was haben hormone mit mathematik zu tun? · der weibliche hormonzyklus matheon zeitlich exakt...

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Was haben Hormonemit Mathematik zu tun?

Dr. Susanna Roblitz Zuse-Institut BerlinComputational Systems Biology Group

Zuse Institute Berlin (ZIB)Takustr. 7

14195 Berlin

Forschungszentrum

Matheon

14. Januar 2015

Motivation

Hormonzyklus 2 Susanna Roblitz

Der weibliche Hormonzyklus

Matheon

zeitlich exakt aufeinanderabgestimmte physiologoischeVorgange

I Follikelreifung

I Ovulation und Befruchtung

I Bildung des Gelbkorpers

I Einnistung des Embryos indie Gebarmutterschleimhaut(Endometrium)

⇒ Steuerung durch Hormone

(http://www.websters-online-dictionary.org/definitions/Menstrual Cycle)


Unfruchtbarkeit

Matheon

I Anteil der Paare mit unerfulltem Kinderwunsch in Europa:

12− 15%

I Jahrliche Kosten fur das Gesundheitswesen in Europa:

1.000.000.000 EUR

I Kosten fur einzelne Paare:

ca 10% des jahrlichen Einkommens

I okonomische und soziale Auswirkungen desBevolkerungsruckganges auf die Gesellschaft


Hormonelle Storungen

Matheon

50% der Ursachen gehen auf gesundheitliche Probleme der Frauzuruck, davon 40% auf endokrinologische (hormonelle) Storungen

I PCOS (Polyzystisches Ovar-Syndrom):haufigste Ursache fur Hyperandrogenismus, Zyklusstorungen undUnfruchtbarkeit (4-12% der Frauen im gebarfahigen Alter)

I Endometriose (Gebarmutterschleimhaut außerhalb der Gebarmutterhohle):betrifft 40% der unfruchtbaren Frauen im gebarfahigen Alter

I Hyperprolaktinamie (Erhohung des Prolaktinspiegels im Blut):bei 20% der Frauen mit Reproduktionsstorungen beobachtet

I Umweltfaktoren: Rauchen, Ubergewicht


Reproduktionsmedizin

Matheon

Moderne medizinische Methoden haben die Chancen auferfolgreiche Fortpflanzung erheblich erhoht:

I In-vitro-Fertilisation (IVF)

I Intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI)

Erfolgsraten: ca. 35%

Erhebliche Schwankungen zw. Kliniken aufgrund unterschiedlicherBehandlungsstrategien!

Ziel: Bereitstellung einer Modell-gestutzten Entscheidungshilfe furReproduktionsmediziner

I besseres Verstandnis der hochgradig komplexen Vorgange

I Simulation und Optimierung von Behandlungsstrategien amComputer (kostengunstig und effizient)


PAEON

Matheon

PAEON: Modellbasierte Berechnung von Behandlungen furendokrinologische Erkrankungen in Bezug auf Unfruchtbarkeit

I 3-jahriges EU-Projekt

I EntwicklungpatientenspezifischerModelle

I Kooperationspartner:Universitat ”LaSapienza”Rom,Hochschule Luzern,Universitatsspital Zurich,Med. Hochschule Hannover


Zielstellung

Matheon

Schritt 1

I ein Modell fur den idealisierten Zyklus einer gesunden Frau

I Berechnung von Hormonprofilen und Follikelentwicklung uberdie Zeit

Schritt 2I Durchfuhrung von Parameterstudien

I Unterschiede zwischen IndividuenI Ursachen von FehlregulationenI Einfluss außerer Faktoren

I Simulation von Behandlungsoptionen


Der systembiologische Ansatz

Matheon

I Zyklus als komplettes System statt Fokussierung auf einzelneKomponenten

I Wie beeinflussen sich die einzelnen Komponenten?

I Wie lassen sich komplexe Mechanismen vereinfacht darstellen?

