IV-45 TROUBLES DU METABLISME DU FER

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Troubles du mtabolisme du fer

1. Carences en fer :

1.1 Les stades : 3 stades selon limportance de la dficience en fer :

La simple dpltion des rserves tissulaires, caractrise par une baisse isole de la ferritinmie, infrieure 12 g/L, sans dficit de lrythropose

La dpltion des rserves saccompagnant dune dficience de lrythropose. - lhypoferritinmie sassocie une baisse de la sidrmie et de la saturation de la

transferrine. - ce stade, plusieurs paramtres rythrocytaires sont anormaux : une diminution du

volume globulaire moyen (VGM) et de la concentration corpusculaire moyenne en hmoglobine (CCHM), avec une augmentation du taux de protoporphyrine rythrocytaire et une diminution du taux de ferritine rythrocytaire

Lanmie ferriprive stricto sensu, caractrise par une diminution du taux dhmoglobine. - La carence martiale est de loin la cause la plus frquente danmie microcytaire

hypochrome sidropnique. - La sidropnie peut relever dune insuffisance dapport, dune malabsorption digestive

ou de pertes excessives, notamment hmorragiques, le plus souvent rptes et distillantes :

1.2 Les causes : a) Linsuffisance dapport en fer :

- Frquemment chez le nourrisson recevant une alimentation exclusivement lacte ne couvrant pas les besoins en fer dun enfant de moins de 1 an

- Chez lenfant de plus de 1 an, une alimentation pauvre en fer conduit progressivement linstallation dune anmie microcytaire, dautant plus que la croissance est rapide.

- La grossesse multiplie par trois les besoins en fer chez la femme, puisque le foetus en prend lui mme 300 mg. De mme, la lactation demande de supplmenter lalimentation.

- La carence dapport est rarissime chez lhomme adulte sous nos climats, mais elle est possible chez le vieillard isol et socialement dmuni.

b) Malabsorption digestive : - Ces carences en fer sont souvent mixtes (par exemple : fer, protines, vitamine B12 et/ou

folates). - Elles sont dorigine gastrique ou intestinale. - Les rgimes alimentaires trop riches en phytates (par exemple la rhubarbe), en phosphates (par

exemple lalimentation lacte) ou en tanins (par exemple le th) ont un degr moindre un effet similaire, en chlatant le fer.

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c) Pertes excessives : - Hmorragies cliniquement videntes source de perte importante de fer - Hmorragies minimes chroniques, distillantes, de lordre de 10 20 mL/j de sang peuvent

facilement passer inaperues du malade. Elles saccompagnent nanmoins long terme dun puisement des rserves martiales.

- Hmorragies gnitales chez la femme : parmi les causes majeures danmie hypochrome, quil sagisse de mnorragies ou de mtrorragies.

- Saignements digestifs : hmorrodes, hernies hiatales, gastrites hmorragiques, ulcres gastroduodnaux, varices oesophagiennes, rectocolite hmorragique, angiodysplasies intestinales, polypes coliques et cancers gastro-intestinaux.

- Dans les pays chauds, lankylostomiase doit tre voque devant une anmie microcytaire. - Epistaxis rcidivantes : cause classique danmie microcytaire - La perte de fer est galement observe dans les hmolyses chroniques intravasculaires par

hmosidrinurie et/ou hmoglobinurie.

2. Surcharges en fer :

2.1 Syndrome clinique de la surcharge en fer : Les signes dappel dune surcharge en fer sont nombreux, polymorphes et peu spcifiques :

asthnie, mlanodermie, ostoarthropathie, hpatopathie, cardiomyopathie, diabte, hypogonadisme, syndrome extrapyramidal, cytolyse ou augmentation du carbohydrate antigen (CA) 19-9 srique peuvent, isols ou diversement associs, rendre compte dune surcharge en fer. Il faut toutefois souligner que nombre de surcharges en fer demeurent longtemps asymptomatiques et ne sont voques que devant des anomalies du bilan martial dcouvertes de faon fortuite. Le syndrome clinique de la surcharge en fer intresse :

- le coeur, - le foie, - les glandes endocrines, - les os - et les articulations.

Les complications sont potentiellement graves puisquelles peuvent provoquer le dcs des patients.

Complications cardiaques : o Elles sexpriment un stade tardif de la surcharge en fer o On peut avoir :

Hypertrophie ventriculaire gauche Epanchement pricardique Troubles du rythme ou de la conduction Insuffisance cardiaque congestive

o La surcharge martiale du cur rend compte aujourdhui de 60 70 % des dcs dans la thalassmie.

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Complications hpatiques : o Lexcs de fer hpatocytaire induit des lsions de fibrose qui peuvent voluer vers

une cirrhose dans les formes les plus avances, voire de cancers o La cirrhose nengage pas le pronostic vital court terme, mais contribue alourdir la

morbidit chez les patients surchargs et participe aux principales causes de dcs dans lhmochromatose gntique comme dans la thalassmie.

Complications endocriniennes : o Chez la femme mnopause prcoce o Chez lhomme diminution de la libido + impuissance + atrophie testiculaire. o Chez les adolescents la pubert est souvent retarde, voire absente ; les signes

pubertaires progressent lentement et demeurent souvent incomplets. o Le frquent retard statural, major par le retard pubertaire, parat secondaire une

insuffisance des somatomdines puisque la scrtion dhormones de croissance est normale chez la plupart des malades.

o Les signes dhypothyrodie manifestes ou compenss sont frquents chez les malades surchargs en fer, de mme que lhypoparathryrodie dont la symptomatologie peut tre svre.

o Le diabte insulinodpendant peut compliquer la surcharge en fer Il sagit dune complication tardive de lhmochromatose gntique, trs

souvent associe une cirrhose, dans 80 % des cas. Chez les malades thalassmiques polytransfuss depuis lenfance, ce diabte

constitue une cause de mortalit par coma acidoctosique.

