titel: de adjuvante therapie van...
TRANSCRIPT
Academiejaar 2010 - 2011
TITEL: De adjuvante therapie van endometriumcarcinoom
Voornaam Joke Marckx
Promotor: Prof. Dr. Simon Van Belle
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar
te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder
de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
Datum
(handtekening)
Naam (student) (promotor)
1. Abstract .................................................................................................................................. 1
2. Inleiding ................................................................................................................................. 2
2.1. Epidemiologie ............................................................................................................................. 2
2.2. Types endometriumcarcinoom ................................................................................................. 4
2.3. Epitheliale vormen van het endometriumcarcinoom: ............................................................ 5 2.3.1. Endometroid adenocarcinoom ............................................................................................................. 5 2.3.2. Sereus carcinoom ................................................................................................................................. 6 2.3.3. Mucineus carcinoom ............................................................................................................................ 6 2.3.4. Clear cell carcinoom ............................................................................................................................ 7 2.3.5. Squameus carcinoom ........................................................................................................................... 7 2.3.6. Metastasen in de uterus ........................................................................................................................ 7 2.3.7. Bespreking: .......................................................................................................................................... 8
2.4. Kliniek en patiëntevaluatie ........................................................................................................ 9
2.5. Stadiumindeling ....................................................................................................................... 10
2.6. Prognose .................................................................................................................................... 11
2.7. Behandeling .............................................................................................................................. 11 2.7.1. Primaire behandeling ......................................................................................................................... 11 2.7.2. Adjuvante therapie ............................................................................................................................. 12 2.7.2.1.Radiotherapie ................................................................................................................................... 12 2.7.2.2. Chemotherapie ................................................................................................................................ 13 2.7.2.3. Hormoontherapie ............................................................................................................................ 14 2.7.2.4. Therapie op basis van de tumorkarakteristieken ............................................................................. 14
2.8. Follow-up ............................................................................................................................ 15
3. Methodologie ....................................................................................................................... 16
4. Resultaten ............................................................................................................................ 16
5. Discussie .............................................................................................................................. 26
5.1. Discussie radiotherapie ............................................................................................................ 26
5.2. Discussie chemotherapie .......................................................................................................... 30
5.3. Discussie hormoontherapie ..................................................................................................... 32
5.4. Conclusies ................................................................................................................................. 33 5.4.1. Adjuvante therapie voor vroegtijdige type I tumoren ........................................................................ 33 5.4.2. Adjuvante therapie voor vergevorderde type I tumoren .................................................................... 34 5.4.3. Adjuvante therapie voor type II tumoren ........................................................................................... 36
6. Referentielijst ....................................................................................................................... 39
6.1. Artikels ...................................................................................................................................... 39
6.2. Tekstboeken .............................................................................................................................. 40
7. Nawoord ............................................................................................................................... 41
8. Bijlagen ................................................................................................................................ 41
1
1. Abstract Endometriumkanker is een vaak voorkomende kanker in de Westerse wereld. Deze kanker wordt
geassocieerd aan obesitas. Men verwacht dat de incidentie in de toekomst nog zal stijgen, aangezien
obesitas ook toeneemt. Endometriumkanker heeft meestal een goede prognose, want het wordt meestal
in een vroeg stadium opgespoord doordat er duidelijk symptomen zijn. De vrouwen klagen over
vaginale bloedingen. Elke postmenopauzale vrouw met vaginale bloedingen moet beschouwd worden
als een endometriumcarcinoom tot het tegendeel bewezen is.
Ondanks de vroege opsporing lijkt de 5-jaarsoverleving van endometriumkanker niet te dalen. Dit
heeft alles te maken met de kleine subgroep met een slechte prognose in de vroegtijdige fase. Het is in
deze subgroep dat adjuvante therapie noodzakelijk is om de 5-jaarsoverleving en dus de prognose te
doen verbeteren. In de laattijdige vormen van endometriumkanker is de prognose in ieder geval slecht.
Het is van het allergrootste belang om de patiënte correct chirurgisch te stageren. Op deze manier weet
men in welk stadium de tumor zich bevindt. Men kan de behandeling hieraan aanpassen. Ook de
risicofactoren voor recidief moeten opgespoord worden. Deze risicofactoren zijn: vergevorderd
stadium, type II tumoren, diepe invasie van het myometrium, aanwezigheid van lymfovasculaire
invasie, primaire tumor > 2 cm, invasie van het cervicaal stroma of lagere urinewegen en de leeftijd
van de patiënte. Deze risicofactoren bepalen mee de prognose en dus het al dan niet gebruiken van
adjuvante therapie.
Het lijstje van adjuvante therapie is lang. Men kan gebruik maken van radiotherapie; vaginale
brachytherapie of external beam radiotherapy (EBRT), chemotherapie met 1 of meerdere
chemotherapeutica en ten slotte ook van hormoontherapie. Wanneer moet je nu welke therapie
gebruiken?
Het effect van radiotherapie beperkt zich tot een lokaal effect, terwijl chemotherapie vooral een
systemisch effect heeft. EBRT wordt het best niet gebruikt bij vrouwen met een laag tot intermediair
risico op recidief want men doet meer kwaad dan goed en het zorgt enkel voor een lokaal effect.
Chemotherapie heeft veel systemische bijwerkingen, vooral als men meerdere chemotherapeutica
combineert.
Als we de FIGO-classificatie hanteren, kunnen we de tumoren opsplitsen in 4 stadia. De adjuvante
behandeling is afhankelijk van het stadium tot welke de tumor behoort. De behandeling van tumoren
uit stadium I is ingewikkeld. Men moet eerst een risico-inschatting doen. Wanneer er een laag risico is
op recurrentie volstaat de chirurgische behandeling. Men hoeft geen adjuvante therapie toe te dienen.
Wanneer er echter een lokaal risico is, dient men radiotherapie toe. De voorkeur gaat uit naar vaginale
brachytherapie, omdat deze therapie de minste bijwerkingen zal geven. Indien er ook sprake is van
2
lymfovasculaire invasie, invasie van het myometrium of cervicaal stroma, moet men chemotherapie
toedienen. Stadium II tumoren volgen dezelfde redenering. Stadium III en IV tumoren hebben een
slechte prognose. Het zijn vergevorderde tumoren. Er is gebleken dat de prognose verbetert als men
chemoradiatie toepast. Men moet echter wel rekening houden met de algemene toestand van de
patiënte. Het overlevingsvoordeel moet afgewogen worden ten opzichte van de mogelijke toxiciteit
van de therapie. Als de gezondheidstoestand van de patiënte het toelaat, dan is chemoradiatie de beste
optie. Als de algemene toestand van de patiënte deze behandeling niet toelaat, kan men gebruik maken
van hormoontherapie. Het kunnen toedienen van hormoontherapie is afhankelijk van de receptorstatus
van de tumor. Als de tumor progesteron- receptor positief is, gebruikt men een hoge dosis
progestativa. Bij succesvolle respons zal men eventueel nog een anti-oestrogeen associëren;
tamoxifen.
Als de receptorstatus negatief is en de algemene toestand van de patiënt laat geen systemische therapie
toe, dan kan men eventueel gebruik maken van palliatieve radiotherapie.
2. Inleiding
2.1. Epidemiologie
Endometriumkanker is de meest voorkomende gynaecologische kanker in de westerse wereld. Het is
de 7de meest voorkomende vrouwelijke kanker in de wereld en de 4de meest voorkomende vrouwelijke
kanker in de westerse wereld na borst, long en colorectale kanker. (6) Ze komt meestal
postmenopauzaal voor. Men verwacht dat in de toekomst de prevalentie ervan nog zal toenemen. Niet
alle vrouwen met endometriumkanker zijn voorbij de menopauze (10%). Er bestaan risicofactoren
voor het ontstaan van endometriumcarcinoom bij jonge vrouwen. (D)
Obesitas blijkt een grote risicofactor te zijn voor endometriumcarcinoom. In premenopauzale vrouwen
zorgt obesitas voor insulineresistentie, verhoging van de androgeenconcentratie in het ovarium,
anovulatie en chronisch progesterontekort. Postmenopauzaal zorgt obesitas voor een perifere
omzetting van androgenen naar oestrogenen. Het gaat dus steeds om een verhoging van het
oestrogeengehalte. Dit heeft tot gevolg dat er celproliferatie optreedt en dat er inhibitie van apoptose
en angiogenese zal optreden. (2) Vrouwen met overgewicht hebben vooral na de menopauze een sterk
verhoogd risico op het ontwikkelen van endometriucarcinoom, omdat de overproductie van oestrogeen
in het vetweefsel niet meer wordt tegengewerkt door progesteron. Daarnaast leidt obesitas tot
bloeddrukken boven de 140/90 mmHg en hoge serumglucose concentraties. Dit zijn op zich al
indirecte risicofactoren voor endometriumkanker. Als men dus genoeg beweging neemt en gezond eet,
3
kan men het risico op endometriumkanker sterk verminderen omdat men de triade obesitas,
hypertensie en diabetes aanpakt. (D)
Het roken van sigaretten zou beschermend werken ter hoogte van de uterus, maar leidt tot andere
maligniteiten elders in het lichaam.
Zwangerschap en pilgebruik werken beschermend door het leveren van progesteron. Nullipariteit
verhoogt het risico, voornamelijk als men onvruchtbaar is. Dit wordt verklaard doordat deze vrouwen
vaker anovulatoire cycli hebben met luteale insufficiëntie met een oestrogeenovergewicht als gevolg.
Het gaat dus niet zozeer over een gebrek aan pariteit. (D)
Exogeen oestrogeengebruik is een sterke risicofactor. Als men vrouwen behandelt met
combinatiepreparaten van progesteron en oestrogeen, dan vermindert dit risico sterk. (2) Vrouwen met
borstkanker hebben ook een verhoogd risico omdat ze vaak aan dezelfde risicofactoren werden
blootgesteld. Wanneer deze vrouwen behandeld werden met tamoxifen, verdrievoudigt het risico nog,
alsook het ontstaan van benigne endometriale poliepen. (2)
Daarnaast zijn ook röntgenstraling in de pelvische regio, oestrogeenproducerende ovariumtumoren,
vroege menarche en late menopauze risicofactoren voor endometriumcarcinomen.
Ongeveer 1 tiende van alle endometriumcarcinomen heeft een genetische basis. Men maakt het
onderscheid tussen HNPCC (heriditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome) en predispositie
voor endometriumkanker. Dragers van de HNPCC-mutatie hebben 50-60% risico om
endometriumkanker te krijgen met een gemiddelde leeftijd van 50 jaar. (A) Vrouwen die HNPCC
hebben, moeten jaarlijks een pelvisch onderzoek, een transvaginale ultrasonografie en
endometriumbiopsie krijgen vanaf 30-35 jaar. Deze richtlijnen zijn echter niet verkregen door
randomised controled trials, maar zijn gebaseerd op de mening van experts (evidentie niveau D) (2).
De verschillende risicofactoren zijn nog eens samengevat in tabel 1.