Mathematische Aufgabe:

Realität

Modell

Simulation

I Modellentwicklung und Parametrisierung , so dass dieSimulationsergebnisse zu gegebenen Messdaten passen


Experimentelle Daten


Daten fur einen ungestorten Zyklus

Matheon

−10 0 10 20 30 400

20

40

60

80

100

IU/L

LH

−10 0 10 20 30 400

5

10

15

20

IU/L

FSH

−10 0 10 20 30 400

100

200

300

400

500

pg/m

l

E2

−10 0 10 20 30 400

5

10

15

20

25

30

ng/m

l

P4

Messwerte von 12 Frauen uber einen Zyklus (Pfizer R&D)


Einzeldosierung von Nafarelin

Matheon

4 5 6 7 8 90

0.5

1

1.5

2

2.5

4 5 6 7 8 90

50

100

150

4 5 6 7 8 95

10

15

20

25

30

35

40

Nafarelin LH FSH

4 5 6 7 8 90

50

100

150

200

250

300

4 5 6 7 8 90.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1

GnRH-Agonist: Aktivierung

von GnRH-Rezeptoren fuhrt

zu (anfanglich) erhohter

Ausschuttung von FSH

und LH, gefolgt von einem

Abfall in der Gonadotropin-

freisetzung verursacht durch

Rezeptor-DownregulationE2 P4


Einzel- und Mehrfachdosierung von Cetrorelix

Matheon

0 20 40 600

5

10

15

20

25

0 20 40 60 800

2

4

6

8

Cetrorelix LH

0 20 40 602.5

3

3.5

4

4.5

5

5.5

6

6.5

0 20 40 60 800

50

100

150

GnRH-Antagonist:

kompetative und re-

versible Bindung an

GnRH-Rezeptoren,

sofortiger Abfall

der Gonadotropin-

Freisetzung

FSH E2


Typische Probleme

Matheon

I unterschiedliche physikalische Einheiten, manchmal nichteinmal konvertierbar

I fehlende Angaben zu Messfehlern

I fehlende Information uber den Zyklustag

I gemittelte Daten fur Frauen mit unterschiedlicher Zykluslangeoder in verschiedenen Zyklusstadien

die ideale Messung: Daten fur eine einzelne Frau mit Angabe derZykluslange, des Zyklusstadiums (Tage seit der letztenMenstruation) und der Messfehler


Mathematische Modellierungin der Biologie


Modellierung

Matheon

Validierung

Kalibrierung

Konstruktion

experimentelles

konzeptionelles

Modell

Modell

ModellmathematischesInterpretation


Modelle

Matheon

I konzeptionelles Modell: Formulierung spezifischerVorhersagen uber das Verhalten des biologischen Systemsunter bestimmten externen Bedingungen (Hypothesen)

I experimentelles Modell: in vitro und in vivo Modelle askontrollierte Vereinfachungen des zu untersuchenendenProzesses, unter der Annahme dass

a) die modellierten Prozesse fundamental ahnlich sind zu denenim Menschen

b) die untersuchten Parameter wichtiger sind als konstantgehaltene oder nicht gemessene Großen

c) die Auswirkungen extremer Veranderungen die normalePhysiologie widerspiegeln

I mathematisches Modell: in silico Formalisierung eineskonzeptionellen Modells mittels Variablen, Regeln(Funktionen) und Parametern, das die Simulation vonExperimenten und die Vorhersage von Ergebnissen ermoglicht


Allgemeiner Modellierungsablauf

MatheonValidierung

Kalibrierung

Konstruktion

experimentelles

konzeptionelles

Modell

Modell

ModellmathematischesInterpretation

1. KonstruktionI Formulierung der ModellannahmenI Auswahl relevanter Komponenten und AbhangigkeitenI Ubersetzung in mathematische Formeln

2. KalibrierungI Parameteridentifizierung anhand von Messdaten

3. ValidierungI keine Ubereinstimmung zwischen Modell und Daten →

Verfeinerung des Modells anhand zusatzlicher MessdatenI Ubereinstimmung zwischen Modell und Daten →