Complications osto-articulaires : o Ostoporose, le plus souvent asymptomatique, et arthropathie, parfois rvlatrice. o Latteinte caractristique est une arthrite chronique intressant les articulations

mtacarpophalangiennes dans lhmochromatose gntique. o Chez les malades thalassmiques polytransfuss, latteinte ostoarticulaire intresse

plus volontiers le rachis et les ttes fmorales lorigine de fractures pathologiques et de ncroses de hanche.

Complications infectieuses : o Enfin, la surcharge en fer serait un facteur favorisant le dveloppement de certaines

infections, notamment la tuberculose au cours de lhmochromatose africaine. o De la mme faon, les patients contamins par le virus de limmunodficience

humaine (VIH) semblent voluer dautant plus rapidement vers le stade sida de la maladie que leur degr de surcharge en fer est important.

2.2 Biologie de la surcharge en fer : La biologie martiale courante (fer srique, saturation de la transferrine et ferritinmie) doit tre

interprte de manire rigoureuse car : - hypersidrmie, lvation du coefficient de saturation de la transferrine (CST) et

hyperferritinmie ne tmoignent pas toujours, loin sen faut, dune surcharge en fer - surcharge en fer nest absolument pas synonyme dhmochromatose dans la mesure o ce

terme dsigne une affection bien prcise, caractrise par une surcharge en fer de transmission autosomique rcessive HLA lie.

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- En cas de suspicion de surcharge en fer, le dosage de la ferritinmie est gnralement le premier examen demand. Labsence dhyperferritinmie permet dcarter le diagnostic de surcharge en fer.

- linverse, nombreuses sont les causes dhyperferritinmie non lie une augmentation du stock en fer de lorganisme.

- Ce nest quaprs avoir limin ces situations quil est possible de considrer que lhyperferritinmie tmoigne bien dune surcharge en fer.

- La dmarche diagnostique sappuie alors sur la dtermination du CST : o la normalit ou a fortiori la diminution du CST permet dcarter avec certitude le

diagnostic dhmochromatose et dispense, en pratique, de la recherche de la mutation HFE-(C282Y) en cause dans cette affection

o laugmentation du CST peut tre le fait dune hmochromatose comme dune surcharge en fer non hmochromatosique et appelle donc la recherche de la mutation HFE-(C282Y) afin de trancher entre ces deux possibilits (lorsque ce taux est suprieur 45 %)

2.3 tiologies des surcharges en fer

2.3.1 HEMOCHROMATOSE GENETIQUE : Hmochromatose de type 1

a) Gnralits : - Maladie hrditaire, de transmission autosomique rcessive. - Frquence des porteurs htrozygotes du gne mut = environ 10 % de la population - Grande frquence chez les sujets de race blanche (5 ) - Cest la premire maladie gntique en France. Elle atteint 1 Franais sur 300, soit 200 000

patients en France, 2 200 000 en Europe, 2 000 000 aux USA. - Maladie de rvlation tardive : 30-40 ans chez lhomme et 40-50 ans chez la femme - Maladie due une absorption excessive du fer alimentaire au niveau du duodnum. Cette

hyperabsorption, due une anomalie gntique, aboutit une accumulation progressive de fer et une destruction de tous les organes au cours de la vie : le foie, le pancras, le cur, les glandes endocrines, les articulations et la peau.

b) Clinique : associe diversement :

- une altration de ltat gnral (asthnie), - une ostoarthropathie - et une surcharge en fer progressive du foie (cirrhose et cancer), du pancras (diabte) et du

coeur (cardiomyopathie).

c) Gntique : - Elle est lie lexistence dune mutation (C 282 Y) sur le gne HFE 1 port par les deux

chromosomes 6 et responsable dune hyperabsorption digestive de fer. - Le produit de ce gne est une protine transmembranaire de 343 rsidus, correspondant une

nouvelle molcule HLA de classe I et une mutation entranant le remplacement dune cystine par une tyrosine la position 282 (C282Y) a t retrouve ltat homozygote chez 70 100 % des malades atteints dhmochromatose.

- Cette mutation empche la formation dun pont disulfure dont lintgrit est ncessaire la structure secondaire et tertiaire du domaine dinteraction avec la b-2-microglobuline et ne permet pas ladressage de la protine la membrane plasmique.

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- Une deuxime mutation ponctuelle entranant le remplacement dune histidine par un acide aspartique en position 63 (H63D) a aussi t identifie, avec une frquence relativement importante chez des sujets normaux (17 %).

- Le rle de cette mutation dans le dveloppement de la maladie, et particulirement chez des htrozygotes composites, n'est pas encore clair.