Tabel 1: Risicofactoren endometriumcarcinoom (uit A)
Risicofactor Relatief risico
Nullipariteit 1,4
Exogeen oestrogeengebruik 5
Endogene oestrogeenlevels 2,0-3,8
Obesiteit: hoge BMI 3,2
Obesiteit: gewichtstoename 3,5
Diabetes 4,1
Oboesiteit + diabetes 3-3,8
Hypertensie 1,6
Tamoxifen 2,2
Orale contraceptiva 0,5
4
Is leeftijd een slechte prognostische factor? De meeste patiënten zijn >65 jaar bij de diagnose. Een
studie van Alektiar et al keek naar de invloed van leeftijd op de prognose. Hieruit bleek dat leeftijd
>70 een slechte prognose betekent, omdat er meer risico is op lokale recurrentie. Er moet wel
opgemerkt worden dat bepaalde types zoals het clear cell carcinoom en het papilair sereuze type meer
voorkomen op oudere leeftijd. Deze tumoren hebben al een slechte prognose. (17)
Een andere studie vond het tegendeel. De retrospectieve analyse van N. D. Fleming et al onderzocht de
prognose van 338 vrouwen met stadium Ia tot IIa. Men concludeerde dat leeftijd zelf geen
prognostisch ongunstige factor is. Dit besloot men nadat men corigeerde voor comorbiditeit. Hoe meer
comorbiditeit, hoe slechter de prognose, onafhankelijk van de leeftijd. (17)
2.2. Types endometriumcarcinoom (tabel 2)
Tabel 2: International society of gynecologic pathologists: classification of endometrial carconomas
(uit A)
International society of gynecologic pathologists: classification of endometrial carcinomas
Endometrioid adenocarcinoma
Villoglandular
Secretory
Cilliated cell
Adenocarcimoma with squamous differentiation
Muceous carcinoma
Serous carcinoma
Clear cell carcinoma
Squamous carcinoma
Undifferentiated carcinoma
Mixed type
Miscellaneous carcinoma
Metastatic carcinoma
____________________________________________________________________________
Gynecologic classification of uterine sarcomas
Mesenchymal
Leiomyosarcoma
Endometrial stromal sarcoma
Low grade (endolymphatic stromal myosis)
High grade (undifferentiated sarcoma)
Mixed differentiated sarcomas
5
Other
Mixed epithelial-stromal
Adenosarcoma
Carcinosarcoma (mixed malignant mullerian tumor)
Without heterologous elements
With heterologous elements
In tabel 2 lijkt het alsof uteriene sarcomen behoren tot de endometriumcarcinomen, maar in andere
handboeken vormen zij een aparte groep van tumoren. Sarcomen ontstaan primair uit mesenchymale
-of spierelementen van de uterus. Mesenchymale tumoren zijn zeldzaam, met uitzondering van de
leiomyomen. Ze omvatten ongeveer 3% van de uteriene maligniteiten en 1% van alle gynaecologische
maligniteiten. (C) De verdere bespreking beperkt zich tot de zuivere endometriumcarcinomen in al
zijn verschillende types en subtypes.
2.3. Epitheliale vormen van het endometriumcarcinoom:
2.3.1. Endometroid adenocarcinoom
Het adenocarcinoom is de meest voorkomende vorm van endometriumcarcinomen, met name 75%.
Het komt vooral voor bij vrouwen van 60-65 jaar. Adenocarcinomen ontstaan uit hypertroof
endometrium of door atypische hyperplasie en zijn hormonaal gemedieerd.
Adenocarcinomen worden ingedeeld in enkele subgroepen. Onderscheid wordt gemaakt op basis van
de aanwezigheid van metaplasie, histologische gradering en diepte van invasie.
Zo hebben we het papillaire of villoglandulaire adenocarcinoom. Zij heeft een papillair uitzicht en een
pseudomeerlagig plaveiselepitheel zonder de metaplasie die men wel ziet in de papillair sereuze
tumoren.
Het secretoire adenocarcinoom vindt men zelden en heeft een goede prognose. Ze is goed
gedifferentieerd.
Het gecillieerde adenocarcinoom bestaat uit trilhaardragende cellen. Zij invaderen vaak het
myometrium.
De laatste subgroep bestaat uit de adenocarcinoma met squameuze differentiatie. Vroeger maakt men
een onderscheid tussen adenoacanthoma en adenocarcinoma. Dit gebeurde op basis van histologisch
onderzoek. Wanneer het squameuze element goedaardig lijkt op de coupe, dan sprak men van een
adenoacanthoom. Indien dit niet het geval was van een adenocarcinoom. Omdat histologische
6
onderzoeken verschillen van land tot land en zelfs van regio tot regio, beperkt men zich nu tot de
benaming adenocarcinoom met squameuze differentiatie.
Om de tumor maximaal te stageren, worden adenocarcinomen nog ingedeeld volgens graad en mate
van differentiatie. Afhankelijk van de graad van het letsel zien we veel of weinig oestrogeen –of
progesteronreceptoren. Hoe lager de graad, hoe meer positief de tumor zal zijn voor oestrogeen –of
progesteronreceptoren. (zie tabel 3) (A)
Graad I: laaggradig, letsel is goed gedifferentieerd
Graad II: letsel matig gedifferentieerd
Graad III: hooggradig, letsel is zwak gedifferentieerd
Tabel 3: Receptorstatus en histologische graad van endometriumkanker (uit A)
Graad Oestrogeenreceptor positief (%) Progesteronreceptor positief (%)
1 82 82
2 72 60
3 46 59
2.3.2. Sereus carcinoom
Het sereus carcinoom komt slechts voor in 5% van de gevallen, maar heeft een slechtere prognose dan
het adenocarcinoom. Men stelt het vast rond het 63e levensjaar. Ze ontstaat meestal uit een
precursorletsel. In tegenstelling tot het adenocarcinoom is het sereus carcinoom niet hormonaal
gemedieerd. Meestal wordt het beschouwd als een hooggradig letstel. Hierdoor is het niet
verwonderlijk dat het sereus carcinoom lymfovasculaire invasie en metastasen van de lymfeknopen
geeft, alsook metastasen op afstand. Wanneer men geneest, is de kans dat de kanker terugkeert zeer
hoog.
2.3.3. Mucineus carcinoom
Om van een mucineus carcinoom te kunnen spreken, moet meer dan 50% van de cellen mucine
bevatten. Het gevaar is dat het niet om een primaire tumor gaat, maar om een metastase van een tumor
afkomstig uit de gastro-intestinale tractus of ovarium. Indien dit niet het geval is, dan is de prognose
vergelijkbaar met die van het adenocarcinoom.
7
2.3.4. Clear cell carcinoom
Een clear cell carcinoom komt zelden (3%) voor, maar is een zeer agressieve tumor. Dit maakt dat zij
een zeer ongunstige prognose heeft. De 5jaars-overleving bedraagt 90% wanneer de tumor enkel de
mucosa heeft aangetast, slechts 15% bij diepe invasie van de tumor tot geen overleving wanneer het
om stadium III of IV gaat.
Een clear cell carcinoom wordt gekoppeld aan het gebruik van diethylstilbestrol (DES). De dochters
van vrouwen die dit middel gebruikt hebben, lopen risico op dit type.
De naam clear cell carcinoom is afkomstig van het uitzicht van het cytoplasma van de cellen. Het
cytoplasma bevat glycogeen, waardoor de cel een glazig aspect krijgt.
2.3.5. Squameus carcinoom
Dit type is zeer zeldzaam en komt voor op de gemiddelde leeftijd van 65 jaar. Om van een squameus
carcinoom te spreken, moet men eerst enkele zaken uitsluiten: er mag zich geen adenocarcinoom
bevinden in het endometrium, er mag geen verbinding zijn met het plaveiselepitheel van de cervix en
er mag zich geen squameus carcinoom bevinden in de cervix. Chronische pyometra kan een
risicofactor zijn voor dit carcinoom. Chronische pyometra komt voor bij nulliparae. De prognose van
een squameus carcinoom is slecht.
2.3.6. Metastasen in de uterus
Dit zijn natuurlijk geen echte endometriumcarcinomen, uit volledigheid bespreken we ze toch hier.
Sommige tumoren kunnen metastaseren naar de uterus. De meest voorkomende tumoren die kunnen
uitzaaien naar het endometrium zijn de borst, colon, maag, pancreas, galblaas, long, melanomen en
urineblaastumoren. De frequentie voor uitzaaiing naar endometrium van elk van deze tumoren is
weergegeven in tabel 4.
8
Tabel 4: Sites van primaire extragenitale kankers welke metastasen veroorzaken naar de uterus (uit A)
Primaire tumor Frequentie (in %)
Borst 42.9
Colon 17.5
Maag 11.1
Pancreas 11.1
Galblaas 4.8
Long 4.8
Melanoom van de huid 3.2
Urineblaas 3.2
Thyroid 1.6
2.3.7. Bespreking:
Om het wat eenvoudiger te maken worden endometriumcarcinomen geclassificeerd in 2 subtypes:
Type I kankers of de endometrioide kankers zijn meestal oestrogeenreceptor positief. Er is dus sprake
van hyperoestrogenisme en hypoprogesteronisme. Vandaar dat dit type voorkomt bij obesen, vrouwen
die exogeen oestrogeen of tamoxifen innemen en bij vrouwen met het polycystisch ovariumsyndroom.
De tumoren presenteren zich als laaggradige endometrioide tumoren met een achtergrond van
hyperplasie. Deze tumoren komen voor in 80-90% van de gevallen en hebben een goede prognose.
Vaak volstaat een chirurgische behandeling omdat type I vooral een lokaal letsel is en niet frequent
metastasen geeft.
Type II of de non-endometrioide kankers zijn niet gerelateerd aan hoge concentraties van oestrogeen
en komen dus vaker voor bij niet obese vrouwen. Er zijn geen oestrogeen of progesteronreceptoren
Type II ontstaat uit atrofisch endometrium. Het komt vooral voor bij oudere vrouwen. Het papillair
sereus carcinoom en het clear cell carcinoom zijn de meest voorkomende type II tumoren. Type II
komt voor in 10-20% van de gevallen en heeft een slechte prognose. Deze tumoren vertonen veel
gelijkenissen met de invasieve ovariumtumoren. Hier is chirurgische behandeling onvoldoende of
zelfs niet mogelijk.
9
2.4. Kliniek en patiëntevaluatie
Endometriumcarcinomen worden meestal vroeg opgespoord, omdat ze duidelijke symptomen geven.
Het eerste symptoom zijn de vaginale bloedingen postmenopauzaal. Wanneer een postmenopauzale
vrouw een vaginale bloeding heeft, moet men dit beschouwen als een endometriumcarcinoom tot het
tegendeel bewezen is. In premenopauzale vrouwen kan men echter te maken hebben met
menorragieën of andere vormen van vaginale bloeding. Andere symptomen zoals pyometra, pijn in de
pelvische streek of een pelvische massa zijn zeldzaam en indien ze aanwezig zijn, zijn ze een laattijdig
symptoom.
Men moet de differentiaaldiagnose maken met andere types van gynaecologische maligniteiten zoals
cervix -of vaginale tumoren, gastro-intestinale en blaastumoren. Bloedingen hoeven niet noodzakelijk
te duiden op een maligniteit. Zo kunnen ook endometriumhyperplasie, infecties, vreemde lichamen,
atrofie, trauma, leiomyomen en poliepen bloedingen geven. De bloedingen kunnen ook een iatrogene
oorzaak hebben, zoals het gebruik van anticoagulantia, fenytoïne, digitalis of hormonen. Ten slotte
kan de bloeding ook wijzen op een systemisch probleem: leverziekte en coagulatiestoornissen.
Wanneer een vrouw postmenopausale bloedingen heeft, moet men dus eerst een grondig pelvisch
onderzoek doen, gevolgd door een biopsie of curettage van het endometrium.
