TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS

NUEVOS Y VIEJOS ANTICOAGULANTES

Prof. Germán DetarsioBioq. Especialista en HematologíaFac. de Cs. Bioq. y Farm. UNR

¿Cuál sería el anticoagulante ideal?

1. Altamente eficaz.2. Administración oral y rápido inicio de acción.3. Farmacocinética y farmacodinamia predecible, dosis fija.4. Posología cómoda.5. Sin monitoreo (pero con niveles controlables en caso de ser

necesario).6. Poder revertirlo rápidamente y de manera eficaz (antídoto).7. Costo adecuado.8. Eficacia tanto para enfermedades venosas o arteriales.9. Seguro (sin toxicidad y bajo riesgo de sangrado).10. Sin interacciones con alimentos u otras drogas.11. Clearance renal o hepático, que no comprometa su uso en

pacientes con enfermedad renal ó hepática.

Clin Chem Lab Med 2011; 49 (5): 755-757

DROGAS ANTICOAGULANTES

ANTAGONISTAS de la VITAMINA K HEPARINAS PENTASACARIDOS HIRUDINA NUEVAS DROGAS: - INH DE C/FT-VIIa

- INH DE Xa

- INH DE IIa

Mecanismo de acción de los anticoagulantes y fibrinolíticos Heparinas

o Unión a antitrombinao Unión a cofactor II de la Heparinao Liberación del Inhibidor de la Vía Extrínseca: TFPI

Anticoagulante oraleso Alteran la carboxilación de los dominios GLA

Fibrinolíticoso Activan plasmina

Nuevos antitrombóticoso Inhibición directa de la trombina y F Xa

HeparinasExisten 2 vías de administración:

Endovenosa: Heparina Sódica (Infusión continua e intermitente)Subcutánea: Heparina Cálcica y de bajo peso molecular (HBPM)

Monitoreo:Heparina sódica y cálcica: TTPA (Controlar sensibilidad del Rvo)

HBPM: Medir actividad anti-XaHacer recuento de plaquetas

Efectos adversos:Sangrados: mayores y menoresTrombocitopenia inducida por heparinaOsteoporosisNecrosis cutáneaAlteraciones en la producción de aldosterona

Alteración de las transaminasas

Variaciones en la concentración de Heparina según la forma de administración

Inyección en bolo, seguida de infusión continua

Inyección endovenosa intermitente

Inyección subcutánea

Inactivación de Trombina : Heparina

Sequencia Pentasacárida

Heparina/AT/IIaEl complejo ternario acelera la inactivación de IIa por AT

LMW Heparina/ATNo se forma el complejo ternario, menor acción sobre IIa. Mayor efecto anti Xa

IIa

AT IIa

AT

Sequencia Pentasacárida

Xa

Xa

HEPARINA - PROBLEMAS

Es poco confiable Es poco confiable ! Pobre biodisponibilidad! Fenómeno de “Resistencia a Heparina”! Consumo de AT! Existe un inhibidor fisiológico FP4 ! Hay un 5-8% recurrencia

Es poco seguraEs poco segura! KPTT no es buen método de MONITOREO! Hemorragia >1% por día de tratamiento! Sangrado en SNC tiene 70% mortalidad

Es poco prácticaEs poco práctica! Paciente INTERNADO con bomba infusión! Control de KPTT diario! Requiere de manejo por especialista! Produce osteoporosis por uso crónico

Hirsh NEJM 1991

HEPARINAS DE

BAJO PESO MOLECULAR

HEPARINAS DE

BAJO PESO MOLECULAR

Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM)

FragmentaciónEnzimáticaQuímica

Segmentación

Purificación

AA

BB

CCA. Heparina nativa (Mr = 17.000)

B. Proceso de despolimerización

C. Heparina de bajo peso molecular (Mr = 5.000)

Actividad anti IIa y anti Xa de las Heparinas

Mecanismo de acción de las HBPM

MediblesMedibles Inhibición Factor Xa Inhibición Factor IIa Liberación de TFPI

Parcialmente mediblesParcialmente medibles

Acción moduladora en endotelio Efecto en Sistema Fibrinolítico Efecto reológico Efecto en plaquetas