- La mutation H63D n'a pas de retentissement sur l'interaction avec la b-2-microglobuline. - Des tudes de cristallographie de la protine HFE ont montr qu'elle diffre d'une molcule HLA

de classe I par le fait que le sillon qui sert de domaine de prsentation des peptides dans les molcules de classe I est particulirement troit et non fonctionnel

- Il existe aussi des formes juvniles d'hmochromatose, de pronostic plus svre, qui ne sont pas lies au chromosome 6 et dont on ne connait pas la cause.

d) Localisation et fonction de la protine HFE : - Le gne HFE est situ le bras court du chromosome 6 proximit des gnes HLA de classe I du

complexe majeur d'histocompatibilit. (chrom 6 p 21.3) - Bien que le rle de la protine HFE dans le contrle de l'absorption intestinale du fer ne soit pas

encore parfaitement lucid, il est intressant de constater que des souris ayant une inactivation des gnes de la b-2-microglobuline par recombinaison homologue ont une accumulation progressive de fer dans les hpatocytes et ont perdu la capacit de rduire l'absorption intestinale du fer lorsque les rserves en fer sont augmentes.

- Ces travaux confirment l'implication des molcules HLA de classe I non classiques dans le contrle de l'absorption intestinale du fer, mais n'apportent que peu de renseignements sur la fonction de la protine HFE.

- Les premires indications sont venues de travaux rcents montrant une interaction de haute affinit entre la protine HFE et le rcepteur la transferrine, et la formation d'un complexe ternaire entre la transferrine, son rcepteur et la molcule HFE.

- Cette interaction pourrait soit diminuer l'affinit de la transferrine pour son rcepteur, soit rguler le nombre des rcepteurs qui sont adresss la membrane plasmique, soit enfin rguler l'internalisation du complexe de la transferrine et de son rcepteur.

e) Mcanisme de la surcharge en fer : Ces mutations gntiques sont responsables de la disparition de lhepcidine (hormone du fer) qui rgle labsorption du fer au niveau du tube digestif. En effet, un sujet normal possde une rserve de 5 g de fer, rpartis entre lhmoglobine des GR, la myoglobine des muscles, la ferritine et lhmosidrine contenue dans le foie, la moelle osseuse. Tous les jours, 20 mg de fer sont apports par lalimentation, mais seuls 1 2 mg sont absorbs grce lhepcidine, le reste est rejet dans le tube digestif, la sueur, lurine. Ce fer absorb est transport par une protine, la transferrine, charge 30% de sa capacit, jusqu la moelle osseuse o il entre dans la composition de lhmoglobine. Sur ce fer de lhmoglobine se fixe loxygne des poumons.

Chez les patients atteints dHH, labsence dhepcidine du fait de lanomalie gntique, fait que 5 8 mg sont absorbs tous les jours. La transferrine transporte donc une plus grande quantit de fer (80 100%), on dit quelle est sature 80-100%. Le fer absorb en excs saccumule tous les jours un peu plus dans tous les organes (foie, pancras, cur, articulations...) et les dtruit petit petit. De ce fait, le taux de ferritine (qui reprsente le stock de fer) augmente au fur et mesure et passe de 300 ng/ml 1 000 ng/ml, puis 3 000, 5 000...avec lge, ce qui correspond une surcharge en fer de 10 40 g quil faudra faire disparatre par des saignes. En effet, contrairement aux autres

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mtallodes, le fer qui a pntr dans lorganisme ne ressort jamais. Il ny a pas de rgulation du mtabolisme du fer do la maladie.

f) Diagnostic : Les signes cliniques seront dautant plus graves que le patient sera plus g, cest--dire quil aura accumul de grandes quantits de fer (30-40 g par exemple). Il faut donc faire un diagnostic prcoce lge de 25-35 ans et non 50-70 ans comme cela se voit, lorsque le fer aura dtruit les organes.

ASSOCIATION HEMOCHROMATOSE FRANCE avril 2009

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10 40 g quil faudra faire disparatre par des saignes. En effet, contrairement aux autres

mtallodes, le fer qui a pntr dans lorganisme ne ressort jamais. Il ny a pas de rgulation du

mtabolisme du fer do la maladie (fig. 2).

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Le diagnostic de lHH doit tre fait 25-35 ans chez un sujet trop jeune pour avoir : o De la fatigue permanente ou lemporte-pice o Des douleurs articulaires surtout des 2e et 3e doigts (poigne de main douloureuse) o Des troubles sexuels (de lrection, de la libido, amnorrhe) o Des troubles cardio-respiratoires au moindre effort o Une hypertransaminasmie ou une hyperglycmie

Il faut demander trois tests biologiques :

o La saturation de la transferrine ( jeun) : 60, 80 et mme 100% de fer est le super signe diagnostic condition que

lanalyse soit faite jeun o La ferritinmie (stock de fer) :

en gnral trs leve en fonction de la surcharge en fer (sauf chez la jeune femme rgle ou chez certains donneurs de sang rguliers)

Il faut liminer un tat inflammatoire, des cancers, les cirrhoses, le syndrome polymtabolique...

o Le gne HFE 1 si ces deux premiers tests sont anormaux. Le fer srique a peu dintrt car son dosage est peu sensible et variable dans la journe. En fait, la certitude diagnostic est la dcouverte des mutations du gne HFE1 (C282Y, H63D). Le diagnostic tabli, un bilan gnral est souhaitable, mme 25-35 ans. Il comprend :

o L IRM pour apprcier la surcharge en fer du foie. o La ponction biopsie du foie est abandonne sauf sil sagit de cirrhose. o La recherche dun diabte sucr. o La recherche de lsions osseuses. o La recherche de lsions cardiaques.

Malheureusement le diagnostic dHH est fait 50-70 ans : cest--dire la phase de complications souvent irrversibles.

o La fatigue est devenue permanente, intense, obligeant larrt de lactivit professionnelle, linvalidit et ltat dpressif.

o Les lsions osto-articulaires sont graves chez 2/3 des patients, trs douloureuses, mimant une polyarthrite rhumatode avec des accs de synovite, ou de pseudo-goutte.