De symptomen van een meer gevorderde ziekte kunnen zijn pelvische pijn, hematurie, nierfalen door
hydronefrose, opgeblazen abdomen en rectale obstructie. Indien de patiënt reeds metastasen heeft, zijn
deze meestal aanwezig in de longen en gaat dit gepaard met pulmonale symptomen. (A)
Endometriumcarcinomen verspreiden zich pas laattijdig. Eerst gebeurt de verspreiding vanuit het
corpus richting cervix en de pelvische lymfeklieren, vervolgens naar de para-aortale lymfeklieren.
Bij het vermoeden van een endometriumcarcinoom moet men de patiënte grondig onderzoeken. Men
palpeert de supraclaviculaire lymfeklieren en kijkt of de lever niet vergroot is. Vervolgens doet men
een standaard gynaecologisch onderzoek met speculumonderzoek en bimanuele palpatie. Tijdens het
speculumonderzoek moet men een uitstrijkje nemen. Het uitstrijkje is onvoldoende voor het uitsluiten
van endometriumcarcinoom, want is in de helft van de gevallen vals negatief. De palpatie is vooral
bedoeld om de grootte van de adnexa na te gaan. (D)
Vervolgens doet men een vaginale echografie. Hierbij kijkt men vooral naar de dikte van het
endometrium. Is dit < 4mm dan is de kans op afwijkingen zo gering dat observatie voldoende is, bij >
4 mm moet men een biopsie nemen van het endometrium.
Wanneer de diagnose gesteld is, moet men uiteraard weten of er metastasen aanwezig zijn. Dit doet
men door een thoraxfoto, CT abdomen en bekken of MRI bekken te nemen en de lever grondig te
10
onderzoeken via bloedonderzoek en echo. Men neemt ook bloed af om de tumormerker CA125 op te
sporen. MRI wordt vooral gebruikt om de invasie van het myometrium na te gaan. (11) (D)
2.5. Stadiumindeling
De FIGO (International Federation of Gynecology and Obsterics) classificatie is een chirurgisch
stageringssysteem voor endometriumkanker. (zie tabel 5) Het moet bij elke patiënt die een
hysterectomie ondergaat, toegepast worden. De prognose en behandeling van de patiënt hangt hiervan
af.
Bij de FIGO-classificatie houdt men rekening met de diepte van invasie en met de aanwezigheid van
mogelijke metastasen. Hoe hoger het stadium, hoe slechter de prognose. (zie tabel 6)
Tabel 5: FIGO-classificatie endometriumcarcinomen (uit D)
Stadium
Stadium Ia Tumor beperkt tot het endometrium
Stadium Ib Invasie tot minder dan 50% van het myometrium
Stadium Ic Invasie tot meer dan 50% van het myometrium
Stadium IIa Tumor alleen uitgebreid naar de klierbuizen van de endocervix
Stadium IIb Tumorinvasie van het cervicale stroma
Stadium IIIa Tumorinvasie van serosa van de uterus en/of adnexa en/of positieve cytologie van
peritoneaal spoelvocht
Stadium IIIb Metastasen in de vagina
Stadium IIIc Metastasen in pelviene en/of para-aortale lymfeklieren
Stadium IVa Tumorinvasie in blaas en/of darmmucosa
Stadium IVb Metastasen op afstand, inclusief intra-abdominale en/of inguinale lymfeklieren
Tabel 6: Voorkomen van de verschillende chirurgische stadia en vijfjaarsoverleving (uit A, D)
Chirurgisch stadium Voorkomen Vijfjaarsoverleving
I 73% 90%
II 12% 65%
III 12% 45%
IV 3% 15%
Totaal 100% 73%
11
2.6. Prognose
Het merendeel van de endometriumcarcinomen hebben een goede prognose. Dit wordt verklaard
doordat men de tumoren vroeg ontdekt en ze dus nog in een laag stadium zitten. Naast het stadium (zie
tabel 4) wordt de prognose ook bepaald door de graad, diepte van invasie en histologisch subtype.
Stadium I beperkt zich tot de uterus, stadium II tot uterus en cervix en bij stadium III en IV is er
verspreiding voorbij de uterus en pelvis. De diepte van invasie correleert met de graad van het letsel.
Hoe dieper het myometrium geïnvadeerd is, hoe slechter de prognose is.
Ook de leeftijd speelt een belangrijke rol. Hoe ouder de patiënte, hoe minder het letsel gedifferentieerd
en hoe hoger stadium en graad. Meestal hebben zij een nonendometroied carcinoom, zoals een
papillair sereus of een clear cell carcinoom. Ouderen hebben dus een slechtere prognose.
2.7. Behandeling
Ondanks de vroege opsporing vermindert het aantal overlijdens door endometriumkanker niet. In de
laatste 20 jaar is de sterfte door endometriumkanker gestegen met 100%. (6) De behandeling van
hoogrisicopatiënten is dus nog niet goed. Vandaar het belang van een goede adjuvante behandeling.
De behandeling van endometriumcarcinomen hangt af van het stadium en de graad van de tumor. De
therapie kan gaan van monotherapie tot een combinatie van chirurgie, systemische behandeling en
radiotherapie.
2.7.1. Primaire behandeling
De primaire behandeling is chirurgisch en omvat peritoneale cytologie, totale hysterectomie, bilaterale
salpingo-oöphorectomie en in sommige gevallen ook lymfeklierwegname. De beide adnexen moeten
verwijderd worden omdat er vaak reeds microscopische metastasen in de ovaria aanwezig zijn en ook
omdat deze tumoren oestrogeenafhankelijk zijn. (D) Tijdens de operatie moet men ook een
chirurgische stagering doen om inzicht te krijgen in de ernst van de tumorverspreiding. Als men geen
juiste chirurgische stagering doet, zal men overbehandeling krijgen bij patiënten met negatieve
lymfeknopen en onderbehandeling bij patiënten met positieve lymfeknopen. Enkel door een juiste
chirurgische stagering kan men de adjuvante therapie op punt stellen.
Lymfadenectomie wordt uitgevoerd voor verschillende doeleinden. Men doet het om het letsel te
kunnen stageren. Zo weet men exact hoever het letsel zich al heeft uitgebreid en kan men dus de
prognose van de patiënt beter inschatten. Daarnaast heeft de lymfadenectomie ook een therapeutisch
doel en een diagnostisch doel. Men weet nu in hoeverre men adjuvante therapie moet inplannen. (2) Er
12
is echter ook aangetoond in verschillende studies dat lymfadenectomie de vaginale recurrentie niet
hoeft te verminderen. (13)
Jonge patiënten met endometriumkanker worden geconfronteerd met een zware beslissing omtrent hun
vruchtbaarheid. Als ze instemmen met de chirurgische behandeling worden ze onvruchtbaar. Het is
dus belangrijk dat er voor hen een niet-chirurgische behandeling gezocht wordt, maar deze is niet
altijd mogelijk. (16)
Voor patiënten met graad 1 of 2 letsels waarbij er geen myometriale invasie is, is chirurgie alleen een
goede behandeling. Combinatietherapie is veel toxischer dan enkel lymfadenectomie of enkel
radiotherapie. Daarom is het belangrijk om de patiënten juist chirurgisch te stageren.
2.7.2. Adjuvante therapie
De adjuvante behandeling van endometriumcarcinomen omvat radiotherapie, chemotherapie en
hormoontherapie. Men heeft in vele studies bewezen dat het recurrentierisico significant lager is
wanneer men adjuvante therapie toepast. Vele bronnen spreken elkaar tegen wat betreft de optimale
behandeling. De verschillende modaliteiten worden eerst toegelicht en nadien wordt de vraag
beantwoord wat de optimale aanpak is (zie vraagstelling).
2.7.2.1.Radiotherapie
Radiotherapie kan gegeven worden onder de vorm van vaginale brachytherapie, external beam
radiotherapy (EBRT), volledig abdominale radiatie of intraperitoneale behandeling met radionucliden.
(5). Het merendeel van de patiënten waarbij de tumor niet buiten de uterus treedt, hebben meer risico
op lokale recurrentie dan op metastasen verderop. De primaire site van recurrentie bij
endometriumkanker is de vagina. Adjuvante radiotherapie wordt dan ook gebruikt om deze lokale
recurrentie tegen te gaan. Wanneer men toch recurrentie krijgt na de behandeling met radiotherapie,
worden de tumoren vooral buiten het gebied dat werd bestraald gezien. Radiotherapie heeft het
voordeel om goede lokale controle te geven, maar heeft als nadeel dat het een grote kost is in de
behandeling van endometriumcarcinomen en dat het morbiditeit kan geven. (13)
Preoperatieve radiotherapie wordt niet meer toegepast. De reden hiervoor is dat deze therapie de
chirurgische stagering kan storen. (11)
Het is in meerdere studies bewezen dat radiotherapie een uitstekend middel is om letsels lokaal te
controleren in alle types van invasie endometriumkanker. Daartegenover staat dat pelvische
recurrentie na pelvische radiotherapie meestal fataal is. Waar radiotherapie dan weer niet in slaagt, is
de controle op afstand. Voor metastasen gebruikt men dus beter een systemische behandeling.
13
Adjuvante radiotherapie controleert de tumor lokaal, maar ondanks deze eigenschap is niet gebleken
dat er een overlevingsvoordeel is na de behandeling met radiotherapie. (2,3,5,8,9,10,11,12,13)
Wanneer de tumor lokaal wegblijft, betekent het nog niet dat men genezen is, maar je kan niet genezen
zonder dat de tumor lokaal wegblijft. Deze lokale behandeling gebeurt door radiotherapie. (13)
Men hanteert EBRT om plaatsen van potentiële micrometastasen te bestralen. Het betreft voornamelijk
het bovenste deel van de vagina, de parametriale ligamenten en de primair drainerende lymfeknopen.
Patiënten die EBRT krijgen, moeten een behandeling volgen van 5-6 weken waarbij er ongeveer 25 tot
28 bestralingen worden gegeven. Vaginale brachytherapie daarentegen behandelt enkel en alleen het
bovenste gedeelte van de vagina. Het totale behandelingsschema betreft hier 1 tot 5 intravaginale
bestralingen. Dit heeft als gevolg dat men een kleiner volume bestraalt, alsook dat de stralingsdosis
veel lager is, waardoor de kans op gastro-intestinale of urogenitale toxiciteit verminderd wordt. (5,8,9)
Dit wil uiteraard niet zeggen dat vaginale brachytherapie geen toxiciteit geeft. Patiënten die behandeld
worden met EBRT of vaginale brachytherapie hebben allen een risico op acute toxiciteit en op
complicaties op langere termijn. Over het algemeen hebben patiënten tijdens en na afloop van de
bestralingsperiode last van futloosheid en vermoeidheid. De huid wordt bestraald, dus zal er een
huidreactie zijn met roodheid en zelfs blaren. Doordat bij bestraling van de onderbuik ook de darmen
en de blaas straling krijgen, zullen deze patiënten last hebben van buikkrampen, diarree en
blaasontstekingen. Ook vaginale droogte of stenose van de vagina zijn mogelijk. Daarnaast werden
ook laattijdige bijwerkingen opgemerkt. Deze situeren zich voornamelijk in de gastro-intestinale
tractus. Men kan dus stellen dat enkel patiënten waarbij het herhalingsrisico hoog is, zouden mogen
blootgesteld worden aan deze laattijdige bijwerkingen.
2.7.2.2. Chemotherapie
Patiënten met stadium I of II type I tumoren hebben geen baat bij de behandeling met chemotherapie.
