universidad central del ecuador facultad de … · 2019-04-25 · de anestésicos locales de uso...

i

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE ODONTOLOGÍA

UNIDAD DE INVESTIGACIÓN, TITULACIÓN Y GRADUACIÓN

Concentración de metilparabeno en soluciones anestésicas locales: lidocaína,

mepivacaína y articaína mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)

Proyecto de Investigación presentado como requisito previo a la obtención del Título de

Odontólogo

AUTOR: Sonia Cecilia Pilco Quinatoa

TUTOR: Dra. Andrea Montserrat González Bustamante

Abril, 2019

ii

UNIVERSIDAD CENTRAL DE ECUADOR

FACULTAD DE ODONTOLOGIA

DERECHOS DE AUTOR

Yo, PILCO QUINATOA SONIA CECILIA , en calidad de autor y titular de los derechos morales y

patrimoniales del trabajo de titulación “CONCENTRACIÓN DE METILPARABENO EN

SOLUCIONES ANESTÉSICAS LOCALES: LIDOCAÍNA, MEPIVACAÍNA Y

ARTICAÍNA MEDIANTE CROMATOGRAFÍA LÍQUIDA DE ALTA

RESOLUCIÓN (HPLC)” modalidad Proyecto de Investigación e Intervención, de conformidad

con el Art. 114 del CÓDIGO ORGÁNICO DE LA ECONOMÍA SOCIAL DE LOS

CONOCIMIENTOS, CREATIVIDAD DE INNOVACIÓN, concedo a favor de la Universidad

Central del Ecuador una licencia gratuita, intransferible y no exclusiva para el uso no comercial de

la obra, con fines estrictamente académicos. Conservo a mi favor todos los derechos del autor sobre

la obra, establecidos en la normativa citada. Asimismo, autorizo a la Universidad Central del Ecuador

para que realice la digitalización y publicación de este trabajo de titulación en el repositorio virtual,

de conformidad a lo dispuesto en el Art.114 de la Ley Orgánica de Educación Superior.

El autor declara que la obra objeto de la presente autorización es original en su forma de expresión

y no infringe el derecho de autor de terceros, asumiendo la responsabilidad por cualquier reclamación

que pudiera presentarse por esta causa y liberando a la Universidad de toda responsabilidad.

Firma:

_________________________

Sonia Cecilia Pilco Quinatoa

CC. 1724538226

[email protected]

iii



APROBACIÓN DEL TUTOR DEL TRABAJO DE TITULACIÓN

Yo, Andrea González, en mi calidad de tutora del trabajo de titulación, modalidad Proyecto de

Investigación e Intervención, elaborado por la Srta. PILCO QUINATOA SONIA CECILIA; cuyo

título es: “CONCENTRACIÓN DE METILPARABENO EN SOLUCIONES

ANESTÉSICAS LOCALES: LIDOCAÍNA, MEPIVACAÍNA Y ARTICAÍNA

MEDIANTE CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA RESOLUCIÓN (HPLC)”,

previo a la obtención de Título de Odontólogo; considero que el mismo reúne los requisitos y méritos

necesarios en el campo metodológico y epistemológico, para ser sometido a la evaluación por parte

del tribunal examinador que se designe, por lo que APRUEBO, a fin de que el trabajo sea habilitado

para continuar con el proceso de titulación determinado por la Universidad Central del Ecuador.

En la ciudad de Quito, a los 18 días del mes de marzo del 2019.

iv



APROBACIÓN DE LA PRESENTACIÓN ORAL/TRIBUNAL

El Tribunal constituido por:

Dr. Quel Carlosama Franklin Eduardo

Dra. Chávez Enríquez Viviana Graciela

Luego de receptar la presentación oral del trabajo de titulación previo a la obtención del título de

Odontólogo, presentado por la señorita Pilco Quinatoa Sonia Cecilia, con el título:

“CONCENTRACIÓN DE METILPARABENO EN SOLUCIONES ANESTÉSICAS

LOCALES: LIDOCAÍNA, MEPIVACAÍNA Y ARTICAÍNA MEDIANTE

CROMATOGRAFÍA LÍQUIDA DE ALTA RESOLUCIÓN (HPLC)”

Emite el siguiente veredicto: _________________

Fecha: 17 de Abril del 2019

Por constancia de lo actuado firman:

Nombre Apellido Calificación Firma

Presidente: Dr. Franklin Quel __________________ __________________

Vocal 1: Dra. Viviana Chávez __________________ __________________

v

DEDICATORIA

El presente trabajo lo dedico, con todo mi respeto y cariño a mi familia: Antonio y

Blanquita, Nelson, Normita, Anita, Beatríz, quienes con amor, paciencia y esfuerzo me

ayudan a alcanzar esta meta; porque a pesar de momentos muy difíciles en los que uno

pudiera abandonar el camino, son el apoyo y mi ejemplo de responsabilidad, trabajo,

perseverancia en busca de culminar proyectos, prosperar nuestro paso en la vida y servir.

Les amo!

Sonia Cecilia

vi

AGRADECIMIENTOS

Mi gratitud entera:

Al Creador de todo lo existente, dador de vida, salud y oportunidades; quien levanta y

sostiene mi ser; quien alegra, consuela, abriga, y también castiga por amor; al Gran Yo Soy,

Dios en su infinita plenitud.

A mi familia, la mayor bendición a mi vida en figura de papá, mamá, hermano y hermanas.

Al valioso aporte al llevar a cabo este trabajo de investigación:

- Tutora, Dra. Andrea Gonzáles gracias por su ayuda y paciencia.

- Amigas, Delia Villacrés y Evelin Ontaneda sus consejos y sugerencias muy

oportunas.

- Srta. Beatríz Párraga, promotora de Septodont - Krobalto C.A. por el apoyo a la

investigación y desarrollo de estudios.

vii

INDICE DE CONTENIDOS

PORTADA i

CARTA DE DERECHOS DE AUTOR ii

CARTA DE APROBACIÓN DEL TUTOR iii

CARTA DE APROBACIÓN DEL TRIBUNAL iv

DEDICATORIA v

AGRADECIMIENTOS vi

ÍNDICE DE CONTENIDOS vii

ÍNDICE DE TABLAS x

ÍNDICE DE ILUSTRACIONES xi

ÍNDICE DE ANEXOS xii

viii

CONTENIDO RESUMEN ......................................................................................................................... xiii

ABSTRACT ..................................................................................................................... xiiiv

CAPITULO I ......................................................................................................................... 1

1. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................... 1

1.2.PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA (FORMULACIÓN DEL PROBLEMA) .... 2

1.3. JUSTIFICACIÓN ....................................................................................................... 3

1.4. OBJETIVOS ............................................................................................................... 3

A. OBJETIVO GENERAL ............................................................................................ 3

B. OBJETIVOS ESPECÍFICOS .................................................................................... 4

1.5. HIPÓTESIS ................................................................................................................ 4

1.5.1 HIPÓTESIS NULA ............................................................................................... 4

CAPITULO II ........................................................................................................................ 5

2. REVISIÓN DE LA LITERATURA (MARCO TEÓRICO) ...................................... 5

2.1 ANESTÉSICOS LOCALES ........................................................................................ 5

2.1.1 Concepto de anestésicos locales ............................................................................ 5

2.1.2 Función de los anestésicos locales. Mecanismo de acción ................................... 5

2.1.2.1 Farmacocinética de los anestésicos locales ........................................................ 6

2.1.3 Clasificación de los anestésicos locales ............................................................... 8

2.1.3.1 Anestésicos locales de uso odontológico ........................................................... 8

2.1.4 Propiedades ideales de los anestésicos locales .................................................... 10

2.2. ELEMENTOS QUE COMPONEN LOS ANESTÉSICOS LOCALES ............... 12

2.3. PROCESOS DE ESTERILIZACIÓN ANESTÉSICOS LOCALES ................ 16

2.3.2 Esterilización ....................................................................................................... 17

2.3.3 Fabricación de inyectables de pequeño volumen según la Guía de Buenas

prácticas de fabricación ................................................................................................ 17

2.4 REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS .................................................... 22

2.4.1 Reacciones alérgicas .......................................................................................... 23

2.4.2 Tipos de alergias.................................................................................................. 24

2.4.3 Tipos de alergias en cavidad bucal ...................................................................... 24

2.5 CROMATOGRAFÍA DE LÍQUIDOS DE ALTA RESOLUCIÓN. HPLC ........ 25

2.5.1 El proceso de cromatografía ............................................................................... 25

2.5.2 Partes de un sistema de cromatografía .................................................................... 25

CAPITULO III .................................................................................................................... 29

3. METODOLOGÍA ..................................................................................................... 29

ix

3.1DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN ......................................................................... 29

3.2 POBLACIÓN DE ESTUDIO Y MUESTRA ............................................................ 29

3.4. MANEJO Y MÉTODOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS .................................. 30

3.5 CONCEPTUALIZACIÓN DE LAS VARIABLES .................................................. 32

3.5.1 VARIABLE DEPENDIENTE ................................................................................ 32

3.6 DEFINICIÓN OPERACIONAL DE LAS VARIABLES ........................................ 33

3.7 ESTANDARIZACIÓN .............................................................................................. 35

3.8. INFRAESTRUCTURA ............................................................................................ 36

3.9 MATERIALES ..................................................................................................... 36

3.10 PROCEDIMIENTO ................................................................................................ 37

3.11 Obtención de la solución estándar:.................................................................... 40

3.12 Cuantificación del Metilparabeno ..................................................................... 41

3.12 ASPECTOS BIOÉTICOS ........................................................................................ 44

3.13 ANÁLISIS ESTADÍSTICOS .................................................................................. 45

CAPITULO IV .................................................................................................................... 46

4.1 RESULTADOS ......................................................................................................... 46

5. DISCUSIÓN ................................................................................................................ 60

6. CONCLUSIONES ....................................................................................................... 64

7. RECOMENDACIONES .......................................................................................... 65

8. BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................... 66

x

INDICE DE TABLAS

Tabla 1. Características del metilparabeno _____________________________________ 14

Tabla 2. Comparación de la concentración entre los anestésicos ____________________ 46

Tabla 3. Anestésicos cuya composición es lidocaína _____________________________ 48

Tabla 4. Lotes de anestésicos _______________________________________________ 50

Tabla 5. Anestésicos cuya composición es mepivcaína ___________________________ 51

Tabla 6. Anestésicos cuya composición es articaína _____________________________ 52

Tabla 7. Comparación de la concentración entre los grupos _______________________ 53

Tabla 8. Comparación de la concentración entre sin/ con vasoconstrictor ____________ 55

Tabla 9. Comparación de la concentración entre vidrio y plástico __________________ 57

Tabla 10. Resumen todas las comparaciones, presencia de Metilparabeno ___________ 59

xi

ÍNDICE DE ILUSTRACIONES

Ilustración 1. Fórmula química de los parabenos _______________________________ 14

Ilustración 2. Viales para inyectables unidosis _________________________________ 18

Ilustración 3. Esquema de la fabricación de los inyectables. ______________________ 20

Ilustración 4. Esquema de la fabricación de polvos de uso parenteral _______________ 21

Ilustración 5. Inspección óptica automática de viales ____________________________ 22

Ilustración 6. Columna HPLC ______________________________________________ 27

Ilustración 7. Cronograma _________________________________________________ 28

Ilustración 8. Código AL SP A1 ____________________________________________ 37

Ilustración 9. Código AL SP A2 ____________________________________________ 37

Ilustración 10. Código AL SP A2 ___________________________________________ 37

Ilustración 11. Código AL SP A3 ___________________________________________ 37

Ilustración 12. Código AL SP B1 ___________________________________________ 38




Ilustración 16. Código AL SP C1 ___________________________________________ 39

Ilustración 17. Código AL SP C2 ___________________________________________ 39

Ilustración 18 Código AL SP C3 ____________________________________________ 40

Ilustración 19. Grupos de lotes. _____________________________________________ 40

Ilustración 20. Distribuidoras de sustancias químicas ____________________________ 41

Ilustración 21. proceso obtención solución standar. _____________________________ 41

Ilustración 22. Soluciones de metilparabeno ___________________________________ 41

Ilustración 23. Solución estándar de elección __________________________________ 42

Ilustración 24. Cromatograma obtenido en el software, del análisis _________________ 43

xii

ÍNDICE DE ANEXOS

Anexos 1. Uso de Laboratorio de alimentos OPS. FCQ.UCE _____________________ 70

Anexos 2. Certificado del laboratorio de Cromatografía - Área de alimentos OSP FCQ.

UCE __________________________________________________________________ 71

Anexos 3. Ficha de manejo de recolección de datos _____________________________ 72

Anexos 4. Solicitud. Eliminación de desechos - Clínica Integral FOUCE ____________ 73

Anexos 5. Idoneidad, ética y experticia del estudio de la investigadora ______________ 74

Anexos 6. Idoneidad ética, experticia del tutor _________________________________ 75

Anexos 7. Declaración de conflicto de interés por parte del tutor __________________ 76

Anexos 8. Declaración de conflicto de interés por parte del investigador ____________ 77

Anexos 9. Certificado de no duplicidad del tema ________________________________ 78

Anexos 10. Certificado de viabilidad ética ____________________________________ 79

Anexos 11. Certificado - Abstract ___________________________________________ 83

xiii



TEMA: Concentración de metilparabeno en soluciones anestésicas locales: Lidocaína,

Mepivacaína y Articaína mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)

Autor: Sonia Pilco Quinatoa

Tutor: Dra. Andrea González

RESUMEN

Objetivo.- Verificar la concentración de metilparabeno en soluciones anestésicas utilizados

en las clínicas de pregrado de la Facultad de Odontología UCE y disponibles en los

almacenes dentales cercanos a la facultad. Materiales y métodos.- se realizó un estudio de

tipo descriptivo mediante el análisis de Cromatografía Líquida de Alta Resolución, en

referencia a una solución madre estándar de metilparabeno de 100 mg.L-1 en diez muestras

de anestésicos locales de uso odontológico entre: Lidocaína 2%, Mepivacaína 2% y 3 % y

Articaína 4%, codificadas para este estudio y por triplicado. Los datos obtenidos fueron

analizados primero en el programa SPSS y también por pruebas Mann Whitney, Kruskal

Wallis y Chi cuadrado para la comparación de grupos. Resultados: Dos de las diez muestras

de anestésicos presentaron metilparabeno en su composición según el análisis HPLC; con

una diferencia significativa (p<0,05) de la concentración de metilparabeno en la lidocaína

2% y en cartuchos de plástico Conclusiones: Se pudo verificar que los anestésicos con

mayor concentración de metilparabeno fueron aquellos cuya composición es la Lidocaína

2% código ALSPA1 Y ALSPA2 en cartuchos de vidrio y de plástico. Además en una sola

marca el prospecto indica la ausencia de metilparabeno como composición de la solución

anestésica.