A la radiologie, on peut distinguer des aspects darthropathie sous-chondrale, de chondrocalcinose, de dminralisation osseuse.

o Lostoporose saccrot en raison de la mnopause prcoce. o Latteinte hpatique est frquente chez 95% des malades.

Les transaminases peuvent tre normales ou modrment leves (moins de 2 fois la normale).

Le diagnostic de cirrhose doit tre envisag lorsque la ferritine est suprieure 1000 ng/ml, les plaquettes infrieures 200x109/l et les ASAT suprieures 50 UI/l.

Lalcoolisme, parfois surajout, multiplie par 9 la frquence de la cirrhose. Lhpatocarcinome survient dans 10% des cas sur cirrhose. Une surveillance tous

les 6 mois par lalpha foeto-protine et lchographie hpatique est recommande.

o Le diabte sucr survient chez 40 60% des HH. Il est souvent insulino-ncessitant. La destruction des cellules du pancras par le fer, diminue la scrtion dinsuline de faon irrversible. Linsulino-rsistance due la cirrhose hpatique aggrave encore le diabte.

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o Latteinte cardiaque sobserve chez 15% des malades. Limportance du dpt de fer dans le myocarde conditionne les manifestations cliniques depuis les troubles du rythme (fibrillation auriculaire, flutter ou fibrillation ventriculaire), jusqu la cardiomyopathie dilate avec insuffisance cardiaque. Une cardiomyopathie constrictive est parfois observe.

o La mlanodermie ce stade est prsente chez 90% des malades. Lhyperpigmentation gris verdtre est due la stimulation de la mlanogense

dans la couche basale de lpiderme par lhmosidrine. Il existe des dformations des ongles, une diminution de la pilosit, une finesse de

la peau et des signes cutans dinsuffisance hpatique. o Parmi les autres dsordres endocriniens, laccumulation de fer dans lanthypophyse

diminue la scrtion de FSH et LH avec comme consquence un hypogonadisme. Chez lhomme, limpuissance sexuelle et latrophie testiculaire sassocient une

diminution de la testostrone. Chez la femme, le dficit hormonal peut provoquer une mnopause prcoce vers

lge de 40 ans.

Il faut savoir que lhmochromatose HFE1 a une gravit variable (ou pntrance), ce qui explique ses complications. Certains malades ont peu de complications (fatigue, douleurs articulaires), dautres associent plusieurs complications graves, dcrites ci-dessus. Les raisons de cette extrme variabilit sont lies des facteurs environnementaux favorisant labsorption du fer (tels que la vitamine C), des facteurs intercurrents (alcool, virus hpatotropes), des facteurs gntiques (autres gnes associs). La pntrance est estime entre 10 et 50% suivant les auteurs. Actuellement le diagnostic d'hmochromatose gntique repose sur :

o une suspicion clinique : asthnie chronique, arthropathie, atteintes hpatique et cutane, cardiopathie, hypogonadisme

o des dosages biologiques : fer srique suprieur 25 mmol/l coefficient de saturation de la transferrine > 60% chez l'homme, 50% chez

la femme hyperferritinmie

o et la recherche de la mutation C282Y l'tat homozygote : si la mutation C282Y est retrouve ltat homozygote diagnostic dHH pos

Biopsie hpatique : La place de la biopsie hpatique est maintenant rserve aux patients :

- ayant une hpatomgalie - des ASAT leves - une ferritinmie suprieure 1000 g/l - ou une hpatopathie associe (intoxication alcoolique, infection chronique par les

virus des hpatites B ou C ... ). La biopsie hpatique confirme le dpt parenchymateux marqu dhmosidrine. Au stade tardif, se constitue une cirrhose, avec apparition de nodules de rgnration et d'une sclrose annulaire pouvant voluer vers un CHC

g) Traitement :

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Le traitement de l'hmochromatose gntique est fond sur la pratique de saignes rgulires.

Les saignes :

Cette technique est simple, efficace, bien tolre, peu coteuse. Elle comporte deux phases : o Le traitement dattaque pour liminer la surcharge en fer :

- Saignes hebdomadaires de 400 500 ml en moyenne - Durant 1 2 ans en fonction de la surcharge en fer - La soustraction des globules rouges, riches en fer, oblige lorganisme puiser

dans les rserves de fer pour former de nouveaux rythrocytes. - Chaque saigne permet de soustraire environ 200 250 mg de fer. - La tolrance clinique est excellente. Lefficacit du traitement dpltif sera

value par la surveillance de la ferritinmie et la tolrance biologique par le taux dhmoglobine qui doit rester suprieur 11 g/dl.

- Lobjectif est dobtenir une ferritinmie 50 ng/ml.

o Le traitement dentretien pour viter la r-accumulation du fer : - Doit tre poursuivi vie pour maintenir la ferritinmie 50 ng/ml. - Tous les 1 3 mois - Lefficacit est dautant plus spectaculaire que le traitement est prcoce (30-

35 ans). - Lasthnie, la mlanodermie, les troubles cardiaques sattnuent et peuvent

disparatre. En revanche, les douleurs articulaires et le diabte disparaissent plus difficilement lorsquils sont installs.

- Lorsque la dpltion ferrique a t obtenue, le traitement d'entretien est dtermine par l'tat clinique et l'volution des paramtres biologiques (FS et ferritine serique).

o Les saignes visent lobtention puis le maintien des critres de dsaturation suivants : - fer < 20 mol/L, - saturation de la transferrine infrieure 30 % - ferritinmie < 50 ng/mL.