De tumoren worden meestal in een vroeg stadium ontdekt. Toch hebben sommige patiënten een hoog
risico op recurrentie. Het aantal patiënten dat behoort tot de hoogrisicogroep is zeer laag, maar draagt
wel bij tot de stijging van het sterftecijfer. Deze patiënten hebben namelijk een hoge kans op
recurrentie. Patiënten uit de hoogrisicogroep hebben meestal risicofactoren zoals lymfovasculaire
metastasen, hooggradige histologie en diepe myometriale invasie. Het is logisch dat deze patiënten
niet veel baat gaan hebben bij een lokale behandeling. Daarom is een systemische behandeling hier
zeker geoorloofd. (6)
In het algemeen geeft men chemotherapie aan patiënten met endometriumkanker die niet geschikt zijn
voor chirurgie of EBRT doordat er al metastasen zijn. Het doel van deze behandeling is vooral
palliatief en om de levenskwaliteit te verbeteren. Daarnaast probeert men door de systemische
14
behandeling de tumorverspreiding te vertragen en het totale overlevingspercentage te verhogen. (4)
Men moet er echter mee rekening houden dat vele vrouwen met endometriumkanker te maken hebben
met het probleem van comorbiditeit. Daarom zijn de behandelingsopties gelimiteerd.
Chemotherapie heeft ernstige bijwerkingen en is daarom gelimiteerd in zijn gebruik. Het gaat om
haaruitval, misselijkheid, braken, darmstoornissen, vermoeidheid en risico op infecties.
2.7.2.3. Hormoontherapie
Het merendeel van de endometriumtumoren zijn oestrogeenafhankelijk. Men zou dus verwachten dat
de tumoren vatbaar zouden zijn voor anti-oestrogene middelen. Dit blijkt niet zo te zijn. Verschillende
studies hebben hormoontherapie (progestines) vergeleken met observatie. Het resultaat was dat er geen
verschil was in totale overleving. Men zag echter wel dat de prevalentie van recurrentie bij patiënten
die behandeld werden met hormoontherapie lager was dan in de controlegroep, maar dat het aantal niet
aan endometriumkanker gerelateerde doden (cardiovasculaire en thrombo-embolische incidenten) veel
hoger was dan in de controlegroep. (10) Hormoontherapie heeft geen effect bij tumoren in een vroeg
stadium. Bij deze patiënten heeft men hormoontherapie vergeleken met placebotherapie en met
observatie. Er is gebleken dat hormoontherapie geen stijging gaf van het totaal overlevingspercentage
in vergelijking met placebo en met observatie. (6)
Sommige bronnen stellen voor om hormoontherapie te sparen voor recurrerende tumoren die niet
correct reageren op andere therapieën. Men kan ze ook toepassen bij patiënten die een zeer slechte
gezondheidsstatus hebben en daardoor geen kandidaten zijn voor agressieve therapie. Het wordt dus
voorbehouden als palliatieve therapie. Men gebruikt dan vooral progestines, tamoxifen en
aminogluthemide. Deze producten zijn in verschillende studies bestudeerd geweest, maar hebben nooit
een overlevingsvoordeel aangetoond. Het is wel zo dat hormoontherapie in een lage dosis hetzelfde
effect heeft als in een hoge dosis. Dit heeft tot gevolg dat er minder sprake zal zijn van toxiciteit. (6)
De meest voorkomende bijwerkingen zijn gewichtstoename van 1 à 2kg, vochtretentie waardoor hart-
en vaatproblemen mogelijk zijn en misselijkheid.
2.7.2.4. Therapie op basis van de tumorkarakteristieken
De oorzaak van het falen van een behandeling is meestal het missen van extra-uteriene verspreiding bij
de primaire behandeling. De traditionele behandeling van endometriumkanker is nog steeds de EBRT
voor hoogrisicopatiënten, meestal gecombineerd met vaginale brachytherapie. Als men dit voor elke
hoogrisicopatiënt zou doen, gaat men overbehandelen. Een oplossing zou kunnen zijn om een
15
ziektegebaseerde therapie te hanteren. Tumorkarakteristieken kunnen namelijk de aanwezigheid en de
plaats van metastasen voorspellen.
Het is immers zo dat wanneer endometriumcarcinomen uitzaaien, ze daarvoor 4 wegen kunnen kiezen:
uitbreiding naar aangrenzende weefsels, hematogene of lymfatische verspreiding of uitbreiding naar
de peritoneale ruimte. Afhankelijk van de gebruikte route van metastase kan je de recurrentie
inschatten. Als je weet waar de recurrentie zich mogelijks kan voordoen, kan je de adjuvante therapie
hieraan aanpassen. Er zijn pathologische risicofactoren welke de gebruikte route van metastase kunnen
inschatten. Diepe invasie van het myometrium voorspelt hematogene verspreiding, positieve
lymfeknopen en invasie van het cervicaal stroma voorspellen lymfatische verspreiding, graad 3
histologie en lymfovasculaire invasie worden in verband gebracht met vaginale recurrentie en stadium
IV of type II tumoren en positieve peritoneale cytologie voorspellen peritoneale recurrentie. (2,6)
Tumorkarakteristieken kunnen dus de aanwezigheid en de plaats van metastasen voorspellen. Het
wordt mogelijk om de therapie eraan aan te passen. Bij risico op vaginale recurrentie kan men gebruik
maken van vaginale brachytherapie, bij risico op lymfatische recurrentie geeft men best EBRT en bij
risico op hematogene verspreiding kan men voor chemotherapie kiezen. Wanneer de
tumorkarakteristieken wijzen op multiple plaatsen van recurrentie gebruikt men best
combinatietherapie.
2.8. Follow-up Patiënten met die een carcinoom van het endometrium gehad hebben, moeten goed opgevolgd worden,
omdat er een kans is op recurrentie. Om de tumor niet te missen ziet men de patiënt gedurende de
eerste 3 jaar om de 6 maand, daarna jaarlijks. Men ondervraagt de patiënt naar nieuwe klachten en
doet een gynaecologisch, abdominaal en pulmonaal onderzoek. Daarnaast controleert men ook de
lymfestations. (D) Aangezien de meeste recidieven in de vaginatop optreden, voeren de meeste clinici
ook een cytologie van de vagina uit. De sensitiviteit van deze zogenaamde Pap Smear is nochtans laag
bij patiënten zonder klachten. (A, B, C) Als de patiënte vroeger ook een positief CA125 had, kan dit
routinematig worden opgevolgd tijdens de follow-up. Er is geen evidentie dat wanneer beeldvorming
de recidieven vlugger opspoort de patiënten ook een betere outcome hebben. Daarom wordt een Rx
thorax of een CT voorbehouden voor deze patiënten die wel klachten hebben of wanneer de clinicus
iets verdacht opmerkt. (A, B, C)
16
Vraagstelling: Wat is de beste adjuvante therapie voor
endometriumcarcinoom?
3. Methodologie Om informatie te verzamelen over endometriumcarcinomen werden enkele oncologische handboeken
geraadpleegd. Zo werd het mogelijk om de soorten, symptomen, diagnose, behandeling en follow-up
te weten te komen. Op deze manier werd de basis gelegd. Om aan te duiden waar iets gebruikt werd
uit deze handboeken worden de letters A tot en met D gebruikt.
Om de opdracht verder te kunnen uit voeren, moesten artikels gelezen worden. Hiervoor werd gebruik
gemaakt van de databank Pubmed. De volgende trefwoorden werden ingegeven in de databank:
Adjuvant (Mesh term) + therapy (Mesh term) + endometrial cancer (Mesh term): 1595 artikels
Het werd duidelijk dat er meer specifiek moest gezocht worden. Daarom werd er gebruik gemaakt van
limieten:
added to PubMed in the last 5 years, Humans, Female, published in the last 10 years: 503 artikels,
waarvan 131 reviews
Vervolgens werd er nogmaals gefilterd door enkel die artikels te nemen waar adjuvant therapy en
endometrial cancer in de titel staan: 97 artikels
Van deze 97 artikels werden eerst de reviews en meta-analyses kritisch gelezen en verder de meest
passende en meest recente artikels uitgepikt. Dit waren er 35. Deze werden voorgesteld aan de
promotor en uiteindelijk bleven er nog 17 over.
4. Resultaten De EORTC en de GOG-107 studies vergeleken de behandeling van hoogrisicopatiënten met
doxorubicine in monotherapie met de combinatie van doxorubicine en cisplatine. Daaruit bleek dat de
combinatietherapie veel betere resultaten gaf dan de monotherapie. Er bleek echter geen significant
verschil te zijn in overleving. (1)
In de GOG-177 vergeleek men bij FIGO stadium III-IV een combinatie van 3 chemotherapeutica;
paclitaxel, doxorubicine en cisplatine met de combinatie van doxorubicine en cisplatine. Uit de studie
bleek dat de beste resultaten voor totale overleving en recurrentievrij interval geboekt werden met het
triplet van chemotherapeutica. Het was wel duidelijk dat de combinatie van 3 farmaca toxischer was
dan de combinatie van de 2 chemotherapeutica. Dit zag men vooral aan het aantal doden door de
behandeling. Deze waren significant hoger in de groep die behandeld werden met paclitaxel,
17
doxorubicine en cisplatine. De GOG 177 was bovendien de eerste studie die een significant
overlevingsvoordeel met chemotherapie kon aantonen. (1)
In de GOG 122 (een prospectieve klinische studie) werden patiënten met stadium III en IV werden
gerandomiseerd tot abdominale radiotherapie of chemotherapie. De chemotherapie bestond uit 7 cycli
van doxorubicine en cisplatinum, gevolgd door 1 cyclus van enkel cisplatinum. Zowel het
progressievrije (PFS)-als totale overlevingpercentage (OS) was significant gestegen bij de groep die
chemotherapie kreeg. Door chemotherapie werden de metastasen op afstand verminderd van 19% naar
10% in vergelijking met de radiotherapiegroep, maar men zag een recurrentie in de pelvische streek.
(zie figuren 1 en 2) Hoe meer verschillende soorten chemotherapeutica gegeven werden, hoe meer het
totale overlevingspercentage steeg. Men moet er wel voor zorgen dat de dosis van de systemische
behandeling niet te hoog wordt, want in deze studie waren er toch enkele doden als gevolg van de
toxiciteit van de behandeling. Deze patiënten kregen te maken met sepsis, congestief hartfalen,
thrombi, hypoglycemische shock met myelosuppressie, acuut myocardinfarct en nierfalen. De
patiënten die radiotherapie kregen, hadden vooral te kampen met leverfalen, nierfalen en
hematologische toxiciteit. Omwille van deze reden werd aangeraden om patiënten ook
hematopoëtische groeifactoren te geven. (1,11,12)
Figuur 1: OS in GOG-122 (5) Figuur 2: PFS in GOG-122 (5)
WAI = whole abdominal irradiation WAI = whole abdominal irradiation
PA = doxorubicine en cisplatine PA = doxorubicine en cisplatine
In een Italiaanse studie werden patiënten met FIGO stadium Ic tot III gerandomiseerd tot
chemotherapie met cyclofosfamide, doxorubicine en cisplatine of pelvische radiotherapie. Er werden
heel wat bijwerkingen vastgesteld in beide groepen. (1) Behandeling met abdominale radiotherapie
zorgt voor een hoger risico op darmobstructies, terwijl chemotherapie vooral myelotoxiciteit oplevert.
