treatment of local reappearance in breast cancer

Treatment of local reappearance in breast cancer

Dott. Paolo NITTI

Local Recurrence in Breast Cancer

La ripresa locale di malattia è un rischio ben documentato per tutte le pazienti dopo intervento primario per cancro mammario.*

Si realizza nel 10% - 15% dopo trattamento conservativo + radioterapia 5% - 10% dopo mastectomia.*

* Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al: N Engl J Med 2002; 347:1233–41.

Local Recurrence in Breast Cancer Tutti i chirurghi hanno chiara consapevolezza di questo

rischio.** Le pazienti sono edotte su questo evento al momento

del consenso informato.**Non di meno

“Local recurrence” è un momento di estrema difficoltà sia per la paziente che per il chirurgo.**

La nostra perizia tecnica nel trattare questi casi è chiaramente messa in discussione.**

**Lisa A. Newman: Ann. Surg. Oncol. Vol. 14, No. 8, 2007

The biology of local recurrence La ripresa locale di malattia è diagnosticata nel:

50% dall’esame clinico 30% dalla sola mammografia 20% da es. clinico + mammografia

Metastasi sincrone sono già presenti nel 15% dei casi. La mediana di intervallo libero per la ripresa di malattia è di 34

mesi. Il 65% si presenta nel letto del precedente tumore. La mediana di sopravvivenza dei pazienti con recidiva è di 33 mesi.

* Voogd AC, van Oost FJ, Rutgers EJ, Elkhuizen PH, van Geel AN, Scheijmans LJ et al (2005) Long-term prognosis of patients with local recurrence after conservative surgery and radiotherapy for early breast cancer. Eur J Cancer 41:2637–2644.

The biology of local recurrence La ripresa locale dopo trattamento conservativo ha risultati più

favorevoli rispetto quelli dopo mastectomia. * La mediana di intervallo per la ripresa di malattia ha un’ampio

ranges fra i 30 ed i 70 mesi. Dati recenti suggeriscono la presenza di due differenti tipi

biologici di riprese locali. Gli AA distinguono fra (TR) vere ricorrenze e (NP) nuovo

primitivo sulla base della sede e del comportamento biologico.

* Kurtz JM, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Spitalier JM (1988) Results of salvage surgery for mammary recurrence following breast-conserving therapy. Ann Surg 207:347–351

The biology of local recurrence Vera recidiva (TR) ha nel 34% I linfonodi positivi e una

mediana libera da ripresa di 46 mesi. Il nuovo primitivo (NP) ha 8% di linfonodi positivi e una

mediana libera di riprese di malattia di 62 mesi. Fattori di rischio per TR e per NP sono simili: margini positivi,

età, omessa RT coplementare e N+. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è significativamente

differente: 71% per TR e 94% per NP. *

* Komoike Y, Akiyama F, Iino Y, Tanaka-Akashi S, Ohsumi S, Ikeda T et al (2005) Analysis of ipsilateral breast tumor recurrences after breast-conserving treatment based on the classification of true recurrences and new primary tumors. Breast Cancer 12:104–111

N+ Mediana D-F 5yy Survival Rate

TR 34 46 71%

NP 8 62 94%

The biology of local recurrence

* Komoike Y, Akiyama F, Iino Y, Tanaka-Akashi S, Ohsumi S, Ikeda T et al (2005) Analysis of ipsilateral breast tumor recurrences after breast-conserving treatment based on the classification of true recurrences and new primary tumors. Breast Cancer 12:104–111

Local Recurrence

Solo Ripresa locale

Iniziale trattamento di QUART

Iniziale trattamento di Mastectomia + dissezione ascellare I e II livello + RT

Iniziale trattamento di Mastectomia senza precedente RT

Mastectomia totale + staging linfonodale di I e II livello se non eseguito

Resezione Chirurgica se possibile

Resezione Chirurgica se possibile + RT alla parete toracica e linfonodi infra- e sovra-claveari

Local Recurrence

Solo Regionale

oRipresa loco-

Regionale

Ripresa ascellare

Recidiva sovraclaveare

Ai linfonodi della mammaria interna

Resezione chirurgica se possibile + RT se possibile a parete toracica, linfonodi sovra e infraclavicolari e ascella

RT se possibile a parete toracica e linfonodi sovra e sottoclavicolari

RT se possibile a parete toracica, linfonodi sovra- sottoclavicolari e mammaria interna.

