Tuberculosis and Comorbidity:

Why is It Complicated?

Erlina Burhan Department Pulmonology and Respiratory Medicine,

Faculty Medicine Universitas Indonesia Persahabatan Hospital

Pendahuluan

World Health Organization. Global tuberculosis report 2018. Geneva: World Health Organization: 2018; 7-47

• WHO 2018 : 10,6 juta kasus TB per tahun

• 1,3 juta kematian pada non-HIV, 300.000 kematian pada HIV (WHO,2017).

• HIV, diabetes, serta kondisi dengan risiko defisiensi imunitas meningkatkan peluang TB “double burden disease”

• Komorbid akan mempersulit penanganan TB dan mempengaruhi keberhasilan pengobatan.

TB dan Komorbid

TB memperberat perjalanan

penyakit

Komorbid - faktor risiko

berkembangnya TB

- hasil pengobatan buruk

Diabetes Mellitus

HIV

Gangguan Fungsi Ginjal

Gangguan Fungsi Hepar Kehamilan

Mengapa TB dan Komorbid itu Rumit?

Respon imun tidak adekuat

Penyesuaian regimen dan dosis

Efek samping dan toksisitas

Interaksi Obat

Durasi pengobatan Risiko gagal pengobatan

Gambaran klinis tidak selalu khas

Kepatuhan

Gangguan Respons Imun

- Bates M. Marais BJ, Zumla A. Tuberculosis Comorbidity with Communicable and Noncommunicable Disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015 Nov; 5(11). - Garcia-Elorriaga G, Del RG. Type 2 diabetes mellitus as a risk factor for tuberculosis.J Mycobac Dis. 2014; 4(2):1-6.

Perubahan imunitas pada pasien DM

Menurunnya respons imunitas yang diperantarai sel T, gangguan fungsi neutrofil, jumlah makrofag lebih sedikit pada pasien DM.

aktivasi respon imunitas seluler tidak cukup adekuat

kontrol terhadap infeksi berkurang

Defisiensi vit A dan D pada pasien DM-TB

Gangguan integritas respons imun host dalam menghadapi Mycobacterium.

regulasi fungsi sel beta pada pulau langerhans, aktivitas insulin dan level inflamasi sistemik.

Konversi hasil BTA cenderung lebih lama

Klirens infeksi TB terlambat

Gangguan Respons Imun

Imunosupresan pada pasien transplantasi ginjal target imunitas yang diperantarai sel T pertahanan terhadap latensi infeksi TB terganggu.

Dialisis dan transplantasi ginjal imunosupresi risiko infeksi TB

PGK • stres oksidatif dan inflamasi • defisiensi vitamin D • Malnutrisi • kelainan fungsional sel imun (sel

B dan sel T, neutrofil, monosit dan NK)

Reaktivasi TB laten

tetap berlangsung meskipun sudah dialisis

Infeksi TB

Tb laten

Terpapar Mtb

Romanowski K, Clark EG, Levin A, Cook VJ, Johnston JC. Tuberculosis and chronic kidney disease: an emerging global syndemic. J Int Soc of Nephrlo. 2016 Jul; 90(1): 34-40.

Gangguan Respons Imun

• Sindrom disfungsi imun pada sirosis • menurunnya kemampuan pembersihan sitokin, bakteri dan endotoksin dari

sirkulasi

• Disfungsi sistem retikuloendotelial : berkurangnya fagosit bakteri, kemotaksis, dan bacterial killing

• Hiperamonemia dan hiponatremia : menurunnya fungsi neutrofil dan gangguan fagositosis

- Kumar N, Kedarietty CK, Kumar S, Khillan V, Sarin SK. Antitubercular therapy in patients with cirrhosis: challenges and option. World J Gastroenterol. 2004 May; 20(19): 5760-72. - Shawcross DL, Wright GA, Stadlbauer V, Hodges SJ, Davies NA, Wheeler-Jones C, Pitsillides AA, Jalan R. Ammonia impairs neutrophil phagocytic function in liver disease. Hepatol. 2008; 48: 1202–12.

Regimen Pengobatan

• Pasien gangguan fungsi ginjal dan hati perlu diperhatikan pilihan obat dan durasi pengobatan.

• Pirazinamide dan etambutol eksresi lewat ginjal.

• 3 dari 4 OAT lini 1 (RHZ) dimetabolisme di hati dan memberikan efek hepatotoksik jika dikonsumsi oleh pasien gangguan fungsi hati.

• Sirosis kemungkinan DILI lebih besar dan hasil pengobatan lebih buruk

- Kumar N, Kedarietty CK, Kumar S, Khillan V, Sarin SK. Antitubercular therapy in patients with cirrhosis: challenges and option. World J Gastroenterol. 2004 May; 20(19): 5760-72. - Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Tatalaksana Tuberkulosis. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. 2013.

