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AD ESCLUSIVO USO INTERNO

ORIGINAL RESEARCH

Treatment plan comparison in acute and chronic respiratory tract diseases: anobservational study of doxophylline vs. theophyllineF. S. Menninia,b, P. Sciattellaa,c, A. Marcellusia,b,d, A. Marcobellie, A. Russof and A. P. Caputif

aEconomic Evaluation and HTA (EEHTA), CEIS, Faculty of Economics, University of Rome “Tor Vergata”, Rome, Italy; bInstitute of Leadership andManagement in Health - Kingston University London, London, UK; cDepartment of Statistical science, “Sapienza” University of Rome, Rome, Italy;dNational Research Council (CNR), Institute for Research on Population and Social Policies (IRPPS), Rome, Italy; eRegional Health Sevice (ASR)Marche, Ancona, Italy; fDepartment of Clinical and Experimental Medicine, University of Messina, Messina, Italy

ABSTRACTBackground: The main objective of this article is to estimate the global cost related to the use of thetwo drugs (associated drugs, specialist visits, hospital admissions, plasma drug monitoring).Methods: The drug prescriptions were extracted from the Information System of the PharmaceuticalPrescriptions of the Marche Region for each ATC code in the years 2008–2012 and the number ofpatients per year and other outcomes measure were obtained.Results: 13,574 patients were treated with theophylline and 19,426 patients with doxophylline. Thenumber of patients treated was approximately 5,000 per year. Co-prescription with other drugs, use ofcorticosteroids, mean number of visits and hospital admissions (per 100 patients) were lower fordoxophylline vs theophylline (1.55vs5.50, 0.3vs0.7, 2.05vs3.73 and 1.57vs3.3 respectively). The annualmean cost per patient was €187.4 for those treated with doxophylline and €513.5 for theophylline.Conclusions: In our study, doxophylline resulted to be associated with a reduction of the overall cost.

ARTICLE HISTORYReceived 28 July 2016Accepted 28 February 2017

KEYWORDSClaims database; cost analysis;economic analysis; real worlddata; cost management

1. Introduction

Today asthma and chronic obstructive pulmonary disorders(COPD) represent the second most common disease in theWestern world, with a 10% prevalence in the adult population[1] and a growing incidence due to both population aging andenvironmental pollution [2–5].

The number of effective drugs that reduce the symptomsand bronchoconstriction increased in the last years [6]. Amongthe drugs included in the guidelines of these diseases, methyl-xanthines were an effective tool to reduce the symptoms andprevent bronchoconstriction for a long time [7]. However, dueto the introduction of other drugs, they are now consideredsecondary with respect to other treatments.

Doxophylline is a second-generation methylxanthine, differ-ent from theophylline (and aminophylline) due to a dioxolanegroup in the molecule [8]. The bronchodilator activity of doxo-phylline was demonstrated in animal studies [9,10] and later incontrolled clinical trials [11,12] that brought to its registrationand launch on the market in the 1980s. The clinical developmentof doxophylline boosted in the following years, when a series ofrandomized double-blind clinical studies was conducted [13].

However, as the regulation in force when the drug wasregistered did not require randomized double-blind protocolsin clinical trials, a summary of product characteristics (SPC) forall methylxanthines on the market was approved, concerningoverlapping effectiveness, safety, and precautions.

The studies conducted on the drug highlighted particularcharacteristics of doxophylline, consisting in bronchodilatoreffects that basically overlap to those of the main methyl-xanthines on the market (theophylline and aminofylline),with a lower incidence of side effects [14]. This improvedtolerability of the molecule seems to be especially due to areduced incidence of adverse effects on the gastrointestinal[15], cardiovascular [16], and central nervous systems [17].

These different characteristics brought Page [18] to proposedoxophylline as the first of a new class of drugs named ‘novo-fyllines’. From a pharmacokinetics point of view, doxophyllinediffers from theophylline for the lack of interferences withcytochromes CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4, preventing significantinteraction with other drugs. The particular tolerance of doxo-phylline justifies the drug’s safety. This is why it is not necessaryto proceed to the plasma monitoring of its concentration as itoccurs with theophylline and aminofylline. These differenceswith theophylline are not reported on the SPC. Therefore, theprescribing physician who does not refer to literature or is notupdated may believe that the two drugs are comparable.

In light of this, the use of doxophylline (anatomical ther-apeutic chemical classification (ATC): R03DA11) and theophyl-line (ATC: R03DA04) in an Italian region was analyzed,estimating the direct costs of the two treatments in realpractice. Theophylline has an average base price lower thandoxophylline (€4.81 vs €6.37 per prescription).

CONTACT A. Marcellusi [email protected] Economic Evaluation and HTA (EEHTA) - Faculty of Economics, University of Rome ‘Tor Vergata’, ViaColumbia 2, Rome, 00133, Italy

EXPERT REVIEW OF PHARMACOECONOMICS & OUTCOMES RESEARCH, 2017http://dx.doi.org/10.1080/14737167.2017.1301815

© 2017 Informa UK Limited, trading as Taylor & Francis Group

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Introduzione

Asma e BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) rappresentano oggi la seconda

patologia nel mondo occidentale con una prevalenza del 10% sulla popolazione adulta (1) e con

una progressiva crescente incidenza a causa sia dell’invecchiamento della popolazione che

dell’inquinamento ambientale (2‐5).

Le linee guida per tali patologie hanno visto negli anni accrescere il numero di farmaci

efficaci allo scopo di ridurre la sintomatologia e la broncocostrizione (6).

Tra i farmaci presenti nelle linee guida le metilxantine rappresentano da lungo tempo uno

strumento efficace per ridurre la sintomatologia e prevenire la broncocostrizione (7). Tuttavia, tali

farmaci, proprio per l’introduzione successiva di altri, vengono considerati secondari rispetto ad

altri trattamenti.