Systemic Disease

General Considerations for Local Control Stato dei margini

Nel DCIS Nel Carcinoma Infiltrante

LCIS multicentrici Età Stato linfonodale Invasione linfovascolare Omesso trattamento radiante complementare Estensiva componente intraduttale (EIC= >25% ) *

La grandezza del tumore (T) pare non avere impatto diretto sul controllo locale di malattia.

*Komoike Y, Akiyama F, Iino Y, Ikeda T, Akashi-Tanaka S, Ohsumi S et al (2006) Ipsilateral breast tumor recurrence (IBTR) after breast-conserving treatment for early breast cancer: risk factors and impact on distant metastases. Cancer 106:35–41

Resection margins Si discute ancora su margine negativo e “close margin”

(neoplasia prossima al margine). I colleghi Europei auspicano una maggiore distanza tra limite

della neoplasia e margine di resezione, per gli Americani è sufficiente 1 mm di margine libero per considerare negativo il margine di resezione*.

Molti autori definiscono positivo il margine a meno di 1 mm dal tumore e “close margin” quelli con meno di 2 mm tra margine tumorale e sezione di exeresi**.

* Taghian A, Mohiuddin M, Jagsi R, Goldberg S, Ceilley E, Powell S (2005) Current perceptions regarding surgical margin status after breast-conserving therapy: results of a survey. Ann Surg 241:629–639,

** Horst KC, Smitt MC, Goffinet DR, Carlson RW (2005) Predictors of local recurrence after breast-conservation therapy. Clin Breast Cancer 5:425–438

Resection margins Di recente alcuni AA hanno dimostrato che una resezione

negativa con un margine libero inferiore a 3 mm non garantisce l’assenza di cellule cancerose*.

Quale ruolo per la radioterapia? Una recente meta-analisi ha dimostrato che la radioterapia

diminuisce il numero di riprese locali e migliora la sopravvivenza nelle resezione R0**.

* Zavagno G, Goldin E, Mencarelli R, Capitanio G, Bianco PD, Marconato R et al (2008) Role of resection margins in patients treated with breast conservation surgery. Cancer 112:1923–1931

** EBCTCG (2005) Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 366:2087–2106

Resection Margins

Analisi multivariate su fattori prognostici di ripresa locale di malattia compresa età, dimensione del tumore, grading e altri fattori hanno rilevato che lo stato dei margini è il solo fattore importante nella ripresa locale di malattia*.

* Komoike Y, Akiyama F, Iino Y, Ikeda T, Akashi-Tanaka S, Ohsumi S et al (2006) Ipsilateral breast tumor recurrence (IBTR) after breast-conserving treatment for early breast cancer: risk factors and impact on distant metastases. Cancer 106:35–41, doi:10.1002/cncr.21551s

Resection Margins

Margini di resezione positivi aumentano, nell’arco di 5 – 10 anni, l’indice di ripresa locale di malattia da uno a 5 volte per anno

Passando così dallo 0.2 - 0.4 dei margini liberi di malattia al 2% - 3% anno di quelli interessati*.

* Veronesi U, Salvadori B, Luini A, Greco M, Saccozzi R,del Vecchio M et al (1995) Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Longterm results of three randomised trials on 1,973 patients. Eur J Cancer 31A:1574–1579.