Efek Samping dan Toksisitas

Tidak nafsu makan

Mual Nyeri abdomen Nyeri sendi

Neuropati perifer Warna urin kemerahan

Flu-like sindrom Rash, purpura,

syok

Gangguan pendengaran dan

keseimbangan

Ikterus dan gangguan fungsi

hati

Gangguan penglihatan

Gagal ginjal akut

Pasien gangguan fungsi ginjal dan hati perlu dinilai fungsi keduanya untuk penyesuaian dosis dan regimen pengobatan

Efek Samping dan Toksisitas

• Kehamilan : perlu diperhatikan efek terhadap janin • Aminoglikosida : efek ototoksik • Pirazinamid : dihindari karena efeknya terhadap janin masih belum diketahui. • Terapi MDR : OAT lini kedua dengan efek obat yang masih belum diketahui pada

janin. • PAS : tertaogenik • Ethionamid : retardasi pertumbuhan, gangguan SSP, dan kelainan tulang pada studi hewan.

• TB yang tidak ditangani dapat memberikan efek pada janin dan maternal • BBLR • risiko abortus spontan • risiko prematur • kematian neonatus

Loto OM, Awowole I. Tuberculosis in Pregnancy: a review. J Pregnan. 2011; 2012: 1-7

Interaksi Obat • TB-HIV : interaksi OAT dan ARV

• Rifampisin menginduksi enzim yang mempengaruhi dolutegravir

• Klofazimin yang diberikan bersamaan dengan obat-obatan ARV (CYP3A4, CYP2C8, dan CYP2D6) meningkatkan konsentrasi plasma 2,69, 1,60 dan 1,47 kali lipat,

• DM retinopatik diabetikum; pengobatan TB dengan etambutol efek samping pada mata

• Rifampisin menginduksi metabolisme obat yang dimediasi CYP2C menurunkan konsentrasi plasma sulfonylurea kontrol glikemik tidak adekuat.

Tabel 1. Jalur Metabolisme ARV

Mukonzo J, Aklillu E, Marconi V, Schinazi RF. Potential drug–drug interactions between antiretroviral therapy and treatment regimens for multi-drug resistant tuberculosis: Implications for HIV care of MDR-TB co-infected individuals. Int J Infect Dis. 2019

Jun;83:98-101.

Kepatuhan

Komorbid yang banyak

Banyak obat yang harus dikonsumsi

Bosan

Munculnya efek samping

Interupsi pengobatan

Durasi pengobatan

lama

Risiko Kegagalan Pengobatan

• Respons imun yang tidak adekuat menyebabkan respons tubuh terhadap infeksi berkurang.

• Risiko kegagalan terapi meningkat hingga 4x pada pasien DM tidak terkontrol • hiperglikemia kronik imunokompromais

• TB-DM : jumlah kuman lebih banyak risiko TB-RO

• Pasien HIV memiliki banyak komorbid (infeksi fungi, DM, AIDS defining cancer) pengobatan lebih sulit & memperburuk outcome

- Garcia-Elorriaga G, Del RG. Type 2 diabetes mellitus as a risk factor for tuberculosis.J Mycobac Dis. 2014; 4(2):1-6.

- Mukonzo J, Aklillu E, Marconi V, Schinazi RF. Potential drug–drug interactions between antiretroviral therapy and treatment regimens for multi-drug resistant tuberculosis: Implications for HIV care of MDR-TB co-infected individuals. Int J Infect Dis. 2019

Jun;83:98-101.

Gambaran Klinis tidak Khas

• TB-DM : berat badan berlebih saat memulai terapi hingga akhir pengobatan

• Sirosis : • tumpang tindih antara gejala TB dan gejala

dekompensasi sirosis • Gangguan delayed-type hypersensitivity : uji

tuberkulin false negatif

• Kehamilan : • Penurunan berat badan yang berkaitan dengan

penyakit tidak nampak karena kenaikan BB normal pada kehamilan.

- Garcia-Elorriaga G, Del RG. Type 2 diabetes mellitus as a risk factor for tuberculosis.J Mycobac Dis. 2014; 4(2):1-6.

- Kumar N, Kedarietty CK, Kumar S, Khillan V, Sarin SK. Antitubercular therapy in patients with cirrhosis: challenges and option. World J Gastroenterol. 2004 May; 20(19): 5760-72.

- Loto OM, Awowole I. Tuberculosis in Pregnancy: a review. J Pregnan. 2011; 2012: 1-7.

Kesimpulan

• TB dan komorbid adalah 2 kondisi yang memberikan pengaruh satu sama lain, sehingga menjadi tantangan dalam pengelolaan pasien.

• Beberapa kondisi medis merupakan faktor risiko infeksi TB dan dapat menjadikan hasil pengobatan buruk, sementara TB juga dapat mempersulit perjalanan suatu penyakit lain.

• Menurunnya sistem imunitas seluler akibat komorbid menyebabkan tubuh tidak adekuat dalam kontrol infeksi, sehingga risiko kegagalan pengobatan meningkat dan terjadi resistensi obat.

• Identifikasi komorbiditas pada pasien TB perlu dilakukan secara dini untuk menentukan manajemen yang tepat dan meningkatkan keberhasilan pengobatan.