Untersuchung des Systemverhaltens unter verschiedenenBedingungen (Sensitivitatsanalyse, Stabilitat, Robustheit)


Herausforderung

Matheon

Integration experimenteller Daten zu einem Systemverstandnis aufverschiedenen Zeit- und Langenskalen

10

−11

−15

10

tim

e [sec]

length [m]

910

cells

molecules

genes

proteins

organelles

310

society

organs

tissue

organism


Herausforderung

MatheonDie meisten biologischen Prozesse sind hochgradig nicht-linear und

zeigen daher nicht-offensichtliche Verhaltensmuster, z.B.

k3

k0

k2 ,S

k1

B

P

ST

T

P

k5

k4

0 5 1010

−1

100

101

102

103

time

P0 5 10 15 20

0

100

200

300

400

Signal

Re

sp

on

se

(p

)

Bistabilitat Ultrasensitivitat

X

Y YP

R RP

k3

k5

2’k

k0

S k1

k2

k

k

4

6

0 10 20 30 40 500

1

2

3

4

5

6

X

YP

RP

Oszillationen


Schwierigkeiten und Einschrankungen

Matheon

“Ein (mathematisches) Modell sollte so einfach wie moglichsein, aber nicht einfacher.”

(A. Einstein)

I Erhohung der Komplexitat eines Modells bedingt einenAnstieg in der Anzahl (unbekannter) Modellparameter undsomit eine Steigerung der Unsicherheit der Vorhersagen

I zu einfache Modelle verlieren ihre Vorhersagefahigkeit

Das Studium komplexer, nicht-linearer Systeme erfordertfortgeschrittene analytische und numerische mathematische

Methoden !


Modellentwicklung fur denHormonzyklus


Kompartimente und Komponenten

MatheonKompartimente: Hypophyse, Hy-pothalamus, Blut, Eierstocke,GebarmutterKomponenten:

I Estradiol E2

I Progesteron P4

I Inhibin A und B

I LH + Rezeptorbindung

I FSH + Rezeptorbindung

I GnRH + Rezeptorbindung

I 6 follikulareEntwicklungsstadien

I 6 luteale Stadien(Gelbkorper CL)

HYPOTHALAMUS

PITUITARY

CORPUS LUTEUM

OVARIES

inhibin

activin

follistatin

FSH

LH

GnRH

estradiol

progesterone

estradiol

progesterone

TEUM

ovulation


Gewohnliche Differentialgleichungen

MatheonDie zeitliche Veranderung einer Komponente wird modelliert als

d

dtKomponente(t) = Synthese(t)− Abbau(t)

AbbauSynthesedK/dt

Mathematische Formulierung als Anfangswertproblem:

y ′(t) = f (y(t), u(t), p, t), y(t = 0) = y0

y(t): Systemzustandu(t): zeitabhangiger Inputp: Parametert: Zeitgekoppeltes System von gewohnlichen Differentialgleichungen


Modellierung chemischer Reaktionskinetik

Matheon

[Pivonka et al., InTech 2014]

extrazellularer Bindungsprozess:

Ligand+Rezeptorkon

GGGGGGGAKomplex

Komplexkonzentration alsInput-Signal

Massenwirkungsgesetz: Die Reaktionsrate ist proportional zumProdukt der Konzentrationen der Reaktanten.



