timothy perren st james’s institute of oncology, leeds, uk

Timothy PerrenSt James’s Institute of Oncology, Leeds, UK

Zlepšení výsledků léčby žen s pokročilým karcinomem vaječníků: ICON7

Poděkování

• 1 528 ženám, které se účastnily studie a jejich rodinám

• GCIG skupinám– AGO, ANZGOG, GEICO, GINECO, MRC/NCRI, NSGO, NCIC CTG

• 263 klinickým centrům a jejich personálu

• Skupině řídící studii– T Perren, A Oza, AM Swart, W Qian, M Parmar, L Farrelly, C Kwakye,

N Thompson, C Irl, G Jayson, D Stark, M Sculpher, J Pfisterer, G Elser, A Kruger, P Beale, J Martyn, K Gillies, A Cervantes, F Nepote, E Pujade-Lauraine, F Marmion, B Votan, M Carey, M Bacon, R Meyer, G Kristensen, G Anderson

• MRC Clinical Trials Unit Coordination– C Kwakye, L Farrelly, AM Swart, W Qian, E Hainsworth, C Griffin

• Lékařům– F al-Terkait, S Sim, F Collinson

*Epitelový nádor ovaria, primární nádor peritonea nebo nádor vejcovodů

**Prosinec 2006 až únor 2009 Perren, et al. NEJM 2011

Schéma

Stratifikační faktory:• Stádium & rozsah cytoredukce (I–III cytoredukce na ≤1cm vs I–III cytoredukce na >1 cm

vs IV a inoperabilní III)• Předpokládané zahájení léčby (≤4 vs >4 týdny po operaci)• GCIG skupina

Akademická studie podporovaná průmyslem s cílem hodnocení Avastinu a podpory jeho registrace

paklitaxel 175 mg/m2

Karboplatina AUC 5 or 6

Karboplatina AUC 5 or 6

paklitaxel 175 mg/m2

18 cycles (12 months)

R

Avastin 7,5 mg/kg q3w

1:1

• FIGO stádium I–IIA s vysokým rizikem neboFIGO stádium IIB–IV

• Histologicky potvrzený ovariální karcinom* po chirurgické cytoredukci

n=1528**

Přehled analýz

• Studie ICON7 měla sílu k prokázání přežití bez progrese i celkového přežití:

– Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS) = 0,78 (684 příhod; 90% síla)

– Poměr rizik pro celkové přežití (OS) = 0,81 (715 příhod; 80% síla)

Perren, et al. ESMO 2010; Kristensen, et al. ASCO 2011

Perren, et al. NEJM 2011

Střední doba

sledování (měsíce)

Příhody pro hodnocení

PFS, n

Příhody pro hodnocení OS

n (% příhod nutných pro konečnou analýzu)

Konečná analýza PFS(data k 28.2.2010; ESMO 2010) 19 759 241 (34 %)

Aktualizovaná průběžná analýza OS provedená na žádost regulačních orgánů(data k 30.11.2010; ASCO 2011)

28 934 378 (53 %)

Konečná analýza OS715

(plánována na 2013)


Vstupní charakteristiky

CharakteristikaCP

(n=764)

CP + Av7,5 Av7,5 (n=764)

Střední věk, roky (rozptyl)

57 (18–81)

57 (24–82)

Primární lokalizace, % Ovarium (epitelový nádor) 87 88

Histologie, % Serózní

Světlebuněčný

69

8

69

9

FIGO stádium, % I/IIA

IIB–IIIB

IIIC/IV

10

21

69

9

20

71

Reziduum po cytoredukci, %

≤1 cm

>1 cm

Bez operace

72

25

2

73

25

2

Riziková skupina, %

FIGO III >1 cm/FIGO IV s cytoredukcí

Ostatní

31

69

30

70

ICON7: nejlepší odpověď

Nemocné s onemocněním při vstupu měřitelným, které dostaly ≥1 cyklus léčby

CP (n=263)