No mediblesNo medibles Efecto antitrombótico retardado Interacción con Sistema vascular Modulación genética

Variación del APTT luego de una dosis en bolo de heparina no fraccionada y luego de una dosis terapéutica de HBPM

AP

TT

(se

k)

125

100

75

50

25

LMWH 60 U/kg

LMWH 40 U/kg

UFH 40 U/kg

normalrange

1 2 3 4 5 6time (h)

Ventajas HBPM demostradas sobre heparina no fraccionada

1. Mayor biodisponibilidad por menor unión a proteínas y endotelio y no es inhibido por FP4

2. Vida media más prolongada por eliminación únicamente renal

3. No requiere control de coagulación ¿? (Actividad anti Xa)

4. Menor incidencia de Trombocitopenia Inmune

5. Menor osteoporosis

6. Menor incidencia de sangrado mayor

Tipos de heparinas de bajo peso molecularDiferencias - ¿ Cuál de todas elegir ?

Considerarlas como drogas diferentes (OMS y FDA) Cada una tiene distinto perfil farmacológico

Diferentes unidades Diferente peso molecular Diferente relación anti Xa/IIa Diferente perfil de sangrado

Cada droga debe demostrar su utilidad en las diversas indicaciones en trabajos científicos independientes

Es muy importante considerar el número de trabajos publicados y la experiencia mundial con cada producto

Tabla de equivalencias de las diferentes heparinas de bajo peso molecular (HBPM)

Marca Droga Unidades antiXa Volumen

Clexane Enoxaparina 20 mg = 2000 UAXa 40 mg = 4000 UAXa 60 mg = 6000 UAXa 80 mg = 8000 UAXa 100 mg = 10000 UAXa

0.2 cc0.4 cc0.6 cc0.8 cc1.0 cc

Fraxiparina Nadroparina 7500 UCH = 2850 UAXa 10000 UCH = 3800 UAXa 15000 UCH = 5700 UAXa 20000 UCH = 7600 UAXa

0.3 cc0.4 cc0.6 cc0.8 cc

Tromboparin Parnaparina 3200 UAXa 4250 UAXa 6400 UAXa

0.3 cc0.4 cc0.6 cc

Ligofragmin Dalteparina 2500 U = 2500 UAXa 5000 U = 5000 UAXa

0.2 cc0.2 cc

Inohep Tinzaparina 3500 UAXa 4500 UAXa 14000 UAXa

0.35 cc0.45 cc0.70 cc

Nuevas Drogas

ARIXTRA®

Fondaparinux sódico

Org31540 / SR90107A

Pentasacárido sintético

Fondaparinux sódico:

Un mecanismo de acción dirigido

IIaII

Fibrinógeno

Coágulo de fibrina

Víaextrínseca

Víaintrínseca

3

AT Xa

1

AT AT

2

Fondaparinux sódico

Xa

Fondaparinux sódico y nuevos PENTASACARIDOS : Idraparinux

u La estructura química de Fondaparinux sódico fue diseñada para unirse a su sitio de fijación con alta especificidad

u Una sola entidad química asegura menor variación entre lotes

COO–

O

OOO

OSO3–

HO

OH

NHSO3–

O

O

COO–

OH

OH

O

OSO3–

OSO3–

NHSO3–

OH

OSO3–

O

O

OH

OSO3–

NHSO3–

OMe

Esencial para cualquier actividad

Importante para actividad aumentada

PENTASACARIDOS - VENTAJAS

1) MANTIENE VENTAJAS FARMACOCINETICAS DE HBPM

- 1 DOSIS SC AL DIA (Vida ½ larga)

- NO MONITOREO (No afectan al TP ni APTT)

- MANEJO AMBULATORIO ?

