EPIDEMIOLOGY OF CHILDHOOD AML IN EPIDEMIOLOGY OF CHILDHOOD AML IN BRAZILBRAZIL

Maria S.Pombo de Oliveira M.D., PH.DMaria S.Pombo de Oliveira M.D., PH.DPEDIATRIC HEMATOLOGY-ONCOLOGY PEDIATRIC HEMATOLOGY-ONCOLOGY

PROGRAPROGRAM

mpombo@inca.gov.bmpombo@inca.gov.br

Maria S.Pombo de Oliveira M.D., PH.DMaria S.Pombo de Oliveira M.D., PH.DPEDIATRIC HEMATOLOGY-ONCOLOGY PEDIATRIC HEMATOLOGY-ONCOLOGY

PROGRAPROGRAM

mpombo@inca.gov.bmpombo@inca.gov.br

ACUTE MYELOID LEUKEMIAACUTE MYELOID LEUKEMIA

CHILDHOOD AMLCHILDHOOD AML

• AML are hetereogenous diseases with respect to phenotype, genetic and clinical outcome; Accounts for ~16% in ≤15yrs of age;

• Somatic mutation in genes involved in different aspects of their pathogenesis;

• Type-I and Type-II aberrations confer impact on prognosis and guide the stratification of pediatric AML;

pro-B ALL, AMLMLL/AF4, ENL, AF9,AF6, ELL; GATA-1 mutHox11L2NUP98MYST3/CREBP

Bcp-ALLBcp-ALL

ETV6-RUNX1+ ETV6-RUNX1+ E2A/PBX1, E2A/PBX1, HYPERDIPLOID,HYPERDIPLOID,iAMP21iAMP21

T-ALL, AML

SIL/TAL1, NOTCH1, HOX11l2, BCR/ABL, AML1/ETO, others

AGE AGE AND AND LEUKEMIA BIOMARKERS LEUKEMIA BIOMARKERS

AML-EPIDEMIOLOGYAML-EPIDEMIOLOGY

Average incidence rate of AML, adjusted by age* and sex Average incidence rate of AML, adjusted by age* and sex (in 1.000.000), PBCR, Brazil, 1998-2009.(in 1.000.000), PBCR, Brazil, 1998-2009.

1- Does the distribution of pediatric AML vary among “ethnic” groups?

2- Does the frequency of specific subtypes of AML vary in distinct geographical population?

3- The interaction between host susceptibility genetic factors and environmental carcinogenic factors should be unveiled?

Marceli Santos

In 9 out of 16 PBCRs demonstrated regional differences regarding the incidence of AML in Brazil (13.3-24.5 per million children); period 1995-2009

ANALYSIS OF MOLECULAR ABERRATIONS OF PEDIATRIC AML, BRAZIL, 2001-10

Francianne AndradeHEMO2012Abstract#359

LESSONS FROM BACKTRACKING LESSONS FROM BACKTRACKING dry blood spotdry blood spot

9-months-old Brazilian boy; WBC 318.730/µL and AML-M4 morphology; Cytogenetics: 46,XY t(2;11)(q31;p15)[26].

AML OCCUR IN UTERO ?AML OCCUR IN UTERO ?

• Evidences from molecular studies that malignat clones arise in utero (MLL-r, RUNX-RUNT1; CBFb-MYH11);

• For some subtype of AML the time-frame latency for clinical onset is very short (e.g., congenital AML, infant AML with fusion-genes);

• It is possible to design epidemiological studies to test exposures to environmental agents that have a biological nature similar with some chemotherapeutics properties;

• Consistent results associations with benzene and pesticides exposures;• Foetus is vulnerable to toxic effects of maternal intakes and

environmental compounds throughout placental barriers.

PESTICIDES ever EXPOSED PESTICIDES ever EXPOSED along pregnancyalong pregnancy

ALL ≤12 mo =adj. OR, 2.10, 95% CI, 1.14-3.86; ≥13-23 months, adj.OR= 1.88, 95% C.I, 1.05-5.23.