Palabras Clave: COMPOSICIÓN, ANESTÉSICO, METILPARABENO, ASEPSIA,

ESTERILIZACIÓN TERMINAL.

xiv



TITLE: Concentration of methyl paraben in local anesthetic solutions: Lidocaine,

Mepivacaine and Articaine by high performance liquid chromatography (HPLC)

Author: Sonia Pilco Quinatoa

Tutor: Dra. Andrea González

ABSTRACT

Objective.- To verify the concentration of methyl paraben in anesthetic solutions used in the

undergraduate clinics of the UCE Faculty of Dentistry and to see their availability in the

dental stores near the faculty. Materials and methods.- A descriptive study was carried

out by using the High Resolution Liquid Cromatography analysis, in reference to a standard

methyl paraben stock solution of 100 mg.L -1 in ten samples of local anesthetics for dental

use: Lidocaine 2%, Mepivacaine 2% and 3% and Articaine 4%, which were codified for this

study; the injection of the anesthetic solution was done in triplicate. The data obtained were

analyzed first in the SPSS program and also by the Mann Whitney and Kruskal Wallis tests

for the comparison of groups. Results: The results of the HPLC analysis were that two of

the ten samples of anesthetics presented methylparaben in its composition; according to the

Kruskal Wallis test, there was a significant difference (p <0.05) in the concentration of

methyl paraben in lidocaine 2%; and according to the Mann Whitney test, there was a

significant difference (p <0.05) in the concentration of methyl paraben in plastic cartridges.

Conclusions: It was verified that the anesthetics with the highest concentration of methyl

paraben were those whose composition is Lidocaine 2%, code ALSPA 1 and ALSPA 2 in

plastic cartridges. In addition, in a single Brand the prospect indicates the absence of

methylparaben as a composition of the anesthetic solution.

KEYWORDS: COMPOSITION ANESTHETIC METHYLPARABEN, ASEPSIS,

TERMINAL STERILIZATION.

1

CAPITULO I

1. INTRODUCCIÓN

Los anestésicos locales tienen un papel importante al momento de controlar el dolor en la

consulta odontológica. Estos medicamentos evitan de forma reversible el paso de estímulos

que causan dolor, al cerebro, y son más usado que cualquier otro fármaco o biomaterial en

odontología.

Al ser un fármaco por demás elemental en el tratamiento odontológico, se lo utiliza con un

alto grado de seguridad, sin embargo, es hasta la actualidad que se menciona el

metilparabeno como parte de su composición, cuando, desde el año de 1984 se prohibió su

uso por su relación con reacciones alérgicas post-anestésicas 17

En un estudio realizado en anestésicos que se comercializan en Brasil, se encontró

concentración de metilparabeno en la mayoría de anestésicos analizados. 1 Los Anestésicos

locales de uso odontológico que más se comercializan en nuestro medio, según la presente

investigación son Lidocaína, Mepivacaína y poco a poco también se conoce la Articaína

actualmente, anestésicos que se encuentran a nuestro alcance sin considerar detalles de

importancia como es la presencia del conservante o si no lo utilizan cual sería la forma de

asegurar que el fármaco esté libre de microorganismos.

En tal virtud la presente investigación tiene como objetivo verificar el grado de

concentración, presencia o ausencia de metilparabeno en los anestésicos locales que se

comercializan en el sector ciudadela universitaria – FOUCE, centro norte de la ciudad de

Quito; con el fin de aportar evidencia respecto a la composición de estos fármacos para

afianzar su uso.

2

1.2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA (FORMULACIÓN DEL PROBLEMA)

El propósito de investigar fue conocer la concentración de Metilparabeno en las soluciones

de anestésico local que la colectividad odontológica usa con frecuencia: Lidocaína,

Mepivacaína y Articaína.

Según estudios planteados indican que el metilparabeno es un conservante que se encuentra

comúnmente en alimentos y cosméticos, se utiliza con frecuencia en soluciones anestésicas

de tipo amida para prevenir la contaminación del agente.3, 1

El metilparabeno es bacteriostático y fungistático, y tiene propiedades oxidantes por su

acción fenólica, que actúa por desnaturalización de proteínas y por un metabolito con

propiedades del ácido p-hidroxibenzoico. Además la estructura del metilparabeno es similar

a PABA, un metabolito de la procaína, que se ha asociado con una serie de reacciones

alérgicas.3

En 1984, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) estableció, se debe retirar

el metilparabeno obligatorio de los cartuchos de anestesia local de dosis única; desde

entonces, el número de reacciones alérgicas relacionadas ha sido casi inexistente.3

El presente trabajo tiene como finalidad determinar la presencia o ausencia del

metilparabeno en los anestésicos locales y cuantificarlo según el método HPLC propuesto;

así también verificar si en las guías de uso de estos anestésicos lo indican.

Rodriguez da Silva et al. Indican en un estudio realizado en Brasil que el metilparabeno se

encontró en 9 de 12 marcas estudiadas, en concentraciones que varían de 0.01% a 0.16%

(m/v) 1

Por tanto al haber varios nombres o marcas de estos anestésicos que están disponibles, es

adecuado realizar este estudio, para obtener resultados que permita a los estudiantes y

profesionales tener un criterio óptimo sobre los anestésicos que se utilizan en las clínicas y

la relación de éstos a posibles reacciones adversas relacionadas con el metilparabeno.

3

Formulación del problema

¿Cuál es la concentración de Metilparabeno en las soluciones de Anestésico local:

Lidocaína; Mepivacaína y Articaína disponibles en la facultad de Odontología de la UCE.

y en almacenes dentales cercanos a la facultad?

1.3. JUSTIFICACIÓN

La literatura ha indicado que el Metilparabeno es un agregado a las soluciones anestésicas

que produce PABA (ácido paraaminobenzoico) una sustancia alergénica relacionada con

casos de hipersensibilidad 1. La Sociedad Japonesa de alergología indicó que entre 63

pacientes sometidos a pruebas cutáneas un paciente mostró reacción positiva al

metilparabeno.2 Adicional a ello Rodríguez Da Silva et al, en su estudio mostró

concentraciones variables de metilparabeno (agente conservante) en diferentes marcas de

anestésicos, lo cual alerta su uso 1. Sin embargo en nuestro país no se ha realizado estudios

que identifiquen y presenten las concentraciones del metilparabeno en los anestésicos

locales de uso odontológico, por lo que justifico esta investigación, que va a analizar la

concentración de Metilparabeno en las soluciones anestésicas contenidas en cartuchos de

vidrio y de plástico, que se utilizan en las Clínicas de Pregrado de la Facultad de Odontología

de la Universidad Central del Ecuador y aquellos que disponen en los almacenes dentales

más cercanos; para aportar datos reales respecto al metilparabeno en su composición y la

relación con posibles reacciones adversas.

1.4. OBJETIVOS

A. OBJETIVO GENERAL

Verificar la concentración de metilparabeno en soluciones anestésicas contenidas en

cartuchos de vidrio y de plástico: lidocaína, Mepivacaína y Articaína (con y sin

vasoconstrictor) a través del análisis por Cromatografía líquida de alta resolución más

detector UV-Vis.

4

B. OBJETIVOS ESPECÍFICOS

- Identificar el anestésico con menor y mayor concentración de metilparabeno de las

muestras de anestésico locales obtenidas.

- Determinar a través de análisis por cromatografía líquida de alta resolución la

presencia o no de metilparabeno en 10 muestras de anestésicos locales (Lidocaína,

Mepivacaína, Articaína con y sin vasoconstrictor)

1.5. HIPÓTESIS

Existe metilparabeno en los cartuchos anestésicos de plástico y de vidrio para uso

odontológico.

1.5.1 HIPÓTESIS NULA

No existe metilparabeno en los cartuchos anestésicos de plástico y de vidrio para uso

odontológico.

5

CAPITULO II

2. REVISIÓN DE LA LITERATURA (MARCO TEÓRICO)

2.1 ANESTÉSICOS LOCALES

2.1.1 Concepto de anestésicos locales

Bonet, 2011 Ha definido a los anestésicos locales como fármacos que impiden la

conducción nerviosa en cualquier parte del cuerpo logrando una pérdida de

sensibilidad de manera reversible.6 Por su parte Malamed, 2013 señaló a los

anestésicos como un grupo de sustancias químicas capaces de prevenir el dolor sin

que el paciente pierda su conciencia.7

2.1.2 Función de los anestésicos locales. Mecanismo de acción

Fuentes 2017, indicó que el efecto principal por el cual utilizamos un anestésico es

producir una inhibición de la entrada de sodio y un bloqueo del potencial de acción

de la neurona aferente nociceptiva.9 Peña 2001, mencionó que el bloqueo nervioso

ocurre cuando las moléculas de anestésico ocupan los canales de sodio dentro del

axón para interrumpir su actividad.8

Vallejo 2004 y Malamed 2013 concordaron en que los anestésicos locales actúan

sobre receptores específicos situados al interior de los canales de sodio y al hacer

contacto se obstruirá el paso de los iones Na en dirección al axoplasma, evitando así

la despolarización y el cambio de potencial.4 7 A esto se llamó teoría del receptor

específico, y es la teoría más aceptable en describir la acción de los anestésicos.

Fuente: https://es.slideshare.net/anexitharodriguez/introduccion-a-los-anestesicos-en-estomatologia

Ilustración N° 1. Teoría del receptor específico

6

2.1.2.1 Farmacocinética de los anestésicos locales

2.1.2.1.1 Captación o Absorción

Malamed, 2013 indicó que al inyectar anestésicos locales en tejidos blandos, éstos ejercen

su acción farmacológica sobre los vasos sanguíneos de la zona provocando una

vasoactividad que resulta en la dilatación del lecho vascular; aunque el grado de

vasodilatación puede ser variable.

También mencionó que los efectos clínicos más significativos de la vasodilatación es el

aumento en la velocidad de absorción del anestésico local hacia la sangre lo que reduce la

duración y la calidad del control analgésico al mismo tiempo que aumenta la concentración

sanguínea del anestésico y la posibilidad de sobredosis (reacción tóxica)7.

La velocidad de la absorción por vía parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa y

anestesia locorregional que describió Gay Escoda) guarda relación tanto con la

vascularización del lugar de inyección como con la vaso actividad del fármaco.7

2.1.2.1.2 Distribución

Malamed 2013 señaló que todos los fármacos que utilizamos en última estancia deben llegar

al torrente circulatorio en cantidad suficiente antes de que ejerza sus efectos clínicos. 7

Vallejo 2004 explicó que una vez que el anestésico llega a la sangre, se distribuye por todos

los tejidos y se concentrará mayormente en los órganos con mayor perfusión como el

cerebro, hígado, riñones, pulmones y el bazo.4, 7

Sin embargo Bonet 2011 dijo, un agente que se combina al anestésico para alcanzar una

concentración mayor en el sitio de aplicación, era el vasoconstrictor para con ello lograr una

anestesia profunda, una buena hemostasia, disminuir la concentración en el plasma y

enlentecer la velocidad de absorción en el flujo sanguíneo así como prolongar el tiempo de

acción. 4, 6

7

2.1.2.1.3 Metabolismo – Biotransformación

Se ha determinado en la literatura (Malamed 2013, Vallejo2004, Bonet 2011) la

biotransformación según la clasificación de los anestésicos locales:

Los anestésicos tipo éster son metabolizados en el plasma por una seudocolinesterasa

esterasas plasmáticas y hepáticas, produciéndose ácido paraaminobenzoico (PABA) 4 La

procaína y benzocaína por ejemplo se hidrolizan PABA, que se excreta sin metabolizar en

la orina, y a alcohol dietilamina, que sufre una biotransformación ulterior antes de excretarse.

7

Las reacciones alérgicas que aparecen en respuesta a anestésicos locales de este grupo no

suelen guardar relación con el compuesto original, sino con el PABA, que es uno de los

productos metabólicos principales de los anestésicos tipo éster. 4,6,7

Para los anestésicos locales tipo amida, la práctica totalidad del proceso de

biotransformación de la lidocaína, la mepivacaína, la articaína, la etidocaína y la bupivacaína

se produce en el hígado.7 La prilocaína se metaboliza también en los pulmones. 4 Los

productos de biotransformación de ciertos anestésicos locales pueden tener una actividad

clínica significativa si se permite que se acumulen en la sangre.

2.1.2.1.4 Excreción

Vallejo 2004 determinó que los anestésicos se excretan en la orina por tanto los riñones

constituyen el órgano excretor fundamental tanto para anestésicos locales como para sus

metabolitos. Los pacientes con deterioro renal significativo pueden ser incapaces de eliminar

de la sangre el compuesto anestésico original o sus metabolitos principales, lo que produce

concentraciones sanguíneas algo elevadas y un aumento del potencial de toxicidad. Esto

puede ocurrir tanto en los ésteres como en las amidas. 4, 7

8

2.1.3 Clasificación de los anestésicos locales

Según Malamed 2013, la mayoría de los anestésicos locales inyectables son aminas

terciarias y solo unos pocos son aminas secundarias (por ejemplo Prilocaína y

hexilcaína).7

Diferentes autores están de acuerdo en que la estructura de los anestésicos locales,

en general está compuesta por tres elementos: 3 4 5 7 8

- Un extremo hidrofóbico, es un anillo aromático que procede del ácido benzoico,

la anilina o el tiofeno por ejemplo la articaína.