Er werd echter geen significant verschil in progressievrij -en totaal overlevingspercentage aangetoond
18
tussen de 2 groepen. Het enige wat men wel kon besluiten was dat radiotherapie betere locoregionale
controle geeft en chemotherapie beter de metastasen op afstand controleert. (1)
In zijn review besluit T. Hogberg (1) dat geen enkele studie significant heeft aangetoond dat
chemotherapie betere overlevingsstatistieken heeft dan radiotherapie. Hij concludeert wel dat
radiotherapie alleen na chirurgie geen meerwaarde heeft. De combinatie van radiotherapie en
chemotherapie echter wel. De therapietrouw is hoger bij radiotherapie, omdat chemotherapie veel
meer bijwerkingen geeft. (1)
In een artikel van de Mayoclinic wordt hun strategie van endometriumcarcinoom uitgelegd. Er wordt
maar zeer sporadisch bestraald. Hier wordt vaginale brachytherapie gegeven aan patiënten met graad 3
tumoren of wanneer er sprake is van lymfovasculaire, cervicale of vaginale invasie. EBRT wordt
gegeven aan patiënten met positieve pelvische lymfeknopen met negatieve para-aortische
lymfeknopen. Wanneer deze para-aortische lymfeknopen wel aangetast zijn, worden ook zij bestraald.
Chemotherapie is in de Mayo Clinic dan weer de standaardbehandeling voor metastatische
endometriumcarcinomen en voor lokaal geïnvadeerde lymfeknopen. De therapie bestaat uit
cisplatinum, doxorubicine en paclitaxel. Er moet wel opgemerkt worden dat deze patiënten vooral
ouderen zijn die er naar alle waarschijnlijkheid al een lange behandeling hebben opzitten. Hierdoor is
men gelimiteerd in het gebruik van chemotherapie. (2)
Bij inoperabele patiënten geeft men radiotherapie voor lokale controle. Wanneer er een laag risico is
op extra-uteriene ziekte dan geeft men intra-uteriene brachytherapie. Bij graag 3 tumoren geeft men
ook brachytherapie, maar men combineert dit met EBRT. Bij premenopausale vrouwen moet men het
ovarium behouden. Men geeft postoperatief oestrogeen replacement therapie. Dit wordt verklaard
doordat jonge vrouwen vaak aandoeningen hebben die nood hebben aan excessieve oestrogeentherapie
zoals het polycystisch ovariumsyndroom. (2)
De ASTEC studie is een gerandomiseerde studie die internationaal 905 vrouwen bestudeerde met
intermediair of hoogrisico op recurrentie. Zij werden willekeurig verdeeld in de arm van observatie of
in de arm van EBRT. Als primair eindpunt werd het overlevingspercentage gebruikt en als secundair
eindpunt keek men naar ziektespecifieke overleving, locoregionale recurrentie en toxiciteitsrisico.
Door de studie werd duidelijk dat de prevalentie van acute toxiciteit bij de EBRT groep significant
hoger was dan bij de observatiearm (met of zonder brachytherapie). Ook de late toxiciteit (vooral
gastro-intestinaal en urogenitaal) was significant hoger bij de EBRT groep. Daarnaast bleek ook dat
het overlevingspercentage tussen de 2 groepen niet verschilde. (90% observatiegroep tov 89% EBRT
groep). EBRT geeft wel goede lokale controle, maar brachytherapie kan dit effect ook verkrijgen en is
minder toxisch. EBRT wordt dus beter niet gebruikt als voorkeursbehandeling om lokale recurrentie te
19
vermijden, aangezien de acute en late toxiciteit hoger is dan bij de observatiegroep en er geen
significant overlevingsvoordeel kon aangetoond worden. (3,6,11) De resultaten zijn te zien in de
onderstaande figuren. (3)
Figuur 3: Effect of external beam radiotherapy on subgroups defined as at high and intermediate risk
of recurrence and on women who had lymphadenectomy or no lymphadenectomy as part of initial
surgery. (3)
20
Figuur 4: Meta-analysis overall survival and disease- specific survival (3)
In een meta-analyse door C.E. Humber ea. over het gebruik van meerdere chemotherapeutica
bestudeerde men het progressievrije recurrentie-interval en totale overlevingsprecentage. Hieruit bleek
dat het merendeel van de combinaties van verschillende cytotoxische farmaca wel een groter
progressievrij recurrentie-interval geven, maar geen voordeel hebben op het totale
overlevingspercentage. (zie onderstaande figuren). De enige gerandomiseerde studie die een voordeel
toonde voor zowel progressievrij recurrentie-interval als voor totale overleving was deze die de
21
behandeling met doxorubicine en cisplatine vergeleek met de behandeling van doxorubicine, cisplatine
en paclitaxel. De paclitaxelgroep boekte de beste resultaten, ook op totale overleving. Er moet wel
gezegd worden dat paclitaxel ook meer toxiciteit gaf. Er waren meer behandelingsgerelateerde doden
in de paclitaxelgroep. (4) De resultaten staan nog eens samengevat in volgende figuren. (4)
Figuur 5:
22
Figuur 6:
Figuur 7:
23
De PORTEC-2 (Post-operative radiation therapy in endometrial cancer) studie bestudeert de
behandeling van endometriumcarcinomen met vaginale brachytherapie ten opzichte van EBRT bij
intermediaire risicopersonen. Er werd besloten dat er geen overlevingsvoordeel of verschil in vaginale
recurrentie van de ene behandeling ten opzichte van de andere bestond. Men peilde ook naar de
levenskwaliteit van de patiënten met behulp van een vragenlijst. Hieruit bleek dat de levenskwaliteit
significant beter was bij de brachytherapiegroep. (5,11)
De studie van Susumu and colleagues uit 2008 toonde aan dat systemische therapie een verbetering zal
geven van de prognose bij tumoren in een vroeg stadium met hoog risico, vooral bij patiënten die meer
dan 1 risicofactor hebben op recurrentie, voornamelijk de myometriale invasie. (6)
Er bestaan ook verschillende vergelijkende studies tussen chemotherapie en radiotherapie bij non-
endometroide tumoren. Uit deze studies bleek dat het progressievrije recurrentie-interval en het
overlevingspercentage significant steeg bij chemotherapie. Patiënten die met radiotherapie werden
behandeld, hadden een verhoogd risico op recurrentie in vergelijking met patiënten die behandeld
werden met chemotherapie. (6)
De volgende studie is deze van Alvarez et al. Het gaat om een retrospectieve studie over een
tijdsspanne van 30 jaar. 356 patiënten met vergevorderde endometriumkanker werden gerandomiseerd
in 3 groepen. De eerste groep kreeg enkel radiotherapie, de tweede groep kreeg enkel chemotherapie
en de laatste groep kreeg chemoradiatie. Er bleek een significant verschil in totale overleving en
progressievrij interval te zijn tussen de verschillende groepen. De groep die enkel chemotherapie
kreeg, had een significant lager totaal overlevingspercentage alsook een significant lager
recurrentievrij interval dan de groep die enkel radiotherapie kreeg. De combinatie van chemo -en
radiotherapie bleek de beste resultaten te boeken. (zie figuur 8 en 9) (7)
Figuur 8: PFS Alvarez et al studie (7) Figuur 9: OS Alvarez et al studie (7)
24
In een meta-analyse van de GOG (gynelogical oncology Group) 99 en de radium hospital trial heeft
men het number needed to treat (NNT) kunnen berekenen. Het NNT bedroeg 10. Men kon een 10%
mortaliteitsreductie zien van endometriumkanker wanneer deze patiënten behandeld werden met
EBRT. Dit wil zeggen dat 10 vrouwen moeten blootgesteld worden aan een risico van 3% op ernstige
complicaties en aan een risico van 20% op milde langetermijn toxiciteit welke hun levenskwaliteit
sterk kan beïnvloeden om bij 1 vrouw mogelijke overleving te zien van profylactische post-operatieve
radiotherapie. (8)
In een meta-analyse van de cochrane collaboration welke in totaal 4 studies analyseerde over patiënten
met stadium I, zag men dat het NNT met EBRT 16,7 was. Om bij 1 patiënt te verhinderen dat de
tumor terugkeerde, moest men 16,7 anderen vrouwen behandelen met EBRT. Radiotherapie
vermindert het aantal recurrenties zelfs na pelvische en para-aortische lymfadenectomie. Radiotherapie
zorgt echter niet voor een daling van de kankersterfte door endometriumcarcinoom. Daarnaast zag
men ook dat het aantal doden gerelateerd aan endometriumcarcinomata groter was in de
interventiegroep. Dit kan verklaard worden doordat het hier zowel gaat om overlijdens door de tumor
zelf als overlijdens door de behandeling. (9)
Maggi et al deden een studie bij de hoogrisicopatiënten. De 345 deelneemsters kregen ofwel EBRT
ofwel een systemische behandeling met doxorubicine/ cisplatine/ cyclofosfamide. Na 96 maanden
follow-up werd besloten dat er geen statistisch significant verschil was in totale overleving en
recurrentie-vrij interval tussen de 2 groepen. Er was wel een verschil in acute toxiciteit. De groep die
behandeld werd met EBRT kampte vooral met gastro-intestinale toxiciteit, terwijl de groep die
chemotherapie kreeg vooral te kampen had met neutropenie (10,11)
Een andere trial van Burke et al bestudeerde patiënten met stadium I en II waar meerdere
hoogrisicofactoren (type II tumoren, type I tumoren met graad 1 of 2) aanwezig waren. De studie
onderzocht de totale overleving en het recurrentievrije interval bij de behandeling met chemotherapie.
De conclusie was eerder choquerend. Het bleek namelijk dat chemotherapie de metastasen op afstand
niet bleek te voorkomen bij de patiënten met extra-uteriene ziekte. Als de tumor gelokaliseerd bleef in
de uterus bleek chemotherapie wel te werken. Er moet opgemerkt worden dat de studiepopulatie maar
62 patiënten bedroeg. (10)
In de G0G 99 studie vergeleek men radiotherapie versus geen radiotherapie bij patiënten met stadium
IB, IC en II. Zonder adjuvante radiotherapie hadden deze patiënten een risico van 12% op recurrentie.
De meerderheid van deze recurrenties kwam voor in de vagina. Men kwam tot het besluit dat deze
patiënten in feite behoren tot de laagrisicogroep. Adjuvante therapie is hier overbodig. Wanneer de
25
risicofactoren wel aanwezig zijn vergroot het risico op recurrentie en dat maakt dat adjuvantie
radiotherapie wel nodig zal zijn. (10)
In een artikel over hormoontherapie bij endometriumcarcinoom wordt de pathogenese van
endometriumcarcinoom uitgelegd. Oestrogenen functioneren als mutagenen. Ze beïnvloeden de
genexpressie en spelen daardoor mogelijks een rol in de cellulaire pathways. Door een combinatie van
hormonale en mutagene omstandigheden ontwikkelt zich een endometrioid endometriumcarcinoom.
(16)
De genen die normaal hoog tot expressie komen in het normale secreterende endometrium staan bij het
endometriumcarcinoom op een laag pitje. Dit kan gedeeltelijk het antitumorale effect van progestines
op het endometrium verklaren. (16)
Bij endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom is er sprake van microsatelietinstabiliteit en
mutaties in PTEN en Kras. Mutaties in het p53gen gebeuren vroeg in type II en pas laat in type I
tumoren. Dit verklaart het verschil in prognose tussen deze 2 types. (16)
Men kan dus stellen dat de meeste gevallen van endomtriumcarcinoom veroorzaakt worden door een
ongunstig oestrogeenmilieu. Dit oestrogeenmilieu veroorzaakt proliferatie van het endometrium.