Negli anni ’60‐70 si è assistito all’autorizzazione alla commercializzazione di una serie di

metilxantine (doxofillina, aminofillina, bamifillina, diprofillina) modificando l’originaria teofillina.

Tali autorizzazioni a causa delle regolamentazioni dell’epoca sono avvenute senza che

fossero stati condotti, sia per la teofillina che per gli analoghi, quei trial clinici (randomizzati, in

doppio cieco e per confronto, RCT) che, oggi, l’evoluzione delle conoscenze sull’efficacia e

sicurezza dei farmaci richiede in fase II e III ai fini dell’ottenimento dell’approvazione da parte delle

Agenzie Regolatorie.

La mancata necessità di tali trial clinici ha permesso che per tutte le metilxantine in

commercio fosse approvato un Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) praticamente

sovrapponibile, per quel che riguarda ancora oggi gli aspetti di efficacia, safety e precauzioni.

Tra le diverse metilxantine autorizzate in Italia vi è anche la doxofillina che differisce dalla

teofillina per la presenza di un gruppo dioxolanico in posizione 7 (8).

Al momento della commercializzazione studi sperimentali avevano mostrato che la

doxofillina (alla dose giornaliera di 200‐1200 mg), pur avendo la stessa efficacia della teofillina e

dell’aminofillina in studi comparativi (9) nell’asma bronchiale e nella BPCO, era associata a minori

effetti avversi extrarespiratori (cardiovascolari, gastrointestinali e neurologici). Infatti, a differenza

della teofillina (che agisce in modo aspecifico sulle fosfodiesterasi, sui recettori dell’adenosina,

sulla diacetilasi degli istoni e che interferisce con alcune chinasi intracellulari), la doxofillina non ha

effetto sugli enzimi citati, non interferisce con l’influsso di calcio nelle cellule e presenta un’affinità

di gran lunga inferiore ai recettori adenosinici (10,11).


Questa differente azione ha portato Page (12) a proporre la doxofillina come il primo

farmaco di una nuova classe da lui definita “Novofilline”. La doxofillina, in aggiunta, differisce dalla

teofillina per farmacocinetica (escrezione renale del 95% verso escrezione renale del 15% per la

teofillina, assenza di metabolizzazione epatica tramite citocromo CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4)

differenza che garantisce l’assenza delle numerosissime potenziali interazioni con altri farmaci e

che da sempre ha fatto sì che non fosse necessario il monitoraggio plasmatico delle

concentrazioni, cosa indispensabile quando la teofillina viene utilizzata alle dosi terapeuticamente

efficaci.

Queste differenze rispetto alla teofillina non sono riportate nell’RCP per cui un prescrittore,

che non abbia consultato la letteratura o che oggi non si aggiorni, ha tutte le ragioni per ritenere

che i due farmaci siano ‐‐sovrapponibili.

Alla luce di quanto sopra, ci si è proposti di analizzare l’uso della doxofillina (ATC: R03DA11)

e della teofillina (ATC: R03DA04) in una regione italiana, stimandone i costi diretti assorbiti dai due

trattamenti nella reale practice. La teofillina ha un prezzo medio di base inferiore alla doxofillina

(€4.81 vs €6.37 per prescrizione).

Metodi

Sono state analizzate le principali fonti di flusso della Regione Marche. Le prescrizioni

farmaceutiche, effettuate per i pazienti adulti, riportate su tutte le ricette inviate da farmacie,

comunali e private, presenti sul territorio regionale e rimborsate dal SSN (farmaci di classe A) sono

state estratte dal Sistema Informativo delle Prescrizioni Farmaceutiche della Regione Marche.

Attraverso il codice di Autorizzazione dell’Immissione in Commercio (AIC), che permette di

identificare il principio attivo (codice ATC ‐ classificazione Anatomica‐Terapeutica‐Chimica), è stato

possibile individuare i pazienti a cui venivano somministrati i farmaci di interesse. Nello specifico

database, per ogni prescrizione venivano riportati la data di dispensazione del farmaco ed i dati

individuali del paziente anonimizzati tramite codice univoco.

L’analisi ha comportato l’individuazione di due gruppi di pazienti che venivano indagati in

modo retrospettivo ed arruolati all’analisi attraverso i rispettivi codici ATC (R03DA04 e R03DA11).

Attraverso tale selezione, è stato stimato il numero di prescrizioni effettuate nel periodo 1

Gennaio 2008 ed il 31 Dicembre 2012 da cui, successivamente, è stato possibile risalire al numero

di “utilizzatori”.


Il numero di prescrizioni per anno di erogazione è stato ottenuto selezionando tutte le

ricette per singolo principio attivo prescritte nel periodo di monitoraggio, mentre il numero di

utilizzatori è stato stimato individuando i soggetti che hanno ricevuto almeno una prescrizione

degli ATC di interesse nel periodo di analisi.

Per la stima dei giorni di trattamento si è assunto un totale 5 gg di trattamento allo

sciroppo (AIC 011226091 per Teofillina e AIC 025474065 e 033887047 per Doxofillina) e 10 giorni

di trattamento per le compresse (tutti gli altri AIC).

Inoltre, sono stati individuati i farmaci che potevano essere associati agli ATC di

arruolamento e che facevano parte integrante della terapia per l’asma. Le prescrizioni

concomitanti sono state stimate selezionando in prima analisi tutte le prescrizioni per gli ATC

individuati come potenzialmente associati con i principi attivi oggetto di studio e cioè:

R03AC (agonisti selettivi dei recettori beta 2 adrenergici), R03AK (adrenergici ed altri farmaci per le

sindromi ostruttive delle vie respiratorie), R03BA (glucocorticoidi), R03BB (anticolinergici), R03CC

(agonisti selettivi dei recettori beta 2 adrenergici) e R03DC (antagonisti dei recettori leucotrienici).