Les chlateurs du fer :

- Ne sont utiliss que dans les rares cas de contre-indications aux saignes (anmie associe en particulier).

- Traitements astreignants, lourds et coteux, dont les effets secondaires ne sont pas ngligeables.

- Larrive sur le march du Dfrasirox EXJADE constitue une nouvelle donne thrapeutique. Ce mdicament, dsormais officiellement indiqu dans les surcharges en fer transfusionnelles et qui remplace de fait la desferrioxamine (Desfral), prsente lintrt dune relle efficacit par une simple prise orale quotidienne. Sous rserve, que sa tolrance (qui doit particulirement tre surveille au plan de la fonction rnale) savre acceptable en situation de surcharge gntique, le dfrasirox pourrait trouver une indication dans les hmochromatoses de type 1 en renforcement des saignes lors du traitement dinduction (=phase dlimination de la surcharge) voire en remplacement des saignes dentretien

Lrythro-aphrse :

- Permet de prlever uniquement les globules rouges et dliminer le fer quils contiennent. Ainsi, de 500 1000 mg de fer peuvent tre limins chaque sance.

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- Ce traitement ncessite un appareillage complexe (sparateur de cellules) ce qui en restreint laccs et nest pas rembours par la Scurit Sociale.

Au stade de cirrhose dcompense, avec ou sans hpatocarcinome, la transplantation hpatique est le seul traitement effectif de lHH. Il ny a aucun rgime alimentaire suivre. Il faut viter de prendre du fer ou de a vitamine C sous forme pharmaceutique. Il est recommand de boire du th.

Thrapeutiques du futur : La dcouverte de lhepcidine, peptide impliqu dans la rgulation de labsorption digestive du fer, constitue peut-tre un espoir thrapeutique.

h) Dpistage familial : La dcouverte dun cas dHH (probant) doit dclencher une enqute familiale (ascendants,

collatraux et descendants).

Certaines rgles sont imposes : o Le malade suspect doit signer la recherche demande par le mdecin, seul le mdecin

recevra le rsultat du test. Il ne peut avertir que le patient. o Chez les ascendants, il vaut mieux prescrire un taux de saturation et de ferritine car les

manifestations sont dj prsentes. o Chez les frres, surs, le test gntique est fait demble avec les deux autres tests car

on peut tre porteur du gne sans avoir dhyperferritinmie. o Seul le probant a le droit de contacter les membres de sa famille, mais des difficults

peuvent apparatre : msentente familiale, problme de filiation, danger de porter la connaissance des employeurs, ou assurances, banques, inquitude pour la transmission aux petits-enfants.

o Dans ces cas faire le test au conjoint. Si ngatif, les enfants seront htrozygotes et nauront pas la maladie ; si positif, les surveiller lge de 20-25 ans (saturation de la transferrine et ferritinmie).

La Haute Autorit de Sant conseille vivement le dpistage familial (rembours par la SS).

Mthode : o Recherche de signes phnotypiques cliniques et biologiques de surcharge en fer o Recherche de la mutation C282Y

Si la mutation C282Y nest pas retrouve ltat homozygote, le diagnostic

dhmochromatose peut tre, en France et en ltat actuel de nos connaissances, raisonnablement cart. (Avant dvoquer une exceptionnelle hmochromatose non marque par la mutation C282Y, il convient de rechercher attentivement une autre cause de surcharge en fer)

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2.3.2 SURCHARGES NON HMOCHROMATOSIQUES : Elles sont le fait de troubles hrditaires du mtabolisme du fer et de surcharges acquises

dites secondaires. Il est vraisemblable que la mutation C282Y ( ltat htrozygote) et une seconde mutation

HFE-H63D ( ltat htro- ou homozygote) en modulent lexpression.

a) Troubles hrditaires du mtabolisme du fer : Surcharges nonatales :

Hmochromatose nonatale : - Il sagit dune affection rare et souvent fatale caractrise par une insuffisance hpatique

prcoce lie une cirrhose avec surcharge en fer massive. - Lexcs de fer concerne galement les parenchymes cardiaque, rnal et endocrinien mais

respecte les phagocytes mononucls. - Une anomalie du transport transplacentaire du fer pourrait en tre responsable. - Le gne HFE ne semble pas en cause.

Syndrome de Zellweger (ou syndrome hpato-crbro-rnal) :

- Cette affection autosomique rcessive associe une hypotonie, des anomalies du facis et des reins polykystiques.

- Dans certains cas, une surcharge en fer est prsente dans le foie (avec ou sans fibrose), la rate, les reins et les poumons.

Hmochromatose juvnile : Hmochromatose de type 2 - Cette affection rare ralise un tableau phnotypique complet et grave dhmochromatose.

(l'volution clinique est beaucoup plus svre) - Elle se rvle vers lge de 20 ans, le plus souvent par une dcompensation cardiaque volontiers

favorise par la prise de vitamine C. - Il a t rcemment dmontr quelle ntait pas lie aux mutations actuellement connues sur le

gne HFE. - En l'absence de traitement, les malades meurent le plus souvent d'insuffisance cardiaque. - Le locus de l'hmochromatose juvnile est localise sur le chromosome 1q21, mais le gne n'a pas

encore t identifi.

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Tableau 1 : Seuls les homozygotes (! !) ont la maladie

Le traitement : il est fond sur les saignes. Appliqu depuis 1947, il est simple, efficace, bien tolr,

peu coteux. Il comporte deux phases :

1) Le traitement dattaque pour liminer la surcharge en fer.