Zonder progesteron treedt er echter geen maturatie op. Daarom is het dus wenselijk om dit ongunstige
milieu om te keren. Dit bereikt men door te zorgen voor een evenwicht tussen oestrogeen en
progesteron. Als het endometrium wordt blootgesteld aan progesteron zal de oestrogeenconcentratie
dalen en worden er enzymen geactiveerd die oestradiol afbreken tot zijn minder actieve metaboliet
oestron. (16)
In een prospectieve studie van postmenopauzale vrouwen met complexe hyperplasie werd de
behandeling met progestines geëvalueerd. Bij 80% werd er een regressie gedocumenteerd. Bij
postmenopauzale vrouwen met complexe atypische hyperplasie echter zag men maar een regressie van
25%, terwijl 75% persisteerde. (16) Er werden ook bijwerkingen gerapporteerd. Het ging
voornamelijk om hoofdpijn, zweten, verhoogde eetlust, premenstruele spanning en vaginale droogte.
Uit andere studies bleek ook dat acné, vettige huis, spierkrampen en abnormale bloedingen mogelijke
bijwerkingen zijn. (16)
Bij premenopauzale vrouwen heeft de behandeling als doel om de vruchtbaarheid te sparen. Cijfers bij
vrouwen met graad 1, stadium Ia toonden een respons van 75%. De behandeling moest wel 9 maanden
worden doorgezet. Nadien zag men bij 1 op 3 recurrentie. 20% van de vrouwen die nadien probeerden
zwanger te worden, hadden een succesvolle zwangerschap. (16)
26
5. Discussie
5.1. Discussie radiotherapie
Patiënten bij wie de tumor werd opgespoord in een vroeg stadium hebben weinig risico op recurrentie.
Sommigen onder hen zijn onderworpen aan enkele risicofactoren. Deze risicofactoren voor recurrentie
zijn vergevorderd stadium, zwak gedifferentieerde histologie, type II tumoren, diepe invasie van het
myometrium, aanwezigheid van lymfovasculaire invasie, primaire tumor >2cm ,invasie van het
cervicaal stroma of lagere urinewegen en de leeftijd van de patiënt. Wanneer deze risicofactoren
aanwezig zijn, is er een zeer grote kans op recurrentie. Daarom hebben deze hoogrisicopatiënten een
zeer slechte prognose. Dit probleem kan niet echt opgelost worden door lokale therapie. Men heeft dus
nood aan een systemische behandeling. (6) Men kan de kankerstadia eveneens opdelen in
risicogroepen voor recurrentie. Zo krijg je de laag, intermediair en hoogrisicokankers. Deze staan
opgesomd in tabel 7.
Tabel 7: indeling risicogroepen voor recurrentie op endometriumkanker (5, 10)
Laag risico Stadium Ia graad 1 of 2
Intermediair risico Stadium Ia graad 3, stadium Ib en IIa graad 1 of 2
Hoog risico Invasie myometrium >50% (stadium Ic), graad 3 tumoren met enige graad van
myometriale invasie, stadium IIb, III en IV, lymfovasculaire invasie
De kans op recurrentie bij patiënten uit de laagrisicogroep is zeer laag (2-10%) (5) Daarom is de
behandeling met EBRT hier overbodig. Ze zou meer kwaad doen dan goed. Verschillende
retrospectieve studies hebben aangetoond dat patiënten bij de wie de ziekte zich enkel bevond in de
uterus (stadium I) een zeer goede outcome hadden wanneer ze geen adjuvante radiotherapie hadden
gekregen. Profylactische radiotherapie in de laagrisicogroep toon geen significant overlevingsvoordeel
ten opzichte van patiënten die gewoon geobserveerd werden. De profylactische radiotherapie zal de
lokale recurrentie tegengaan, maar zal geen effect hebben op de metastasen op afstand. Stadium I
patiënten met negatieve lymfeknopen zouden met brachytherapie alleen een uitstekende behandeling
krijgen. (11)
Bij de hoogrisicogroep daarentegen zal men zien dat EBRT wel een overlevingsvoordeel biedt ten
opzichte van de observatiegroep. Daarnaast zorgt EBRT ook voor minder recurrentie van deze
hoogrisico tumoren. (8) Bij de patiënten met laag risico op recurrentie zijn er toch steeds een aantal die
toch opnieuw tumoren zullen ontwikkelen. Onder hen zijn er enkelen die vlug metastasen op afstand
ontwikkelen, nog voor men behandelt met radiotherapie. Als men deze patiënten toch behandelt met
EBRT zal dit meer kwaad doen dan goed. EBRT zorgt namelijk voor vermindering van lokale
recurrentie, niet voor vermindering van metastasen op afstand. Daartegenover staat ook dat
27
salvagetherapie even goed kan zijn om deze lokale tumoren aan te pakken en dat men in de plaats van
EBRT even goed profylactische brachytherapie kan geven om lokale recurrentie tegen te gaan. (8) Zie
onderstaande figuren. (8)
Figuur 10: Survival from low-or intermediate- risk endometrial cancer
Figuur 11: Disease-free survival in women with intermediate-risk endometrial cancer (either stage
IcG1-2 or IbG3) and good performance status (2 or less).
Figuur 12: Disease-free survival in women with high-risk endometrial cancer and good performance
status (2 or less).
28
Figuur 13:The risk of pelvic recurrent disease.
Figuur 14: The risk of distant metastasis (outside the field of radiation)
Sommige bronnen stellen voor om EBRT te behouden voor salvagetherapie of in geval van
recurrentie, aangezien EBRT als adjuvante therapie bij laagrisicopatiënten toch geen
overlevingsvoordeel blijkt te hebben. (10)
De intermediaire risicogroep is in feite een heterogene groep. Het is hier dat veel bronnen elkaar
tegenspreken. Men gaat deze groep nog verder opdelen in laag intermediair en hoog intermediair
risico. De subgroep met de grootste prevalentie in de intermediaire risicogroep is stadium Ib. Ook hier
is het risico op recurrentie zeer klein. Er bestaat wel een laag risico op lymfekliermetastasen. Men kan
er dus voor kiezen om deze patiënten te observeren of te behandelen met vaginale brachytherapie. De
hoge intermediaire risicogroep heeft een veel lagere prevalentie, maar de kans op recurrentie is hier
veel hoger. (15%) Wanneer men deze patiënten niet behandelde met radiotherapie zag men dat de
recurrentierate steeg tot 19% en dit vooral in de vagina. Radiotherapie zorgt voor een daling tot slechts
5% recurrentie. Het is dus duidelijk dat deze patiëntenpopulatie wel degelijk baat heeft bij
radiotherapie. Chirurgische stagering is hier belangrijk om de juiste subgroep aan te duiden. Eens de
subgroep gekend is, kan men de behandeling aanpassen. Patiënten met stadium Ib hebben genoeg aan
observatie, eventueel gecombineerd met vaginale brachytherapie. Vrouwen met hoog intermediair
risico hebben baat bij EBRT. (5)
29
In een grote studie met 382 patiënten met stadium IB tot IIB die behandeld werden met vaginale
brachytherapie alleen heeft men gezien dat men hierdoor een vaginale controle heeft van ongeveer
95%. (2) Patiënten met intermediair risico zijn beter af wanneer ze met vaginale brachytherapie
behandeld worden. Brachytherapie levert veel minder stralingsbelasting voor de patiënt en de
tijdsspanne van de behandeling is korter, waardoor de tolerantie ten opzichte van de straling hoger
wordt. Vandaar dat er significant minder late gastro-intestinale toxiciteit wordt gezien bij behandeling
met brachytherapie.
Een mogelijke verklaring voor het feit dat radiotherapie geen significant overlevingsvoordeel biedt bij
lage en intermediaire risicogroepen in al deze studies is dat zowel de laagrisico groep als het
merendeel van de intermediair risicopatiënten een zeer laag risico hebben op recurrentie. De
samplesizes in de studies waren ook vaak niet groot genoeg om iets te zeggen over de totale
overleving. Wanneer er dan toch recurrentie is, dan kan salvagetherapie in het merendeel van de
gevallen succesvol toegepast worden. Salvagetherapie had een zeer groot succes, omdat de opvolging
veel strikter gebeurde in de verschillende studies dan in de normale praktijk. Daarnaast zijn patiënten
met endometriumcarcinomen vaak ouder en is er dus sprake van comorbiditeit. De sterfte hoeft dus
niet altijd te wijten zijn aan de tumor. (5,10)
Stadium II tumoren hebben een slechtere prognose dan stadium I tumoren. Men stelt de behandeling in
op basis van al dan niet goede chirurgische stagering. Als men chirurgische stagering heeft gedaan,
past men brachytherapie toe. Indien dit niet gebeurd is, geeft men pelvische radiotherapie.
Wanneer patiënten het risico lopen voor recurrentie in de pelvis, dan bedoelt men vooral recurrentie in
de para-aortische lymfeknopen. In een retrospectieve studie van Mariani et al. zag men dat patiënten
met positieve lymfeknopen, positieve para-aortische lymfknopen hadden ofwel recurrentie zouden
vertonen in deze streek. Daarom is men van mening dat wanneer gekozen wordt voor EBRT om de
pelvische recurrentie te verminderen, men de para-aortische lymfeknopen mee moet bestralen. Hier
wordt duidelijk dat de juiste chirurgische stagering opnieuw zeer belangrijk is om geen over –of
onderbehandeling te krijgen. Wanneer de tumor echter terugkeert, dan gebeurt dit meestal ter hoogte
van de vagina.
Patiënten met stadium III of IV hebben een zeer slechte prognose, namelijk 30 tot 89% voor stadium
III en 0 tot 10% voor stadium IV (7). De tumoren zijn namelijk al uitgezaaid naar de adnexen,
retroperitoneale ruimte en er is sprake van metastasen op afstand.
Als men hier radiotherapie geeft, dan is dit meestal als onderdeel van chemoradiatie of voor palliatieve
doeleinden.
30
Type II tumoren zijn zeer agressief en hebben de eigenschap om te metastaseren naar de abdominale
holte. Wanneer het niet om een clear cell carcinoom gaat, blijkt dat radiotherapie zeker geoorloofd is.
De radiotherapie bestaat dan uit bestraling van het volledige abdomen. Maar men moet in acht nemen
dat radiotherapie alleen niet voldoende zal zijn om deze tumoren te bestrijden. Systemische therapie is
zoiezo noodzakelijk.
Adjuvante therapie brengt natuurlijk enkele vragen met zich mee. Is de behandeling wel kosten
effectief? In een economische analyse werd duidelijk dat observatie van laag en intermediair
risicopatiënten gevolgd door brachytherapie voor de lokale recurrentie veel minder kosten met zich
mee bracht dan brachytherapie als onmiddellijke adjuvante behandeling. (31% minder kosten) In een
andere studie die de PORTEC-1 en de GOG-99 studies analyseerde, zag men een vermindering van
225215$ naar 50000$ wanneer men adjuvante therapie spaarde voor de hoogrisicogroepen. (13)
Men kan EBRT toepassen wanneer minstens 2 van de 3 risicofactoren aanwezig zijn: >60 jaar,
stadium Ic, graad 3). Patiënten met een recurrentierisico van meer dan 15% blijken het grootste
voordeel te hebben bij de behandeling met EBRT. (10)
Er is dus gebleken dat EBRT voor patiënten met een laag risico op recurrentie geen voordelen biedt.
