titel mit blauem hintergrund - infektiologie.co.at · sequence of brain ct scan, followed by lp,...
TRANSCRIPT
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
Bakterielle Meningitis Matthias G. Vossen
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin
1
Offenlegung
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
Von folgenden Pharmafirmen erhielt ich
Forschungsunterstützungen, Einladungen zu Kongressen,
Honorare für Beratungs- oder Vortragstätigkeiten bzw.
Unterstützungen für von mir organisierte
Fortbildungsveranstaltungen: Astellas, Astro Pharma, Baxter-
Gambro, Chiesi, Ducest medical, Fresenius medical company,
InfectoPharm, MSD, Sandoz, Smart surgical devices, Vivostat
2
Ätiologie der bakteriellen Meningitis
• Pneumokokken
• Meningokokken
• Listerien
• Risikofaktoren:
• Alkoholismus, Diabetes mellitus, Tumorerkrankung,
Leberzirrhose, Immundefizienz, Kollagenosen, Hydrocephalus,
St.p. Splenektomie, vorangegeangene Meningitis, Trauma
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
3
Koster-Rasmussen, Jornal of Infection,
2008
Komplikationen
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
4
S2K Leitlinie der DGN: Ambulant erworbene bakterielle (eitrige) Meningoenzephalitis im
Erwachsenenalter
Insbes. bei
Pneumokokken
Auch nach
initialer
Besserung
(selten) Stellenwert einer Antikoagulation nicht
geklärt
Und noch mehr Komplikationen
• septischer Schock
• Verbrauchskoagulopathie
• Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
• Arthritis (septisch und reaktiv)
• Elektrolytstörungen wie Hyponatriämie
• Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
• zerebrales Salzverlustsyndrom oder zentraler Diabetes insipidus
• Rhabdomyolyse
• Pankreatitis
• septische einseitige (selten beidseitige) Endophthalmitis oder
Panophthalmitis
• spinale Komplikationen (z.B. Myelitis oder spinale Vaskulitis)
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
5
Koster-RasmS2K Leitlinie der DGN: Ambulant erworbene bakterielle (eitrige) Meningoenzephalitis im
Erwachsenenalter
Outcome der Pneumokokken Meningitis
• 33% Mortalität, 52% Sequellae (Taubheit, Epilepsie...) bei
Erwachsenen
• 3% Mortalität, 14 % Sequellae bei Kindern
• Rasche Therapie notwendig
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
6
Koster-Rasmussen, Jornal of Infection,
2008
Frühe Therapie verbessert das Outcome…
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
7
Koster-Rasmussen, Jornal of Infection,
2008
…aber richtige Therapie ist schwierig…
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
8
• Keimnachweis im Liquor ist der Goldstandard
• Für die LP wird häufig ein cCT verlangt -> Verzögerung der
Therapie:
“Fifty-five patients underwent LP without prior CT; among
these patients, 3 died and 11 suffered from neurological
sequelae. In the 75 patients in whom CT preceded LP, 6 died
and 33 had neurological sequelae.”
“Also taking into account that increased ICP cannot be ruled
out by a CT investigation, it was concluded that CT before LP
added little to the management of ABM in adults without focal
neurological signs or signs of imminent herniation.”
Glimaker, Clin Infect Dis, 2015
…aber richtige Therapie ist schwierig…
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
9
“The inappropriate use of the diagnostic treatment
sequence of brain CT scan, followed by LP, followed by
antibiotics and corticosteroids should be avoided in adults
with suspected ABM by omitting needless contraindications
for LP, thus eliminating an unnecessary fear of immediate
LP.”
