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Prof. Dr. Jörg R. AschenbachInstitut für Veterinär-Physiologie

Wie gut kann die Leber regenerieren?

Zeus tied Prometheus to a tree and sent an eagle to eat his liver.

… Whatever part of Prometheus' liver the eagle ate during the day would grow back that night. This process continued until Herakles drove the eagle away and freed Prometheus.

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"Einmal hat mich ein Volkszählerzu quantifizieren versucht. Ichhabe seine Leber mit Fava-Bohnenund einem großen Amaroneverspeist.„

Thomas Harris:Das Schweigen der Lämmer

• Regenerationsformen

• Regenerationskapazität

• Regeneration der Leber• Aufbau der Leber• regenerative Pools• physiologische Leberregeneration• Leberregeneration nach Schädigung

• Fehlregeneration: Leberzirrhose

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Regenerationsformen

J.R. Aschenbach: Leber-Workshop, 6. Leipziger Tierärztekongress, 19. Januar 2012

Physiologische RegenerationErsatz von Zellen, die durch normalen „Verschleiß“ verloren gehen

Regeneration nach Gewebeschädigung (Pathologische Regeneration)Ersatz zur Heilung eines krankhaft bedingten, abnormen Zellverlustes oder Gewebedefekts

• Wundheilung• komplexe Regeneration

Ergebnis der RegenerationRestitutio ad integrum (Regeneration i.e.S.)

• vollständiger (vollwertiger) Zellersatz• volle Funktionsfähigkeit wieder erreicht

Reparatio• Defektheilung• Heilung durch Narbenbildung

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Regeneration vonKörperteilen


http://wackyworldofoz.wordpress.comwww.bio.davidson.edu

Unidirektionale Regeneration

Bidirektionale Regeneration

Chera S et al. (2009) Dev. Cell 17: 279-289

Die Fähigkeit zur epimorphenRegeneration ganzer

Körperteilen ist beim Säuger sehr begrenzt.

Die Fähigkeit zur epimorphenRegeneration ganzer

Körperteilen ist beim Säuger sehr begrenzt.

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Regeneratorische Kapazitätder Gewebearten


1. Labile Gewebe

• Erneuerungs-, Mauser-, Wechselgewebe• permanenter Zellersatz bei physiologischen Verschleiß

a) Stammzellspeicher (verschwindend geringe Mitoserate)b) Proliferationsspeicher (hohe Mitoserate)c) Differenzierungsspeicherd) Funktionsspeicher

• Oberflächen-/Drüsenepithel• Knochenmark• Lymphatisches Gewebe• Spermiogenese• Endometrium (zyklische Regeneration)

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Regeneratorische Kapazitätder Gewebearten


2. Stabile Gewebe• Expansionsgewebe• differenzierte, langlebige Zellen; reversibel postmitotisch

• LEBERZELLEN• Tubulusepithelzellen der Niere• exokrine und endokrine Drüsenzellen• Binde- und Stützgewebe• Endothel• glatte Muskelzellen

3. Permanentgewebe• Dauer-, Ruhegewebe• hohe zytoplasmatische und zytoarchitektonische Spezialisierung• irreversibel postmitotische Zellen

• Ganglienzellen des ZNS• Herz- und Skelettmuskulatur

Die Leber ist das einzige Organ bei höheren

Säugetieren, dass noch zum vollständig narbenfreien

Ersatz größerer Organteile in der Lage ist.




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Regeneratorische Kapazitätder Leber








Gut untersucht nach Hepatektomie

• Ausgangsvolumen der Leber wird wiederhergestellt (+/- 15%)

• geht von verschiedenen Zelltypen aus

• betrifft alle Zelltypen der Leber

• erfolgt außerordentlich schnellRatte: 7-14 Tage nach 2/3 HepatektomieMensch: 6-12 Monate nach 2/3 Hepatektomie



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Funktioneller Bau der Leber

J.R. Aschenbach: Leber-Workshop, 6. Leipziger Tierärztekongress, 19. Januar 2012http://www.mc.vanderbilt.edu

Glissonsche Trias

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Regenerationspools der Leber


Differenzierte Zellen

• (periportale) Hepatozyten• unipotent (bipotent)• ggf. Transdifferenzierung zu Cholangiozyten

• Cholangiozyten• unipotent

Vorläufer-/Stammzellen

• Ovalzellen (Hering‘s Kanal = terminale Ductuli biliferi)• bipotent ( => Hepatozyten & Cholangiozyten)

• Small hepatocyte/cholangiocyte precursor cells• unipotent

• eingewanderte Knochenmarks-Stammzellen• multipotent

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Physiologische RegenerationKonzept der „Streaming liver“


• Zellerneuerung aus periportalen Ovalzellen oder Hepatozyten• Wanderung der Hepatozyten vom Portalfeld zur Vene

• Dauer ca. 200 Tage (Mensch)• schneller nach Leberschädigung

• Für das Konzept spricht:• trophische Gliederung der Leber: Nährstoffgehalt und PO2 periportal höher• lückenlose Gewährleistung des Gallenabflusses• schnelle periportale Induktion des Zellzyklus

nach zentrilobulärer Schädigung

zusätzlich: Positions-unabhängige Teilung der Hepatozytenohne Wanderung

http://www.anatomie.net/histowebatlas

Zajicek , et al. (1985): The streaming liver. Liver 5:293-300.