AML =adj. OR,5.01, 95% C.I, 1.97-12.7 (all ages ≤24 mo.);

MLL-r= OR, 2.91, 95% C.I. 1.40-6.07

PREGNANCY EXPOSURES AND EARLY AGE PREGNANCY EXPOSURES AND EARLY AGE CHILDHOOD LEUKEMIACHILDHOOD LEUKEMIA

Pyrethroids exposure revealed an OR, 2.18 , 95% CI, 1.44 -3.29;Other pesticides showed an OR,3.61, 95% CI, 1.69-7.73;Household pesticides showed an adjusted OR, 2.25, 95% CI 1.48-3.43;Agriculture pesticides exposure showed an adjusted OR, 9.26, 95% CI, 2.82 -30.4.

Jeniffer D. Ferreira, Arnaldo C. Couto, Maria S. Pombo de Oliveira, Sergio Koifman, Brazilian Collaborative Study Group of Infant Acute Leukemia, Env.Health Perspect, Oct 2012.

* OR adjusted by use of oral contraceptives during pregnancy, mother’s educational level; birth weight and skin color ;** 3 months before pregnancy; *** 3 months after delivery

PESTICIDE EXP.CASES N(%)

CONT. N (%)

AML OR (IC95%)

 OR AJD*

no 138 (54.8) 316 (74.7) 1.00 1.00

yes 114 (45.2) 107 (25.3) 3.50 (2.01-6.11) 3.23 (1.74-5.99)

Periconceptional**        

no 159 (69.7) 345 (83.5) 1.00 1.00

yes 69 (30.3) 68 (16.5) 3.01 (1.61-5.62) 3.29 (1.65-6.56)Breastfeeding***        

no 172 (75.4) 357 (86.7) 1.00 1.00

yes 56 (24.6) 55 (13.3) 2.98 (1.54-5.72) 2.88 (1.41-5.88)

PREGNANCY, EXPOSURE TO PESTICIDES, AND EAL IN PREGNANCY, EXPOSURE TO PESTICIDES, AND EAL IN BRAZIL, 1999-2007BRAZIL, 1999-2007. .

Jeniffer D. Ferreira, Arnaldo C. Couto, Maria S. Pombo de Oliveira, Sergio Koifman, Brazilian Collaborative Study Group of Infant Acute Leukemia, Env.Health Perspect, ocT 2012.

HYPOTHESISHYPOTHESIS

PON1PON1

Genetic susceptibility-duos

Long lasting MeTABoLiTSLong lasting MeTABoLiTS

Known Maternal Exposures

NOQO1NOQO1

Variant Variant

Acq fusion genes

GST1

SULT1SULT1 NAT2NAT2

-Foetus is vulnerable to toxic effects of compounds food and environmental throughout maternal –placenta circulation;

Continous exposure and their interactions with biological molecules may responsible for some leukemogenesis patway steps.

-Foetus is vulnerable to toxic effects of compounds food and environmental throughout maternal –placenta circulation;

Continous exposure and their interactions with biological molecules may responsible for some leukemogenesis patway steps.

CYPsCYPsAdj. By protective factors*

Adj. By protective factors*

*Folate genes

*Folate genes

Interação com inibidores da Topoisomerase II

NQ01 609 C>T provoca uma perda quase total da atividade enzimática

NQ01 desempenha um papel na ativação e desintoxicação de quinonas, incluindo metabolitos de benzeno e inhibidores de topo-II. Maior frequência do genótipo de baixa função foi associado a t-LMA ;freqüência elevada de 609T T aumenta o risco de LA MLL+?.

COMT Val 108 Met resulta na redução de 3-4 vezes na atividade

COMT metaboliza quercetina, um conhecido inibidor de topo- II . Quercetina é encontrado em frutas e vegetais. A baixa atividade na variante da mãe poderia aumentar o risco de IL- MLL+?

INTERAÇÃO COM LEUCEMOGENOS

GSTM1 GSTT1

Supressão GSTs estão envolvidas na desintoxicação de agentes cancerígenos como agentes óxidos e alquilantes. GSTM1 nulo está associado à LMA.

GSTP1 Iso 105 Val:Iso 105val: resulta na redução da atividade catalítica

GSTP1 está ativo para muitos policíclicos hidrocarbonetos aromáticos. Aumento de adutos deDNA foram relatados em crianças que possuem, no genótipo isoleucina (Ile / Ile, ile / Val) em comparação com val / Val; este polimorfismo ainda não foi estudado em IL

PON1 Variante L55M e G192A, reduzem a hidrólise de paraoxon

PON1 (paraoxanase) detoxifica organofosforados incluindo inseticidas e pesticidas; indivíduos com exposição crônica a pesticida e com genótipo PON192 variantes com atividade reduzida apresentaram mais doenças crônicas.