Glimaker, Scan J Infect Dis, 2013
…aber richtige Therapie ist schwierig…
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
10
• Antibiotikum vor CT
• Einschränkung der cCT Indikation verbessert Outcome
Glimaker, Clin Infect Dis, 2015
Indikationen für CT vor LP / KI für LP
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
11
• Zeichen einer zerebralen Raumforderung
• Fokales neurologische Defizit (mit Ausnahme von Hirnnervenlähmung
abgesehen von N. occulumot. Lähmung)
• Neu aufgetretene cerebrale Krämpfe wenn nicht mit akuter bakt. Meningitis
vereinbar
• Mehr als 4 Tage bestehende Symptome
• Bestehende cerebrale Herniation
• Bewustseinverlust plus: a) starre erweiterte Pupillen, b) erhöhter Blutdruck
und Bradykardie, c) Atemstörungen d) Opisthotonus, e) komplette Areflexie
• Andauernde epiletische Anfälle
• Papillenödem (aber Ophthalmoskopie ist bei nur kurz bestehenden
Meningitissymptomen nicht obligat)
• Schwere Gerinnungsstörungen / Bestehende Antikoagulation / Hämophilie /
Gerinnungsstörung
• Infektion im Bereich der LP Stelle Glimaker, Scan J Infect Dis, 2013
Diagnostischer Algorithmus
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
12
S2K Leitlinie der DGN: Ambulant erworbene bakterielle (eitrige) Meningoenzephalitis im
Erwachsenenalter
*
Differentialdiagnose durch LP
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
13
• Gram Färbung / Rapid PCR
• Chemie und Diff – können aber in die Irre führen
Quelle: uptodate.com 2018: Graphic 76324 Version
9.0
Typisch:
CSF/Serum
Ratio ≤ 0,4
Differentialdiagnose durch LP
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
14
S2K Leitlinie der DGN: Ambulant erworbene bakterielle (eitrige) Meningoenzephalitis im
Erwachsenenalter
…und falsche Therapie…?
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
15
Bodilsen, BMC Infect Dis, 2016
Bildgebung ist nicht obsolet – nur nicht direkt vor LP
• leptomeningeale und/oder durale Kontrastmittelaufnahme
• ependymale Kontrastmittelaufnahme
• entzündliches Exsudat (Eiter) in den kortikalen Furchen und/oder basalen
Zisternen
• Ventrikulitis (Ventrikelempyem)
• Hydrozephalus (occlusus oder malresorptivus)
• Zerebritis, Hirnabszess und/oder subdurales Empyem
• Ischämien (evtl. hämorrhagisch transformiert), z.B. bei zerebraler
Begleitvaskulitis oder septisch-embolischer Herdenzephalitis
• Septische Sinus- oder Hirnvenenthrombose evtl. mit sekundären
Komplikationen wie Stauungsödem und/oder – blutung
• Intrazerebrale Blutung (z.B. bei Verbrauchskoagulopathie)
• generalisiertes Hirnödem
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
16
S2K Leitlinie der DGN: Ambulant erworbene bakterielle (eitrige) Meningoenzephalitis im
Erwachsenenalter
Hyperinflammation bei Pneumokokken
• 17% Mortalität der Pneumokokkenmeningitis
• Hauptproblem: Hyperinflammatorische Immunantwort
-> Ziel: Reduktion der Immunantwort -> weniger intrakranielle
Komplikationen
• Dexamethason (4x10 mg über 4d) vor oder mit der ersten
Antibiotikadosis
• Wirkt nur prognoseverbessernd in erwachsenen Patienten mit
Pneumokokken Menigitis die in Erste-Welt Ländern leben
• Zeigt im Tierversuch Überlebensnachteile und Neurodegeneration
im Bereich des Hippocampus
• Inhibiert MyD88 / NF-kB Pathway der aber die Pneumokokkenabwehr
steigert und neuroprotektive Mechanismen auslöst
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
17
Bewersdorf, Current oppinion ID, 2017
Neue Therapieansätze
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
18
Bewersdorf, Current oppinion ID, 2017
Neue Therapieansätze
• Blockade der Endothelrezeptoren über die S. pneumoniae die Blut-
Hirn Schranke überwinden kann
• pIgR und PECAM-1 Antikörper
• Reduktion der Hyperinflammation und Reduktion der MMP (Matrix
metalloprotease) Ausschüttung
• Verwendung nicht bakteriolytischer Antibiotika
• Daptomycin (CSF: 11.5% der fSerumkonzentration) vs Ceftriaxon
• Selektive Reduktion der C5a Aktivität (anaphylatoxin-ähnlich) bei
gleichzeitiger Stimulation der Aktivität von C5b-9
• Inhibition des Makrophagen-migration inhibierenden Faktors
• INF-γ Inhibition
• Tumor necrosis factor-α converting enzyme inhibition
• Blockierung des Myeloid related protein 14 Toll-like-receptor 4