Attraverso una procedura di record linkage, le prescrizioni così individuate sono state

associate, attraverso il codice anonimo identificativo del soggetto utilizzatore, alle prescrizioni

precedentemente estratte per Teofillina e Doxofillina.

Per la definizione di “terapia concomitante” è stato applicato un intervallo di ±30 giorni

dalla prescrizione di Teofillina o Doxofillina e una prescrizione di uno dei principi attivi associati.

Per quanto riguarda il prezzo delle prescrizioni, è stata utilizzata l’informazione “prezzo”

contenuta nel record della prescrizione, senza tener conto delle informazioni relative alla quota a

carico dell’assistito.

Il linkage al paziente ha consentito di individuare anche le ospedalizzazioni che ciascun

gruppo terapeutico ha effettuato. In particolare, si sono considerate le ospedalizzazioni che sono

state registrate nel registro ospedaliero per il periodo 2008‐2012 effettuate entro l’anno solare

dalla prima prescrizione osservata. Le ospedalizzazioni considerate per questa analisi dovevano

essere associate ad asma o BPCO oppure a possibili eventi avversi correlati al trattamento,

individuando quindi i DRG riportati nella nota 1.

Anche in questo caso la valorizzazione è avvenuta alle tariffe di rimborso associate ai DRG

previste dal SSR e presenti sul database regionale.

Infine, sono state considerate anche le visite specialistiche potenzialmente associate ai

pazienti in terapia inclusi nell’analisi. In particolare sono stati selezionati i codici da nomenclatore

tariffario riportati nella nota 2.

AD ESCLUSIVO USO INTERNO5

Attraverso il linkage da codice individuale anonimo, sono stati stimati i costi totali e medi

per paziente trattato con ciascuna tipologia di trattamento. In particolare, i costi sono stati

suddivisi in: costo del farmaco (Doxofillina e Teofillina), costo per farmaci associati, costo per

glucocorticoidi (ATC R03BA), costo del monitoraggio con teofillinemia (cod. 90.41.2), costo delle

altre visite specialistiche.

Risultati

Nella Regione Marche su un totale di assistibili di 1.555.560 persone (media popolazione

residente 2008‐2013; Fonte Istat), 32.998 possono essere sospettate come affette da asma e BPCO

sulla base della prescrizione di xantine.

In funzione dell’eterogeneità dei pazienti in trattamento nei due gruppi di farmaci, i

risultati sono riportati nei seguenti punti:

1. Popolazione totale presa in considerazione in base alla prescrizione con i due farmaci

Come riportato in tabella 1 sono stati individuati 13.574 pazienti in trattamento con teofillina che

hanno ricevuto 94.454 prescrizioni e 19.424 pazienti in trattamento con doxofillina che hanno

ricevuto 62.791 prescrizioni.

Tabella 1 ‐ DESCRITTIVA CAMPIONE ANALIZZATO

ATC Anno Soggetti Prescrizioni Scatole

Teofillina

2008 6.258 24.893 39.214 2009 5.473 21.928 34.643 2010 4.502 18.283 29.049 2011 3.954 15.797 24.986 2012 3.376 13.553 21.558

Totale 2008‐2012 13.574 94.454 149.450

Doxofillina

2008 6.278 14.639 21.753 2009 6.218 14.112 20.631 2010 5.615 12.825 18.443 2011 5.123 11.373 16.340 2012 4.289 9.842 14.233

Totale 2008‐2012 19.424 62.791 91.400

Entrambi i farmaci sono utilizzati prevalentemente nella popolazione anziana. Tuttavia, la

percentuale di utilizzazione è maggiore per doxofillina fino al 75° anno di età per invertirsi poi nella


popolazione più anziana (Figura 1). Analizzando poi la distribuzione per sesso (Figura 2) si osserva

che la doxofillina è più prescritta nella popolazione femminile in entrambe le fasce di età.

Figura 1. Percentuale (per fasce di età) di utilizzazione di doxofillina e teofillina

A. Popolazione totale

B. Pazienti over 65

Figura 2. Distribuzione per sesso in base al trattamento (A. Popolazione totale; B. Pazienti over 65) – Regione Marche 2008‐2012


7

2. Co‐prescrizioni associate ai due farmaci

Nella popolazione totale di pazienti trattati con metilxantine, il numero medio di co‐prescrizioni

per paziente risulta essere pari a 5,50 per teofillina e 1,55 per doxofillina con una riduzione di co‐

prescrizioni pari a 71,7% (Figura 3).

Considerato che la polifarmacoterapia è prevalente nella popolazione anziana (over 65), in quella

trattata con metilxantine il numero medio di co‐prescrizioni per paziente risulta essere 6,07 per

teofillina ed 2,06 per doxofillina con una riduzione di co‐prescrizioni pari a 66,0%.

Nella popolazione anziana in polifarmacoterapia, per il sesso femminile il numero medio di co‐

prescrizioni per paziente risulta essere 4,05 per teofillina ed 1,39 per doxofillina con una riduzione

di co‐prescrizioni pari a 65,6%; per quella maschile rispetto a quella femminile di pari età, è stato

osservato un aumento di prescrizione media per paziente del 93,0% per teofillina (7,82 co‐

prescrizioni media per paziente) e del 102,9% per doxofillina (2,83 co‐prescrizioni media per

paziente).

Nel trattamento dell’asma o della BPCO le linee guida prevedono che possano essere usati i

glucocorticoidi. Tuttavia, esistendo evidenze scientifiche di un’attività antiinfiammatoria della

doxofillina (13), si è analizzata in dettaglio la prescrizione associata di glucocorticoidi.

Per quel che riguarda le co‐prescrizioni si è osservato che l’associazione con glucocorticoidi è

sempre maggiore in presenza di teofillina (0,7 co‐prescrizioni media per paziente) rispetto a quella

di doxofillina (0,3 co‐prescrizioni media per paziente) (Figura 3).