Il consiste en gnral pratiquer des saignes hebdomadaires de 400 500 ml en moyenne, durant 1

2 ans en fonction de la surcharge en fer. La soustraction des globules rouges, riches en fer, oblige

lorganisme puiser dans les rserves de fer pour former de nouveaux rythrocytes. Chaque saigne

permet de soustraire environ 200 250 mg de fer. La tolrance clinique est excellente. Lefficacit du

traitement dpltif sera value par la surveillance de la ferritinmie et la tolrance biologique par le

taux dhmoglobine qui doit rester suprieur 11 g/dl. Lobjectif est dobtenir une ferritinmie ! 50

ng/ml.

2) Le traitement dentretien pour viter la r-accumulation du fer.

Le traitement par saignes doit tre poursuivi vie pour maintenir la ferritinmie ! 50 ng/ml.

Lefficacit est dautant plus spectaculaire que le traitement est prcoce (30-35 ans). Lasthnie, la

mlanodermie, les troubles cardiaques sattnuent et peuvent disparatre. En revanche, les douleurs

articulaires et le diabte disparaissent plus difficilement lorsquils sont installs.

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A (ou hypo-) transferrinmie hrditaire : - Il sagit dune affection autosomique rcessive exceptionnelle caractrise par un dfaut de

synthse de transferrine - La carence en transferrine est responsable dune surcharge parenchymateuse en fer lie, en

partie, une hyperabsorption digestive de fer et dune anmie hypochrome et microcytaire ncessitant des transfusions qui aggravent la surcharge.

- Lanomalie molculaire en cause dans la maladie humaine est inconnue. Acruloplasminmie hrditaire : - Il sagit dune affection autosomique rcessive exceptionnelle, lie une mutation du gne de la

cruloplasmine et caractrise par une surcharge parenchymateuse en fer touchant le foie, le pancras (diabte) et le systme nerveux central (rtinite pigmentaire, syndrome extrapyramidal et troubles des fonctions suprieures jusqu la dmence).

- En labsence de cruloplasmine, dont lactivit ferroxydasique rgle, ltat normal, la sortie cellulaire du fer, le fer reste bloqu dans les cellules et sy accumule.

- Biologiquement, la maladie ralise un tableau dhyperferritinmie fer srique et saturation de la transferrine bas associe un effondrement de la cruloplasminmie.

- Elle se rvle lge adulte, gnralement par un diabte. Les soustractions sanguines induisent rapidement une anmie, si bien que le seul espoir thrapeutique rside dans ladministration dun chlateur du fer.

Surcharge en fer africaine : - Frquente dans certaines populations bantoues dAfrique du Sud - Cette affection, qui ralise un tableau proche de celui de lhmochromatose, est la consquence

dun apport alimentaire excessif de fer. - Elle est toutefois sous-tendue par une prdisposition gntique non HLA et non HFE lie. - Les atteintes organiques de cette surcharge en fer sont rares ; en revanche, les complications

infectieuses et, notamment la tuberculose, sont plus frquentes.

b) Surcharges acquises : Apport excessif en fer : - Quelle que soit sa voie dadministration, per os, intramusculaire ou transfusionnelle (200 mg de

fer par culot globulaire), lapport rgulier et prolong de fer peut tre responsable dune surcharge en fer et induire un tableau phnotypique complet dhmochromatose.

- Il est possible, mais non dmontr, que la prsence sous-jacente des mutations HFE soit un facteur favorisant laccumulation du fer.

Surcharges post-transfusionnelles :

- Tous les malades atteints d'affections hmatologiques traits par la transfusion sanguine rgulire de concentrs rythrocytaires sont exposs aux risques de la surcharge martiale transfusionnelle.

- Il s'agit principalement de la thalassemie majeure et de certaines formes de myelodysplasies - Il en est de mme chez les malades atteints d'affections hmatologiques, transfuss

abondamment avant et pendant la ralisation d'une transplantation mdullaire allognique. - Chez ces derniers patients, lorsque la transplantation permet d'obtenir un taux d'hemoglobine

suffisant, il est recommand de faire des saigees rgulires pour rduire la surcharge en fer. - Tous les patients polytransfuss doivent recevoir un traitement chlateur du fer. - Actuellement, le seul mdic actif qui peut et doit tre utilis est la Dfroxamine DESFERALT

o Dbut qd la ferritine s'lve aux alentours de 1 000 g/L

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o Voie SC : perfusion de 8 a 10 heures/j o Poso : 40 a 50 mg/kg/j o Objectif : maintien ferritine entre 500 et 1000 g/L.

Syndrome polymtabolique : - Syndrome rcemment dcrit chez des sujets non alcooliques dge mr, essentiellement

masculins. - Association dune surcharge hpatique en fer et dun contexte dysmtabolique particulier

associant surpoids (avec rpartition androde des graisses) et/ou dyslipidmie (hypertriglycridmie, essentiellement) et/ou intolrance aux hydrates de carbone, voire diabte non insulinodpendant.

- Ce syndrome est souvent pris tort pour une hmochromatose alors que la mutation C282Y ny est jamais en cause ltat homozygote. Toutefois, deux tiers des patients atteints dhpatosidrose dysmtabolique sont porteurs de lune et/ou de lautre des mutations HFE.

- Le traitement dpltif chez de tels sujets nest pas obligatoire dans la mesure o la surcharge ne fait pas courir les risques viscraux dune hmochromatose.

