of mg (2 ½, 5, 10, or 20) on the other side. BYSTOLIC tablets are supplied in the following strengths and package configurations:

BYSTOLICTabletStrength

PackageConfiguration NDC # Tablet Color

2.5 mg

Bottle of 30 0456-1402-30

Light BlueBottle of 90 0456-1402-90Bottle of 100 0456-1402-0110 x 10 Unit Dose 0456-1402-63

5 mg

Bottle of 30 0456-1405-30

BeigeBottle of 90 0456-1405-90Bottle of 100 0456-1405-0110 x 10 Unit Dose 0456-1405-63

10 mg

Bottle of 30 0456-1410-30

Pinkish-PurpleBottle of 90 0456-1410-90Bottle of 100 0456-1410-0110 x 10 Unit Dose 0456-1410-63

20 mg

Bottle of 30 0456-1420-30

Light BlueBottle of 90 0456-1420-90Bottle of 100 0456-1420-0110 x 10 Unit Dose 0456-1420-63

Store at 20° to 25°C (68° to 77°F) [see USP for Controlled Room Temperature].Dispense in a tight, light-resistant container as defined in the USP using a child-resistant closure.

17. PATIENT COUNSELING INFORMATION

See FDA-approved patient labeling (Patient Information).

• Patient AdviceAdvise patients to take BYSTOLIC regularly and continuously, as directed. BYSTOLIC can be taken with or without food. If a dose is missed, take the next scheduled dose only (without doubling it). Do not interrupt or discontinue BYSTOLIC without consulting the physician.Patients should know how they react to this medicine before they operate automobiles, use machinery, or engage in other tasks requiring alertness.Advise patients to consult a physician if any difficulty in breathing occurs, or if they develop signs or symptoms of worsening congestive heart failure such as weight gain or increasing shortness of breath, or excessive bradycardia.Caution patients subject to spontaneous hypoglycemia, or diabetic patients receiving insulin or oral hypoglycemic agents, that β-blockers may mask some of the manifestations of hypoglycemia, particularly tachycardia.

Distributed by:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940

Licensed from Mylan Laboratories, Inc.

Under license from Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, Belgium

Bystolic® is a registered trademark of Forest Laboratories, LLC, an Allergan affiliate.

Actidose®-Aqua is a registered trademark of Paddock Laboratories, LLC

© 2019 Allergan. All rights reserved.

v 2.0USPI1402

BYS112603-v2-F-01/19

PATIENT INFORMATIONBYSTOLIC® (bi-STOL-ik)

(nebivolol) Tablets

Read the Patient Information that comes with BYSTOLIC before you start taking it and each time you get a refill. There may be new information. This information does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment. If you have any questions about BYSTOLIC, ask your doctor or pharmacist.

WHAT IS BYSTOLIC? BYSTOLIC is a kind of prescription medicine called a “beta-blocker”. BYSTOLIC treats:• High blood pressure (hypertension) BYSTOLIC can lower blood pressure when used by itself and with other medicines. BYSTOLIC is not approved for children less than 18 years of age.

WHO SHOULD NOT TAKE BYSTOLIC? Do not take BYSTOLIC if you: • Have heart failure and are in the ICU or need medicines to keep up

your blood circulation • Have a slow heartbeat or your heart skips beats (irregular heartbeat) • Have severe liver damage • Are allergic to any ingredient in BYSTOLIC. The active ingredient is

nebivolol. See the end of this leaflet for a list of ingredients.

WHAT SHOULD I TELL MY DOCTOR BEFORE TAKING BYSTOLIC?

Tell your doctor about all of your medical problems, including if you: • Have asthma or other lung problems (such as bronchitis or

emphysema) • Have problems with blood flow in your feet and legs (peripheral

vascular disease) BYSTOLIC can make symptoms of blood flow problems worse.