La differenza di co‐prescrizione media di glucocorticoidi per paziente nella popolazione maschile è

più evidente [0,9 e 0,3 prescrizioni] a fronte di quella della popolazione femminile [0,6 e 0,3].

Considerando che tali farmaci sono prevalentemente prescritti nella popolazione anziana, è stata

ulteriormente analizzata questa associazione negli over 65. Nella popolazione anziana la co‐

prescrizione di glucocorticoidi risulta pari a 0,8 co‐prescrizioni media per paziente nel caso della

teofillina e a 0,3 co‐prescrizioni media per paziente nel caso della doxofillina: ‐ 58,1% (Figura 3).

Ancora una volta si osserva una differenza gender‐specifica nella co‐prescrizione media di

glucocorticoidi per paziente negli over 65 sia associata a teofillina (1,0 nell’uomo e 0,6 nella

donna) sia associata a doxofillina (0,4 nell’uomo e 0,3 nella donna).

Nel confronto tra generi la co‐prescrizione di glucocorticoidi risulta sempre inferiore nel sesso

femminile sia in associazione a teofillina che a doxofillina.


A. Numero di prestazioni (popolazione totale)

B. Numero di prestazioni (over 65)

Figura 3. Prestazioni associate al trattamento con i due farmaci (A. Popolazione totale; B. Pazienti over 65) – Regione Marche 2008‐2012

3. Prestazioni specialistiche associate al trattamento con teofillina o doxofillina

Per paziente trattato il numero medio di prestazioni associate a teofillina (Nota 2; figura 3) è

risultato pari a 3,73 per teofillina e 2,05 per doxofillina. Nella popolazione anziana tali prestazioni

associate per paziente trattato salgano a 4,18 per teofillina e 2,52 per doxofillina.

Ancora una volta si osserva una differenza gender‐specifica tra maschi (4,43 per teofillina e 2,38

per doxofillina) e femmine (2,95 per teofillina e 1,75 per doxofillina).

Poiché in corso di terapia con teofillina si suggerisce un controllo periodico della sua

concentrazione ematica, pur essendo questa considerata “obsoleta” e quindi non sempre

effettuata, si è voluto indagare se essa fosse usata in corso di terapia con le due xantine.

Come si può osservare, il numero di teofillinemie per 100 pazienti risulta essere sempre

trascurabile nel caso di una terapia con doxofillina (figura 3).


4. Ricoveri associati al trattamento con teofillina o doxofillina

Il numero di ricoveri DRG‐specifici per asma e BPCO osservato durante il corso di entrambe le

terapie è risultato pari a 1,2/100 pazienti trattati con teofillina e 0,6/100 pazienti trattati con

doxofillina, estremamente basso. Il numero di ricoveri DRG‐aspecifici (cioè ipoteticamente

associati ad eventi avversi), osservato durante il corso di entrambe le terapie, è risultato pari a

1,9/100 pazienti trattati con teofillina e 1,0/100 pazienti trattati con doxofillina.

Non si evidenziano significative differenze tra la popolazione over 65 e la popolazione totale,

mentre per i ricoveri DRG‐aspecifici si evidenzia un significativo differenziale di genere: per i

pazienti trattati con teofillina il numero di ricoveri si attesta a 0,3/100 per gli uomini e 3,7/100 per

le donne; per i pazienti trattati con doxofillina il numero di ricoveri si attesta a 0,2/100 per gli

uomini e 1,7/100 per le donne.

Riducendo il periodo di osservazione associato alla prescrizione di metilxantine (±5 giorni), i

risultati relativi alle analisi precedenti non cambiano (dati non riportati).

5. Costi associati al trattamento con teofillina o doxofillina

Nella popolazione totale, considerando le prestazioni associate al trattamento nello spazio di ±30

giorni, si osserva una netta differenza di costo, con un costo medio annuo rispettivamente di 513,6

euro per paziente trattato con teofillina verso 187,4 euro per paziente trattato con doxofillina

(Figura 4). Nella popolazione anziana (over 65) si evidenzia ovviamente un costo superiore a quella

della popolazione di età inferiore in corso di trattamento con entrambi i farmaci. Tuttavia, ancora

una volta il costo della terapia con doxofillina (247,7 euro per paziente) è risultato nettamente

inferiore al costo della terapia con teofillina (577,3 euro per paziente) (Figura 4).


A. Costo medio annuo per associazioni ±30 giorni (popolazione totale)

B. Costo medio annuo per associazioni ±30 giorni (over 65)

Figura 4. Costo medio annuo per associazioni ±30 giorni (A. Popolazione totale; B. Pazienti over 65) – Regione Marche 2008‐2012

Discussione

Il sistema informativo delle prescrizioni farmaceutiche consente studi di farmaco‐

utilizzazione che permettono il confronto tra farmaci tenendo in considerazione l’intero piano

terapeutico proposto al paziente. Tali prescrizioni, però, per loro natura, non consentono di

individuare la gravità del paziente e non permettono un confronto tra due gruppi di trattamento

completamente omogenei. Il fatto, però, che sia la doxofillina che la teofillina abbiano un RCP

sovrapponibile permette di ipotizzare che non esista una differenza in termini di prescrivibilità tra i

due farmaci.

11

Nella popolazione della Regione Marche, nel corso del quinquennio considerato (2008‐

2012), il numero di pazienti trattati con teofillina è risultato inferiore a quello dei trattati con

doxofillina. Ciononostante il numero di prescrizioni per teofillina è risultato superiore a quelle

effettuate per doxofillina. Questo dato dimostra che le metilxantine nonostante la loro

obsolescenza sul mercato sono ancora considerate dalla classe medica un valido strumento per

controllare i sintomi delle terapie respiratorie.

La prescrizione di teofillina è risultata, nel sesso maschile, sempre superiore a quella della

doxofillina, al contrario di quella femminile, indipendentemente dalla fascia di età considerata.