- Un extremo hidrofílico que es un derivado amino del etanol o del ácido acético.

- Ambos extremos están unidos mediante un álcali corto, cadena intermedia que

contiene una amida terciaria o un éster, estos dos últimos, dan la clasificación a

los dos principales anestésicos locales: 6, 7, 8, 28

o Los ésteres: procaína, clorprocaína, tetracaína, cocaína, benzocaína.

o Las amidas: lidocaína, mepivacaína, prilocaína, articaína, bupivacaína,

ropivacaína, y etidocaína. 28

2.1.3.1 Anestésicos locales de uso odontológico

Malamed mencionó los anestésicos para odontología, en diferentes concentraciones,

con y sin vasoconstrictores y refirió que es posible elegir un fármaco que posea las

propiedades analgésicas específicas necesarias para el procedimiento odontológico

en el paciente. 7

Así, los anestésicos tipo amida que al momento utilizamos son:

2.1.3.1.1 Lidocaína

Macouzet 2005 describió a este anestésico local tipo amida, descubierto por Nils Lovgren

en 1943, introducido por él mismo en 1947, 27 y aprobado por la Food and Drogs

Administration (FDA) en 19487. Su fórmula química es 2-dietilamino 2ˊ,6-acetoxilidida

clorhidrato, es un derivado del ácido acético.6

Se ha establecido: su inicio de acción es de 2 a 3 minutos según Malamed, (inicio de latencia

rápido); Días de Andrade indicó que por su acción vasodilatadora la duración de la anestesia

9

pulpar se limita a tan solo 5 o 10minutos y que por este motivo no se indica el uso de la

solución de lidocaína al 2 % sin vasoconstrictor en odontología. Al contrario cuando se

utilizan soluciones de lidocaína con vasoconstrictor, la duración de la anestesia aumenta

aproximadamente una hora de anestesia pulpar y 3 a 5 horas de anestesia en los tejidos. 28

Su metabolismo es hepático; su excreción es por vía renal el 80 % aproximadamente, en

metabolitos diferentes y menos del 10 % sin metabolizar.7, 27

La dosis recomendada para este anestésico, la ha definido Malamed haciendo referencia a

una dosificación conservadora del Consejo de Terapéutica Dental de las convenciones

Dental Americana y la USP (Council on Dental Therapeutics of the American Dental y la

USP conventions): esta dosis es de 4.44 mg/Kg para lidocaína con y sin vasoconstrictor. 7

Disponible en formulaciones con vasoconstrictor: Lidocaína 2% con epinefrina 1:80.000,

1:100.000, y formulaciones sin vasoconstrictor. 7, 28

2.1.3.1.2 Mepivacaína

Macouzet 2005 describió a este anestésico local tipo amida, descubierto por A.F Ekenstam

en 1957, introducido por él mismo en 1960 con y sin vasoconstrictor, 27 y aprobado por la

Food and Drogs Administration (FDA) en 19607. Su fórmula química es 1-metil 2ˊ6-

pipecoloxiledina clorhidrato, es un derivado del ácido pipecólico.6

Se ha establecido: su inicio de acción es de 1.5 a 2 minutos según Malamed, produce una

moderada acción vasodilatadora por lo que al utilizar su formulación normal al 3% sin

vasoconstrictor permite una anestesia pulpar más duradera que la lidocaína (20 – 40 minutos)

28, su metabolismo es hepático; su excreción es por vía renal aproximadamente del 1 al 16

% sin metabolizar.7, 27

La dosis recomendada para este anestésico, la ha definido Malamed haciendo referencia a

una dosificación conservadora del Consejo de Terapéutica Dental de las convenciones

Dental Americana y la USP (Council on Dental Therapeutics of the American Dental y la

USP conventions): esta dosis es de 4.44 mg/Kg sin superar los 300mg, tanto para el adulto

como para los niños. 7

10

Disponible en formulaciones:

- Mepivacaína al 3% sin vasoconstrictor.- indicado para pacientes contraindicados

el vasoconstrictor y en procedimientos odontológicos menores que no requieren

mucho tiempo ni profundidad anestésica. Suele ser utilizado en pacientes

pediátricos y apropiados en pacientes geriátricos.

- Mepivacaína al 2% con vasoconstrictor, indicado en procedimientos con

duración y profundidad anestésica similar a la lidocaína al 2 %.

Malamed indicó dos vasoconstrictores para la mepivacaína: corbadrina

(1:20.000) y epinefrina (1:100.000). 7

2.1.3.1.3 Articaína

Malamed 2013 describió a este anestésico local tipo amida, preparado por H.

Rusching y cols. en 1969, 7 y aprobado por la Food and Drogs Administration (FDA)

en 20007. Su fórmula química es 3-N-propilamino – propionilamino-2-carbometoxi-

4-metiltifenoclorhidrato.6

Al Clorhidrato de articaína lo han descrito como el único anestésico local amídico

que contiene un grupo éster adicional, es hidrolisado rápidamente por esterasas

plasmáticas 27 y también por enzimas microsomales plasmáticas.7 Su excreción es

por vía renal el 90 % en forma de metabolitos y un 5 a 10 % sin metabolizar.7, 27

Malamed, indicó el vasoconstrictor para la articaína epinefrina en concentraciones

1:100.000 y 1:200.000; su inicio de acción entre 1 a 3 minutos.

La dosis recomendada para este anestésico según el fabricante, la ha registrado

Malamed 7,0 mg/kg de peso corporal para el paciente adulto. 7 Así también lo registra

uno de los anestésicos muestra de la presente investigación, 7mg de hidrocloruro de

articaína por Kg de peso corporal para el adulto y 5mg de hidrocloruro de articaína

por Kg de peso corporal para un niño mayor de 4 años.

2.1.4 Propiedades ideales de los anestésicos locales

Las propiedades deseables de un anestésico local son 7, según Malamed:

- No irritante de los tejidos sobre los que se aplica

11

- No debe ocasionar una alteración permanente de la estructura nerviosa.

- Su toxicidad sistémica ha de ser baja.

- Su eficacia no debe depender de que se inyecte en los tejidos o de que se aplique

localmente en las mucosas.

- La latencia de la anestesia debe ser lo más corta posible.

- La duración de la acción debe ser lo suficientemente larga para permitir que se

complete el procedimiento sin prolongarse tanto que se precise una larga

recuperación.

Malamed 2013 hace referencia a Bennett sobre las siguientes propiedades: 7

- Debe tener la potencia suficiente para proporcionar una anestesia completa sin

utilizar soluciones concentradas nocivas.

- Debe estar relativamente exento de desencadenar reacciones alérgicas.

- Debe ser estable en solución y su biotransformación en el cuerpo ha de ser

sencilla.

- Debe ser estéril o capaz de esterilizarse mediante calor sin deteriorarse.

Vallejo, 2004 por su parte sugiere que las siguientes, deberían ser las características ideales

para un anestésico local 4

- Selectivo sobre el tejido nervioso.

- Suficientemente potente para producir una anestesia completa que no irrite ni

lesione el tejido donde se aplica.

- Acción reversible en un tiempo predecible.

- Mínimos efectos secundarios, así como mínima toxicidad sistémica y que no dé

lugar fácilmente a reacciones de hipersensibilidad.

- Período de latencia corto y que la duración del efecto se adapte a lo que se desea.

- No provocar dolor al ser inyectado.

- Compatibilidad con otros componentes de la solución y que no se modifique

fácilmente por procesos de esterilización.

- Que no produzca habituación.

- Su coste económico sea bajo.

- Que no sea muy sensible a variaciones de pH.

- Estable en forma de solución.

12

Sin embargo no es tan sencillo conseguir un anestésico que cumpla en absoluto con todas

las características mencionadas.

2.2. ELEMENTOS QUE COMPONEN LOS ANESTÉSICOS LOCALES

Martínez, 2009 detalló los componentes presentes en 1.8 ml de solución anestésica

odontológica, que corresponde a un cartucho anestésico: 19

2.2.1 La solución anestésica: actualmente se utilizan los de tipo amida20 cuya

concentración se expresa en porcentajes que puede ser 2%, 3%, 4%; esta

concentración representa la cantidad de soluto en gramos y la cantidad de disolvente

en mililitros. Por ejemplo, si la lidocaína tiene 2% significa que hay 2 g de lidocaína

disuelta en 100 ml. de solución acuosa. La cantidad de lidocaína al 2% en mg, que

contiene un cartucho de 1.8 ml es de 36mg. 19

2.2.2 El vasoconstrictor: habitualmente se utiliza la epinefrina pero también felipresina o

norepinefrina 20 puede presentarse a diferentes concentraciones expresadas en partes

por millón, por ejemplo la epinefrina puede expresarse en concentraciones de

1:50.000, 1:80.000, 1:100.000 lo que significa que hay un gramo de adrenalina

disuelto en 50.000, 80.000 ó 100.000 ml de solución.19 Entonces la cantidad de

adrenalina es de 18 µg.

La literatura de las guías de uso (monografías) de cada anestésico utilizado como

muestra de esta investigación señala únicamente a la adrenalina o epinefrina como

vasoconstrictor base de las formulaciones y se presenta en concentraciones de

1:80.000; 1:100.000 y 1:200.000.

Vallejo 2004, indicó en su artículo que hay otros componentes además del anestésico

local y el vasoconstrictor cuya función es de conservación de los elementos

primarios.

2.2.3 Vehículo: agua destilada; la solución final debería ser isotónica, para ello se añade

determinada cantidad de cloruro sódico. Pero si en la solución no hay ningún

vasoconstrictor se añadirá hidróxido de sodio para mantener el pH entre 6 y 7. 4, 20

13

2.2.4 Bisulfito de sodio: un agente reductor agregado para evitar la oxidación de la

adrenalina20 (anestésicos con vasoconstrictor), la cual al entrar en contacto con la luz

solar o el aire se oxida convirtiéndose en un adrenocromo que le da una tonalidad

oscura a la solución, inactivando el efecto del vasoconstrictor.19 En algunos casos

puede incorporarse el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) en forma de edetato

de sodio. 20 El bisulfito de sodio reacciona con el oxígeno, que pudo atraparse al

llenado de la solución en el cartucho, antes que pueda actuar con el vasoconstrictor,

esta reacción bisulfato de sodio con un pH más ácido. Días de Andrade dio la

importancia clínica de esta reacción, cuando utiliza un cartucho más antiguo con

vasoconstrictor el paciente puede sentir más ardor o quemazón al momento de la

inyección, que cuando utiliza un cartucho nuevo.

2.2.5 Conservante: para mantener la esterilidad de la solución frente a la proliferación de

hongos y bacterias, el metilparabeno, pero también otros como timol y

caprilhidrocuprienotoxin. 20 Vallejo mencionó las sales del anhídrido sulfuroso

(sulfitos y bisulfitos de Na) por su poder conservante de la solución y a la vez

proteger la oxidación del vasoconstrictor. A éstos se les relaciona con reacciones de

hipersensibilidad y causa de crisis asmáticas4

2.2.5.1 Metilparabeno como conservante

Según ha definido la farmacopea argentina, conservantes, son sustancias auxiliares que se

agregan a las preparaciones oficiales para protegerlas de contaminación microbiana 10

Lemmel 2008, mencionó: todo producto está expuesto a dos tipos de agentes potencialmente

contaminantes durante su uso, como son el medio ambiente y el propio consumidor.18 Por

tanto, sería fundamental crear los productos bajo condiciones de asepsia tales que los

microorganismos tuvieran impedido su crecimiento a pesar de que hubiese condiciones

idóneas para su reproducción18

Lemmel, también presentó a los parabenos como los conservantes de amplio espectro más

efectivos frente a hongos; entre estos conservantes también mencionó alcoholes

diclorobencílicos, sorbato potásico, benzoato sódico, óxido de piridinetiol.

14

Tabla 1. Características del metilparabeno

Metilparabeno según farmacopea Argentina 2014

Sinonimia: Nipagin M

Definición: Metilparabeno es el Éster metílico del ácido 4-

hidroxibenzoico. Debe contener no menos de 99,0

por ciento y no más de 100,5 porciento de C8H8O3

y debe cumplir con las siguientes especificaciones:

Caracteres generales: Polvo cristalino blanco o cristales incoloros.

Fácilmente soluble en alcohol y metanol

Poco soluble en agua.

Sustancia de referencia: Metilparabe-no SR-FA.

Conservación: En envases bien cerrados

Fuente: Farmacopea Argentina ANMAT 10

Martínez 2009, describió al Metilparabeno como bacteriostático y fungicida, tiene

propiedades oxidantes, 1,8 mientras que un archivo de fármaco vigilancia de San Salvador

describió al metilparabeno como preservante utilizado con frecuencia en soluciones

anestésicas tipo amida para prevenir la contaminación de estas. 13

Sin embargo varios autores concordaron en que los parabenos tienen propiedades

antioxidantes debido a su acción como fenol, además que la estructura del metilparabeno

es similar al ácido para amino benzoico PABA, un metabolito de la procaína responsable

de las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad.1, 8, 13

Ilustración 1. Fórmula química de los parabenos

15

2.2.5.1.1 Regulaciones de la FDA en Estados unidos y Europa para el uso de

metilparabeno

Debido a que se ha presentado casos de reacciones adversas a los anestésicos locales y estos

se han direccionado específicamente como respuesta alérgica al metilparabeno,8,13 Martínez

2009, Gay Escoda 2004 entre otros autores hacen referencia a que la Administración de

Drogas y Alimentos exigió la eliminación de este agente conservante de los anestésicos que

contengan dosis única, como los cartuchos dentales. 19 Días de Andrade refirió dos motivos:

28

- Los cartuchos anestésicos no pueden ser reutilizados

- La exposición frecuente a los parabenos hizo aumentar los relatos de reacciones

alérgicas en la población en general (angioedema, prurito y urticaria )

Al revisar la farmacopea Argentina 2014 y la farmacopea Española se pudo corroborar la

indicación de las normas y procedimientos que aseguren la calidad de los medicamentos

magistrales (en los que se incluyen las soluciones inyectables), entre los cuales mencionó,

los inyectables de gran volumen no deben contener conservantes ni colorantes.10 Por su parte

la farmacopea Española clasificó a las preparaciones inyectables dentro de las preparaciones

parenterales diferenciando a éstas en preparaciones unidosis y multidosis. 18

• En las preparaciones unidosis, el volumen de la preparación inyectable contenida en

un recipiente corresponde a una cantidad de preparación suficiente como para permitir

la retirada y la administración de la dosis nominal mediante una técnica habitual y no

deberán contener conservantes antimicrobianos. 18

• En las preparaciones multidosis, habrán múltiples porciones de una dosis nominal.