• Have diabetes and take medicine to control blood sugar• Have thyroid problems • Have liver or kidney problems• Had allergic reactions to medications or have allergies• Have a condition called pheochromocytoma • Are pregnant or trying to become pregnant. It is not known if

BYSTOLIC is safe for your unborn baby. Talk with your doctor about the best way to treat high blood pressure while you are pregnant.

• Are breastfeeding. It is not known if BYSTOLIC passes into your breast milk. You should not breastfeed while using BYSTOLIC.

• Are scheduled for surgery and will be given anesthetic agents

Tell your doctor about all the medicines you take. Include prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal products. BYSTOLIC and certain other medicines can affect each other and cause serious side effects. Keep a list of all the medicines you take. Show this list to your doctor and pharmacist before you start a new medicine.

HOW SHOULD I TAKE BYSTOLIC? • Do not suddenly stop taking BYSTOLIC. You could have chest pain or

a heart attack. If your doctor decides to stop BYSTOLIC, your doctor may slowly lower your dose over time before stopping it completely.

• Take BYSTOLIC every day exactly as your doctor tells you. Your doctor will tell you how much BYSTOLIC to take and how often. Your doctor may start with a low dose and raise it over time.

• Do not stop taking BYSTOLIC or change your dose without talking with your doctor.

• Take BYSTOLIC with or without food.

• If you miss a dose, take your dose as soon as you remember, unless it is close to the time to take your next dose. Do not take 2 doses at the same time. Take your next dose at the usual time.

• If you take too much BYSTOLIC, call your doctor or poison control center right away.

WHAT ARE POSSIBLE SIDE EFFECTS OF BYSTOLIC? • Low blood pressure and feeling dizzy. If you feel dizzy, sit or lie down

and tell your doctor right away.• Tiredness• Slow heartbeat• Headache• Leg swelling due to fluid retention (edema). Tell your doctor if you

gain weight or have trouble breathing while taking BYSTOLIC. Tell your doctor if you have any side effects that bother you or don’t go away.

HOW SHOULD I STORE BYSTOLIC? • Store BYSTOLIC between 68° to 77°F (20° - 25°C). • Safely throw away BYSTOLIC that is out of date or no longer needed. • Keep BYSTOLIC and all medicines out of the reach of children.

GENERAL INFORMATION ABOUT BYSTOLIC Doctors sometimes prescribe medicines for conditions not included in the patient information leaflets.

• Only use BYSTOLIC for the medical problem it was prescribed for.• Do not give BYSTOLIC to other people, even if they have the same

symptoms. It may harm them.

This leaflet summarizes the most important information about BYSTOLIC. For more information:

• Talk with your doctor. • Ask your doctor or pharmacist for information about BYSTOLIC

that is written for healthcare professionals. • Visit www.BYSTOLIC.com on the web or call 1-800-678-1605.

WHAT IS IN BYSTOLIC? Active Ingredient: NebivololInactive Ingredients: colloidal silicon dioxide, croscarmellose sodium, D&C Red #27 Lake, FD&C Blue #2 Lake, FD&C Yellow #6 Lake, hypromellose, lactose monohydrate, magnesium stearate, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, polysorbate 80, and sodium lauryl sulfate

WHAT IS HIGH BLOOD PRESSURE (HYPERTENSION)?Blood pressure is the force in your blood vessels when your heart beats and when your heart rests. You have high blood pressure when the force is too great.High blood pressure makes the heart work harder to pump blood through the body and causes damage to the blood vessels. BYSTOLIC tablets can help your blood vessels relax so your blood pressure is lower. Medicines that lower your blood pressure lower your chance of having a stroke or heart attack.

Rev. January 2019

Distributed by:Allergan USA, Inc.Madison, NJ 07940Licensed from Mylan Laboratories, Inc.Under license from Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, BelgiumBystolic® is a registered trademark of Forest Laboratories, LLC, an Allergan affiliate.Actidose®-Aqua is a registered trademark of Paddock Laboratories, LLC© 2019 Allergan. All rights reserved.V2.0MG1402