L’analisi dell’associazione delle due metilxantine con altri farmaci ha messo in evidenza un

numero medio di co‐prescrizioni per paziente nettamente superiore per la teofillina sia per sesso

che per fascia di età. Quando si va a considerare in particolare l’associazione con i glucocorticoidi,

si osserva che tali farmaci sembrano essere meno necessari in presenza di doxofillina e che tale

differenza è rilevante sia in termini di numero medio di pazienti trattati nell’intera popolazione

considerata (0,3 per doxofillina verso 0,7 per teofillina) sia considerando solo la prescrizione nella

fascia di età over 65 (0,3 per doxofillina verso 0.8 per teofillina; ‐58,1% di prescrizioni).

Considerando infine quest’ultima fascia di età si osserva che l’assunzione di doxofillina sembra

richiedere una maggiore riduzione d’uso dei glucocorticoidi sia nell’uomo (0,4 vs 1,0, doxofillina

verso teofillina), che nella donna (0,3 doxofillina vs 0.6 teofillina).

Questa ridotta necessità di ricorrere alla co‐prescrizione di glucocorticoidi indirettamente

sembra confermare nell’essere umano l’attività antinfiammatoria associata alla doxofillina, in

accordo a quanto dimostrato da Page in vivo (12). Questo dato di consumo è importante

considerato che sono prevalentemente le donne quelle cui viene prescritta la doxofillina e che

sono proprio le donne a subire il maggior danno osteoporotico a seguito della terapia

corticosteroidea (14).

Il ricorso al consulto specialistico durante la terapia con teofillina è risultato superiore sia

nella popolazione totale che in quella anziana. Tale differenza da un lato sembra confermare una

maggiore sicurezza d’uso della doxofillina, sia da parte del medico che da parte del paziente. Ciò

sembra avallato dal fatto che le donne, pur ricorrendo di più alla prescrizione di doxofillina, sono

quelle che meno sono state sottoposte a consulto specialistico. L’assunto di una maggiore

sicurezza d’uso della doxofillina è confermato inoltre dal fatto che i pazienti trattati con essa sono

stati sottoposti a controllo periodico della concentrazione ematica in misura davvero irrilevante.

Nella scheda tecnica di tale farmaco viene infatti riportato nelle avvertenze che un monitoraggio

della sua concentrazione ematica viene raccomandato in caso di fattori che possano influire sulla


AD ESCLUSIVO USO INTERNO12

sua clearance. La ridotta necessità di ricorrere alla co‐prescrizione di glucocorticoidi (farmaci noti

per avere un uso add‐on nel paziente che ha una riacutizzazione in corso di terapia cronica)

indirettamente suggerisce anche una maggiore efficacia di questo farmaco rispetto alla teofillina.

Analizzando poi i ricoveri cui è andata incontro la popolazione osservata, il numero di

ricoveri nel gruppo di pazienti trattato con teofillina è risultato superiore sia quando sono stati

considerati i DRG specifici (asma e BPCO: 1,2 vs 0,6 rispettivamente per teofillina e doxofillina),

che quando sono stati presi in considerazione tutti i possibili DRG correlabili a potenziali eventi

avversi (1,9 vs 1.0; teofillina vs doxofillina). Nessuna differenza è stata osservata quando è stata

presa in considerazione l’età, mentre analizzando il sesso femminile, che è quello che ha ricevuto il

maggior numero di prescrizioni con doxofillina, il numero di ricoveri è risultato nettamente

inferiore (1.7 vs 3,7 rispettivamente per doxofillina e teofillina).

Infine, analizzando i costi totali (farmaco specifico, farmaci associati inclusi i glucocorticoidi,

visite specialistiche, monitoraggio plasmatico del farmaco specifico, ricoveri ospedalieri) avvenuti

nell’anno solare successivo alla prima prescrizione, emerge una sostanziale differenza di costo

unitario per paziente. Il differenziale è sempre a favore dei pazienti in trattamento con doxofillina,

sebbene il costo di quest’ultimo farmaco sia superiore a quello della teofillina.

Questo studio ha un’importante limitazione che deve essere considerata. I dati

amministrativi non permettono di avere conoscenza dello stato di salute del paziente (incluse le

patologie concomitanti) e della patologia che viene trattata (asma o BPCO) al momento della

prima prescrizione. Esistono quindi due possibilità di bias nel trattamento dei pazienti.

Il primo bias potrebbe essere determinato dalla convinzione che la teofillina sia più efficace ed i

sanitari, conseguentemente, mettano in trattamento con questo farmaco i pazienti più gravi.

Il secondo bias potrebbe essere determinato dalla convinzione del prescrittore che la doxofillina

sia più sicura e meglio tollerata dal paziente. Ciò non tanto per la conoscenza di un diverso profilo

farmacocinetico (assenza di metabolizzazione del farmaco e prevalente escrezione renale) e

farmacodinamico (attività antiinfiammatoria) quanto per la non necessaria determinazione della

concentrazione plasmatica del farmaco che lo rende più “gradito” al paziente e certamente meno

“preoccupante” per chi lo prescrive. Conseguentemente la doxofillina sarebbe il farmaco

prescritto nei pazienti più gravi.

Non potendo i dati amministrativi permettere di conoscere la storia del paziente, al

momento della prima prescrizione entrambe le suddette possibilità sembrano plausibili.

Pur considerandole entrambe, ne va presa in considerazione anche una terza. Le schede

tecniche dei due farmaci sono identiche dimostrando che teofillina e doxofillina vengono al


13

momento considerate sovrapponibili dalle Agenzia regolatorie. Alla luce di ciò è assai probabile

che il sanitario abbia scelto l’uno o l’altro indistintamente.

In conclusione, la presente analisi dimostra inequivocabilmente una sostanziale differenza

di costo unitario per paziente a favore della doxofillina e, nonostante il costo del farmaco sia

superiore, suggerisce ai prescrittori di prescriverla al posto della teofillina non solo per la sua

migliore tollerabilità e maneggevolezza, ma perché riduce nettamente i costi associati al

trattamento della BPCO e/o dell’asma.