SULT1A1 Arg 213His; sresulta em redução de 70x atividade

Sulfotranferases são importantes no metabolismo de produtos químicos, e estrógenos; sulfation é uma das principais vias de desintoxicação na vida fetal, dado a inatividade do sistema de glucuronidação durante esse período. Muito relevante testar se as variantes pleomórficas de SULT1A estão associadas a IL.

MPO 493 G>A, Diminuí a atividade

A função da MPO é converter metabólitos genotóxicos benzeno fenólico para benzoquinones mielotoxicas. MPO está implicada na bioativação de outros procarcinogenos ambientais. Estudos que sugerem uma elevada assoc de 493G>A em adultos com LMA, mas não existem relatos em lactentes.

MECANISMOS DE PROTEÇÃO

MTHFR 677 C<T; 1298A<CResulta de baixa atividade redutase

Atividade reduzida de MTHFR está associada aos polimorfismos que reduzem o pool de methiltetrahidrofolate. Essas reduções aumenta a incorporação errônea de radical uracil, o que pode levar as quebras de DNA.

OUTROS

IGF-1 Ausência de 192 pb no alelo resultados mais baixos níveis circulantes de IGF-1

IGF1 é um polipeptídeo envolvido no controle de metagênese, célula de sobrevivência, e de regulamentação. Um polimorfismo microssatélite consistindo da variável CA seqüência repetida foi localizado a partir de 1 kb da transcrição, e acredita-se que o site tem significado funcional. Relatórios recentes sugerem que a ausência da repetição de 19 CA (192bp) está associada a um aumento do risco de baixo peso ao nascer, diabetes mellitus e de doenças cardiovasculares. Dada a forte associação positiva entre peso ao nascer e níveis de IGF-1, e o peso ao nascer e leucemia infantil, seria adequado para se avaliar se este polimorfismo podem ser importantes na etiologia.

GENETIC POLYMORPHISMSGENETIC POLYMORPHISMS

HLADRTNF

ERCC1ILs

• Immune Responses

CDKN1A/BCDKN2A/B

XRCC1XPD/ERCC2

• DNA repair

MPO1

SULT1A1

PON1

Aguiar, BG, et al.

PON1 POLYMORPHISM AND MATERNAL PON1 POLYMORPHISM AND MATERNAL

EXPOSURESEXPOSURES

Aguiar, BG, et al, Cancer Causes and Control, et al 2012

DIRETORIO DE GRUPOS DE PESQUISAS: Grupo de Estudos de Leucemias de Lactentes Epidemiologia do Cancer- CNPqGrupo de Tumores Pediátricos do Instituto Nacional de Cancer-MS

Dra Marceli O. Santos, Luis C.ThulerDra Marceli O. Santos, Luis C.ThulerJuliana Ferreira, Júlio Fernando,Juliana Ferreira, Júlio Fernando,

Dr Sergio Koifman, Dr Sergio Koifman,

*Médicos da Rede de Atenção Oncologica Infanto-Juvenil, INCA

Dra Marceli O. Santos, Luis C.ThulerDra Marceli O. Santos, Luis C.ThulerJuliana Ferreira, Júlio Fernando,Juliana Ferreira, Júlio Fernando,

Dr Sergio Koifman, Dr Sergio Koifman,

*Médicos da Rede de Atenção Oncologica Infanto-Juvenil, INCA

Brazilian Collaborative Study Group of Brazilian Collaborative Study Group of Infant LeukaemiaInfant Leukaemia

ACKNOWLEDGMENTSACKNOWLEDGMENTS

Isis Q. Magalhães , José Carlos Cordoba ;Silvia Brandalise , Vitória R. Pinheiro,Jane Dobbin , Fernada Azevedo-Silva, Maria D. Dorea, Jozina M. de Andrade Agareno Gilberto RamosEny G. Carvalho , Ana M.Marinho da SilvaMaria Lucia M. LeeRosania Baseggio , Marcelo S. de Souza Mara A. D. Pianovski , Leniza C.L.Lichtvan Thereza C. S. Lafayette, Virginia Cóser Imaruí Costa , Denise Bousfield Teresa Cristina CardosoNilma Pimentel de Brito Alejandro M. Arancibe, Claudia T. Oliveira Renato MelaragnoVirginia Coser