Maladies chroniques du foie :

La prsence danomalies des paramtres sriques de charge en fer au cours des hpatopathies chroniques est frquente. Elle tmoigne inconstamment dune relle surcharge en fer. Maladie alcoolique du foie :

- Une surcharge en fer modre (< 100 mol/g) est signale chez un tiers des sujets alcooliques.

- Lalcool pourrait intervenir directement par linduction dune hyperabsorption du fer et surtout indirectement par la richesse en fer de certaines boissons alcoolises et par linduction dune carence en folates, dune dsialylation de la transferrine, dun syndrome polymtabolique ou dune cirrhose.

- Le rle favorisant des mutations HFE est possible mais non dmontr. Hpatite chronique virale C :

- Il existe, dans le tiers des cas dhpatite chronique virale C, une augmentation des paramtres sriques de charge en fer qui, frquemment, sassocie une hpatosidrose. Cette dernire est le plus souvent msenchymateuse.

- Laugmentation de la charge hpatique en fer serait un facteur de moindre rponse au traitement antiviral. Toutefois, la dpltion martiale, bien que rduisant la cytolyse, na aucun effet significatif sur la virmie.

Cirrhose :

- Quelle que soit son tiologie, elle est susceptible de se compliquer au cours de son volution dune surcharge en fer progressive qui peut, au stade terminal de la maladie, en imposer pour une hmochromatose.

Carcinome hpatocellulaire (CHC) :

- Le suivi de sujets cirrhotiques montre que le risque de CHC est plus lev lorsque initialement la ferritinmie est augmente.

- Surtout, il existe, dans le foie non tumoral de sujets atteints de CHC, quils soient ou non cirrhotiques, une charge en fer significativement augmente par rapport des foies tmoins.

- Ces donnes vont lappui dun rle (co)carcinogne du fer par ailleurs fortement tay par de nombreux travaux exprimentaux et pidmiologiques.

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Dysrythroposes : - Les dysrythroposes, quelle quen soit la cause (thalassmies, anmies sidroblastiques

hrditaires ou acquises, anmie dysrythropotique congnitale), peuvent induire, avant toute transfusion, une surcharge en fer par hyperabsorption digestive de fer ractionnelle ltat drythropose inefficace qui les caractrise.

- Ce type de surcharge mime biologiquement et histologiquement lhmochromatose - Les mutations HFE pourraient en favoriser la constitution. - Au cours de la thalassmie majeure qui demeure la cause la plus frquente de surcharge

secondaire en fer, lhyperabsorption de fer et les besoins transfusionnels (en moyenne 200 300 mL/kg/j, soit 0,25 0,40 mg/kg/j de fer) concourent la constitution prcoce de la surcharge.

- Tous les marqueurs sriques de charge en fer sont augments. - Le traitement repose sur des mesures dittiques visant limiter lapport et labsorption du fer

(consommation de th) et, surtout, les chlateurs : o La dfroxamine demeure lagent thrapeutique le plus largement utilis. o Poso de 2 4 g, perfuse en SC laide dune pompe portable pendant une douzaine

dheures, plusieurs jours par semaine, sur plusieurs mois. o permet de diminuer ou de contrler le stock en fer. Il augmente la survie des patients

en amliorant leurs fonctions cardiaque et pancratique.

3 Pathologies associes une rpartition anormale du fer : 3.1 tats inflammatoires :

Les tats inflammatoires chroniques saccompagnent de dsordres du mtabolisme du fer qui ont des similitudes avec la carence en fer.

Lanmie de linflammation : ou anmie des maladies chroniques - Survient chez les patients atteints de maladies infectieuses, inflammatoires et de K - Lanmie est normocytaire ou microcytaire, souvent modre. - Elle saccompagne dune diminution du FS et de la transferrine circulante et dune

augmentation de la ferritine srique. - Plusieurs mcanismes : une insuffisance de lrythropose secondaire une diminution

de la croissance des prcurseurs rythrodes, une production inadquate drythropotine ; un raccourcissement de la dure de vie des globules rouges ; une rtention du fer dans le systme rticuloendothlial.

- Ces dsordres sont secondaires une augmentation de la production de cytokines intervenant dans la rponse inflammatoire comme le TNFa, linterleukine 1 et les interfrons.

- Le seul traitement efficace contre lanmie inflammatoire est de supprimer la cause de linflammation ; la prescription de fer est inutile et sans effet.

3.2 Porphyries : - Les porphyries sont des maladies mtaboliques dues un dficit de la chane de synthse

dhme. - Chaque porphyrie correspond une rduction de lactivit enzymatique dune des enzymes et le

phnotype clinique dpend des prcurseurs de lhme qui saccumulent et de lorgane o a lieu lexcs de production.

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- Les porphyries sont transmises sur le mode autosomique dominant, lexception de la porphyrie rythropotique ou maladie de Gnther, qui est une forme rcessive.

Les porphyries hpatiques : se manifestent le plus souvent sous forme de crises aigus avec des symptmes neurologiques plus ou moins graves, lexception de la porphyrie cutane symptomatique, dont le symptme principal est une photosensibilit cutane.

La porphyrie cutane : qui est la forme la plus frquente de porphyrie, reprsente un groupe htrogne, incluant des formes sporadiques de survenue gnralement tardive (40-50 ans) et des formes familiales qui se dveloppent plus tt, souvent autour ou mme avant la pubert.