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Regeneration nach Schädigung


Regeneration durch Replikation differenzierter Hepatozyten und GallengangszellenRatte partielle Hepatektomie, CCl4- und Paracetamol-Vergiftung Maus partielle Hepatektomie, CCl4-VergiftungMensch partielle Hepatektomie, Lebertransplantation in einen größeren Empfänger als Spender

Regeneration durch bipotenten Vorläuferzellen (Ovalzellen)Ratte Galactosamin Vergiftung, Allylalkohol Vergiftung (periportal), AlkoholabususMaus Galactosamin Vergiftung, Allylalkohol Vergiftung (periportal), CCl4-Vergiftung, Paracetamol

Vergiftung, AlkoholabususMensch Ductuläre Reaktionen in fortgeschrittenen Stadien der chronischen Hepatitis/Zirrhose,

Fettleber, kleinzellige Dysplasien, massive Nekrosen

Regeneration durch "small hepatocyte percursor cells"Ratte Galactosamin Vergiftung, Retrorsin-Vergiftung kombiniert mit 70% Hepatektomie

Santoni-Rugiu E, et al. (2005): Progenitor cells in liver regeneration: molecular responses controlling their activation and expansion. APMIS. 113:876-902

Vorläuferzellen werden immer dann herangezogen, wenn die differenzierten Zellen

geschädigt oder anderweitig im Replikationsblock sind.

Vorläuferzellen werden immer dann herangezogen, wenn die differenzierten Zellen

geschädigt oder anderweitig im Replikationsblock sind.



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Leberzirrhose beim Rind


Inzidenz (Texas): 0,1% bei FleischrindernBrown & Lawrence (2010): Association of liver abnormalities with carcass grading performance and value. J. Anim. Sci. 88:4037-4043.

http://www.ah.novartis.de; Simon Harris

Leberegel

http://www.fao.org

Ruminitis-Leberabszess-Komplex

phyto.pharma.uni-bonn.de/

Kreuzkrautvergiftung

Leberzirrhose kann auch beim Rind durch chronische

Entzündungsstimuli ausgelöst werden.

Leberzirrhose kann auch beim Rind durch chronische

Entzündungsstimuli ausgelöst werden.

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Leberzirrhose durch Leberverfettung bei der Hochleistungskuh ?


• in der Literatur praktisch nicht erwähnt

• Leberverfettung beeinträchtigt ggf. akut den Gesundheitszustand, führt aber nicht zur Zirrhose.

Rukkwamsuk T, et al. (1999): Hepatic fatty acid composition in periparturient dairy cows with fatty liver induced by intake of a high energy diet in the dry period. J Dairy Sci. 82:280-287.

Mögliche Erklärungen:

• kurze Dauer der Verfettung

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Rukkwamsuk T, et al. (1999): Hepatic fatty acid composition in periparturient dairy cows with fatty liver induced by intake of a high energy diet in the dry period. J Dairy Sci. 82:280-287.

Kotronen A, et al. (2010): Comparison of lipid and fatty acid composition of the liver, subcutaneous and intra-abdominal adipose tissue, and serum. Obesity 18, 937–944.

Gesättigte vs. ungesättigte Fettsäuren in Leber-TAG




• Leberverfettung beeinträchtigt ggf. akut den Gesundheitszustand, führt aber nicht zur Zirrhose.

Kuh (%) Mensch (%)x:0 59 37x:1 31 41x:2 8 13

x:3+ 2 9



• geringer Anteil ungesättigter Fettsäuren in den Leber-TAG- geringe Peroxidbildung- geringerer oxidativer Stress

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• Leberverfettung beeinträchtigt ggf. akut den Gesundheitszustand, führt aber nicht zur Zirrhose

Block SS (2001): Decreased concentration of plasma leptin in periparturient dairy cows is caused by negative energy balance.J. Endocrinol 171:339–348.



• geringer Anteil ungesättigter Fettsäuren in den Leber-TAG- geringe Peroxidbildung- geringerer oxidativer Stress

• niedrige postpartalePlasma-Leptinkonzentrationen

geringe fibrogene Aktivierung



Zeus tied Prometheus to a tree and sent an eagle to eat his liver.

… Whatever part of Prometheus' liver the eagle ate during the day would grow back that night. This process continued until Herakles drove the eagle away and freed Prometheus.

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http://1234maus.blog.de


Danke für die Aufmerksamkeit!

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