Las casa farmacéuticas suelen incorporar 10 dosis y agregar un sistema conservador

antimicrobiano adecuado a la concentración, a no ser q la preparación tenga

propiedades antimicrobianas suficientes por sí misma.18

El código de regulaciones federales de la FDA informó las actualizaciones respecto el uso

de metilparabeno, en el que constató que el metilparabeno es el p-hidroxibenzoato de metilo

químico.17 Este conservante se produce por la esterificación con metanol del ácido p-

hidroxibenzoico en presencia de ácido sulfúrico, con destilación posterior. 10

El metilparabeno cumple con las especificaciones del Código de productos químicos

alimentarios (Food Chemicals Codex) se usa como un agente antimicrobiano en a niveles

16

que no excedan las buenas prácticas de fabricación que consideran un nivel máximo de 0.1

por ciento en alimentos.17

2.3.PROCESOS DE ESTERILIZACIÓN ANESTÉSICOS LOCALES

2.3.1 Inyectables

La Farmacopea francesa ha definido a las preparaciones parenterales como preparaciones

estériles destinadas a ser inyectadas y se presentan en cinco formas: las preparaciones

inyectables, preparaciones inyectables para perfusión, preparaciones a diluir para uso

parenteral, polvos para usos parenterales e implantes.14,18,22,23 Así lo ha mencionado Vila

2001.

El proceso de elaboración de productos farmacéuticos deberá asegurar un método de

esterilidad, evitando la presencia de contaminantes y pirógenos así como el crecimiento de

microorganismos, 23 y calidad siguiendo la guía de buenas prácticas de preparación,

elaboración o manufactura.10, 11, 14

2.3.1.1. Clasificación de preparaciones inyectables

Cabe recalcar la clasificación de los inyectables según lo establecido por las farmacopeas

vigentes.

2.3.1.1.1 Preparaciones unidosis.- Estas preparaciones no deberán

contener conservantes antimicrobianos 14, 17, 23

2.3.1.1.2 Preparaciones multidosis.- Estas preparaciones incorporan un

sistema conservador antimicrobiano adecuado al volumen y

concentración. 14, 17, 23

Si las preparaciones unidosis, entre ellas los cartuchos de anestésico local de uso

odontológico no deben contener conservantes antimicrobianos, debemos prestar mucha

atención al proceso por el cual deberían ser fabricados estos productos de manera que

aseguren que son libres de contaminación o crecimiento microbiano.

17

2.3.2 Esterilización

La esterilización fue descrita como el proceso validado por medio del cual se obtiene un

producto libre de microorganismos viables. El proceso de esterilización debe ser diseñado,

validado y llevado a cabo de modo de asegurar que es capaz de eliminar la carga microbiana

del producto o un desafío más resistente. 10

La Administración de drogas y alimentos recomendó, mediante la Guía de Buenas prácticas

de fabricación vigentes, dos procesos de esterilización para productos inyectables

disponibles para la industria farmacéutica. 11 Estos son: de llenado aséptico y esterilización

terminal.

2.3.2.1 El llenado aséptico

La esterilización por filtración proporciona un nivel de garantía de esterilidad e incorpora

un margen de seguridad.14 Filtra las bacterias de la solución al inicio del proceso a través de

filtros más pequeños que 0,22 micras, los cuales retienen virus, bacterias y otros

contaminantes. 11

Por medio de la filtración esterilizante atrapará y separará los microorganismos de la

solución, que se envasará en los cartuchos que luego se cierra y se sella.

2.3.2.2 La esterilización terminal

Se denominó esterilización terminal al proceso aplicable cuando el producto se esteriliza en

su envase definitivo. 10 Se lleva a cabo al final del proceso cuando los cartuchos ya han sido

sellados. La farmacopea europea estableció, el calentamiento de la solución a 121°C durante

15 minutos para destruir todos los microorganismos que aún contiene. 11

En ambos casos un anestésico local es preparado con sus diversos componentes.

2.3.3 Fabricación de inyectables de pequeño volumen según la Guía de Buenas

prácticas de fabricación

En la presente investigación presentamos las etapas más importantes que intervienen en el

proceso de fabricación de las formas inyectables según la guía de buenas prácticas de

manufactura de las autoridades sanitarias: La Administración de drogas y alimentos (FDA),

la Farmacopea Europea, Canadá y la rama de inspección de alimentos (HPFBI) 13

18

2.3.3.1 Tratamiento de envases y accesorios (lavado y esterilización)

Los materiales y sistema de envases a ser utilizados como envases primarios en productos

médicos serán sometidos a esterilización terminal y destinados a mantener la esterilización

del producto, así lo han establecido las autoridades sanitarias a nivel mundial 10, 11, 14, 17, 21

Han de ser de un material suficientemente transparente como para permitir la inspección

visual del contenido (salvo en el caso de los implantes) y que evite la difusión a través del

recipiente, así como la entrada de elementos extraños a la misma. 10,14, 23, 24

Los recipientes destinados a preparados inyectables, incluyendo tapones y cierres, no deben

reaccionar con los componentes de la preparación con los que están en contacto ni alterar su

potencia o eficacia. 14,23

Fuente: Catálogo digital. Empresa de Trading;

https://spanish.alibaba.com/product-detail/dental-cartridge-for-anesthetic-640422236.html

Gay Escoda 2004, mencionó acerca de los cartuchos anestésicos dentales:

- El recipiente que se usa habitualmente es un vial de 1.8 cc

- Se conoce también con el nombre de carpule gracias la marca registrada por el

laboratorio Cook – Waite.

- Un cartucho consta de 3 partes:

o Tubo cilíndrico de vidrio que contiene la solución anestésica

Ilustración 2. Viales para inyectables unidosis

19

o Diafragma de goma protegido por una tapa metálica

o Embolo que está en el otro extremo del cartucho y en él se inserta el

elemento el pistón de la jeringa.

- Normas de conservación los cartuchos de anestesia

Observar alguna alteración macroscópica nos ha de conducir a no utilizarlos, el

cambio de coloración, la extrusión del embolo, la corrosión u oxidación de la

tapa de aluminio.

2.3.3.2 Preparación de la mezcla medicamentosa.

La preparación inyectables tipo solución usan el método clásico de disolución con las

debidas precauciones para evitar la contaminación por microorganismos y pirógenos.

Generalmente, los principios activos y las sustancias auxiliares necesarias se disuelven de

acuerdo con las normas de buenas prácticas de fabricación en agua purificada para

inyectables (p.p.i), en alguno de los vehículos alternativos o en la mezcla de disolventes

elegida. 10, 17, 23, 24

Una vez preparada la solución, se filtra, primero por un filtro de profundidad y segundo por

un filtro de membrana.

El producto final se esteriliza preferentemente en autoclave y se seleccionan determinadas

muestras para realizar los controles pertinentes.

20

Ilustración 3. Esquema de la fabricación de los inyectables.

Fuente: Vila Jato José Luis. Tecnología farmacéutica. Volumen II. España. Editorial Síntesis S.A. 2001.

2.3.3.3 Dosificación.

Una vez que los envases estériles y la mezcla medicamentosa llegan a la sala estéril, las

máquinas dosificadoras llenan los recipientes con el volumen prescrito de la misma por el

método de dosificación colectiva a vacío utilizado para ampollas de doble punta.

21

En el caso de los viales y los frascos las máquinas permiten el cierre con un material plástico,

caucho o elastómero, sellándolo con una cápsula de aluminio. En la dosificación de líquidos

en ampollas y viales se suele recomendar llenar los recipientes un poco más para evitar

problemas al llenar las jeringas.

Fuente: Vila Jato José Luis. Tecnología farmacéutica. Volumen II. España. Editorial Síntesis S.A. 2001.

2.3.3.4 Esterilización

En general, las preparaciones destinadas a la vía parenteral se esterilizan en autoclave a una

temperatura de 121 °C durante 30 minutos Cuando la esterilización no es aplicable debido

a la naturaleza de los ingredientes, los componentes de la preparación que sean sensibles a

la temperatura se pueden esterilizar por otros medios apropiados y ser añadidos en

condiciones asépticas al disolvente esterilizado o a la mezcla de todos los demás

componentes esterilizados en autoclave. 10, 17, 23, 24

Ilustración 4. Esquema de la fabricación de polvos de uso parenteral

22

2.3.3. 5 Acondicionamiento final

Finalmente, se etiquetan todos los envases con; la especialidad, número de lote, fecha de

caducidad, vía de administración, tipo de inyectable. Los controles más importantes que hay

que efectuar son: 10, 17, 23, 24

Limpidez

Esterilidad

Ausencia de pirógenos

Sellado de envases (prueba de cierre

hermético)

Uniformidad de contenido

Valoración del principio activo

Rotulado

Fuente: https://ocw.ehu.eus/

2.3 REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS

Una reacción adversa a medicamentos (RAM) fue definida por Bellanti 2011, como una

reacción nociva, no intencionada a un fármaco administrado en dosis estandarizadas por vía

adecuada con el propósito de profilaxis, diagnóstico y tratamiento.

Toxicidad de los anestésicos locales:

El uso de anestésicos locales a nivel mundial se considera seguro, sin embargo una

incidencia de efectos adversos muy mínima puede ocurrir. 28

De los efectos adversos, la causa más frecuente es la sobredosis absoluta o relativa de los

agentes utilizados:

- Por desconocer las dosis máximas de los anestésicos

- Por el uso incorrecto de las técnicas anestésicas

Ilustración 5. Inspección óptica

automática de viales

https://ocw.ehu.eus/

23

- Se ha vinculado también la sobredosis de los vasoconstrictores como causa del

aumento brusco de la presión arterial y de la hemorragia intracraneal en

pacientes susceptibles.

- Reacciones alérgicas graves se han visto raras veces.

Toxicidad sistémica producida por la depresión del sistema nervioso central, más sensible a

la acción de estos fármacos. Todos los anestésicos locales atraviesan fácilmente la barrera

hematoencefálica.

Niveles plasmáticos elevados de los anestésicos pueden producirse por:

- inyecciones repetidas (sobredosis absoluta)

- como resultado de una inyección intravascular accidental (sobredosis relativa)

cuando el anestésico se administra en dosis adecuada pero dentro de un vaso

sanguíneo alcanzando rápidamente concentraciones más altas que las habituales

Para los pacientes en buen estado de salud en general es suficiente calcular la dosis máxima

de la sal anestésica y no el vasoconstrictor

2.4.1 Reacciones alérgicas

Bellanti 2008 dijo que las reacciones alérgicas a medicamentos son eventos adversos no

originados por las propiedades toxicológicas conocidas del fármaco y presentan un tercio de

las reacciones adversas. Las reacciones alérgicas generalmente son identificadas en forma

posterior a la comercialización del medicamento y han sido consideradas un problema de

salud pública debido a la importante tasa de morbilidad y mortalidad. La denominación RA

a medicamentos indica la participación de anticuerpos específicos y/o de linfocitos

específicos.16

Becker y Kennet 2012 mencionaron que no es inusual que los pacientes afirmen que son

alérgicos a los anestésicos locales. Pero que, mediante una correcta anamnesis se encuentra

que lo que experimentaron fue un episodio sincopal asociado con la inyección, o

palpitaciones cardíacas atribuidas a la epinefrina contenida en la solución o liberada de forma

endógena. 5

Peña 2001 también relacionó las reacciones alérgicas después de las inyecciones de

anestesia local, a los conservantes (metilparabeno) o antioxidantes (sulfitos) contenidos en

24

la solución.5 8 El metilparabeno se incluiría en viales multidosis para prevenir el crecimiento

microbiano. Ya no se encuentra en viales de una sola dosis o cartuchos dentales.5

2.4.2 Tipos de alergias

Peña 2001 clasificó a las reacciones alérgicas en 5 tipos:

Tipo 1.- Reacción de hipersensibilidad (anafilaxis) o inmediatas, cuando son mediadas

por IgE, asociada con mastocitos y basófilos. Estas manifestaciones varían en grado de

severidad y pueden manifestarse como rinitis, dolor abdominal, urticaria, angioedema

y hasta anafilaxia. 8,16

Tipo 2.- Reacción de citotoxicidad (nefritis, anemia hemolítica con coombs positivos)

son mediadas por IgG, IgM, complemento, fagocitos y células MK. 8,16

Tipo 3.- formación de complejos inmunes (fiebre por drogas, enfermedad del suero),

es resultante de depósito de complejo inmunes circulantes en el endotelio vascular, en

la membrana sinovial de las articulaciones, en la membrana basal glomerular del riñón

y causa daño en los tejidos por reclutamiento de neutrófilos. 8,16

Tipo 4.- efecto mediado por células (dermatitis de contacto), causada por interacción

del fármaco con linfocitos T inflamatorios y/o citotóxicos sin la participación de

anticuerpos. 8,16

Tipo 5.- reacciones idiopáticas (erupción maculo papular).16

2.4.3 Tipos de alergias en cavidad bucal

Según Brito y Ramón 2015, en la cavidad bucal y en los tejidos periorales pueden aparecer

reacciones alérgicas como:

2.4.3.1 Reacciones de hipersensibilidad tipo I:

En estas incluyen alergias a los medicamentos betalactámicos, a los anestésicos locales, a

los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y a algunas sustancias utilizadas en

restauraciones como el bonding, los sellantes de fosas y las fisuras.15

25

2.4.3.2 Reacciones de hipersensibilidad tipo IV:

En estas incluyen la alergia por contacto al látex del guante, alergias a los metales, reacciones

liquenoides a las amalgamas, piercings en la región bucal, tratamiento ortodóntico

(liberación y absorción de iones metálicos) e implantología. 15

- Otras enfermedades clínicas de fondo atópico: síndrome obstructivo nasal (rinitis alérgica)

y aftas bucales orales.15

2.4 CROMATOGRAFÍA DE LÍQUIDOS DE ALTA RESOLUCIÓN. HPLC

La cromatografía liquida de alto rendimiento o HPLC por sus siglas en inglés (performance

liquid chromatography) fue desarrollada en el año 1903, se utiliza en bioquímica, química

analítica y a nivel industrial farmacéutico para separar, identificar y cuantificar 25, 26

muestras no volátiles y que no se evaporen.