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
19
Bewersdorf, Current oppinion ID,
2017
Neue Therapieansätze
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
20
Bewersdorf, Current oppinion ID,
2017
Neue Therapieansätze
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
21
Muri, J Neuroinflammation, 2018
Prävention Pneumokokken Infektion
• Schutz vor Tröpcheninfektion bis 38h post Therapiebeginn
• Einführung eines neuen Impfstoffes führt zu einer deutlichen
Reduktion von invasiven Erkrankungen durch abgedeckte
Serotypen
• Allerdings – in geringerem Maße – auch zum Wechsel des
Spektrums auf nicht durch den Impstoff abgedeckte Serotypen
• Wechsel der Routine Vaccination von PCV 10 auf PCV 13 würde
(z.B.) in Columbien Pneumonierate senken und sich so
amortisieren
• Sollte so auch auf andere Länder übertragbar sein
• Postexpositionsprophylaxe (PEP) nicht indiziert
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
22
Makwana Pediatr. Infect Dis 2018; Glikman Pediatr. Infect Dis
2018
Impfung als wichtigste Maßnahme
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
23
Tinevimbo Shiri, The Lancet Global Health,
2017
% change (cases)
Meningokokken, der Angstgegner
• Deutlich seltener als Pneumokokken, aber mitunter sehr
fulminant
• In Europa meist Serogruppe B
• Sepsis führt schnell zu DIC
• 48h Letalität bis 10% trotz Therapie
• Lebenslange Nachwirkungen
• Kognitive und neurologische Defizite
• Transiente Nasopharynx Kolonisation
• Insbesondere bei Kindern & Jugendlichen
• Invasionsauslöser noch unklar
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
24
Olbrich, Infectious diseases and therapy, 2018; Pickering, Eur J Pediatr. 2018
https://www.medscape.com/answers/168402-27361/what-does-purpura-
look-like-in-disseminated-intravascular-coagulation-dic-associated-with-
sepsis/septic-shock
Prävention Meningokokken Infektion
• (nur) 0,4% der direkten Umgebung des Patienten erkranken
• Enger Kontakt für >8h oder direkter Sekretkontakt notwendig
• Arbeitsstelle/Schule/Kindergarten nur bei > 1 Fall (-> stattgehabte Übertragung)
• Bis zu 24h post Therapiebeginn Schutz vor Tröpfcheninfektion
• Nur Drittgenerations Cephalosporine eliminieren nasopharyngeale Kolonisation
sicher
• Rifampicin und Ciprofloxacin haben aber ebenfalls hohe Erfolgsrate
• Impfung ab der 6.-8. Lebenswoche möglich
• ACWY Impfstoffe (Menveo (ab 2a), Mencevax (ab 2a), Nimenrix (ab 6 Wo))
• B Impfstoffe (Bexsero (ab 8 Wo), Trumenba (ab 10a))
• Postexpositionsprophylaxe innerhalb von 24h:
• Erwachsene: 1x 500-750 mg
• Rifampicin 2x10 mg/kg (max 600mg) über 2 Tage, second-Line auch Azithromycin
500mg single dose
• Ceftriaxon single shot
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
25
Cohn, MMWR Recomm Rep. 2013; Olbrich, Infectious diseases and therapy,
2018
Besonders gefährdete Populationen
• Wenn planbar sollten Pat. 14 Tage vor Gefährdung geimpft
werden
• Therapie mit Eculizumab (anti Complement) erhöht das Risiko
einer Meningokokken Meningitis um das 1000 – 2000-fache
• Evtl. orale PenV Prophylaxe, bei Pen. Allergie Makrolid
• Patienten nach Splenektomie
• Besonders empfindlich gegenüber allen bekapselten Bakterien
• Impfung gegen Pneumokokken, Meningokokken, Hämophilus
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
26
Cohn, MMWR Recomm Rep. 2013; Olbrich, Infectious diseases and therapy,
2018
Listeriose
• Erhöhte Infektionsgefahr in der Schwangerschaft, insbes. im
3. Trimester und bei älteren Menschen
• 17% aller gemeldeten Listeriosen bei Schwangeren; 17-100x
häufiger als in der restlichen Bevölkerung
• Vorliebe für die Plazenta und den Fötus
-> Verlust der SS, Totgeburt, Frühgeburt, kongenitale
Defekte
• Schwere Infektionen sind selten, meist unbemerkt oder
„Grippe“ Symptome
• Meningitis möglich – lange Therapiedauer (3 Wochen)
notwendig
• Therapie mit Ampicillin (3x 2-4 g) oder
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
27
Hämophilus
• Hämophilus influenzae Serotyp B
• Bakteriämie, gefolgt von Meningitis (40-75%)
• Fast 100% Mortalität bei unbehandelter Meningitis, mit Therapie 3-
6%
• Otitis/Sinusitis durch Hämophilus influenzae kann selten zur
Meningitis führen
• Säuglinge/Kleinkinder: Meningitis, ab 2-7a eher Epiglottitis
(Mortalität 5-10%!)
