Visión actualizada de Visión actualizada de la antiagregación en la antiagregación en Cardiopatía Cardiopatía IsquémicaIsquémicaMiércoles 21 de NovbreSalón de Actos 8:30-9:00 horas.

Ponente: Dra. Elvira Marco Francés.FED Cardiología.Servicio de Medicina Interna.Hospital Verge dels Lliris.Departament d’Alcoi.

EMFHVDLLA2012European Heart Journal (2011) 32, 2922–2932

Fármacos antiplaquetarios

EMFHVDLLA2012European Heart Journal (2011) 32, 2922–2932

Cardiopatía isquémica:diversas opciones y diversos escenarios

Fármacos antiplaquetarios:- COX-1 inhibidores (AAS)- P2Y12 inhibidores (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)- Glicoproteína IIb/IIIa antagonistas (abciximab, eptifibatide, tirofibán)

Cuadro clínico:-Angina estable-SCACEST-SCASEST

Estrategia:-Conservador-Invasiva

-PCI-Cirugía

Comorbilidad-Edad avanzada-Insuficiencia renal-DM-ACVA previo-Peso

EMFHVDLLA2012

Riesgo de sangrado

Diversos scores de riesgo– CRUSADE– ACUITY-HORIZONS– ACTION– OTROS

EMFHVDLLA2012

Riesgo de sangrado

EMFHVDLLA2012

CRUSADE: Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress Adverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines.

Clasificacion del riesgo hemorrágico según el registro CRUSADE (algoritmo usado para determinar la clasificacion de riesgo CRUSADE de hemorragia mayor intrahospitalaria)

Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55

CRUSADE Bleeding Score

EMFHVDLLA2012

Predicted probability of in-hospital major bleeding across the spectrum of CRUSADE bleeding score in the derivation cohort.

Rate of major bleeding across CRUSADE bleeding score risk groups in the derivation and validation cohorts:

Muy bajo riesgo <=20Bajo riesgo 21-30

Moderado riesgo 31-40Alto riesgo 41-50

Muy alto riesgo >51

Aspirina: SCA

EMFHVDLLA2012

Death, myocardial infarction, and major bleeds at the end of study medication in four randomized trials of aspirin (filled bars) vs. control (open bars).NNT = number of patients who needed to be treated to avoid one event.

European Heart Journal (2007) 28, 1598–1660

AAS: Prevención primaria / secundaria

EMFHVDLLA2012

European Heart JournaL (2011) 32, 2922–2932

Reducción de eventos con AAS

EMFHVDLLA2012European Heart Journal (2011) 32, 2922–2932

Lancet 2009; 373:1849- 60

Dosis AAS

EMFHVDLLA2012

Dosis bajas Las dosis bajas misma eficacia que dosis mayores y menos intolerancia gastrointestinal

Indicaciones AAS

EMFHVDLLA2012

Angina estable: 75 mg/día de forma indefinida (IA)

SCASEST: Dosis de carga de 150-300 mg seguido de 75-100 mg/día de forma indefinida (IA).

SCACEST: Dosis de carga de 150-300 mg seguido de 75-100 mg/día de forma indefinida (IB).

Clopidogrel con AAS en SCASEST:Estudio CURE

EMFHVDLLA2012

N Engl J Med 2001;345: 494-502

11,4%

9,3%

20% RRR

1256 ptes con SCASEST:

Comparar clopidogrel (dosis de carga de 300 mg seguido de75 mg/día) vs placebo, asociado a AAS.

Clopidogrel: Dosis altas vs dosis convencional

ARMYDA-2

EMFHVDLLA2012

4%

12%

Primary study end point (30-day occurrence of death, myocardial infarction, or target vessel revascularization) in patients receiving the 600-mg versus the 300-mg loading regimen of clopidogrel.

Patti G et al. Circulation 2005;111:2099-2106

En la estrategia invasiva se recomienda dosis de carga de 600 mg (IB)

255 ptes dirigidos a PCI:600 mg vs 300 mg de dosis de carga 4-8 h antes del procedimiento

Clopidogrel: Dosis altas vs dosis convencional

CURRENT -OASIS 7

EMFHVDLLA2012Ratios for the Primary Outcome at 30 Days

N Engl J Med 2010;363:930-42

25.086 ptes con SCA dirigidos a estrategia invasiva:- doble dosis clopidogrel (carga 600 mg, 150 mg/d días 2-7, 75 mg/d) vs convencional (carga 300 mg, 75 mg/d)- AAS a dosis alta (300-325 mg/d) vs dosis baja (75-100 mg/día)End point: muerte CV, IAM o ACV a los 30 días