Dentro de las aplicaciones de cromatografía líquida encontramos que sirve para determinar

aminoácidos, proteínas, ácidos nucleicos, esteroides, drogas, plaguicidas, antibióticos,

especies organometálicas y ciertas sustancias de carácter inorgánico. 25, 26

2.5.1 El proceso de cromatografía

El análisis por HPLC consiste en que de las bombas pasen un solvente líquido presurizado

que contiene la mezcla de muestra a través de una columna llena de un material adsorbente

sólido. Cada componente de la muestra interactúa de manera ligeramente diferente con el

material adsorbente, lo que provoca diferentes caudales para los diferentes componentes y

conduce a la separación de los componentes a medida que salen de la columna.25, 26

2.5.2 Partes de un sistema de cromatografía

El equipo de cromatografía líquida consta de:

2.5.2.1 Un sistema de suministro de disolvente para la fase móvil, son frascos de

vidrio boeco transparentes o ámbar en los cuales se coloca el disolvente

orgánico altamente puro, según la muestra. Entre los disolventes se puede

utilizar: acetonitrilo, metanol, acetato de etilo, acetona, diclorometano,

alcohol isopropilico. El disolvente serán desgasificado para su uso, es decir

se le retira el aire disuelto que pueda contener. 25, 26

26

2.5.2.2 Bombas de presión, estas bombas proporcionan alta presión de gas para que

la muestra líquida pase a través de la columna cromatográfica.

2.5.2.3 Un sistema de inyección de muestra, Pueden ser manuales o automáticos,

los automáticos utilizan una jeringa sin punta y utiliza de 1 a 10 micro litros

de muestra y se encuentra entre la bomba y la columna.

2.5.2.4 Un sistema detector, puede ser un detector de índice de refracción, el

detector de fluorescencia, el detector de arreglo de fotodiodos o V visible.

2.5.2.4.1 El detector de arreglo de fotodiodos o V visible. Es el más común

en un equipo HPLC porque utiliza lámpara de Uterio, o Wolframio, y

utiliza un monocromador para selecciona la longitud de onda entre

longitudes de 190 a 900 nanómetros de longitud de onda.

2.5.2.5 Un ordenador para controlar el equipo y visualizar los resultados que es

un computador con un sistema específico.

2.5.2.6 Un horno para controlar la temperatura de las columnas

- Las columnas cromatográficas se encuentran dentro del horno a una temperatura

de 20° C o hasta 40° C, son de acero inoxidable o de plástico su longitud puede

variar de 5 a 30 cm.

- Dentro de una columna se encuentra la fase estacionaria, comúnmente son

partículas de sílice o partículas de carbón activo. Su diámetro de 1 a 5 mm. Dentro

de estas, se realiza el proceso de separación de los compuestos, puede haber

columnas para fase normal o para fase reversa, las primeras pueden ser columnas

amino o ciano y para fase reversa tenemos C2, C8 o C18 (C, carbono).

- Para la inyección, se coloca una pre-columna que sirve para retener las partículas

que puedan dañar a la columna. Ésta utilizará la misma fase estacionaria de la

comuna.

27

- Las muestras que van a ser inyectadas deberán

pasar por un filtro con espacios de 1 a 5 micras

- Todas las conexiones del sistema

cromatográfico debe utilizar conexiones binch o tubos

binch.

El sistema de cromatografía líquida utiliza: una fase

móvil, una fase estacionaria y una muestra; trabaja de

dos maneras: 25, 26

Modo isocrático, en este modo la fase móvil

son constantes en el tiempo o utiliza un solo disolvente

al momento de inyectar la muestra.

Modo gradiente, en el cual, la fase móvil puede

variar su composición en el tiempo, utiliza una mezcla

de solventes.

Fuente: Harris D. 2007. Análisis químico cuantitativo

En el proceso de inyección, la muestra es colocada en un vial (más de 0.5 ml) y disuelta en

un solvente, este vial se colocará en un automuestreador o carrusel. Y de acuerdo a las

condiciones analíticos del equipo, el sistema de inyección tomará 10 micro litros de muestra

para inyectarlos en la columna, en la columna se separan los compuestos y luego pasa a ser

cuantificado a un detector. 25

Todo equipo analítico tiene su programa específico, este programa permite colocar las

condiciones de análisis como el tiempo, temperatura, si estamos trabajando con modo

isocrático o gradiente y también colocar el tipo de detector que vamos a utilizar, el solvente,

la fase estacionaria. 25, 26

Ilustración 6 Columna HPLC

28

La respuesta del análisis es un

cromatograma, que enseña el

número de compuestos de la

muestra, cada pico es un

compuesto diferente y se

cuantifica por el detector. 26

Fuente: Rodríguez Da Silva, et. Al. Metylparaben concentration in commercial Brazilian local anesthetics

solutions

Ilustración 7 Cromatograma

29

CAPITULO III

3. METODOLOGÍA

3.1 DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN

3.1.1 Experimental.- porque se interviene mediante la inclusión de un determinado factor

que es el metilparabeno como componente de anestésicos locales, que son utilizados

en las Clínicas de Pregrado de la Facultad de Odontología de la Universidad Central

del Ecuador y otros consultorios odontológicos.

3.1.2 In vitro.- porque envuelve muestras experimentales.

3.1.3 Analítico.- porque analiza la concentración de metilparabeno en los anestésicos

locales utilizados como muestra de este estudio.

3.1.4 Comparativo.- porque verifica, y compara los resultados del análisis por

cromatografía de líquidos y la información que brinda los instructivos de uso de los

anestésicos utilizados como muestras.

3.2 POBLACIÓN DE ESTUDIO Y MUESTRA

El presente estudio se realizó bajo enfoque cuantitativo con una muestra no probabilística

por conveniencia, ya que el estudio con el que se va a discutir selecciona la muestra por

disponibilidad1. En el presente estudio se tomó las muestras de los anestésicos locales

(Lidocaína, Mepivacaína) que los estudiantes utilizan para sus procedimientos de

tratamiento, las mismas que disponen en las clínicas de pregrado de la facultad o que

comúnmente disponen en los almacenes dentales cercanos a la facultad de odontología de la

UCE (Lidocaína, Mepivacaína, Articaína).

3.1.5 Muestra: 10 Anestésicos locales disponibles en la Facultad de odontología (UCE) y

en almacenes dentales más cercanos a la facultad; sector ciudadela universitaria,

centro norte de Quito – Ecuador (Septiembre, Octubre y Noviembre del 2018)

- 5 obtenidas dentro de la facultad:

Lidocaina 2%

Mepivacaína 3%

- 5 obtenidos fuera de la facultad:

Articaína 4% con epinefrina 1:100.000


30

Mepivacaína 2%

Mepivacaína 3%

Estas muestras fueron almacenadas fuera de la luz natural o artificial, en el embalaje

original.

3.2 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN

3.2.1 Criterios de inclusión: diferentes anestésicos locales en cartuchos de vidrio y de

plástico de uso común en las clínicas de pregrado de la Facultad de odontología de

la Universidad Central del Ecuador que incluye anestésicos disponibles en los

almacenes dentales cercanos a la facultad.

3.2.2 Criterios de exclusión:

- Cartuchos de anestésico que se haya utilizado anteriormente.

- Cartuchos de anestésico en los que se vea un contenido menor al contenido

normal (90% o menos del contenido normal).

- Cartuchos de anestésico alterados: rotos, con grietas o fisuras, con color

diferentes en la solución o que presenten turbulencia.

3.4. MANEJO Y MÉTODOS DE RECOLECCIÓN DE DATOS

Este estudio fue experimental, in vitro de 30 muestras de anestésicos de uso odontológico

obtenido por disponibilidad en el sector ciudadela universitaria (FOUCE), a través del

análisis HPLC para determinar presencia y concentración de metilparabeno.

Permisos para ejecutar la investigación

- Asesoría y equipos del Laboratorio de Cromatografía Líquida de la Facultad de

Ciencias Químicas de la UCE necesarios para realizar la investigación. (Anexo

1)

Justificación de la utilización de materiales y reactivos:

El motivo de la utilización de los materiales, soluciones y reactivos detallados fue para

realizar el análisis de cuantificación del Metilparabeno en las soluciones anestésicas de

uso regular en la FOUCE adquiridas en la misma facultad o fuera de ella en almacenes

dentales cercanos; y, los materiales y reactivos son de uso regular en el laboratorio de

Cromatografía Líquida para análisis HPLC, que se realizan en la facultad de Ciencias

Químicas de la UCE.

31

Únicamente la adquisición del metilparabeno, fue en distribuidoras de productos

químicos (Casa de los Químicos y otros distribuidores) para preparar la solución

estándar.

Obtención de las muestras:

Para la realización de este trabajo se reunió muestras de 10 Anestésicos locales entre

lidocaína, mepivacaína y articaína en diferente concentración de la sal y del

vasoconstrictor; puesto que son las únicas disponibles en el sector: Facultad de

odontología (UCE) y almacenes dentales más cercanos a la facultad; ciudadela

universitaria, sector centro norte de Quito – Ecuador (Septiembre, Octubre y Noviembre

del 2018)

- 2 concedidos por estudiantes de las clínicas de Pregrado de la Facultad de

Odontología cuya composición es:

Lidocaína 2%

Mepivacaína 3 %

- 3 compradas en dos almacenes dentales dentro de la facultad cuya composición

es:

Lidocaina 2%

Mepivacaína 3%

- 5 comprados en otros almacenes dentales cercanos fuera de la facultad de

composición:



Mepivacaína 2%

Mepivacaína 3%

Se pudo obtener diferentes lotes en ciudades diferentes y en consultorios particulares o de

gobierno que utilicen este tipo de anestésicos previa solicitud verbal de su colaboración al

tiempo que solicité los insertos de información de cada anestésico para revisar las

características, propiedades, modo de empleo e indicaciones de estos anestésicos.

32

3.5 CONCEPTUALIZACIÓN DE LAS VARIABLES

3.5.1 VARIABLE DEPENDIENTE

Metilparabeno.- conservante, bacteriostático y fungicida, se agrega a la solución anestésica

para prevenir la contaminación bacteriana. Ester alquilo del ácido paraminohidroxibenzoico,

de estructura parecida al PABA, responsable de las reacciones de hipersensibilidad de los

anestésicos.

3.5.2 VARIABLE INDEPENDIENTE

Anestésicos Locales.- Los fármacos administrados en la conducción anestésica que actúan

mediante un bloqueo reversible de la conducción por las fibras nerviosas.

LIDOCAINA.- anestésico local tipo amida, Su fórmula química es 2-

dietilamino 2ˊ,6-acetoxilidida clorhidrato, es un derivado del ácido acético.

MEPIVACAÍNA.- anestésico local tipo amida, su fórmula química es 1-metil

2ˊ,6-pipecoloxiledina clorhidrato, es un derivado del ácido pipecólico.

ARTICAÍNA.- anestésico local tipo amida, su fórmula química es 3-N-

propilamino – propionilamino-2-carbometoxi-4-metiltifenoclorhidrato. Al

Clorhidrato de articaína lo han descrito como el único anestésico local amídico que

contiene un grupo éster adicional.

Cartuchos de anestésicos Cilindro de cristal (algunos fabricados de plástico 7) que

contiene el anestésico dental con un émbolo móvil que se acciona para realizar la inyección

tras ser acoplado a una jeringa metálica especial en la que a su vez se coloca la aguja de

punción.

33

3.6 DEFINICIÓN OPERACIONAL DE LAS VARIABLES

VARIABLE

DEFINICIÓN

OPERACIONAL

TIPO

CLASIFICACIÓN

INDICADOR

CATEGÓRICO

ESCALA DE MEDICIÓN

Concentración de

metilparabeno

Se verificó la

cantidad de

metilparabeno

presente la solución

anestésica mediante

análisis HPLC.

Dependiente Cuantitativa

Continua

Porcentaje en

números

0 No presenta

0.1 Concentración aceptable

0.2 Excede concentración

Anestésicos

A. Lidocaína

Anestésico tipo

amida, Lidocaína 2%

con y sin

vasoconstrictor

Independiente Cualitativa

nominal

Con

vasoconstrictor

1:80.000

1:100.000

Presenta

No presenta

Sin vasoconstrictor Presenta

No presenta

Anestésicos

B. Mepivacaína

Anestésico tipo

amida, Mepivacaína

2% con

vasoconstrictor y

Mepivacaína 3% sin

vasoconstrictor


nominal

Con

vasoconstrictor

36/0,018mg

Presenta

No presenta

Sin vasoconstrictor Presenta

No presenta

34

Fuente: Autor

Anestésicos

C. Articaína

Anestésico tipo

amida, Articaína 4%

con vasoconstritor


nominal

Con

vasoconstrictor

1:100.000 y

1:200.000.