Resection Margins

Più di un margine positivo incrementa in 10 anni l’indice di ripresa locale di malattia dal 26% al 37%.**

Anche l’estensione dell’eventuale interessamento del margine è un fattore predittivo della ripresa locale di malattia. DiBiase et al. **

**DiBiase SJ, Komarnicky LT, Schwartz GF, Xie Y, Mansfield CM (1998) The number of positive margins influences the outcome of women treated with breast preDiBiase SJ, Komarnicky LT, Schwartz GF, Xie Y, Mansfield CM (1998) The number of positive margins influences the outcome of women treated with breast preservation for early stage breast carcinoma. Cancer 82:2212–2220

Resection Margins

Darvishian in una analisi retrospettiva analizzò 50 pazienti e dimostrò che un interessamento dei margini esteso per più di un cm comporta un significativo incremento del rischio di recidiva*.

* Darvishian F, Hajdu SI, DeRisi DC (2003) Significance of linear extent of breast carcinoma at surgical margin. Ann Surg Oncol 10:48–51

Resection Margins

Nei margini positivi e nei “close margins” la terapia sistemica può solo rimandare ma non prevenire la recidiva locale.*

La radioterapia complementare riduce significativamente l’indice di ripresa locale di malattia.**

La RT migliora l’indice di sopravvivenza al cancro della mammella.***

* Freedman G, Fowble B, Hanlon A, Nicolaou N, Fein D, Hoffman J et al (1999) Patients with early stage invasive cancer with close or positive margins treated with conservative surgery and radiation have an increased risk of breast recurrence that is delayed by adjuvant systemic therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 44:1005–1015

** Fisher B, Anderson S, Bryant J, Margolese RG, Deutsch M, Fisher ER et al (2002) Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347:1233–1241

*** Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans E et al (2005) Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 366:2087–2106

Margin Status in DCIS

Margins Status in Infiltrating Carcinoma


Nell’impiego della chirurgia conservativa della mammella è auspicabile assicurare un margine di resezione negativo.

Casi in cui il margine è positivo dovrebbero essere sottoposti a un ulteriore trattamento chirurgico: • una riresezione per assicurare dei margini negativi• una mastectomia.

Se la riresezione è possibile questa va eseguita coinvolgendo il margine risultato positivo e guidati dall’orientamento del pezzo della resezione primitiva, ovvero la riresezione deve interessare l’intera cavità escissionale.

Se i margini positivi sono multipli potrebbe essere richiesta la mastectomia per un controllo locale ottimale.


Potrebbe essere ragionevole non reintervenire in casi selezionati di terapia conservativa della mammella che presentino un margine solo focalmente positivo alla microscopia ed in assenza di estesa componente intraduttale. Per questi pazienti potrebbe essere preso in considerazione un più alto boost di radiazioni del letto tumorale.


I margini dovrebbero essere valutati, nella terapia conservativa, sul pezzo chirurgico intero.

Una ottimale valutazione dei margini richiede:• Un corretto orientamento spaziale del pezzo• Descrizione macro e microscopica dello stato dei margini • Registrazione orientata delle distanze tra limite del tumore e margine di

resezione e tipo di tumore (invasivo o DCIS).

Age

L’età è stato dimostrato essere un fattore di rischio importante nella ripresa locale di malattia per il cancro mammario*.

* Kurtz JM, Jacquemier J, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Hans D et al (1990) Risk factors for breast recurrence in premenopausal and postmenopausal patients with ductal cancers treated by conservation therapy. Cancer 65:1867– 878

Age Un incremento delle riprese locali di malattia si registra nella

età più giovanile.* Un più preciso “cutoff” non è evidente (35, 40 o 45 anni).* Questo incremento può essere dovuto a una maggiore

percentuale di EIC (extensive intraductal component) o a maggiore aggressività biologica del tumore in epoca giovanile.