Clopidogrel: Dosis altas vs dosis convencional

CURRENT -OASIS 7

EMFHVDLLA2012

Menor trombosis del stent: 1,6% vs 2,3%RRR 32%

CURRENT-OASIS 7

EMFHVDLLA2012

Clopidogrel + AAS en IAMEST

EMFHVDLLA2012

COMMIT

45.852 ptes con sospecha de IAM (93% con IAMEST o BRI):-AAS (162 mg/d) + clopidogrel (75 mg/d) vs AAS + placebo

-Duración: hasta el alta o 4 semanas.

-End point combinado de muerte, reinfarto,o ACV.

The Lancet 2005; 366: 1607-21

Clopidogrel + AAS en CI crónica

EMFHVDLLA2012

CHARISMA15.603 ptes de alto riesgo para eventos aterotrombóticos (enfermedad CV evidente o múltiples FRCV): Clopidogrel + dosis baja de AAS vs placebo + dosis bajas de AAS. Seguimiento de 28 meses.End point primario: combinado de muerte CV, IAM o ACV

-Clopidogrel + AAS no fue más efectivo de forma significativa que AAS sólo en reducir el end point primario.

-Tendencia a beneficio con clopidogrel en pacientes con aterotrombosis sintomática , pero tendencia a empeoramiento en los pacientes con múltiples FRCV .

NEJM 2006, 354: 1706-17

Indicaciones clopidogrel Angina estable: Intolerancia o alergia a AAS (IIaB).

PCI en CI estable: Dosis de carga de 300-600 mg, dosis de mantenimiento 75 mg/día. Duración según stent.

SCA con estrategia invasiva: Dosis de carga de 600 mg y mantenimiento 75 mg/día 12 meses.

SCACEST (IC) SCASEST (IB)

SCASEST estrategia conservadora: Carga 300 mg y luego 75 mg/día.

SCACEST y trombolisis: Carga 300 mg (<75 años) y mantenimiento 75 mg/día (IA). 12 meses.

EMFHVDLLA2012

EMFHVDLLA2012

• Doble antiagregación plaquetaria con AAS y clopidogrel en SCA y en PCI ha reducido signficativamente los eventos aterotrombóticos, pero aún así, muchos pacientes continuan presentando eventos recurrentes .

• Limitaciones del clopidogrel:– Modesto efecto antiplaquetario– Retraso en el inicio de acción– Importante variabilidad interpacientes

Nuevos antiagregantes: Prasugrel y Ticagrelor

EMFHVDLLA2012

PRINCIPLE-TIMI 44 ONSET-OFFSET

Circulation 2007; 116:2923-32 Circulation 2009; 120: 2577-85

Prasugrel: TRITON study

EMFHVDLLA2012 N Eng J Med 2007; 357:2001-2015

- 13.608 ptes con SCA de moderado-alto riesgo dirigidos a PCI: Prasugrel (carga 60 mg, 10 mg) vs clopidogrel (carga 300 mg, 75 mg/día).-End point primario: combinado muerte CV, IAM no fatal y ACV no fatal.-Criterio de exclusión: toma previa de clopidogrel

RRR 19%

TRITON-TIMI 38

EMFHVDLLA2012

Cumulative Kaplan–Meier Estimates of the Rates of Key Study End Points during the Follow-up Period.

N Eng J Med 2007; 357:2001-2015

EMFHVDLLA2012

Hazard Ratios and Rates of the Primary End Point, According to Selected Subgroups of Study Patients

EMFHVDLLA2012

EMFHVDLLA2012 (Circulation. 2008;118:1626-1636.)

Prasugrel y DM: subgrupos

EMFHVDLLA2012 Subgroups among subjects with DM. BMS indicates bare metal stents only; DES, at least 1 drug-eluting stent; GPI, GPIs used during index hospitalization; and CrCl, creatinine clearance

Tipos DM y Prasugrel

EMFHVDLLA2012

Reduction in the primary end point (cardiovascular death/nonfatal MI, nonfatal stroke) by diabetes status and treatment group. Pras indicates prasugrel; clop, clopidogrel

Prasugrel en SCA con tto médico:TRILOGY-ACS

EMFHVDLLA2012

7243 ptes, <75 años, con SCASEST: AAS + prasugrel 10 mg vs AAS + clopidogrel 75 mg. 2083 ptes >=75 á, 5 mg prasugrelEnd point primario: combinado de muerte CV, IAM o ACV.Seguimiento: 30 meses.