Nota 1. DRG potenzialmente associati ad interventi per asma e/o BPCO o a possibili eventi avversi (cardiovascolari, gastrointestinali e neurologici) da farmaco - DRG 96 (Bronchite ed asma, età >17 con CC)

- DRG 97 (Bronchite ed asma, età >17 senza CC)

- DRG 98 (Bronchite ed asma, età <18)

- DRG 99 (Segni e sintomi respiratori con CC)

- DRG 100 (Segni e sintomi respiratori senza CC)

- DRG138 (aritmia e alterazioni della conduzione cardiaca con CC)

- DRG139 (aritmia e alterazioni della conduzione cardiaca senza CC)

- DRG174 (emorragia gastrointestinale con CC)

- DRG182 (esofagite, gastroenterite e miscellanea di malattie dell'apparato digerente, età>17

anni con CC)

- DRG183 (esofagite, gastroenterite e miscellanea di malattie dell'apparato digerente, età>17

anni senza CC)

- DRG175 (emorragia gastrointestinale senza CC)

- DRG024 (convulsioni e cefalea, età>17 con CC)

- DRG025 (convulsioni e cefalea, età>17 no CC)

- DRG564 (cefalea, età>17 anni)

Nota 2. Codici da nomenclatore tariffario per visite specialistiche potenzialmente associate alle terapie in analisi - 33.22 (broncoscopia con fibre ottiche)

- 34.24 (biopsia bronchiale [endoscopica])

- 38.98.1 (iniezione di mezzo di contrasto per simulazione radioterapica TC)

- 38.99.2 (iniezione di mezzo di contrasto per simulazione radioterapica RM)

- 45.13 (esofagogastroduodenoscopia [EGD])


14

- 87.41 (tomografia computerizzata [TC] del torace)

- 87.44.1 (radiografia del torace di routine, NAS)

- 89.03 (anamnesi e valutazione, definite complessive)

- 89.07 (consulto, definito complessivo)

- 89.13 (visita neurologica)

- 89.37.1 (spirometria semplice)

- 89.37.2 (spirometria globale)

- 89.37.4 (test di broncodilatazione farmacologica)

- 89.37.5 (prova broncodinamica con broncocostrittore specifico o aspecifico)

- 89.37.6 (prova broncodinamica con broncocostrittore specifico)

- 89.38.1 (resistenze delle vie aeree)

- 89.38.2 (spirometria globale con tecnica pletismografica)

- 89.38.3 (diffusione alveolo‐capillare del CO2)

- 89.38.4 (compliance polmonare statica e dinamica)

- 89.38.5 (determinazione del pattern respiratorio a riposo)

- 89.38.6 (valutazione della ventilazione e dei gas espirati e relativi parametri)

- 89.38.7 (determinazione delle massime pressioni inspiratorie ed espiratorie)

- 89.38.8 (test di distribuzione della ventilazione con gas non radioattivi)

- 89.38.9 (determinazione della PO.1)

- 89.41 (test cardiovascolare da sforzo con pedana mobile)

- 89.43 (test cardiovascolare da sforzo con cicloergometro)

- 89.44.1 (prova da sforzo cardiorespiratorio)

- 89.44.2 (test del cammino)

- 89.50 (elettrocardiogramma dinamico)

- 89.52 (elettrocardiogramma)

- 89.54 (monitoraggio elettrocardiografico)

- 89.61.1 (monitoraggio continuo [24 ore] della pressione arteriosa)

- 89.65.1 (emogasanalisi arteriosa sistemica)

- 89.65.2 (emogasanalisi durante respirazione di O2 ad alta concentrazione)

- 89.65.3 (emogasanalisi durante respirazione di O2 a bassa concentrazione)

- 89.65.4 (monitoraggio transcutaneo di O2 e CO2)

- 89.65.5 (monitoraggio incruento della saturazione arteriosa)

- 89.65.6 (emogasanalisi prima e dopo iperventilazione)


- 89.7 (visita generale)

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

ANSIMAR

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Compresse da 400 mg Ogni compressa contiene: Principio attivo Doxofillina mg 400

Fiale Ogni fiala da 10 ml contiene: Principio attivo Doxofillina mg 100

Bustine (uso pediatrico) Ogni bustina contiene: Principio attivo Doxofillina mg 200

Sciroppo 100 ml di sciroppo contengono: Principio attivo Doxofillina g 2 Per gli eccipienti vedere 6.1

3. FORME FARMACEUTICHE

Compresse da 400 mg Fiale da 100 mg/10 ml Bustine da 200 mg, uso pediatrico Sciroppo da 2 g/100 ml

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1. Indicazioni terapeutiche Asma bronchiale. Affezioni polmonari con componente spastica bronchiale.

4.2. Posologia e modo di somministrazione Compresse da 400 mg: 1 compressa due/tre volte al giorno negli adulti Fiale da 100 mg: negli adulti 2 fiale per via endovenosa somministrate in pazienti in clinostatismo e lentamente (15-20 minuti), preferibilmente diluite, in fase acuta. La somministrazione puòessere ripetuta ogni 12 ore, a giudizio del medico. Bustine da 200 mg : bambini in età scolare (6-12 anni): 1-3 bustine al giorno (12-18 mg/kg) sciolte in abbondante acqua. Sciroppo al 2%: 1 misurino da 20 ml due/tre volte al giorno negli adulti (1 misurino da 20 ml corrisponde a 400 mg di doxofillina). Alla posologia consigliata i livelli plasmatici di doxofillina generalmente non superano i 20 µg/ml, pertanto non si rende indispensabile controllare periodicamente tali livelli. In caso di aumento di tale posologia è necessario ricorrere al controllo dei livelli ematici del farmaco (valori terapeutici intorno ai 10 µg/ml, valori ai limiti della tossicità 20 µg/ml).