- Une sidrose hpatique modre a t trouve chez environ 80 % des patients et une augmentation de la frquence de la mutation C282Y du gne HFE a t dcrite dans les porphyries cutanes sporadiques.

- Un traitement par saignes entrane toujours une amlioration clinique, mme en labsence de surcharge en fer initiale.

- Linhibition de luroporphyrinogne dcarboxylase pourrait tre due des formes radicalaires de loxygne dont la production est catalyse par le fer libre intracellulaire.

3.3 Syndrome hrditaire cataracte-hyperferritinmie : - Le syndrome hrditaire cataracte-hyperferritinmie est transmis de faon autosomique

dominante et, dans chaque cas, une mutation a t identifie dans le motif IRE prsent dans la partie 5 non codante de lARNm de la sous-unit L-ferritine.

- Association dune ferritinmie leve, associe un FS et un coefficient de saturation de la transferrine normaux.

- Plusieurs mutations ponctuelles ont t identifies - Des taux de L-ferritine levs ont t trouvs dans des lignes lymphoblastodes tablies partir

de lymphocytes de malades porteurs dune mutation, ainsi que dans des monocytes ou dans des globules rouges de malades.

- Des dosages de ferritine raliss sur un cristallin ont montr que la synthse de ferritine est aussi augmente dans ce tissu

- Laugmentation de ferritine tissulaire se traduit par une lvation des taux de ferritine srique.

4 Mthodes dexploration du mtabolisme du fer : 4.1 Mthodes dvaluation du stock martial :

4.1.1 Mthodes biochimiques :

Les mthodes courantes font appel la mesure de : o Fer srique (FS) : les valeurs normales du FS sont de 18 6 mol/L o Capacit totale de la fixation de la transferrine : valeur normale est de 55 10 mol/L

(dosage fonctionnel) o Coefficient de saturation de la transferrine (CST) :

correspond au rapport du FS sur la capacit totale de fixation de la transferrine ses valeurs normales sont de 15 40 % et des taux dpassant 50 % chez la

femme et 55 % chez lhomme sont de bons indicateurs dune surcharge en fer

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o Ferritine srique : dosage immunoenzymatique valeurs normales de 20 280 g/L (un peu plus bas chez la femme que chez

lhomme) modifie par les tats dinflammation et la cytolyse hpatique qui augmentent

son taux circulant et rendent parfois son interprtation difficile.

Test la dfroxamine : o 40 mg/kg de dfroxamine perfuss en 12 heures par voie sous-cutane o Provoque llimination urinaire de 3 5mg de fer dans les 24 heures suivant le dbut de

la perfusion chez ladulte normal. o Test peu utilis en pratique qui peut tre cependant intressant pour valuer les

surcharges en fer, dont limportance est fonction de la quantit de fer limine par voie urinaire.

Protoporphyrine rythrocytaire : o Saccumule dans les globules rouges lorsque la synthse de lhme est rduite en raison

dune carence en fer. o Ce test nest pas de pratique courante, mais il peut tre effectu pour dpister certains

tats de carence en fer, notamment lorsquune inflammation ou une cytolyse hpatique modifient les taux de FS et/ou de ferritine.

Dosage de la sRTf : o Les paramtres biochimiques utiliss pour valuer le bilan martial ne permettent pas

toujours de distinguer entre une anmie par carence en fer et une anmie associe un tat inflammatoire ou infectieux.

o Le dosage de la sRTf a donc t propos comme outil diagnostique permettant didentifier une carence en fer fonctionnel , refltant une diminution des rserves en fer ou une rtention anormale du fer dans le systme rticuloendothlial associ une rythropose accrue.

o Lassociation dune lvation des taux de sRTf et dun hmatocrite infrieur 40 % reflte un vritable dficit en fer, mme en prsence de taux de ferritine srique levs.

o Les valeurs normales du sRTf varient suivant les trousses commerciales mais sont de lordre de 5 25 M.

4.1.2 Mthodes biophysiques : Des mthodes de mesure directes non invasives sont actuellement lobjet dvaluation.

Il sagit de techniques utilisant la rsonance magntique nuclaire, de techniques tomodensitomtriques et de biomagntomtrie (Squidt method).

Le coefficient dattnuation hpatique fourni par tomodensitomtrie ou rsonance magntique nuclaire du foie peut apprcier de faon spcifique limportance de la surcharge en fer. Cependant, la mise au point de ces techniques est dlicate et lappareillage coteux, ce qui rend la ralisation de ces mthodes peu utilise en pratique clinique.

4.1.3 Mthodes histologiques : La biopsie hpatique permet de dterminer la quantit de fer par gramme de tissu sec. Ce test est volontiers utilis en hpatologie pour affirmer le diagnostic dhmosidrose gntique.

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4.2 Etude isotopique de lrythropose : Lutilisation du fer pour tudier lrythropose et les mouvements du fer vers les rserves est bien explore par le fer 59. Ltude de la cintique au fer 59 dure 14 jours et ncessite un laboratoire entran, mais donne des renseignements prcieux en cas danomalies complexes de lrythropose. Trois donnes sont fournies par cette preuve :

- le taux de renouvellement du fer plasmatique qui mesure la capacit de la moelle, et donc des rythroblastes, fixer le fer ;

- la courbe dincorporation du fer 59 dans les globules rouges circulants qui donne une ide quantitative de lrythropose dans le pourcentage maximum retrouv dans les globules rouges et une ide qualitative (dysrythropose tudie par la forme de la courbe dincorporation) ;

- le sige de lrythropose et la mise en rserve par les comptages externes.