NEJM Sept 2012

Prasugrel en SCA con tto médico:TRILOGY-ACS

EMFHVDLLA2012 NEJM Sept 2012

En pacientes con angor inestable o IAMSEST el prasugrel no redujo de forma significativa el end point primario (combinado de muerte CV, IAM o ACV).

El riesgo de sangrado fue similar en ambos grupos, incluso en el grupo >= 75 años con reducción de dosis de prasugrel.

Seguridad en el paso de clopidogrel a prasugrel.

Indicaciones Prasugrel

EMFHVDLLA2012

SCA de moderado-alto riesgo con estrategia invasiva:IAMCEST en el momento del diagnóstico (IC).SCASEST sólo si PCI tras estudio de la anatomía coronaria (IB).

Dosis: carga de 60 mg y mantenimiento 10 mg/día

Subgrupos: Máximo beneficio en DMContraindicado en ACV previo, alto riesgo de sangrado.Precaución en edad avanzada y bajo peso (5 mg/d ¿?).No toma previa de inhibidores P2Y12

Ticagrelor: ESTUDIO PLATO

EMFHVDLLA2012

• Comparar ticagrelor (carga 180 mg seguido de 90 mg/12 h) vs clopidogrel (carga 300-600 mg, seguido de 75 mg/día),

• 18.624 ptes con SCA (IAMCEST 37,5%).

• End point primario: combinado de muerte CV, IAM o ACV.

• Seguimiento: 12 meses.

Ticagrelor: PLATO study

EMFHVDLLA2012

Objetivo de eficacia primario (Objetivo compuesto de Muerte CV, IM e Ictus)

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Ticagrelor: PLATO study

EMFHVDLLA2012

Objetivo Primario de Eficacia a lo largo del tiempoObjetivo Primario de Eficacia a lo largo del tiempo

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Ticagrelor: PLATO study

EMFHVDLLA2012

Objetivos Secundarios de EficaciaObjetivos Secundarios de Eficacia

La tasa de ictus de Ticagrelor no fue diferente de clopidogrel (1,5% frente a 1,3%), P=0,225.

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Ticagrelor: PLATO study

EMFHVDLLA2012 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Ticagrelor: PLATO study

EMFHVDLLA2012Sangrados Mayores Totales Criterio PLATO

Objetivo Primario de SeguridadObjetivo Primario de Seguridad

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

PLATOPLATO: Principales eventos adversos: Principales eventos adversos

Pausas Ventriculares• No diferencias significativas en la tasa de manifestaciones clínicas de

bradiarritmia (síncope o implante MP).

• Monitorización por Holter de Pausas Ventriculares de ≥ 3 seg:

– 1ª Semana 84/1451 (5,8%) en grupo ticagrelor vs 51/1415 (3,6%) (p=0,01).

– A los 30 días 21/985 (2,1%) en grupo ticagrelor vs 17/1006 (1,7%) (p=0,52).

• Raramente asociadas a síntomas.

Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.

Disnea

Mas frecuente en el brazo de ticagrelor:

13,8% versus 7,8% (IC95%: 1,68-2,02; p<0,001)

Baja interrupción del tratamiento por disnea:

0,9% versus 0,1% (IC95%: 3,41-11,01 ; p< 0,001)

Aproximadamente sólo 1/100 discontinuaron el tratamiento por disnea.

Episodios leves a moderados y con duración menor a una semana.

PLATOPLATO: Principales eventos adversos: Principales eventos adversos

Ticagrelor: Estrategia de manejo

EMFHVDLLA2012

Cumulative incidence of primary composite of cardiovascular death, myocardial infarction (MI), and stroke in ticagrelorand clopidogrel groups in patients intended for invasive and non-invasive management at time of randomisation

Cumulative incidence of total mortality in ticagrelor and clopidogrel groups in patients intended for invasive andnon-invasive management at time of randomisation

BMJ 2011;342:d3527

NINI

Subgrupos ticagrelor

EMFHVDLLA2012

Eur Heart J 2010; 31:3006-16 Circulation 2012; 2914-21

Mejor ticagrelor en DM, independiente de la estrategia.

Sangrado similar a clopidogrel independiente del antecedente de ACV previo.

Indicaciones Ticagrelor SCACEST (IB) y SCASEST (IB) en el momento del diagnóstico.

Dosis de carga de 180 mg seguido de 90 mg/12 h durante 12 meses.