CP + Av7,5 Av7,5

(n=257)

Odpověď (CR/PR), n (%)

(95% interval spolehlivosti)

118 (48)

[41,5–54,0]

168 (67)

[61,3–73,0]

Rozdíl v četnosti odpovědí,

(95% interval spolehlivosti)

P (chí-kvadrát)

19,4

(10,9–27,9)

<0,0001


Data k 28.2.2010 Perren, et al. NEJM 2011

Přežití bez progrese (PFS)CP CP +

Av7,5 Av7,5

Příhody, n (%) 392 (51) 367 (48) Medián, měsíce 17,3 19,0Log-rank test p=0,0041Poměr rizik (95% interval spolehlivosti)

0,81 (0,70–0,94)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

be

z pr

ogr

ese

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

be

z pr

ogr

ese

Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 360 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

17,3 19,0

Počet v rizikuCPCP + Av7,5 Av7,5

Počet v rizikuCPCP + Av7,5 Av7,5

764764

693715

464585

216263

9173

2519

15 %

0,2

0,1

0

–0,1

–0,2

0,2

0,1

0

–0,1

–0,2

Roz

díl m

ezi r

ame

ny (

výzk

um –

kon

trol

a)R

ozdí

l mez

i ram

eny

(vý

zkum

– k

ontr

ola)

Doba (měsíce)Doba (měsíce)

Rozdíl dle KM hodnoceníPlynulá křivkaRozdíl dle KM hodnoceníPlynulá křivka

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Měsíc

Rozdíl v přežití bez progrese (Pravděpodobnost PFS

kontrola/výzkum)

6 3,7 % (92,1/95,8)

12 15,1 % (64,6/79,7)

18 7,6 % (47,3/54,9)

24 –2,5 % (39,8/37,3)


Absolutní rozdíl přežití bez progrese

CPCP + Av7,5

Av7,5

Omezený průměr odhadnutý po 36 měsících (měsíce)

20,3 21,8

Rozdíl (95% interval spolehlivosti)

1,5

(0,2–2,9)

15,1 %15,1 %

FIGO: trend p=0,71, interakce p=0,91Reziduum: trend p=0,10Stupeň: trend p=0,76, interakce p=0,95 Perren, et al. NEJM 2011

Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách (1)

Počet příhod / počet pacientek

PodskupinaCP + Av7,5

Av7,5CP

Poměr rizik

FIGO I 6/54 9/65 0,73

II 14/83 19/80 0,72

III 277/523 290/522 0,79

IV 70/104 74/97 0,69

Reziduum Optimální (≤1cm) 226/559 233/552 0,87

Suboptimální (>1cm) 131/192 145/195 0,68

Stupeň stupeň 1 10/41 16/56 0,76

stupeň 2 86/175 77/142 0,77

stupeň 3 267/538 294/556 0,81

Poměr rizik

0 1 20,5 1,5

CP + Av7,5 Av7,5 je lepší CP je lepší

Počet příhod / počet pacientek

PodskupinaCP + Av7,5

Av7,5CP

Poměr rizik

VVěk <60 202/449 210/450 0,84

60–69 134/242 142/237 0,76

≥70 31/73 40/77 0,82

ECOG PS 0 154/334 145/358 1,01

1 175/366 210/354 0,66

2 27/45 31/43 0,78

Histologie Serózní 274/525 278/529 0,85

Mucinózní 12/19 10/15 0,77

Endometroidní 26/60 25/57 0,81

Svělebuněčný 22/67 22/60 0,90

Poměr rizik

0 1 20,5 1,5

CP + Av7,5 Av7,5 je lepší CP je lepší

Věk: trend p=0,69, interakce p=0,83 ECOG PS: trend p=0,027, interakce p=0,022Histologie: interakce p=0,085 Perren, et al. NEJM 2011

Přežití bez progrese (PFS) v podskupinách (2)