Un incrementato rischio di margini resettivi positivi può essere ipotizzato in queste paz. per un migliore risultato cosmetico.*

* Kurtz JM, Jacquemier J, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Hans D et al (1990) Risk factors for breast recurrence in premenopausal and postmenopausal patients with ductal cancers treated by conservation therapy. Cancer 65:1867–1878

Age

L’incrementato rischio di recidiva locale nella giovane potrebbe essere associato non all’età quanto allo stato menopausale.*

* Mansfield CM, Komarnicky LT, Schwartz GF, Rosenbrg AL, Krishnan L, Jewell WR et al (1995) Ten-year results in 1070 patients with stages I and II breast cancer treated by conservative surgery and radiation therapy. Cancer 75:2328–2336

Age La chemoovariectomia in confronto con la chemioterapia

riduce il rischio di recidiva locale al 50%**. Quindi un più alto tasso di estrogeni può essere associato

alle recidive locali nelle pazienti più giovani e allo stato premenopausale.**

** Jakesz R, Hausmaninger H (2002) Randomized adjuvant trial of tamoxifen and goserelin vs. CMF: evidence for the superiority of treatment with endocrine blockade in premenopausal patients with hormone-responsive breast cancer—ABCCSG Trial 5. J Clin Oncol ▪▪▪:20.

Age Studi prospettici di confronto tra trattamento conservativo mammario

(BCT) e mastectomia hanno evidenziato un incremento di recidive locali nelle pazienti più giovani dopo BCT ma non dopo mastectomia.*

Incrementato rischio di local recurrence in giovani donne non comporta un incrementato fattore rischio di morte (analisi rertrospettiva su 9.000 donne con 700 pazienti sotto i 45 anni.*

L’incremento dell’indice di ripresa locale di malattia era simile tra le forme infiltranti ed il duttale in situ.*

* U Veronesi, Cascinelli N, Mariani L, Greco M, Saccozzi R, Luini A et al (2002) Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347:1227–1232

* van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, Legrand C, Sylvester RJ, Tong D et al (2000) Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst 92:1143–1150

Age

Una recente analisi su donne giovani sotto i 50 anni ha confrontato la chirurgia conservativa con la mastectomia e documentato per un gruppo selezionato di pazienti nessuna significativa differenza in riprese locali di malattia metastasi a distanza sopravvivenza*

* Coulombe G, Tyldesley S, Speers C, Paltiel C, Aquino-Parsons C, Bernstein V et al (2007) Is mastectomy superior to breastconserving treatment for young women? Int J Radiat Oncol Biol Phys 67:1282–1290

Age Per prevenire l’incremento delle recidive locali nella chirurgia

conservativa nelle giovani donne è necessario garantire una margine libero di non meno di 2 mm *.

Una “boost dose” di radiazione e il tamoxifene in donne con ductal carcinoma in situ (DCIS) riduce il rischio e può rendere non necessaria la mastectomia se il trattamento adiuvante è appropiato *.

* Neuschatz AC, DiPetrillo T, Safaii H, Price LL, Schmidt-Ullrich RK,Wazer DE (2003) Long-term follow-up of a prospective policy of margin-directed radiation dose escalation in breast-conserving therapy. Cancer 97:30–39

Salvage Surgery after Local Recurrence La chirurgia di salvataggio dopo BCT in rapporto a

mastectomia primitiva in paz. con cancro biologicamente comparabile ha curve di sopravvivenza simili.*

La mastectomia è il trattamento standard, dopo BCT, nelle riprese locali di malattia.

La mastectomia di salvataggio garantisce un controllo locale a 5 aa. dal 70% al 95% delle paz.. **, ***, 120

* van Dongen JA, Bartelink H, Fentiman IS, Lerut T, Mignolet F, Olthuis G et al (1992) Factors influencing local relapse and survival and results of salvage treatment after breast-conserving therapy in operable breast cancer: EORTC trial 10801, breast conservation compared with mastectomy in TNM stage I and II breast cancer. Eur J Cancer 28A:801–805

** Fowble B, Solin LJ, Schultz DJ, Rubenstein J, Goodman RL (1990) Breast recurrence following conservative surgery and radiation: patterns of failure, prognosis, and pathologic findings from mastectomy specimens with implications for treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19:833–842

***Abner AL, Recht A, Eberlein T, Come S, Shulman L, Hayes D et al (1993) Prognosis following salvage mastectomy for recurrence in the breast after conservative surgery and radiation therapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 11:44–48

Salvage Surgery after Local Recurrence

Il problema è se queste paz. possano essere sottoposte a un secondo BCT.