2) NO? Provoca Trombocitopénia Inmune Inducida por Heparina

3) Es similar a Enoxaparina con menor riesgo de sangrado

4) No inhibe al FXa unido al Complejo Protrombinasa

5) Se unen al FXa 10000 veces más que a otros factores activados

6) Eliminación Renal: Contraindicados en pacientes con IR

"SON LOS MAS AVANZADOS COMPETIDORES PARA LAS HBPM "

Dr Samama

Xarelto ® RIVAROXABAN

Inhibidor de FXa de uso ORAL Actúa rápido: No requiere puente de Heparina Baja interfierencia con fármacos y alimentos Inh. al FXa tanto en solución como unido Vida media: 5 – 9hs Eliminación: 20% Renal – 80% Hepática Bajo riesgo hemorrágico

Rivaroxaban: Monitoreo (anti Xa)

PCIT: Prothrombinase – Induced Clotting Time

TECNICA

FXa (Bovino) + FL + Activador de V + PPP

Incubamos 180 seg

Cl2Ca

Medimos Tiempo de Coagulación

PRADAXA ® DABIGATRAN - ¿VENTAJAS ?

1) INNIBICIÓN DIRECTA DE TROMBINA LIBRE Y LIGADA A

FIBRINA, NO REQUIERE INTERMEDIARIOS 

2) INHIBE ACTIVIDAD Y ESPECIALMENTE LA GENERACION

DE TROMBINA (A DIFERENCIA DE LA HIRUDINA) 

3) USO ORAL 

4) NO REQUIERE MONITOREO (Control de transaminasas)

5) ELIMINACIÓN 80% RENAL 

6) AMPLIA VENTANA TERAPEUTICA

XIMELAGATRAN: Se dejó de usar por alta

toxicidad hepática

Mecanismo de Inhibición de IIa

BIVALENTES: Interactúan con el sitio activo y con el exositio I. No interfiere la unión de trombina a la fibrina.

UNIVALENTES: Actúan solo sobre el sitio activo

Sitio activo

Sitio activo

Exositio I

En los próximos años, van a aparecer gran cantidad de nuevas drogas anticoagulantes e inhibidores de la activación plaquetaria.

Todas compiten por ofrecer la mejor posología y lograr el mejor efecto antitrombótico.

Pero….Se logrará diseñar el anticoagulante Ideal?

ANTIAGREGANTES

Drogas que inhiben la función plaquetaria

ACIDO ACETIL SALICILICO Inactiva en forma irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria

y disminuye la formación de Tromboxano A2

» Tpo Sangría: prolonga con variaciones» Agregación plaquetaria: inhibe

DIPIRIDAMOLEstimula la adenilciclasa e inhibe la fosfodiesterasa

Aumenta el AMP Cíclico

» Tpo Sangría: no se modifica» Agregación plaquetaria: no se detectan modificaciones

trabajando con PRP

CILOSTASOLInhiben la función plaquetaria actuando sobre los 2º mensajeros. Inhibe

la fosfodiesterasa III, exclusiva de las plaquetas y la células musculares. Aumenta el AMPc y baja la concentración de Ca++

citosólico.» Tpo Sangría: lo modifica

» Agregación plaquetaria: se inhibe respuesta con ADP y con ADR.

CLOPIDOGREL Y TICLOPIDINASon derivados de las Tienopiridinas. Inhiben la función plaquetaria

interfiriendo con el receptor de ADPInhiben unión FI-GPIIb-IIIa sin modificación estructural

» Tpo Sangría: lo modifican» Agregación plaquetaria: se inhibe respuesta con ADP

INHIBIDORES DE LA GPIIbIIIaActúan inhibiendo la unión del FI a la GPIIbIIIa

Anticuerpos monoclonales contra GPIIb IIIa: Abciximab (c7E3)

Péptidos de secuencia RGD: Heptapéptido cíclico Integrelin.Secuencia Lys-Gly-Asp (RGD) del veneno de víbora barborina.

Simuladores de la secuencia RGD: pequeñas moléculas semejantes a las secuencias RGD llamadas Desintegrinas.

» Tpo Sangría: pueden prolongarlo» Agregación plaquetaria: pueden inhibir agreg. con ADP