Subgrupos: – Todos los SCA independiente de la estrategia a seguir.– Se puede usar en ACV previo y en pretratados con clopidogrel.– No si alto riesgo de sangrado, disfunción hepática grave

interacciones farmacológicas (inhibidores o inductores de CYP3A4.

EMFHVDLLA2012

Trombosis de stent

EMFHVDLLA2012

Reducción en la tasa de trombosis de stent con fármacos antiplaquetarios más potentes

JACC 2010; 55: 2272

Sangrado

EMFHVDLLA2012

Sangrado mayor

EMFHVDLLA2012

Antiplaquetarios en el SCA

EMFHVDLLA2012

Antiplaquetarios en insuficiencia renal

EMFHVDLLA2012

EMFHVDLLA2012

IAMCEST

Estrategia conservadora+/- fibrinolisis

Estrategia invasiva

NO riesgo alto de sangrado

Ictus previo o <60 kg o >75 á

PRASUGREL TICAGRELOR

Riesgo alto de sangrado>80 á, HTC<34%, ACO, vasculopatía periférica, acceso femoral, ictus previo, HTA severa, antec. hemorrágicos, neoplasia activa, IRC severa, IQ reciente o inedulible.

CLOPIDOGREL

IAM extensoECG:I AM anterior (>3 deriv) o inferoposterior

Cate: Arteria proximal (arteria extensa)

IAM no extenso

No ictus previo y >60 kg y <=75 á(individualizar en DM>75 á)

EMFHVDLLA2012

SCASEST

Moderado-bajo riesgoAlto- moderado riesgoAlteraciones ST, aumento troponina 10x, angor refratario, ICC,…

NO riesgo alto de sangrado

Ictus previo o <60 kg o >75 á

PRASUGREL TICAGRELOR

Riesgo alto de sangrado>80 á, HTC<34%, ACO, vasculopatía periférica, acceso femoral, ictus previo, HTA severa, antec. hemorrágicos, neoplasia activa, IRC severa, IQ reciente o inedulible.

CLOPIDOGREL

Estrategia invasiva Estrategia conservadora

No ictus previo y >60 kg y <=75 á (individualizar en >75 á)

DM No DM

Valorar ticagrelor en IR

Inhibidores de GP IIbIIIa

EMFHVDLLA2012

No se deben usar hasta después de la angiografía, cuando la existencia de trombo o la extensión de la enfermedad lo justifique previo a PCI (IIIA).

Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55

Tto previo con inhibidor de P2Y12: Valorar beneficio / riesgo

Abciximab mejor que tirofiban a los 30 días, pero igual a los 6 meses. Otros estudios sin diferencias (eptifibatide no comparado).

Es razonable administrarlo en PCI de alto riesgo, con AAS e inhibidor de P2Y12 (SCASEST con riesgo alto de IAM durante el procedimiento si no tienen riesgo alto de hemorragia). (IB)

EMFHVDLLA2012

Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ. Thromb Haemost 2010; 103: 1128-35

Tratamiento antiplaquetario¿Cuánto tiempo?

EMFHVDLLA2012

AAS: a largo plazo, independiente de la estrategia de tratamiento (IA)

Inhibidor P2Y12: Añadir lo antes posible y mantener durante un año excepto contraindicación (IA). Se desaconseja la interrupción (IC).

Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55

Interrupción del tto antiplaquetario

EMFHVDLLA2012

CABG: 5 días para clopidogrel y ticagrelor (1-3 días en PLATO), 7 días para prasugrel

Tto doble crónico: 12 meses. En la cirugía con riesgo de sangrado ligero-moderado animar a que se intevenga con doble antiagregación.

El tto puente con HBPM: no hay evidencia. En pacientes de muy alto riesgo cambiar antes de la cirugía a inhibidores GPIIbIIIa (vida media corta y efecto reversible), aunque tampoco hay evidencia.

Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55

EMFHVDLLA2012

Estrategia invasiva en el SCASEST: ¿a quién (si no a todos), cuándo y cómo?

EMFHVDLLA2012

Estrategia invasiva (angiografía con intención de PCI o CABG) mejor que tto conservador.

Adecuada estratificación de riesgo:GRACE scoreFunción renal

GRACE score

EMFHVDLLA2012Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55

EMFHVDLLA2012

Enfermedad renal crónica en SCASEST

EMFHVDLLA2012Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55

EMFHVDLLA2012

¿Cuándo?

EMFHVDLLA2012

< 2 h

EMFHVDLLA2012Rev Esp Cardiol. 2012;65(2):173.e1-e55