Purtuttavia un secondo BCT potrebbe essere possibile solo in un gruppo di pazienti attentamete selezionate.

Kurtz et al. pubblicarono I loro dati circa un BCT sin da 1988.*

* Kurtz JM, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Spitalier JM (1988) Results of wide excision for mammary recurrence after breast conserving therapy. Cancer 61:1969–1972

Salvage Surgery after Local Recurrence Su 118 pazienti con ripresa locale dopo BCT, 52 furono

trattate con una ulteriore ampia resezione. Il tasso di recidiva locale era del 21 % con una percentuale di

di sopravvivenza specifica per cancro del 79% a 5aa. L’analisi di regressione di Cox dimostrò, ancora una volta, che

stato dei margini ed intervallo libero da malattia sono correlati ed influiscono sul controllo locale anche dopo ripresa locale di malattia.*

* Kurtz JM, Jacquemier J, Amalric R, Brandone H, Ayme Y, Hans D et al (1991) Is breast conservation after local recurrence feasible? Eur J Cancer 27:240–244

Salvage Surgery after Local Recurrence Komoike identificò una seconda ripresa locale dopo chirurgia

conservativa di salvataggio nel 30%. Complessivamente la sopravvivenza non differisce tra

mastectomia di salvataggio e BCT in una analisi di 41 paz. * La giovane età inferiore a 35 anni era un fattore prognostico

indipendente per la seconda ripresa di malattia. Salvadori confrontò 134 paz. trattate con mastectomia di

salvataggio e 57 paz. con seconda ampia resezione per carcinoma recidivo ipsilaterale già sottoposte a QUART. **

* Komoike Y, Motomura K, Inaji H, Kasugai T, Koyama H (2003) Repeat lumpectomy for patients with ipsilateral breast tumor recurrence after breast-conserving surgery. Preliminary results. Oncology 64:1–6

** Salvadori B, Marubini E, Miceli R, Conti AR, Cusumano F, Andreola S et al (1999) Reoperation for locally recurrent breast cancer in patients previously treated with conservative surgery. Br J Surg 86:84–87


In modo simile, non vi è alcuna differenza tra i due gruppi per sopravvivenza.

Sebbene la seconda ripresa locale di malattia a 5 aa. era maggiore dopo BCT di salvataggio (19% versus 4%).

Alpert et al. hanno confrontato BCT di salvataggio con la mastectomia in 146 pazienti, a 10 anni, sopravvivenza 6% versus 6% senza alcuna differenza tra I due gruppi.**

** Salvadori B, Marubini E, Miceli R, Conti AR, Cusumano F, Andreola S et al (1999) Reoperation for locally recurrent breast cancer in patients previously treated with conservative surgery. Br J Surg 86:84–87


Per migliorare i risultati oncologici dopo BCT di salvataggio un secondo ciclo di radioterapia può essere eseguito?

Solo pochi studi hanno investigato questo aspetto. Resch et al. riportano 17 pazienti sottoposte radioterapia con

dose pulsata dopo lampectomy per ripresa locale di malattia.*

* Resch A, Fellner C, Mock U, Handl-Zeller L, Biber E, Seitz W et al (2002) Locally recurrent breast cancer: pulse dose rate brachytherapy for repeat irradiation following lumpectomy—a second chance to preserve the breast. Radiology 225:713–718

Conclusions

Distinguere fra (TR) vere ricorrenze e (NP) nuovo primitivo sulla base di sede e comportamento biologico.

Importanza del margine libero:Più di 3 mm per le forme infiltrantiAncora di più nel DCIS e nelle forme infiltranti con

componente DCIS (+ del 25 %)Attenzione nelle pazienti giovani e/o in premenopausa.

Nei trattamenti chirurgici conservativi sempre RT e nelle giovani chemoovariectomia (specie nei DCIS).

Mastectomia è il trattamento standard per recidiva dopo BCT

treatment of local reappearance in breast cancer

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