Matheon

konstante Produktion

kprod

GGGGGGGGAX

X ′ = kprod

X (t) = X0 + kprodt 0 5 100

0.5

1

1.5

2

concentration of X

reaction r

ate

0 5 100

5

10

15

20

time

concentr

ation o

f X

linearer Zerfall

Xkdeg

GGGGGGGGA

X ′ = −kdegX

X (t) = X0 exp(−kdegt) 0 5 10−20

−15

−10

−5

0

concentration of X

reaction r

ate

0 5 100

0.2

0.4

0.6

0.8

1

time

concentr

ation o

f X



MatheonHomodimerisation

X + Xkon

GGGGGGGAX2

X ′ = −2kon · X · X

X ′2 = 2kon · X · X0 5 10

0

50

100

150

200

concentration of X

rea

ctio

n r

ate

0 5 100

0.2

0.4

0.6

0.8

1

time

co

nce

ntr

atio

ns

X

X2

Heterodimerisation

X + Ykon

GGGGGGGAXY

X ′ = Y ′ = −kon · X · Y

XY ′ = kon · X · Y0

510

0

5

100

50

100

150

200

XY

reaction r

ate

0 5 100

0.5

1

1.5

2

time

concentr

ations

X

Y

XY


Hill-Funktionen

Matheon

Stimulationpositive Hill-Funktion

H+(S(t),T , n) :=S(t)n

S(t)n + T n

TSHtL

m

H+HSHtL,T,nL

n=10

n=5

n=2

Inhibierungnegative Hill-Funktion

H−(S(t),T , n) :=T n

S(t)n + T n

TSHtL

m

H-HSHtL,T,nL

n=10

n=5

n=2


Beispiel: Modellierung von LH

Matheon

Die LH-Synthese in der Hypophyse wird stimuliert durch Estradiolund inhibiert durch Progesteron.

Progesterone

Estradiol

LH Pituitary

Die Freisetzung von LH ins Blut wird stimuliert durch denGnRH-Rezeptor-Komplex, falls dieser eine bestimmteSchwellwertkonzentration uberschreitet.

LH SerumLH Pituitary

GnRH−R complex


Beispiel: Modellierung von LH

Matheon

Progesterone

Estradiol

LH Pituitary LH Serum

GnRH−R complex

SynLH(t) = (bSynLH + mE2 · H+(E2,TE2; nE2)) · H−(P4,TP4; nP4)

RelLH(t) = (bRelLH + mGnRH-R · H+(GnRH-R,TGnRH-R, nGnRH-R)) · LHPit(t)

d

dtLHPit(t) = SynLH(t)− RelLH(t)

d

dtLHblood(t) =

1

VbloodRelLH(t)− kon · LHblood · RLH − c · LHblood


Aktuelles Modell

Matheon

��

��

Lut1 Lut2Sc2OvFPrF

GnRH antagonist

CENTRAL COMPARTMENT

GnRH antagonist

DOSING COMPARTMENT

PERIPHERAL COMPARTMENT

GnRH antagonist

GnRH agonist

DOSING COMPARTMENT

GnRH Ant−RecComplex

inactive GnRH−Rec

complex

complex

active GnRH−Rec

active Ago−Rec

complex

GnRH agonist

CENTRAL COMPARTMENT

AF1 AF2 AF3 AF4 Sc1 Lut3 Lut4

inactive

GnRH Receptors

GnRH Receptors

active

inactive Ago−Rec

complex

GnRH (G)

Progesterone (P4)

Estradiol (E2)

Inhibin B (IhB)

Inhibin A (IhA)

effective IhA (IhA )e

free LH receptors

LH(R )

LH receptor complex

(LH−R)

desensitized rec.

LH,des

pit

pituitary LH

(LH )blood

serum LH

pit(FSH )pituitary FSH

blood(FSH )

serum FSH free FSH receptors

(R )FSH

FSH receptor complex

(FSH−R)

(R )

FSH,des(R )desensitized rec.

(LH )

(freq)

( s )

foll. LH sensitivity

(mass)GnRH mass

GnRH frequency

33(+8) ODEs, 114 Parameter, 63 identifizierbar [Roblitz et al. (2013)]


Mathematische Fragen

Matheon

1. numerische Losung des Differentialgleichungssystems

2. Parameteridentifizierung (inverses Problem)I Modell y(t, p) = [y1(t, p), . . . , yd(t, p)] ∈ Rd

I Parameter p = [p1, ..., pq] ∈ Rq

I Messdaten zkl ≈ yk(tl , p), k = 1, . . . , d , l = 1, . . . ,mk

‖F (p)‖22 =

d∑k=1

mk∑l=1

(zkl − yk(tl , p))2

2σ2kl

Methode der kleinsten Quadrate

Sonderfall:y(t, p) = A(t)p (linear)

hier:

y ′ = f (y , p), y(t0) = y0

(nicht-linear) 0 5 10 15−2

0

2

4

6

8

10

12

t

y

measurement values

model function

residues


Gauss-Newton Verfahren

Matheon

hier: nicht-lineare Modellfunktion y(t, p)