Presenta

No presenta

Cartuchos Cilindro de cristal o

plástico que contine

el anestésico dental

con un émbolo móvil

que se acciona para

realizar la inyección

Independiente Cualitativa nominal Vidrio

Presenta

No presenta

Plástico Presenta

No presenta

35

3.7 ESTANDARIZACIÓN

Con la asesoría de la Dra. Andrea González fue calificado el Dr. Geovany Garófalo, jefe del

área de alimentos (OSP) Facultad de Ciencias Químicas UCE., Idóneo en el área de

cromatografía líquida para llevar a cabo el experimental del proyecto de investigación.

Para este estudio se utilizó una solución madre estándar de 100mg.L -1 de metilparabeno

(USP) en agua desionizada. A partir de esta solución se prepararon soluciones de trabajo

estándar de 1, 5, 10, 15, 20, 25 mg.L -1 para establecer una curva analítica.

Se utilizó acetonitrilo grado HPLC, agua Milli-Q y ácido acético para preparar la fase móvil.

Tanto el acetonitrilo como el agua se filtraron a través de una membrana de 0,22 µm y se

des gasificarán antes del uso.

La separación cromatográfica se realizó con el Cromatógrafo líquido ELITE VWR Hitachi

– Merck, que consta de una unidad de bomba modelo L21-30 serie 19E26-006,

automuestreador L-2200 Serie 19E47.009, horno de columna L-2300 serie 19 E46-007 y

detector UV-VIS modelo L-2400 serie 19E31-020.

La fase móvil fué:

- Acetonitrilo: Agua (50:50 v/v)

- pH 4,5, 6 acidificado con ácido acético a un caudal de 10ml.min -1 .

- Se usó una columna C18µl.

- El volumen de inyección fue de 10 µl.

- Todas las inyecciones se realizaron por triplicado.

La adquisición de datos y el análisis se realizaron por el software EZChrome Elite

Chromatography Data System para Windows. El límite de cuantificación (LQ) del

instrumento se determinó a partir de la ecuación de la curva analítica QL ═10s/S, siendo “s”

la desviación estándar de la ecuación de regresión y “S” el coeficiente angular.1

Para verificar la metodología se realizó una prueba piloto con la supervisión de la Dra.

Andrea González, en la cual se pudo registrar que dos de los diez anestésicos analizados

presenta metilparabeno en su composición.

36

Se realizó un estudio preliminar, para verificar la realización del mismo, para comprobar las

soluciones estándar y de trabajo y para verificar si en los anestésicos utilizados actualmente

encontramos PABA como parte de su composición. (Anexo 2)

3.8. INFRAESTRUCTURA

- Laboratorio de Cromatografía, área de alimentos, Facultad de bioquímica

UCE.(Anexo 1)

3.9 MATERIALES Y MÉTODOS

MATERIALES:

3.9.1 Cromatógrafo:

3.9.1.1 Cromatógrafo líquido ELITE VWR Hitachi – Merck que consta de:

3.9.1.1.1 bomba modelo L21-30 serie 19E26-006

3.9.1.1.2 automuestreador L-2200 Serie 19E47.009

3.9.1.1.3 horno de columna L-2300 serie 19 E46-007

3.9.1.1.4 detector UV-VIS modelo L-2400 serie 19E31-020.

3.9.2 Software para sistema de datos: software EZChrome Elite Chromatography Data

System para Windows.

3.9.3 Solución estándar:

3.9.3.1 100mg Metilparabeno

3.9.3.2 Agua desionizada

3.9.4 Reactivos

3.9.4.1 Acetonitrilo grado HPLC

3.9.4.2 Agua Milli-Q

3.9.4.3 Ácido acético

3.9.5 Muestras

3.9.5.1 Diez anestésicos diferentes entre lidocaína, articaína y mepivacaína en cartuchos de

vidrio y plástico (con y sin vasoconstrictor)

3.9.5.2 Normativo de bioseguridad de la Facultad de Odontología UCE.

37

3.10 PROCEDIMIENTO

Determinadas las muestras de anestésicos locales disponibles en las clínicas de pre – grado

de la FOUCE y en almacenes dentales cercanos a la facultad se pudo constatar 10 muestras

diferentes entre anestésicos con Lidocaína, Mepivacaína y Articaína:

3.10.1 Newcaína - Lidocaína 2% con Epinefrina (cartucho de vidrio y plástico). Se obtuvo

en almacén dental dentro de la FOUCE.

Fuente fotografías: Autor

3.10.2 Lidocaína 2% sin Epinefrina (cartucho de plástico). Se obtuvo en almacén dental

fuera de la FOUCE.

Fuente fotografía: Autor

3.10.3 Xilestesín -A con Epinefrina (cartucho de vidrio). Se obtuvo en las clínicas de

pregrado de la FOUCE.


Ilustración 9 Código AL SP A1 Ilustración 8 Código: AL SP A2

Ilustración 10 Código AL SP A2

Ilustración 11. Código: AL SP A3

38

3.10.4 Odontocaína 3% sin Epinefrina (cartucho de vidrio). Se obtuvo en almacén dental

dentro de la FOUCE.


3.10.5 Mepivastesín 3% sin Epinefrina (cartucho de Vidrio). Se obtuvo en las clínicas de

pregrado de la FOUCE


3.10.6 Scandonest 3% sin epinefrina (cartucho de vidrio). Se obtuvo en almacenes dentales

fuera de la FOUCE. y mediante solicitud a la Empresa Septodont.


3.10.7 Scandonest 2% Especial Con epinefrina (cartucho de vidrio). Se obtuvo en

almacenes dentales fuera de la FOUCE. y mediante solicitud a la Empresa

Septodont.

Ilustración 12 Código: AL SP B1

Ilustración 13 Código AL SP B2


39


3.10.8 Artheek Epinefrina 1:100.000 (cartucho de vidrio). Se obtuvo en almacenes dentales

fuera de la FOUCE. Se obtuvo un solo lote de este anestésico pues durante los meses

Septiembre- Diciembre del 2018 estuvo agotado.


3.10.9 Septanest Epinefrina 1:100.000 (Cartucho de vidrio ). Se obtuvo en almacenes

dentales fuera de la FOUCE y mediante solicitud a la Empresa Septodont.



Ilustración 16 Código AL SP C1


40

3.10.10 Septanest Epinefrina 1:200.000 (Cartucho de vidrio). Se Obtuvo en almacenes

dentales fuera de la FOUCE. y mediante solicitud a la Empresa Septodont.


Se pudo organizar tres blíster (s) diferentes por lotes:


Cabe señalar que a medida que fueron recolectadas las muestras de anestésicos se

almacenaron como indica sus insertos, a temperatura inferior a 25 °C fuera de la luz natural

o artificial por tiempo prolongado.

3.11 Obtención de la solución estándar:

El metilparabeno se pudo adquirir en tiendas distribuidoras de sustancias químicas (Casa de

los Químicos y otras distribuidoras), se llevó el soluto al laboratorio de Cromatografía

Líquida de la Facultad de Bioquímica de la UCE para elaborar la solución de 100mg. de

soluto en 1 L de agua desionizada que disponen en el laboratorio.

Ilustración 19 Grupos de lotes.


41


A partir de esta solución se

prepararon soluciones de trabajo

estándar de 1, 5, 10, 15, 20, 25 mg.L

-1 para establecer una curva analítica,

según lo indicó Rodríguez Da Silva

en su estudio.


3.12 Cuantificación del Metilparabeno

Para cuantificar el metilparabeno, se usó la solución madre estándar de 100mg.L -1 de

metilparabeno (EQYA) en agua desionizada y soluciones de trabajo estándar de 1, 5, 10, 15,

20, 25 mg.L -1 para establecer una curva analítica.

Ilustración N° 22. Soluciones de metilparabeno

Ilustración N° 20. Distribuidoras

de sustancias químicas

Ilustración N° 21 proceso

obtención solución standar.

42

Se determinó el de mayor confianza, el metil parabeno EQYA

con un pico de concentración de 150 m/v diferente de los

otros con un pico de 125 m/v. Este dato se pudo corroborar al

realizar el estudio preliminar.

Se utilizó acetonitrilo grado HPLC, agua Milli-Q y ácido

acético para preparar la fase móvil (Reactivos disponible en la

Laboratorio de Cromatografía FCQ. UCE).


La separación cromatográfica se realizó con el Cromatógrafo líquido ELITE VWR Hitachi

– Merck (Equipo disponible en el Área de Alimentos OSP, Laboratorio de Cromatografía

FCQ. UCE), que consta de una unidad de bomba modelo L21-30 serie 19E26-006,

automuestreador L-2200 Serie 19E47.009, horno de columna L-2300 serie 19 E46-007 y

detector UV-VIS modelo L-2400 serie 19E31-020.

La fase móvil se preparó con:

- Acetonitrilo: agua (50:50 v/v)

- pH4,56 acidificado con ácido acético a un caudal de 10ml.min -1

- Se usó una columna C18µl.

- El volumen de inyección fue de 10 µl.

Ilustración N° 23. Solución estándar de

elección

43

Gráfico N° 21 Cromatógrafo. Área de alimentos. Lab. Cromatografía. FB. UCE.


Adquisición de datos y análisis

La adquisición de datos y el análisis se realizó por el software EZChrome Elite

Chromatography Data System para Windows (Software disponible en el Área de Alimentos

OSP, Laboratorio de Cromatografía FCQ. UCE). El límite de cuantificación (LQ) del

instrumento se determinó a partir de la ecuación de la curva analítica QL ═10s/S, siendo “s”

la desviación estándar de la ecuación de regresión y “S” el coeficiente angular.


Ilustración N° 24. Cromatograma obtenido en el software, del análisis

44

3.12 ASPECTOS BIOÉTICOS

El presente trabajo de investigación se realizó en el sitio adecuado (Laboratorio de

Bioquímica – Área de alimentos – UCE OPS.) con anestésicos de uso odontológico:

Lidocaína 2 %, Mepivacaína 2% y 3%, Articaína 4% disponibles en el sector ciudadela

universitaria (FOUCE) y la solución estándar de metilparabeno.

a) Beneficio que genera el estudio

En el presente trabajo de investigación se obtuvieron resultados para identificar el o los

anestésicos locales con menor concentración de metilparabeno, estos resultados pueden

contribuir seguridad en cuanto a la composición de los anestésicos para utilizarlos

b) Confidencialidad de los participantes.

En el presente trabajo de investigación se codificaron cada una de las muestras obtenidas

mediante un sistema alfanumérico que permitió llevar a cabo una investigación ordenada y

garantizó la confidencialidad de los datos obtenidos. (Anexo N ° 3)

c) Riesgo potencial de estudio

La presente investigación no presentó riesgo potencial, se realizó siguiendo normas

generales de bioseguridad de la FOUCE.

Los desechos fueron eliminados siguiendo el protocolo de manejo de desechos de la clínica

de la Facultad. (Anexo 4)

d) Beneficio potencial de estudio

El presente proyecto de investigación beneficia directamente a los estudiantes y

profesionales odontólogos, motivando a una revisión más rigurosa de las propiedades y

componentes de lo anestésicos locales. Indirectamente beneficia al paciente que pudiera

presentar reacciones adversas a los anestésicos que contengan metilparabeno.

e) Idoneidad ética y experticia técnica del investigador principal y su equipo

El presente trabajo de investigación cuenta con idoneidad ética y experticia para el estudio.

(Anexo 5 y 6)

45

f) Declaración de conflicto de interés.

En el presente trabajo de investigación se declara que no existe ningún tipo de conflicto de

interés por parte del tutor e investigador. (Anexo 7 y 8)

3.13 ANÁLISIS ESTADÍSTICOS

La información obtenida fue recogida, codificada y archivada en un archivo de Excel.

Luego se analizó mediante estadística descriptiva para reportar el promedio de las muestras

analizadas.

46

CAPITULO IV

4.1 RESULTADOS

1. METILPARABENO ASOCIADO A LOS ANESTÉSICOS

Según el análisis HPLC realizado entre Lidocaína, Mepivacaína y Articaína; se observa

presencia y concentración de Metilparabeno en la Lidocaína.

En los siguientes gráficos se muestra el análisis estadístico:

Tabla N° 2. Comparación de la concentración entre los anestésicos

Fuente: Elaboración propia basada en resultados de análisis HPLC.

Fuente: Elaboración propia basada en resultados del análisis HPLC.

Descriptivos

CONCENTRACIÓN

N Media Mínimo Máximo

A. LIDOCAINA 9 0,0174 0,0000 0,0532

B. MEPIVACAÍNA 12 0,0000 0,0000 0,0000

C. ARTICAÍNA 9 0,0000 0,0000 0,0000

Total 30 0,0052 0,0000 0,0532

Ilustración N° 25. Comparación de la concentración entre los

anestésicos.

47

Según se observa en la ilustración N° 25 hay diferencias entre las diversas medidas, para

determinar si las mismas son significativas se realiza la prueba de Kruskal Wallis:

Fuente: Elaboración propia basada en resultado de análisis HPLC

Según se observa en la ilustración N° 26, de los resultados de la Prueba de Kruskal-Wallis,

el valor del nivel de significación (Sig. asintótica (prueba bilateral) = 0,024) es inferior a

0,05 (95% de confiabilidad), luego se acepta que existen diferencias significativas respecto

a la tendencia central de las poblaciones.

Ilustración N° 26. Prueba de Kruskal - Wallis para muestras

independientes

48

2. COMPARACIÓN DE LA CONCENTRACIÓN ENTRE LOS

ANESTÉSICOS (MARCAS COMERCIALES)



Según se observa en la ilustración N° 27 hay diferencias entre las diversas medidas, para


Tabla N° 3. Anestésicos cuya composición es lidocaína

Ilustración N° 27. Comparación de la concentración de

metilparabeno entre anestésicos cuya composición es la lidocaína

49

Ilustración N° 28 Prueba de Kruskal - Wallis para muestras independientes


Según se observa en la ilustración N° 28 de los resultados de la Prueba de Kruskal-Wallis,

el valor del nivel de significación (Sig. asintótica (prueba bilateral) = 0,199) es superior a

0,05 (95% de confiabilidad), luego se acepta que no existen diferencias significativas

respecto a la tendencia central de las poblaciones.