• Nicht typisierbare H. influenzae Typen weniger invasiv
• Flächendeckende Impfung (USA) führt zu nahezu vollständiger
Eradikation (0,19 Fälle pro 100.000 Kinder/Jahr)
• In weniger geimpften Populationen höhere Fallzahlen (3 Fälle im
Jahr 2014 bei 40 impfbaren Kindern (Amish people) https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/23/1/16-0593_article#r3 ; Butler, 2018, Infectious Disease Clinics of
North America
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
28
Hämophilus
Martinelli, Vaccine, 2017
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
29
Therapie
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
30
Therapieoptionen der Meningitis
• Nach Diagnose Therapie innerhalb von 30 Minuten
• -> In der Regel kalkulierte Therapie, weitere Diagnostik (cCT, LP) nur
wenn sie den Therapiebeginn nicht verzögert (-> sofortige LP ohne
cCT)
• Dexamethason 10 mg q6 für 4 Tage VOR Therapie – Ex falls nicht
Pneumokokken
• Bakterizide Antimikrobielle Therapie über 10-14 Tage (Ausnahme:
Listerien):
• Ceftriaxon 2g q12 plus Ampicillin 2g q4
• Aztreonam 2g q6
• Cefepime 2g q8
• Ciprofloxacin 400 mg q8; Moxifloxacin 400 mg q24
• Fosfomycin 8g q8 als Kombinationspartner
• Penicillin 5 MioE q6
• Linezolid 600 mg (aber: bakteriostatisch!!)
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
31
Penicilline
• Penicillin G
• Streptokokken, Pneumokokken, Meningokokken, Spirochäten
• Gezielte Therapie bei Meningokokken Meningitis, bei
Pneumokokken können theoretisch intermediär empfindliche
Stämme auftreten
• Bei entzündeten Meningen gute Liquorgängigkeit – cave ZNS UEW!
• Initialdosis nur 5 MioIE
• Pharmakokinetische Literatur stark überaltet – Dosierungen bei
RRT vermutlich zu niedrig
GFR >60 <50 <30 iRRT cRRT
Dosis
MioE
10-15
q8
5 q8 4 q8 5 q8 2 q8 (?)
/
5 q8
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
32
(Amino)Penicilline
• Ampicillin Monotherapie
• Monotherapie für Listerien Meningitis, in der Regel aber
Kombination mit Ceftriaxon bis zum definitiven Kulturergebnis
• Liquorspiegel bei Meningitis ca. 50% des Serumspiegels
• Alternativpräparat zur Listerientherapie bei Penicillinallergie:
Trimethoprim-Sulfmethoxazol oder Meropenem
GFR >60 <50 <30 iRRT cRRT
Dosis 5g q6 5g q8 3g q8 1g q12 1g q12
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
33
Cephalosporine III
• Erhöhte Gram negative Aktivität, gute Gram positive Aktivität
• Gute Wirkung gegen Meningo- und Pneumokokken
• Gute ZNS Penetration
• Hohe Plasmaeiweißbindung, großteils hepatale Elimination
• Aber: Induktion von Beta-Laktamasen und VRE
GFR >60 <50 <30 iRRT cRRT
Dosis 2g q12 2g q12 2g q24 1g q12 2g q12
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
34
Therapie auf einen Blick
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
35
S2K Leitlinie der DGN: Ambulant erworbene bakterielle (eitrige) Meningoenzephalitis im
Erwachsenenalter
Universitätsklinik für Innere Medizin I
GiDo - Meningitis
Vielen Dank für Eure Aufmerksamkeit!
36