Bij patiënten met hoog risico zien we dit voordeel echter wel. Als we EBRT enkel voorbehouden voor
deze hoogrisicogroep, dan hebben zij er nog een groter voordeel bij. (13)
5.2. Discussie chemotherapie
Hieronder volgen enkele studies die chemotherapie vergelijken met een andere behandeling. Er moet
opgemerkt worden dat er enkele problemen zijn bij elk van gerandomiseerde studies. De
hoogrisicopatiënten bestaan zowel uit patiënten met vroegstadige tumoren met hoog risico op
recurrentie als uit patiënten met vergevorderde kanker. Het gaat dus steeds over een heterogene groep.
Daarnaast kijken verschillende trials naar de combinatie van chemotherapie en radiotherapie en niet
naar de behandeling met chemotherapie alleen.
In de studie van Alvarez kwam men tot de conclusie dat hoogrisicopatiënten een lager
overlevingspercentage hadden wanneer ze behandeld werden met chemotherapie dan de patiënten die
behandeld werden met radiotherapie. De GOG-122 studie daarentegen toonde een significant
overlevingsvoordeel aan van chemotherapie ten opzichte van radiotherapie.
Hoe kan men nu het verschil tussen overlevingspercentage en progressievrij recurrentie-interval tussen
de studie van Alvarez en de GOG-122 verklaren?
31
Verschillende antwoorden op deze vraag zijn mogelijk. De twee studies hebben een verschillende
opbouw. De ene studie is prospectief en de andere is retrospectief. Ook de periode van opvolging
verschilt. Bij de GOG-122 studie werden de patiënten slechts 8 jaar opgevolgd, terwijl dit bij de studie
van Alvarez et al 30 jaar was. In 30 jaar is er natuurlijk veel veranderd wat betreft de toediening van
chemotherapie en de behandeling met radiotherapie. Het merendeel van de patiënten in de studie van
Alvarez werd behandeld met radiotherapie, omdat deze therapie in die tijd de gouden standaard was.
Maar na de publicatie van de GOG-122 studie werden meer en meer patiënten met chemotherapie
behandeld. (8)
In de GOG-122 gebruikte men doxorubicine in combinatie met cisplatine. Daarom worden deze
chemotherapeutica bij vergevorderd endometriumkanker gehanteerd als de gouden standaard. Hoe
meer verschillende chemotherapeutica er gegeven worden, hoe beter de totale overleving zal zijn,
maar hoe meer frequent hogere graden van toxiciteit zullen optreden. (4)
Er bestaat nu ook een nieuw product: gepegyleerd liposomaal doxorubicine. Deze stof heeft ongeveer
hetzelfde farmacokinetische profiel als doxorubicine, maar zou een verminderde hematologisxhe
toxiciteit hebben. Het zou ook beter getolereerd worden door het lichaam. Daarnaast is het ook actief
tegen verschillende gynaecologische kankers zoals kankers van het ovarium, borst en endometrium.
Men kan het hanteren bij vergevorderde gynaecologische maligniteiten. (11,12)
Uit deze 2 studies kunnen besluiten dat we patiënten uit de hoogrisicogroep het best kunnen helpen
met chemoradiatie. Chemotherapie pakt de metastasen op afstand aan, terwijl EBRT zorgt voor lokale
controle. (1,8)
Type II tumoren behoren altijd tot de hoogrisicogroep. Recente studies hebben aangetoond dat
behandeling met platinumgebaseerde chemotherapie zowel het progressievrije recurrentie-interval als
het totale overlevingspercentage doet stijgen. Patiënten die met radiotherapie behandeld werden,
hadden een hoger risico op recurrentie dan patiënten die met chemotherapeutica behandeld werden.
Ten slotte werd ook aangetoond dat type II tumoren die chirurgisch gestageerd worden als Ia een
minimaal risico hebben op recurrentie. Voor deze groep kan men kiezen tussen observatie of
brachytherapie. (6)
Chemotherapie heeft heel wat ernstige bijwerkingen. Cisplatinebevattende farmaca hebben als
voornaamste bijwerkingen nausea en braken. Daarnaast merkt men ook vaak nefrotoxiciteit en
neurotoxiciteit op. Myelosuppressie kwam zeer frequent voor wanneer men geen granulocytaire
groeifactoren toediende. Preparaten die carboplatine bevatten hebben graad 1 en 2 hematologische
toxiciteit en gastro-intestinale toxiciteit als voornaamste bijwerkingen. Anthracyclinebevattende
farmaca geven dan voornamelijk nausea, braken, cardiale en hematologische toxiciteit. Doxorubicine
32
is het belangrijkste chemotherapeuticum in deze groep. Taxanen geven vaak myelosuppressie en
erythemen die zich palmair en plantair kunnen bevinden. Daarnaast werden ook neuropathie,
arthralgie en neuropathie gezien bij de behandeling met taxanen. Paclitaxel is het meest gebruikte
taxaan in de behandeling van endometriumkanker. (4)
In verschillende studies die paclitaxel gebruikten als chemotherapeuticum werd gezien dat paclitaxel
significant meer bijwerkingen geeft dan alle andere chemotherapeutica.
Er is meer risico op toxiciteit wanneer men meerdere middelen combineert. Dit is vooral het geval met
paclitaxel. Daarom kan men zich afvragen of het kleine voordeel dat men hiermee boekt op het
overlevingspercentage wel in evenwicht is met de grotere incidentie aan toxiciteit. (4)
5.3. Discussie hormoontherapie
Uit verschillende studies bleek dat het merendeel van de endometriumcarcinomen
oestrogeenafhankelijk zijn. Maar toch zijn deze tumoren niet allemaal vatbaar voor anti-oestrogene
middelen, dus progestines. Deze resultaten zijn op zich zeer vreemd, maar kunnen te maken hebben
met het feit dat enkel tumoren die positief zijn voor progesteronreceptoren reageren op
hormoontherapie.
Hormoontherapie kan ook gebruikt worden bij jonge vrouwen die hun fertiliteit willen behouden. Het
aantal patiënten dat onder deze categorie valt, is zeer klein. Voorlopig vallen enkel vrouwen met een
graad 1 (type Ia) onder deze categorie. Om de fertiliteit te sparen moet men een uterussparende
operatie doen. Dit lukt in de meeste gevallen niet. De progestinetherapie is minder effectief dan
radiotherapie of chemotherapie en dit moet aan de patiënten gemeld worden. (11)
De therapie staat ook nog niet helemaal op punt. Zo is er nog discussie over de juiste dosis en over de
behandelingsduur. Sommige bronnen stellen voor om de behandeling voort te zetten tot de abnormale
endometriumhyperplasie onderdrukt is. Anderen stellen een onderhoudsbehandeling voor met orale
contraceptiva of cyclische progestines. Deze laatste redenering kan men toepassen voor de vrouwen
die nog wat willen wachten met hun zwangerschap. (16)
Daarnaast stelt zich ook nog het probleem van de bijwerkingen. Systemische progesterontherapie geeft
systemische bijwerkingen. Deze bijwerkingen kunnen zorgen voor een slechte compliance. Om dit
probleem te omzeilen kan men beter progesteron lokaal toedienen via een Mirenaspiraaltje. Deze
strategie werd onderzocht in een studie van Montz et al. Bij 7 op 11 patiënten zag men onder het
Mirenaspiraaltje een regressie na 6 maand, bij 6 op de 8 patiënten een regressie na 12 maand. (16)
Het is echter van het allergrootste belang om patiënten die in aanmerking komen voor
hormoontherapie uiterst zorgvuldig te selecteren. Deze therapie is namelijk niet de standaardtherapie.
Ze kan alleen gebruikt worden bij jonge vrouwen met graad 1 tumoren die hun fertiliteit willen
33
behouden of patiënten die niet echt geschikt zijn voor chirurgie omdat et teveel risico is op
complicaties. Enkel gemotiveerde en therapiecompliante vrouwen komen in aanmerking. (16)
5.4. Conclusies
Op de vraag wat is de optimale therapie voor endometriumcarcinoom bestaat geen eenduidig
antwoord. De therapie bestaat niet. We moeten de therapie aanpassen aan het stadium van het
endometriumcarcinoom. Naargelang het stadium wordt een andere adjuvante therapie toegepast. De
eenvoudigste manier om endometriumcarcinoma in te delen is in vroegtijdige en vergevorderde
endometriumcarcinoma.
5.4.1. Adjuvante therapie voor vroegtijdige type I tumoren (zie figuur 1) 5.4.1.1. Stadium 1 De primaire behandeling van deze tumoren omvat peritoneale cytologie, totale hysterectomie en
bilaterale salpingo-oöporectomie en eventueel pelvische (en para-aortale) lymfadenectomie. Men moet
chirurgisch goed stageren en opletten of er geen lokale risicofactoren zijn voor recurrentie; zwak
gedifferentieerde histologie, type II tumor, primaire tumor > 2 cm en de leeftijd van de patiënt. Voor
tumoren met een laag risico op recurrentie geeft men geen adjuvante therapie. De meerderheid van de
tumoren in stadium I zijn type Ia en hebben dus genoeg aan de primaire behandeling en observatie.
Men geeft hier enkel radiotherapie wanneer de prognose slecht is of wanneer het risico op recurrentie
hoog is.
Als er uit pathologisch onderzoek gebleken is dat de lymfeknopen negatief zijn, geeft men best geen
EBRT. De kans dat er nu nog metastasen zouden optreden is zeer klein en in dit geval heeft EBRT dan
ook een hoog risico op recurrentie. Als de patiënt echter wel positieve lymfeknopen heeft, dan geeft
men echter best wel EBRT om lokale controle te verzekeren. (11)
Zijn deze risicofactoren wel aanwezig, dan is er een gevaar voor recurrentie. Om deze kans te
verminderen, moet men adjuvante therapie geven. Vervolgens moet men zich afvragen of er diepe
invasie van het myometrium (Ib, Ic), aanwezigheid van lymfovasculaire invasie of invasie van het
cervicaal stroma aanwezig is. Hun aanwezigheid wordt beschouwd als een risicofactor voor
extrapelvische recurrentie. Indien dit niet zo is, is er enkel een lokaal gevaar op recurrentie. Hier geeft
men best radiotherapie omdat deze therapie het best lokaal werkt. Als uit de pelvische lymfadenectoie
blijkt dat deze risicofactoren wel aanwezig zijn, moet men gebruik maken van chemotherapie of
chemoradiatie. Chemotherapie geeft betere resultaten bij hoogrisicopatiënten wanneer het
gecombineerd wordt met radiotherapie. De radiotherapie kan bestaan uit pelvische EBRT of vaginale
34
brachytherapie. De voorkeur gaat uit naar de vaginale brachytherapie omdat deze therapie minder
risico heeft op de vervelende late gastro-intestinale bijwerkingen. Als ook de para-aortische
lymfeknopen aangetast zijn, spreekt het voor zich dat ook deze regio bestraald moet worden.
5.4.1.2. Stadium II
De meeste van deze tumoren behoren tot de intermediaire risicogroep voor recurrentie. (IIa) Zij
worden op dezelfde manier behandeld als de tumoren in stadium I, met name enkel chirurgisch als er
geen risicofactoren aanwezig zijn en bijkomend adjuvant als er wel risicofactoren aanwezig zijn.