50

Cabe señalar que las muestras obtenidas para este análisis fueron en diferentes lotes:

Tabla N° 4. Lotes de anestésicos

ANESTESICOS

CUYA

COMPOSICIÓN

ES LIDOCAÍNA

Codificación 1er Lote

Grupo A

2do Lote

Grupo B

3er Lote

Grupo C

Presentó

PABA

Newcaína ALSPA1 M 11830

R1 expira

dic/ 18

M 4009

R4

M 11830

R1 expira

feb/ 20

SI

Lidocaína 2% ALSPA2 M 11830

R1

M 4009

R4

M4009 R4 SI

Xilestesín ALSPA3 3196 653 3540094 3196653 No

Fuente: Autor

Grupo A: el 80,0% no presenta metilparabeno y el 20,0% si presenta metilparabeno

Grupo B: el 100,0% no presenta metilparabeno.

Grupo C: el 90,0% no presenta metilparabeno y el 10,0% si presenta metilparabeno.

Esto podría señalar que actualmente el metilparabeno se está eliminando de los anestésicos

locales unidosis (de uso odontológico) que llegan a nuestro país.

51



Según se observa en la ilustración N° 29 no se tiene variación entre las muestras, son

similares todas las muestras.

Tabla N° 5. Anestésicos cuya composición es mepivacaína

Ilustración N° 29. Prueba de Kruskal Wallis para muestras

independientes

52

Tabla N° 6. Anestésicos cuya composición es articaína


Ilustración N° 29 Prueba de Kruskal Wallis para muestras independientes


Según se observa en la ilustración N° 29 no se tiene variación entre las muestras, son

similares todas las muestras.

53

3. CORELACIÓN ENTRE VARIABLES

Tabla N° 7. Comparación de la concentración entre los grupos


Fuente: elaboración propia basada en resultados del análisis HPLC.

Ilustración N° 30 Comparación de la concentración entre grupos o lotes

54

Según se observa en la ilustración 30 existen diferencias entre las diversas medidas, para



Según la ilustración N° 31 de los resultados de la Prueba de Kruskal-Wallis, el valor del

nivel de significación (Sig. asintótica (prueba bilateral) = 0,343) es superior a 0,05 (95% de

confiabilidad), luego se acepta que no existen diferencias significativas respecto a la

tendencia central de las poblaciones.

Ilustración N° 31 Prueba de Kruskal Wallis para muestras independientes

55



En la ilustración N° 32 se observan diferencias entre las diversas medidas, para determinar

si las mismas son significativas se realiza la prueba de Mann Whitney:

Tabla N° 8. Comparación de la concentración entre sin/ con vasoconstrictor

Ilustración N° 32. Comparación de la concentración entre sin/ con

vasoconstrictor

56


Según se observa en la ilustración N° 33 de los resultados de la Prueba de Mann Whitney,

el valor del nivel de significación (Sig. asintótica (prueba bilateral) = 0,745) es superior a

0,05 (95% de confiabilidad), luego se acepta que no existen diferencias significativas

respecto a la tendencia central de las poblaciones.

Ilustración N° 33. Pruebas de Mann Whitney para muestras independientes

57

Tabla N° 9. Comparación de la concentración entre vidrio y plástico

Descriptivos

CONCENTRACIÓN

N Media Mínimo Máximo

VIDRIO 26 0,0020 0,0000 0,0532

PLÁSTICO 4 0,0259 0,0000 0,0526

Total 30 0,0052 0,0000 0,0532



En la ilustración N° 34 se observan diferencias entre las diversas medidas, para determinar

si las mismas son significativas se realiza la prueba de Mann Whitney:

Ilustración N° 34 comparación del material de cartucho entre vidrio y plástico

58


De los resultados, de la Prueba de Mann Whitney, el valor del nivel de significación (Sig.

asintótica (prueba bilateral) = 0,007) es inferior a 0,05 (95% de confiabilidad), luego se

acepta que existen diferencias significativas respecto a la tendencia central de las

poblaciones. Mayores valores se tienen en el plástico.

Ilustración N° 35 Prueba de Mann Whitney para muestras independientes

59

Tabla N° 10 Resumen todas las comparaciones, presencia de Metilparabeno


En las pruebas Chi cuadrado, donde el valor de significación p < 0,05 se dice que se tienen

diferencias entre los porcentajes de los indicadores.

60

5. DISCUSIÓN

Para verificar la presencia y concentración de metilparabeno en diferentes muestras de

anestésicos locales de uso odontológico, se utilizó el análisis HPLC (high performance

liquid chromatography) o Cromatografía líquida de alta resolución y una solución pura

(madre) con la cual se compara la concentración de las muestras, previa realización de la

prueba piloto con diferentes solutos de metilparabeno (CQ, EQYA, dpq) en un análisis de

inyecciones por triplicado tal como lo indica Rodriguez Da Silva et al. (2010)

El uso de metilparabeno como agente encargado de conservar la esterilidad de la solución

anestésica (unidosis) se ha prohibido desde 1984 por la FDA (Administración de Drogas y

Alimentos) en Estados Unidos 1 ; ésta entidad y la Farmacopea Europea en la guía de buenas

prácticas de Manufactura de Productos Sanitarios 18, 10 , mencionan que el llenado aséptico

y la esterilización terminal de los inyectables son puntos importantes para asegurar la calidad

de soluciones anestésicas en relación a la presencia de microorganismos que contaminen el

producto. Al realizar esta investigación se encontró un archivo de fármaco vigilancia de la

República de San Salvador (2014), una Alerta Informativa 13 que describió al metilparabeno

como preservante utilizado con frecuencia en soluciones anestésicas tipo amida e informó

que la formulación de la Lidocaína 2% en un frasco vial de 50 mL contenía 0.8% de

metilparabeno más 0.2% de propilparabeno, y recomendó usar Lidocaína Clorhidrato al 2%

solución inyectable (como Antiarrítmico) sin preservantes, es decir libres de parabenos.

Rodríguez Da Silva, et. Al (2010) en su estudio detectó metilparabeno en 9 de 12 marcas de

anestésicos locales en concentraciones que variaron de 0.01% a 0.16%; mencionó además

que todos los anestésicos en cartuchos de plástico presentaron metilparabeno y solo un

cartucho de vidrio 1. En el presente trabajo se encontró metilparabeno en 2 de 10 marcas de

anestésicos utilizados como muestra y su concentración fue de 0.0532 % y 0.0508 % en

cartuchos de vidrio y plástico respectivamente. Estos resultados podrían señalar que

actualmente se está eliminando el metilparabeno de los anestésicos locales de uso

odontológico que llegan a nuestro país tal como lo han indicado las autoridades sanitarias 18,

17, sin embargo encontramos cierto porcentaje que si bien no ha causado incidencia mortal

por reacciones de hipersensibilidad o shock anafiláctico reportado, ha estado presente en

anestésicos cuyo principio de acción es la lidocaína, el anestésico más utilizado por

odontólogos 29.

61

Los resultados obtenidos según el análisis HPLC realizado entre los anestésicos de uso

frecuente: Lidocaína 2%, Mepivacaína 2% y 3% y Articaína 4% fueron sometidos a

diferentes pruebas.

Al comparar la concentración de metilparabeno entre los anestésicos Lidocaína 2%,

Mepivacaína 2% y 3 %, Articaína 4%, en nuestra investigación se vieron diferencias entre

los porcentajes de las concentraciones, encontrando presencia de metilparabeno en la

Lidocaína 2% con un valor de significancia estadística p= 0.02. De este último grupo de

anestésicos: el metilparabeno se muestra en concentraciones entre el 0.0532% y 0,0508 %.

Estos datos difieren con los resultados de Rodríguez Da Silva et Al. (2010) en el que las

muestras de anestésicos con lidocaína al 2% presentaron 0.01 % de metilparabeno

(Lidocaína 2%: Lidostesina 100® y Lidostesina 50®); 0.11% de metilparabeno (Lidocaína

2% Novocol®) y una muestra de anestésico con una concentración menor al límite de

cuantificación (Lidocaína 2% Alphacaíne®) en su composición.

Los valores encontrados en nuestra investigación luego del análisis estadístico de datos

corresponden a: Lidocaína 2% código ALSPA1: presenta metilparabeno el 66,7%;

Lidocaína 2% código ALSPA2: presenta metilparabeno el 33,3%; Lidocaína 2% código

ALSPA3 no presenta metilparabeno el 100,0%.

Para el resto de anestésicos usados como muestra en este estudio (Mepivacaína 2% y 3% y

Articaína 4%), no presentan metilparabeno el 100,0% de muestras; sin embargo Rodríguez

Da Silva encontró una muestra de Mepivacaína (Mepivalem 3%®) con 0.01% de

metilparabeno en su composición a diferencia de nuestro estudio.

Respecto a la concentración de metilparabeno en cartuchos de vidrio o de plástico, se tienen

diferencias entre los porcentajes estadísticos de las concentraciones: de las muestras en

cartuchos de vidrio el 3,8% presenta metilparabeno; en los cartuchos de plástico: el 50,0%

presenta metilparabeno. De la Prueba de Mann Whitney, cuyo valor de significancia es p=

0.004 se acepta que mayores valores de metilparabeno se tienen en los cartuchos de plástico.

Como lo ha mencionado también Rodríguez Da Silva, et Al, 2010 en su estudio.

A más de la concentración de metilparabeno existen otros aspectos negativos para los

cartuchos de plástico por ejemplo en el estudio de Meechan JG et al. (1990) se midieron las

presiones aplicadas a los tapones de los cartuchos de anestesia local dental de vidrio y

plástico; los cartuchos de plástico no se fracturaron, pero fallaron debido a una fuga de

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Meechan%20JG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2390388

62

solución alrededor del tapón a presiones inferiores a las necesarias para romper los cartuchos

de vidrio.32 Malamed, (2006) también mencionó, la necesidad de ejercer una fuerza mayor

sobre el émbolo de la jeringa en el cartucho de plástico diferente al émbolo en un cartucho

de vidrio, por eso le da la peor calidad de deslizamiento del émbolo y consigue un chorro

brusco de la solución anestésica al ser aplicada.

Al contrario, las características de los cartuchos de vidrio tienen una larga historia como

material de productos medicinales, así lo señala Nema Sandeep (2016) que entre otras

propiedades, ofrecen una inercia suficiente para minimizar las interacciones del producto, la

impermeabilidad para evitar el ingreso de contaminantes, la estabilidad dimensional a las

temperaturas necesarias para la esterilización y la transparencia para permitir la inspección

del producto. 30

En lo referente a la presentación, los cartuchos de vidrio contiene solución anestésica,

suministrada en 1.7 - 1.8 ml y de acuerdo a ello su tamaño, se imprime en el cartucho de

vidrio, o en una lámina de plástico: el nombre, composición, presencia de vasoconstrictor y

la concentración. A su vez la lámina de plástico actúa como una característica de seguridad

en caso de que el cartucho de vidrio se rompa dentro de la cavidad bucal, mantiene los

fragmentos juntos, así lo ha descrito Jung Robert, et al. (2017)

Para la presente investigación los anestésicos fueron almacenados a temperatura ambiente,

fuera del alcance de la luz solar o artificial por prolongado tiempo, lo que concuerda con la

indicación de Jung Robert, et al. (2017) que menciona que los paquetes de cartuchos pueden

ser mantenidos a temperatura ambiente pero alejados de la luz solar directa y calor para

evitar el deterioro31.

Al verificar si los prospectos de los anestésicos describían el uso o no de metilparabeno en

sus productos encontramos que una sola marca lo hace, es la marca codificada ALSPB4

(Mepivacaína 2%), que indica: “Este producto, que no contiene conservantes tipo

parahidroxibenzoato, puede administrarse a los pacientes conocidos por presentar una

alergia a los parahidroxibenzoatos o a otras sustancias químicas emparentadas”. Diferente

que el estudio de Rodríguez et al (2010) en el que encontró la información en 9 prospectos

de las marcas analizadas pero ninguna informó su concentración. Esto puede deberse a que

63

todos o la mayoría de profesionales en salud daban por sentado la ausencia de este

conservante en los anestésicos locales.

En comparación con el valor de metilparabeno permitido en ingredientes alimentarios del

código de productos alimentarios que es de 0.1 % de concentración, 17 los resultados de

nuestra investigación estarían dentro de un valor aceptable. No obstante la indicación de las

autoridades de salud es que no debe presentar metilparabeno los anestésicos locales de uso

odontológico. 10, 18

64

6. CONCLUSIONES

- A través de análisis por cromatografía líquida de alta resolución se pudo verificar

que dos de los diez anestésicos utilizados como muestra para este estudio presentaron

metilparabeno.

- De las muestras de anestésico locales obtenidas, se identificó los anestésicos con

menor concentración de metilparabeno aquellos cuya composición fue Mepivacaína

2% y 3 %, Articaína 4% y Lidocaína 2% código ALSPA3 del grupo de anestésicos

con Lidocaína. Los anestésicos con mayor concentración de metilparabeno fueron

aquellos cuya composición es la Lidocaína 2% código ALSPA1 Y ALSPA2 en

cartuchos plásticos.

- Las diferencias importantes del presente trabajo es la presencia de metilparabeno en

la Lidocaína 2% con un valor de significancia p= 0.02 y la presencia de

metilparabeno en cartuchos de plástico con un valor de significancia p= 0,004.

- En una sola marca el producto indica la ausencia de metilparabeno como

composición de la solución anestésica.

65

7. RECOMENDACIONES

- Leer el prospecto del producto con especial atención en pacientes que refieran

alergias a los anestésicos; esto, como factor determinante para la selección adecuada

de los anestésicos

- Al considerar que todo tratamiento debe ser aséptico en la cavidad bucal, aún más

las soluciones y fármacos, recomiendo que puede investigarse sobre este mismo

tema con mayor número de lotes o registros sanitarios de los anestésicos.

- Se recomienda a las empresas que comercializan anestésicos locales incluir este tema

en sus semanas científicas de actualización, así también incluir el detalle específico

en el prospecto del producto.