I Losung des nicht-linearen kleinste-Quadrate-Problems mittelseiner Gauss-Newton-Methode

‖F ′(p(k))∆p(k) + F (p(k))‖2 → min

p(k+1) = p(k) + λk∆p(k), k = 0, 1, 2, . . .

[Deuflhard: Newton Methods for Nonlinear Problems, 2004]

I Folge von linearen kleinste-Quadrate-Problemen

typisch fur biologische Systeme: F ′(p) hat keinen vollen Rang

I nur bestimmte Parameter konnen aus den gegebenenMessdaten identifiziert werden


Quantifizierung von Unsicherheiten

MatheonModell: y(t, p) = [y1(t, p), . . . , yd(t, p)] ∈ Rd

Parameter: p = [p1, ..., pq] ∈ Rq

Daten: zkl ≈ yk(tl , p), k = 1, . . . , d , l = 1, . . . ,mk

Berechnung der gemeinsamen Wahrscheinlichkeitsverteilungnach dem Satz von Bayes P(θ|z) ∝ P(z |θ)P(θ) mit Likelihood

P(z |θ) ∝ exp(−‖F (p)‖2

2

)= exp

(−

d∑k=1

mk∑l=1

(zkl − yk(tl , p))2

2σ2kl

)

[Eydgahi et al.,

Mol Sys Biol

9:644, 2012]


in-silico Experimente


Simulationsergebnisse

Matheon

I Simulation des ungestortenZyklus

0 10 20 300

50

100

150

mIU

/mL

LH

0 10 20 300

5

10

15

20

mIU

/mL

FSH

0 10 20 300

5

10

15

20

25

30

ng/m

L

P4

0 10 20 300

100

200

300

400

500

pg/m

L

E2

I Effekt derVerhutungspille

0 50 100 150 200 250 3000

20

40

60

80

100

120

day

LH P4 estrogens


Simulationsergebnisse

MatheonUntersuchung des Einflusses von Dosis und Gabezeitpunktbestimmter Medikamente

I Einfachdosis Agonist (Nafarelin)

−20 0 20 40 60 80 1000

50

100

150

200

day−20 0 20 40 60 80 1000

50

100

150

200

day−20 0 20 40 60 80 1000

50

100

150

200

day

I Mehrfachdosis Agonist(Nafarelin)

−20 0 20 40 60 80 100 120 1400

5

10

15

20

days

ng/m

L

datasimulated P4

I EinfachdosisAntagonist (Cetrorelix)

−30 −20 −10 0 10 200

100

200

300

days

pg/m

L

dataE2


Software


BioPARKIN

Matheonintegrierte Softwareumgebung zur Simulation undParameteridentifizierung in systembiologischen Modellen

http://bioparkin.zib.de


http://bioparkin.zib.de

Fazit

Matheon

Mathematische Modelle

I helfen bei der Formulierung von Hypothesen und der Planungvon Experimenten, die zur Unterscheidung verschiedenerMechanismen beitragen

I helfen dabei, die Wichtigkeit der angenommenenMechanismen fur die beobachteten Effekte zu bestimmen

I ermoglichen das Design optimaler Behandlungsstrategienmittels Parameter- und Sensitivitatstudien

→ Grundlage der computergestutzten Systembiologie


Vielen Dank fur die Aufmerksamkeit!

Kontakt:Susanna Roblitz: [email protected]

Zuse-Institut BerlinAG Computational Systems Biology

http://www.zib.de/numeric/csbGirls’ Day am 23.4.2015!


was haben hormone mit mathematik zu tun? · der weibliche hormonzyklus matheon zeitlich exakt...

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