Počet v rizikuCP 234 205 100 63 30 13CP + Av7,5 231 213 163 94 35 13 Av7,5

Počet v rizikuCP 234 205 100 63 30 13CP + Av7,5 231 213 163 94 35 13 Av7,5


Přežití bez progrese (PFS): nemocné s vysokým rizikem (stádium III suboptimální a stádium IV s cytoredukcí)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

be

z pr

ogr

ese

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

be

z pr

ogr

ese

Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 300 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

CP(n=234)

CP + Av7,5 Av7,5 (n=231)

Příhody, n (%) 173 (74) 158 (68)

Medián, měsíce 10,5 15,9

Log-rank test p<0,001

Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)

0,68 (0,55–0,85)

Omezený průměr 13,1 16,5

10,5 15,9

CPCP + Av7,5 Av7,5

Počet v rizikuCP 764 741 724 701 652 486 368 252 159 83 33CP + Av7,5 764 753 737 716 678 525 404 259 162 89 40 Av7,5

Počet v rizikuCP 764 741 724 701 652 486 368 252 159 83 33CP + Av7,5 764 753 737 716 678 525 404 259 162 89 40 Av7,5

Perren, et al. ESMO 2010

Časná analýza celkové přežití (OS)ESMO 2010

CPCP + Av7,5 Av7,5

Úmrtí, n (%) 130 (17) 111 (15)

Medián, měsíce Dosud nedosažen

Log-rank test p=0,098


0,81 (0,63–1,04)

Přežití 1 rok (%) 93 95

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Pozadí aktualizované analýzy celkové přežití (OS)

• Výsledky přednesena na ESMO 2010: Avastin v kombinaci se standardním režimem karboplatina–paklitaxel s následným pokračováním léčby Avastinem v monoterapii

– Prokázán benefit přežití bez progrese (PFS)

– Naznačen trend k delším celkovému přežití (OS), šlo však jen o průběžné výsledky (jen 34 % příhod nutných pro konečnou analýzu OS)

• Regulační orgány si k podpoře registrace vyžádaly další průběžnou analýzu OS po dosažení nejméně 365 (51 %) ze 715 příhod nutných pro konečnou analýzu

• Schváleno skupinou pro vedení studie, komisí pro nezávislé hodnocení data řídící komisí



Přehled analýz

• Studie ICON7 měla sílu k prokázání přežití bez progrese i celkového přežití:

– Poměr rizik pro přežití bez progrese (PFS) = 0,78 (684 příhod; 90% síla)

– Poměr rizik pro celkové přežití (OS) = 0,81 (715 příhod; 80% síla)



Střední doba

sledování (měsíce)

Příhody pro hodnocení

PFS, n

Příhody pro hodnocení OS

n (% příhod nutných pro konečnou analýzu)

Konečná analýza PFS(data k 28.2.2010; ESMO 2010) 19 759 241 (34 %)

Aktualizovaná průběžná analýza OS provedená na žádost regulačních orgánů(data k 30.11.2010; ASCO 2011)

28 934 378 (53 %)

Konečná analýza OS715

(plánována na 2013)

Data cut-off date: November 30, 2010 Perren, et al. NEJM 2011

Aktualizované hodnocení přežití bez progrese (PFS)

CP CP + Av7,5 Av7,5

Příhody, n (%) 464 (61) 470 (62)Medián, měsíce 17,4 19,8Log-rank test p=0,04Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)

0,87 (0,77–0,99)

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

be

z pr

ogr

ese

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

be

z pr

ogr

ese

Time (months)Time (months)

17,4 19,8

764764

693716

474599

350430

221229

114107

3927

Number at riskCPCP + Av7,5 Av7,5

Number at riskCPCP + Av7,5 Av7,5

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 360 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Počet v rizikuCP 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26CP + Av7,5 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19 Av7,5

Počet v rizikuCP 764 741 724 703 672 646 623 542 421 304 212 132 71 26CP + Av7,5 764 753 737 717 702 680 657 592 459 329 228 129 69 19 Av7,5