- Recomendamos a la Coordinación de Clínicas revisar los prospectos de los

anestésicos previo realizar la compra para el uso en clínicas.

66

8. BIBLIOGRAFÍA

1. Rodríguez Da Silva, et. Al. Metylparaben concentration in commercial Brazilian

local anesthetics solutions. 2010; 446(3), 447

2. Japanese Society of Allergology. Inmediate – type allergic reactions to local

anesthethics. Production and hosting by Elsevier B.V. This is an open access article

under the CC BY-NC-ND license. 2017; 160 - 161 (1 - 2)

3. Speca, S. J. Boynes, S.G. Cuddy, M.A. Allergic Reactions to Local Anesthetic

Formulations. 2010; 660(6)

4. Vallejo P., Vallejo M. Anestésicos locales en odontoestomatología. 2004;9:438-443

5. Daniel E. Becker, DDS and Kenneth L. Reed, DMD.Local Anesthetics: Review of

Pharmacological Considerations.2012;94

6. Bonet R. Anestésicos locales Revisión. Elsevier. (Internet).2011. ( citado 12 Nov

2018); 30 (5): 1-5. Disponible en

http://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-anestesicos-locales-

X0212047X11276597

7. Malamed Stanley F. Manual de la Anestesia.5ta Edición. Madrid - España: Elsevier

S.A. 2006

8. Peña A. M., Osorio O. Respuesta alérgica a un anestésico local. CES.2001; 14 (2):

1-5.

9. Fuentes R, Molina I, Contreras J, Nazar C. ARS MEDICA. 2017.42 (3): 1 – 6

10. Varios Autores. Farmacopea Argentina ANMAT [Internet].Vol III. 7ma Ed. Versión

de HTMLBásico. Buenos Aires – Argentina. [actualizado 8 Sep2014 ; citado 17 Nov

2018] Disponible en:

http://www.anmat.gov.ar/webanmat/fna/pfds/Libro_Cuarto.pdf

11. IVT Network. [Internet]. Estados Unidos de América. Sandle Tim. 2004[actualizado

23 Enero 2018; citado 17 Nov 2018] Disponible en:

http://www.ivtnetwork.com/print/article/new-guidance-sterile-products-

manufacture-coming-review-eu-gmp-annex-1

12. Septodont. [Internet]. Francia. Septodont Holding [actualizado 2018; citado 18 Nov


http://www.septodontcorp.com/es/tecnologia-y-productos/gestion-del-

dolor/nuestros-productos-de-maxima-calidad/

http://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-anestesicos-locales-X0212047X11276597

http://www.elsevier.es/es-revista-offarm-4-articulo-anestesicos-locales-X0212047X11276597

http://www.anmat.gov.ar/webanmat/fna/pfds/Libro_Cuarto.pdf

http://www.ivtnetwork.com/print/article/new-guidance-sterile-products-manufacture-coming-review-eu-gmp-annex-1

http://www.ivtnetwork.com/print/article/new-guidance-sterile-products-manufacture-coming-review-eu-gmp-annex-1

http://www.septodontcorp.com/es/tecnologia-y-productos/gestion-del-dolor/nuestros-productos-de-maxima-calidad/

http://www.septodontcorp.com/es/tecnologia-y-productos/gestion-del-dolor/nuestros-productos-de-maxima-calidad/

67

13. Ministerio de Salud República de El Salvador. [Internet]. El Salvador. Archivos -

Farmacovigilancia. 2014[actualizado Feb. 2014; citado 18 Nov 2018] Disponible en:

http://cnfv.salud.sv/archivos/Farmacovigilancia_Alertas/AIM/AIM_2014/AIM-02-

2014.pdf

14. European Medicines Agency. [Internet]. Europa 2016 [actualizado Abril. 2016;

citado 18 Nov 2018] Disponible en:

https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/draft-guideline-

sterilisation-medicinal-product-active-substance-excipient-primary-

container_en.pdf

15. Brito Y, Ramón J. Alergia a materiales y fármacos de uso estomatológico. Acta

médica del centro – infoMED.2015; 9 (4): 1 – 9

16. Bellanti Joseph. Alergia. Enfermedad Multisistémica. [Internet] Querétaro México.

Editorial médica Panamericana 2008 [actualizado Jul. 2008; citado 18 Nov 2018]

Disponible en:

https://books.google.com.ec/books?id=Cl22eVXTI5UC&pg=PA271&dq=tipos+de

+alergia&hl=es&sa=X&ved=0ahUKEwidk-m6g9_eAhUFmVkKHa-

mAZgQ6AEIJjAA#v=onepage&q=tipos%20de%20alergia&f=false

17. CFR: CÓDIGO DE REGULACIONES FEDERALES [Internet]. U.S. FDA.

[actualizado 1 Abril. 2018; citado 18 Nov 2018] Disponible en:

https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?fr=184.1

490&SearchTerm=methylparaben%20

18. Real farmacopea española. . [Internet]. España 2008 [actualizado 17, abril. 2015;

citado 20 Nov 2018] disponible en:

https://www.ugr.es/~adolfina/asignaturas/TF3/parenteral.pdf

19. Martinez Martinez A.. Anestesia bucal – Guía práctica. [Internet]. 1era ed. Bogotá:

editorial médica internacional. 2009[2009; citado 20 Nov 2018]. Disponible en:

https://books.google.com.ec/books?id=R1oxofWzoOwC&pg=PA21&dq=composic

i%C3%B3n+de+un++cartucho+de+anestesia&hl=es&sa=X&ved=0ahUKEwiT0q_

ZmuPeAhUqtlkKHcRUA6QQ6AEIMDAC#v=onepage&q=composici%C3%B3n

%20de%20un%20%20cartucho%20de%20anestesia&f=false

20. Gay Escoda C., Berini Aytés Leonardo. Tratado de Cirugía Bucal. Tomo I. Madrid.

ERGON 2004

http://cnfv.salud.sv/archivos/Farmacovigilancia_Alertas/AIM/AIM_2014/AIM-02-2014.pdf

http://cnfv.salud.sv/archivos/Farmacovigilancia_Alertas/AIM/AIM_2014/AIM-02-2014.pdf

https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/draft-guideline-sterilisation-medicinal-product-active-substance-excipient-primary-container_en.pdf



https://books.google.com.ec/books?id=Cl22eVXTI5UC&pg=PA271&dq=tipos+de+alergia&hl=es&sa=X&ved=0ahUKEwidk-m6g9_eAhUFmVkKHa-mAZgQ6AEIJjAA#v=onepage&q=tipos%20de%20alergia&f=false



68

21. Lemmel Juan. Conservantes tipos y sistemas de conservación. OFFARM.2008;

27(1):

22. OCW: Open Course Ware – Instituto tecnológico de Massachusetts (MIT) .

[Internet]. País Vasco – España 2008[2015; citado 18 Nov 2018]. Disponible en:


23. Vila Jato José Luis. Tecnología farmacéutica. Volumen II. España. Editorial Síntesis

S.A. 2001. Disponible en:

https://www.ucursos.cl/usuario/c25b93f7ec03b9603ab499e3f1f7c8eb/mi_blog/r/Te

cnologia.Farmaceutica2_medilibros.com.pdf

24. Personal de Libertad de Información, Administración de Alimentos y Medicamentos.

Pautas de la FDA. [Internet]. Guía de la FDA para la industria: productos

farmacéuticos estériles producidos por procesamiento aséptico: buenas prácticas de

fabricación actuales. .Estados Unidos. septiembre de 2004 [2018; citado 18 Nov


http://academy.gmp-

compliance.org/guidemgr/files/ASEPT_PROCESS_5882FNL.PDF

25. Harris Daniel C. Análisis químico cuantitativo [Internet]. 3era ed. Barcelona –

España; Editorial Reverté.2007 [2007; citado 22 nov 2018 ]. Disponible en:

https://books.google.com.ec/books?id=H-

_8vZYdL70C&printsec=frontcover&hl=es&source=gbs_ge_summary_r&cad=0#v

=onepage&q&f=false.

26. Barquero Quiróz M. Mecanismos y aplicaciones de la Cromatografía líquida de alto

desempeño. [Internet]. 1era ed. Costa Rica. Editorial Universitaria.2004 [2004;

citado 22 nov 2018 ]. Disponible en:

https://books.google.com.ec/books?id=Q6UlxfaxvkIC&printsec=frontcover&dq=cr

omatografia+de+liquidos+de+alta+resolucion&hl=es&sa=X&ved=0ahUKEwie2bL

sy-

jeAhWuwVkKHVkuDIcQ6AEILTAB#v=onepage&q=cromatografia%20de%20liq

uidos%20de%20alta%20resolucion&f=false

27. Macouzet O.C. Anestesia local en Odontología. México. Editorial El Manual

Moderno. 2005


https://www.ucursos.cl/usuario/c25b93f7ec03b9603ab499e3f1f7c8eb/mi_blog/r/Tecnologia.Farmaceutica2_medilibros.com.pdf

https://www.ucursos.cl/usuario/c25b93f7ec03b9603ab499e3f1f7c8eb/mi_blog/r/Tecnologia.Farmaceutica2_medilibros.com.pdf

http://academy.gmp-compliance.org/guidemgr/files/ASEPT_PROCESS_5882FNL.PDF

http://academy.gmp-compliance.org/guidemgr/files/ASEPT_PROCESS_5882FNL.PDF

https://books.google.com.ec/books?id=H-_8vZYdL70C&printsec=frontcover&hl=es&source=gbs_ge_summary_r&cad=0#v=onepage&q&f=false



https://books.google.com.ec/books?id=Q6UlxfaxvkIC&printsec=frontcover&dq=cromatografia+de+liquidos+de+alta+resolucion&hl=es&sa=X&ved=0ahUKEwie2bLsy-jeAhWuwVkKHVkuDIcQ6AEILTAB#v=onepage&q=cromatografia%20de%20liquidos%20de%20alta%20resolucion&f=false





69

28. Días de Andrade Eduardo. Terapéutica medicamentosa en odontología. 3 ed. Sao

Paulo: Artes médicas. 2014

29. Fuentes, F.et Al. Dental local anesthesia and is influence on dental developmental

abnormalities. Systematic review of the literature. Int. J. Odontostomat. 2015;

9(2):185-190

30. Nema Sandeep, Ludwing John. Pharmaceutical Dosage Forms - Parenteral

Medications. [Internet]. 3era ed. New York.CRC press, 2016 [2016; citado 06 mar

2019]. Disponible en:

https://books.google.com.co/books?hl=es&lr=&id=Hkm3BgAAQBAJ&oi=fnd&pg

=PA287&dq=plastic+and+glass+cartridges+for+dental+anesthesia&ots=pkzilGtBS

5&sig=OUjLIwyoM1JEvKpGd2KSfsEECD4#v=onepage&q=plastic%20and%20gl

ass%20cartridges%20for%20dental%20anesthesia&f=false

31. Robert M Jung, Magdalena A Rybak, Paweł T Milner, Natalia Lewkowicz. Local

anesthetics and advances in their administration – an overview Int. Journal of Pre-

Clinical and Clinical Research. 2017; 11(1): 94 – 101

32. Meechan JG, McCabe JF, Carrick TE.. Plástic dental local anaesthetic cartridges: a

laboratory investigation Int. Br Dent J. 1990; 21(2):54

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Meechan%20JG%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2390388

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McCabe%20JF%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2390388

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Carrick%20TE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=2390388

70

9. ANEXOS

Anexos 1. Uso de Laboratorio de alimentos OPS. FCQ.UCE

71

Anexos 2. Certificado del laboratorio de Cromatografía - Área de alimentos OSP

FCQ. UCE

72

CODIFICACIÓN DE LAS MUESTRAS

Anestésicos: Lidocaína (A); Mepivacaína (B); Articaína (C)

Número de Lote: 1, 2, 3

NÚMERO TOTAL

DE MUESTRAS ANESTÉSICOS

NÚMERO DE

LOTE

CÓDIGO DE MUESTRAS

1 A 1 AL 1SP A1

2 A 1 AL 1SP A2

3 A 1 AL 1SP A3

4 B 1 AL 1SP B1

5 B 1 AL 1SP B2

6 B 1 AL1SP B3

7 B 1 AL 1SP B4

8 C 1 AL 1SP C1

9 C 1 AL 1SP C2

10 C 1 AL 1SP C3

11 A 2 AL 2SP A1

12 A 2 AL 2SP A2

13 A 2 AL 2SP A3

14 B 2 AL 2SP B1

15 B 2 AL 2SP B2

16 B 2 AL 2SP B3

17 B 2 AL 2SP B4

18 C 2 AL 2SP C1

19 C 2 AL 2SP C1

20 C 2 AL 2SP C3

21 A 3 AL 3SP A1

22 A 3 AL 3SP A1

23 A 3 AL 3SP A3

24 B 3 AL 3SP B1

25 B 3 AL 3SP B2

26 B 3 AL 3SP B3

27 B 3 AL 3SP B4

28 C 3 AL 3SP C1

29 C 3 AL 3SP C2

30 C 3 AL 3SP C3

Anexos 3. Ficha de manejo de recolección de datos

73

Anexos 4. Solicitud. Eliminación de desechos - Clínica Integral FOUCE

74

Anexos 5. Idoneidad, ética y experticia del estudio de la investigadora

75

Anexos 6. Idoneidad ética, experticia del tutor

76

Anexos 7. Declaración de conflicto de interés por parte del tutor

77

Anexos 8. Declaración de conflicto de interés por parte del investigador

78

Anexos 9. Certificado de no duplicidad del tema

79

Anexos 10. Certificado de viabilidad ética

80

Anexos 11. Renuncia de derechos de autor – Ing. Estadístico

81

Anexos 12. Certificado Sistema de Antiplagio

82

Anexos 13 Resultado –Análisis URKUND

83

Anexos 11. Certificado - Abstract

universidad central del ecuador facultad de … · 2019-04-25 · de anestésicos locales de uso...

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