4.3. Controindicazioni Il preparato ANSIMAR è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al farmaco o verso altri derivati xantinici, in caso di infarto miocardico acuto, negli stati ipotensivi e durante l’allattamento.

4.4. Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Numerosi fattori possono ridurre la clearance epatica dei derivati xantinici con aumenti dei livelli plasmatici del farmaco. Tra questi sono compresi l’età, lo scompenso cardiaco congestizio, le affezioni ostruttive croniche del polmone, le gravi epatopatie, le infezioni concomitanti, la contemporanea somministrazione di molti farmaci quali: eritromicina, TAO, lincomicina, clindamicina, allopurinolo, cimetidina, vaccino antinfluenzale, propranololo. In questi casi può essere necessario ridurre il dosaggio del farmaco. La fenitoina, altri anticonvulsivanti ed il fumo della sigaretta possono aumentare la clearance dei derivati xantinici con riduzione dell’emivita plasmatica. In questi casi può essere

necessario aumentare il dosaggio del farmaco. In caso di fattori che possano influire sulla clearance dei derivati xantinici si raccomanda un monitoraggio della concentrazione dei livelli ematici del farmaco ai fini del controllo del range terapeutico. La somministrazione del prodotto deve avvenire con prudenza nei cardiopatici, negli ipertesi, negli anziani ed in pazienti con grave ipossiemia, ipertiroidismo, cuore polmonare cronico, insufficienza cardiaca congestizia, epatopatia, ulcera peptica e in pazienti con funzioni renali carenti. In particolare va usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia in quanto in questi pazienti vi è un notevole rallentamento della clearance del farmaco, con persistenza per lunghi periodi, anche dopo sospensione del trattamento, di elevati livelli ematici. Non esiste alcun rischio di assuefazione, dipendenza o altro. TENERE FUORI DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI

4.5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione ANSIMAR non deve essere somministrato insieme ad altri preparati xantinici. Si consiglia un uso moderato di bevande ed alimenti contenenti caffeina. L’associazione tra ANSIMAR ed efedrina o altri simpaticomimetici richiede cautela. La contemporanea somministrazione di molti farmaci quali eritromicina, TAO, lincomicina, clindamicina, allopurinolo, cimetidina, vaccino antinfluenzale, propranololo può ridurre la clearance epatica dei derivati xantinici con aumento dei livelli plasmatici del farmaco. La fenitoina, altri anticonvulsivanti ed il fumo di sigaretta possono aumentare la clearance dei derivati xantinici con riduzione dell’emivita plasmatica. In questi casi può essere necessario aumentare il dosaggio farmaco.

4.6. Gravidanza e allattamento Le indagini eseguite sull’animale hanno indicato che il principio attivo del preparato ANSIMAR non interferisce con lo sviluppo pre e post-natale. Tuttavia, poichè non esiste sufficiente sperimentazione clinica in gravidanza, l’uso del farmaco in corso di gestazione deve essere attentamente valutato caso per caso secondo il criterio rischio-beneficio. Il farmaco è controindicato durante l’allattamento.

4.7. Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari Il preparato non modifica l’integrità del grado di vigilanza per cui non compromette la guida di autoveicoli e l’uso di macchine che richiedono prontezza di riflessi.

4.8. Effetti indesiderati Con l’impiego di derivati xantinici possono manifestarsi nausea, vomito, dolore epigastrico, cefalea, irritabilità, insonnia, tachicardia, extrasistole, tachipnea ed occasionalmente iperglicemia ed albuminuria. In caso di sovradosaggio possono comparire aritmie cardiache gravi e crisi convulsive tonico-cloniche. Tali manifestazioni possono costituire i primi segni di intossicazione. La comparsa di effetti collaterali può richiedere la sospensione del trattamento che, se necessario a giudizio del medico, potrà essere ripreso a dosi più basse dopo la scomparsa di tutti i segni ed i sintomi di tossicità. 4.9. Sovradosaggio Non essendoci alcun antidoto specifico, in caso di sovradosaggio si deve ricorrere al trattamento sintomatico di collasso cardiovascolare.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1. Proprietà farmacodinamiche La doxofillina agisce direttamente sulla muscolatura liscia dei bronchi e dei vasi polmonari in senso miorilassante. In tal modo agisce principalmente come broncodilatatore, vasodilatatore

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO


polmonare e miorilassante della muscolatura bronchiale. L’azione della doxofillina può essere mediata, almeno in parte, dalla inibizione della fosfodiesterasi con il conseguente aumento della concentrazione intracellulare di AMPciclico che determina rilasciamento della muscolatura liscia. A concentrazioni più elevate la doxofillina può inibire la dismissione di istamina da parte delle cellule. L’uso prolungato del farmaco non determina assuefazione.

5.2. Proprietà farmacocinetiche L’emivita della doxofillina è superiore alle 6 ore, tanto da consentire costanti livelli plasmatici efficaci con tre somministrazioni al giorno. È stata studiata nell’uomo la cinetica dopo una singola somministrazione per via endovenosa e per via orale per definire le caratteristiche di distribuzione ed assorbimento del farmaco. Dopo somministrazione endovenosa di 100 mg di doxofillina a 5 volontari, la distribuzione nel siero della sostanza invariata segue un modello bicompartimentale. L’area sotto la curva di concentrazione nel siero nella fase di distribuzione costituisce una piccola frazione dell’area totale. La clearance nel plasma è alta con valori che vanno da 444 a 806 ml/min ed il volume di distribuzione è di circa 1 l/kg. L’emivita media dopo somministrazione endovenosa è stata calcolata in 65 minuti (da 40 a 96). Dopo somministrazione della forma farmaceutica compresse i livelli massimi nel plasma sono raggiunti dopo 60 minuti, mentre con la forma farmaceutica sciroppo, a causa del veicolo idroalcoolico, si ha un più rapido assorbimento, verificandosi una concentrazione massima entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta per via orale è di circa il 62,6%; a pH 7,4 la percentuale di prodotto legata alle proteine plasmatiche è di circa il 48% . Meno del 4% della dose somministrata per via orale viene secreta immutata nell’urina.