Gevaar voor lokale recurrentie noodzaakt locale radiotherapie, gevaar voor extrapelvische recurrentie
noodzaakt systemische therapie.
5.4.2. Adjuvante therapie voor vergevorderde type I tumoren (zie figuur 15) De vergevorderde tumoren bestaan uit 2 groepen. De eerste groep bestaat uit alle patiënten die geen of
weinig macroscopische residu’s hebben na chirurgie (IIIa, IIIb, IIIc), voor de tweede groep is geen
chirurgie mogelijk.
Voor de eerste groep is radiotherapie nog steeds de basistherapie, aangezien er een significant risico is
op vroege recurrentie. Men kan kiezen voor vaginale brachytherapie. Dit doet men bij stadium IIIa,
IIIb, IIIc en IVa. EBRT geeft men bij patiënten met stadium IIIc en bestraling van het abdomen doet
men bij patiënten met stadium IIIa en IVb. Nu kiest men eerder voor chemotherapie, want de totale
overleving zal hier hoger zijn in tegenstelling tot radiotherapie. Uiteraard moet men het
overlevingsvoordeel afwegen tegen de mogelijke toxiciteit van de behandeling.
Voor de tweede groep is de prognose veel slechter. Hier was palliatieve therapie genoodzaakt. Men
kon wel alternatieven toepassen. Zo kon men hormoontherapie proberen of tumorgerichte
radiotherapie om de symptomen te verminderen. Nu gaat men de patiënten eerder behandelen met
chemotherapeutica. Hoe meer verschillende chemotherapeutica er gebruikt worden, hoe hoger de kans
op toxiciteit. Meer verschillende chemotherapeutica betekent niet noodzakelijk een groter stijging van
het totaal overlevingspercentage. Men zag dit echter wel bij de combinatie van paclitaxel,
doxorubicine en cisplatine. (6)
Deze redenering blijkt niet uit figuur 1. Er zou nog een extra onderverdeling gemaakt moeten worden,
aangezien stadium III en IV niet op exact dezelfde wijze behandeld zouden moeten worden. Deze
figuur komt uit een review die de farmacotherapie van endometriumcarcinoom bespreekt. (6) Het is
omwille van deze reden dat men radiotherapie meer gebruikt dan in deze figuren wordt voorgesteld.
Vandaar figuur 3 en 4 om deze fout recht te zetten.
35
5.4.2.1. Stadium III
Deze tumoren beperken zich niet meer tot de uterus alleen. Er is invasie van de serosa en/of adnexen
en /of positieve peritoneale cytologie. (IIIa) Deze patiënten moeten ook geopereerd worden met de
klassieke behandeling. Dit volstaat echter niet, aangezien de tumor zich niet beperkt tot de uterus
alleen. We kunnen kiezen voor chemotherapie of radiotherapie. Aangezien de tumor zich beperkt tot
de pelvische ruimte, gaat de voorkeur naar pelvische radiotherapie.
Stadium IIIb invadeert reeds de vagina. Hier is het dus zinloos om chemotherapie te geven. De
voorkeur gaat uit naar radiotherapie van de vagina en pelvis.
Bij stadium IIIc zijn er metastasen in de pelvische en para-aortische lymfeknopen. Hier kiest men dus
best voor chemoradiatie, met pelvische EBRT. Je bereikt zowel een lokale als een extrapelvische
controle.
5.4.2.2. Stadium IV
Deze tumoren zullen metastaseren naar de darm en blaas en metastasen geven op afstand. Dit heeft als
gevolg dat de tumoren niet chirurgisch te verwijderen zijn. Deze patiënten zullen daardoor in een veel
slechtere algemene toestand verkeren dan de patiënten met vroegstadige tumoren. Het is dus
belangrijk om hiertussen het onderscheid te maken. Patiënten die nog in een goede toestand verkeren,
kunnen chemotherapeutisch behandeld worden. Men verkiest dan vooral de combinatie cisplatinum-
doxorubicine. Het gaat eerder om palliatieve therapie. Deze behandeling heeft enorm veel
nevenwerkingen. Het is dus belangrijk dat de algemene toestand van de patiënt voldoende is om deze
therapie fysiek aan te kunnen. De nevenwerkingen van cisplatinum zijn, naast de welbekende
bijwerkingen nausea en braken, perifere neuropathie en nefrotoxiciteit. De nevenwerkingen van
doxorubicine zijn alopecie, beenmergsuppressie en cardiotoxiciteit. (D)
Als de algemene toestand van de patiënt deze behandeling niet toelaat, kan men gebruik maken van
hormoontherapie. Het gebruikte farmacotherapeuticum is afhankelijk van de receptorstatus van de
tumor. Als de tumor progesteronreceptorpositief is, gebruikt men een hoge dosis progestativa. Bij
succesvolle respons zal men eventueel nog een anti-oestrogeen associëren; tamoxifen.
Als de receptorstatus negatief is en de algemene toestand van de patiënt laat geen systemische therapie
toe, dan kan men eventueel gebruik maken van palliatieve radiotherapie.
36
5.4.3. Adjuvante therapie voor type II tumoren (zie figuur 16)
Type II tumoren zijn zeer agressief en hebben de eigenschap om te metastaseren naar de abdominale
holte. Het zijn hoogrisicotumoren. Type II tumoren reageren niet anders op de adjuvante therapie dan
type I tumoren. Deze tumoren worden dus behandeld zoals de hoogrisico type I tumoren.
Als de ziekte beperkt blijft tot de uterus zijn er 2 mogelijkheden. Als de tumor enkel het endometrium
heeft aangetast, dan volstaat chirurgie en observatie, eventueel aangevuld met vaginale brachytherapie.
Als de tumor niet beperkt is tot het endometrium moet je een meer agressieve behandeling starten.
Deze bestaat uit chemoradiatie, met als radiotherapie EBRT en vaginale brachytherapie.
Als je te maken hebt met een vergevorderde tumor; er is sprake van extra-uteriene verspreiding, moet
men behandelen met chemotherapie of chemoradiatie.
Figuur 15: Management algorithm for endometrioid endometrial cancer. (uit 6)
37
Figuur 16: Management algorithm for nonendometrioid, high-risk endometrial cancer.
Figuur 17: De adjuvante therapie van vroegstadig endometriumcarcinoom
Vroegstadige type I tumoren (stadium I of II)
Geen lokale invasie Lokale invasie
Geen risico op extrapelvische
recurentie →Vaginale
brachytherapie
Risico op extrapelvische recurentie →
Chemotherapie of chemoradiatie
Geen adjuvante therapie nodig
38
Figuur 18: De adjuvante therapie van vergevorderd endometriumcarcinoom
Vergevorderde type I tumoren
Stadium III Stadium IV
Goede algemene toestand → chemotherapie
Geen goede algemene toestand → Hormoontherapie of palliatieve radiotherapie
IIIa → pelvische EBRT IIIb → vaginale brachytherapie + EBRT IIIc → chemoradiatie
39
6. Referentielijst
6.1. Artikels
1) T. Hogberg; Adjuvant Chemotherapy in Endometrial Carcinoma:Overview of Randomised
Trials. Clinical Oncology(2008) 20: 463-469.
2) JAMIE N. BAKKUM-GAMEZ ea; Current Issues in the Management of Endometrial
Cancer. Mayo Clin Proc: January 2008;83(1): 97-112.
3) Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC
and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-
analysis. The Lancet. Vol 373 January 10, 2009.
4) C. E. Humber ea; Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer: a
systematic review of Cochrane collaboration. Annals of Oncology 18: 409-420, 2007.
5) Marcus Q. ea; Evaluation of Two Management Strategies for Preoperative Grade 1
Endometrial Cancer. OBSTETRICS & GYNECOLOGY: VOL.114, NO. 1, JULY 2009.
6) Nicanor I Barrena Medel; Pharmacotherapy of endometrial cancer. Expert Opin.
Pharmacother. (2009) 10(12): 1939-1951.
7) A. J. FAKIRIS1 & M. E. RANDALL; Endometrial carcinoma: The current role of adjuvant
radiation. Journal of Obstetrics and Gynaecology, February 2009; 29(2): 81-89.
8) Angeles Alvarez Secord ea; The role of multi-modality adjuvant chemotherapy and radiation
in women with advanced stage endometrial cancer. Gynecologic Oncology 107 (2007) 285-
291.
9) Johnson N, Cornes P; Survival and recurrent disease after postoperative radiotherapy for early
endometrial cancer: systematic review and meta-analysis. BJOG 2007; 114:1313-1320.
10) Kong AA ea; Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer (Review). The Cochrane
Library 2009, Issue 3.
40
11) S. TANGJITGAMOL ea; Adjuvant therapy for early-stage endometrial cancer: a review. Int J
Gynecol Cancer 2007, 17: 949-956.
12) Frederic Amant ea; Treatment modalities in endometrial cancer. Curr Opin Oncol 19:479-485.
13) N. Reed; Endometrial cancer: adjuvant treatment of endometrial cancer: radiotherapy,
chemotherapy or both. Annals of Oncology 19 (Supplement 7): vii67-vii69, 2008.
14) Jalid Sehouli; New aspects of adjuvant therapy in endometrial cancer: Current standards and
future directions. Critical Reviews in Oncology/Hematology 67 (2008) 204-212.
15) Early stage endometrial cancer: To radiate or not to radiate? that is the question. Gynecologic
Oncology 110 (2008) 271-274.
16) Marcela G. del Carmen ea; Hormonal management of early endometrial cancer. Prim Care
Update Ob/Gyns 2003, 10: 105-109.
17) Nicole D. Fleming ea; Is older age a poor prognostic factor in stage I en II endometrioid
endometrial adenocarcinoma?. Gynecologic oncology 2011, 120: 189-192.
6.2. Tekstboeken
A. Martin D. Abeloff., James O. Armitage, John E. Niederhuber, Michael B. Kastan, W. Gillies
Mckenna. Clinical Oncology. In: Cancer of the uterus, Eleanor E. R. Harris., S. Jack WEI.,
Christina Chu., Geza Acs. Elsevier, 2000; 2273-2302.
B. Raymond E. L., Robert T. O., Ted Gansler. Clinical oncology. In Specific malignancies,
Rabert T.0. American cancer society, 2000; 1990-2010.
C. C. H. J. Van de Velde, J. H. J. M. Van Krieken, P. H. M. De Mulder, J. B. Vermoken.
Oncologie. In: Tumoren van de vrouwelijke geslachtsorganen, J. B. M. Z. Trimbos, G. J.
Fleuren, P. J. N. Meijnders. Bohn Stafleu Van Loghum, 2005; 370-373.
41
D. Marc Dhondt, Paul Devroey, Jan Gerris, Yves Jacquemyn, Ignace Vergote. Handboek
Gynaecologie. In: Endometriumcarcinoom, M. Dhondt, P. Devroey, J. Gerris, Y. Jaquemyn, I.
Vergote. Acco, 2009; 201-209.
7. Nawoord Graag zou ik mijn promotor Prof. Dr. S. Van Belle willen bedanken. Hij was een enorm grote hulp in
het tot stand komen van mijn thesis. Ook wil ik mijn neef en mijn vriend bedanken voor de hulp bij de
lay-out. Ten slotte wil ik ook mijn familie bedanken voor de mentale steun.
8. Bijlagen
Stephen B. Edge, David R. Byrd, Carolyn C. Compton. Ajcc Cancer staging manual. In : Corpus uteri
carcinoma staging form,