Průběžná analýza celkového přežití (na žádost regulačních orgánů)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

P

ravd

ěpo

dobn

ost

přež

ití

Doba (měsíce)Doba (měsíce)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

CPCP + Av7,5 Av7,5

Úmrtí, n (%) 200 (26) 178 (23)

Medián, měsíce Dosud nedosažen



0,85 (0,69–1,04)

Přežití 1 rok (%) 92 95

Number at riskCP 234 219 194 166 107 46 15CP + Av7,5 231 222 208 186 134 65 18 Av7,5

Number at riskCP 234 219 194 166 107 46 15CP + Av7,5 231 222 208 186 134 65 18 Av7,5

Podskupina s vysokým rizikem

CP (n=234)

CP + Av7,5 Av7,5 (n=231)

Úmrtí, n (%) 109 (47) 79 (34)

Medián, měsíce 28,8 36,6



0,64 (0,48–0,85)

Přežití 1 rok(%) 86 92


Celkové přežití (OS): nemocné s vysokým rizikem (stádium III suboptimální a stádium IV s cytoredukcí)

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

0

Time (months)Time (months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití


Celkové přežití (OS) v podskupinách dle rizika

Podskupina s nízkým rizikem

CP (n=530)

CP + Av7,5 Av7,5 (n=533)

Úmrtí, n (%) 91 (17) 99 (19)Medián, měsíce Dosud nedosaženLog-rank test p=0,64Poměr rizik(95% interval spolehlivosti)

1,07 (0,81–1,42)

Interakce: p=0,011

Kontrola, nízké rizikoVýzkum, nízké rizikoKontrola, vysoké rizikoVýzkum, vysoké riziko

1,00

0,75

0,50

0,25

0

1,00

0,75

0,50

0,25

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 390 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

Pra

vdě

podo

bnos

t př

ežití

Doba (měsíce)Doba (měsíce)

2,10,1 0,4 0,9 0,4 0,3

1,7 1,3 0,4 0

15,1

1,9 2,0

18,3

0,5 1,3 0,8 1,3 1,24,3

2,70,3 0

16,5

2,6 3,5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


vybrané nežádoucí příhodystupně ≥3

CP (n=753)

CP + Av7,5 Av7,5 (n=745)

Pac

ien

tky

(%)

Pac

ien

tky

(%)

Hyper

tenz

e (s

tupe

ň ≥2

)

Prote

inurie

Kompli

kace

hoje

ní

Píštěl,

abs

ces

GI per

fora

ce

Krvác

ení

Žilní t

rom

boem

bolie

Arteriá

lní tr

ombo

embo

lie

Měs

tnav

é sr

dečn

í selh

áván

í

Syndr

om za

dní r

ever

zibiln

í

leuko

ence

falop

atie

Neutro

penie

Febriln

í neu

trope

nie

Trom

bocy

tope

nie

Prote

inurie

Kompli

kace

hoje

ní

Píštěl,

abs

ces

GI per

fora

ce

Krvác

ení

Žilní t

rom

boem

bolie

Arteriá

lní tr

ombo

embo

lie

Měs

tnav

é sr

dečn

í selh

áván

í

Syndr

om za

dní r

ever

zibiln

í

leuko

ence

falop

atie

Neutro

penie

Závěry

Avastin v kombinaci s chemoterapií a v následné monoterapii (7,5 mg/kg 12 měsíců) ve srovnání se samotnou chemoterapií:

•Trvalé zlepšení přežití bez progrese (PFS) bez překřížení křivek

•Přetrvává trend k delšímu celkovému přežití (OS) v celé populaci

– konečná analýza celkového přežití je plánována na rok 2013

•Léčebný efekt je větší u nemocných s vysokým rizikem rekurence, což může být klinicky významné


For the first timein 15 years

timothy perren st james’s institute of oncology, leeds, uk

Documents