5.3. Dati preclinici di sicurezza Tossicità acuta DL50 nel ratto e nel topo trattati per via orale, intraperitoneale ed endovenosa: Somministrazione orale: nel ratto = 1022,4 mg/kg nel topo = 841,0 mg/kg Somministraz.intraperitoneale: nel ratto = 444,7 mg/kg Somministrazione endovenosa: nel ratto m. = 360 mg/kg nel ratto f. = 310 mg/kg nel topo m. = 245 mg/kg nel topo f. = 238 mg/kg Tossicità acuta nel cane beagle orale ed i.p. Somministrazione orale: superiore a 800 mg/kg Somministrazione i.p. : 400 mg/kg Tossicità subacuta (tre mesi) - per os Nel ratto maschio e femmina alle dosi: 7,21 mg/kg - 57,66 mg/kg - 288,40 mg/kg per via orale; nel ratto maschio alle dosi: 3,625 mg/kg - 29 mg/kg - 145 mg/kg per via intraperitoneale; nel ratto femmina alla dose: 3,625 mg/kg per via intraperitoneale; nel cane beagle maschio e femmina alle dosi: 180 mg/kg - 60 mg/kg - 20 mg/kg per via orale non sono state osservate alterazioni degne di nota. Tossicità cronica (sei mesi) Nel ratto maschio alle dosi: 7,21 mg/kg - 57,66 mg/kg - 288,4 mg/kg per via orale; nel ratto femmina alle dosi: 7,21 mg/kg - 288,4 mg/kg per via orale; nel ratto maschio alle dosi: 3,625 mg/kg - 29 mg/kg - 145 mg/kg per via intraperitoneale; nel ratto femmina alla dose: 145 mg/kg per via intraperitoneale; nel cane beagle maschio e femmina alle dosi: 180 mg/kg - 60 mg/kg - 20 mg/kg il preparato è risultato ben tollerato e sprovvisto di azione tossica. Tossicità subacuta (1 mese) - e.v. Nel coniglio maschio e femmina alle dosi: 57,68 mg/kg - 28,84 mg/kg - 7,21 mg/kg per via endovenosa il preparato è risultato idoneo alla somministrazione protratta per via venosa. Il preparato è risultato privo di tossicità fetale a seguito delle prove eseguite nel ratto e nel coniglio alle seguenti dosi: - nel ratto: 57,66 mg/kg per os 29 mg/kg per i.p. - nel coniglio: 7,21 mg/kg - 28,84 mg/kg - 115,36 mg/kg per via orale. Il preparato

e’ risultato ininfluente sulla fertilità, sullo sviluppo pre e post-natale e sprovvisto di azione teratogena nel ratto. La doxofillina è risultata anche priva di attività mutagena.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1. Lista degli eccipienti Compresse da 400 mg Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina e sodio carbossimetilcellulosa, amido di mais pregelatinizzato, silice colloidale anidra, silice colloidale idrata, talco, magnesio stearato, Povidone K30 Fiale Acqua distillata. Bustine per uso pediatrico Saccarosio, ammonio glicirizzinato, essenza di menta. Sciroppo Saccarosio, alcool etilico, metile p-idrossibenzoato, essenza di menta, ammonio glicirizzinato, acqua depurata.

6.2. Incompatibilità Per nessuna delle forme farmaceutiche previste sono state segnalate incompatibilità con altre sostanze.

6.3. Validità Compresse 400 mg: 60 mesi Fiale: 36 mesi Bustine per uso pediatrico: 36 mesi Sciroppo: 5 anni

6.4. - Speciali precauzioni per la conservazione Il preparato deve essere conservato “ nelle ordinarie condizioni ambiente” previste dalla F.U.IX Ed.

6.5. - Natura e contenuto del contenitore ANSIMAR compresse 400 mg: le compresse vengono confezionate in blisters di PVC accoppiato con alluminio, inseriti in astuccio di cartone litografato, assieme al foglio illustrativo. Scatola di 20 compresse da 400 mg ANSIMAR fiale: le fiale, in vetro neutro di classe idrolitica 1, vengono inserite in apposito contenitore di materiale plastico termoformato, racchiuso, unitamente al foglio illustrativo, in astuccio di cartone rigido litografato. Scatola di 3 fiale da 100 mg/10 ml ANSIMAR bustine per uso pediatrico: le bustine, in alluminio politenato, sono inserite, unitamente al foglio illustrativo, in astuccio di cartone rigido litografato. Scatola di 20 bustine da 200 mg. ANSIMAR sciroppo: lo sciroppo è contenuto in un flacone di vetro bruno, chiuso con chiusura a capsula a prova di bambino con annesso misurino dosatore. Il flacone è inserito, unitamente al foglio illustrativo ed ad un misurino graduato da 20 ml, in un astuccio di cartone rigido litografato. Flacone da 200 ml di sciroppo al 2%

6.6. Istruzioni per l’uso Il preparato può essere maneggiato senza particolari precauzioni. Vedi modo di somministrazione.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

ABC FARMACEUTICI S.P.A CORSO VITTORIO EMANUELE II, 72 10121 TORINO

8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

ANSIMAR 20 compresse - codice N.025474014 ANSIMAR 3 fiale i.v. - codice N.025474040 ANSIMAR 20 bustine - codice N.025474038 ANSIMAR sciroppo - codice N.025474065

9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE

ANSIMAR 20 compresse : 30/10/84 ANSIMAR 3 fiale i.v.: 30/10/84 ANSIMAR 20 bustine : 30/10/84 ANSIMAR sciroppo : 27/04/91

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Aprile 2011

www.abcfarmaceutici.it

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