2-studi praformulasi sediaan tablet
DESCRIPTION
farmasiTRANSCRIPT
STUDI PRAFORMULASI SEDIAAN TABLET
Pengembangan Produk Selalu mempertimbangkan
PRODUCT DEVELOPMENT
EFFICIENT AND ECONOMICAL PROCESS
STABILITY
PREFORMULATION
REGULATORY ASPECTS
MARKET NEEDS
CUSTOMER
KNOWLEGDE OF EXCIPIENTS
DESAIN DAN FORMULASI TABLET
Dipengaruhi oleh:1. Formulasi : harus dirancang sesuai kebutuhan, kelebihan dan keterbatasan
peralatan perakitan2. Cara perakitan 3. Proses validasi
CARA SISTEMATIK MERANCANG TABLET
1. Mengidentifikasi tempat optimum pelepasan
obat disaluran cerna 2. Mengidentifikasi cara produksi 3. Memilih komponen formulasi 4. Membuat formulasi percobaan untuk uji coba dan evaluasi secara in vitro & in vivo 5. Pengujian secara in-vitro & in-vivo
6. (Untuk obat baru) menyediakan data stabilitas,
bioavailibiltas, validasi & data lain yang diperlukan untuk regestrasi obat
Data2 yang diperlukan formulator :
Sifat fisika dan sifat kimia Sifat absorbabilitas Farmakokinetik dan Bioavailibilitas
PendahuluanDefinisi : Studi praformulasi adalah tahap pertama
dalam pengembangan bentuk sediaan obat yang rasional dari suatu zat aktif.
Atau suatu investigasi sifat-sifat fisik dan kimia zat aktif tunggal atau digabung dengan bahan tambahan.
Tujuan : Untuk menghasilkan informasi yang berguna
bagi formulator dalam mengembangkan bentuk sediaan yang stabil dan tersedia hayati yang dapat diproduksi dalam skala besar.
Pra Formulasi Studi literatur : - Farmakope, PDR, Martindale, Florey, Merck, dsb. - Internet : situs FDA termasuk evaluasi patent, jurnal atau publikasi lain. - Publikasi dari Manufacturer
Pencarian Bahan Aktif - Permintaan sampel + COA + Spesifikasi + MSDS - Setidaknya 2 suplier
Pra Formulasi (lanjutan) Evaluasi Bahan Aktif - Evaluasi yang potensial - Bandingkan dengan monografi - Lihat profil impurities Pengadaan Bahan Aktif Pengujian Bahan Aktif - Monografi Farmakope - Manufacturer’s Test Methods - Supplier’s Test Methods - Spesifikasi Internal
Pra Formulasi (lanjutan) Pengadaan Produk Inovator - Diadakan setidaknya 3 lot/bets yang berbeda - Dalam kemasan lengkap Pengujian Produk Inovator - Evaluasi parameter-parameter fisik tablet : bentuk, warna, tanda tablet, bobot, tebal, kekerasan, LOD, friabilitas, waktu hancur, dsb. - Evaluasi ingredient yang digunakan : PDR, International PDRs, atau Insert Produk. - Observasi mikroskopik informasi : ukuran partikel, ingredient yang digunakan - Profil dissolusi
Pemilihan Proses Pilih proses yang sesuai dengan sifat
fisikokimia material dan fasilitas yang ada di bagian produksi (sesederhana mungkin)
Raw material cost (e.g. coated – non coated) Batch Size sebesar mungkin (analysis costs)
- Efisien dan Ekonomis
Stabilitas Menjamin shelf-life yang selama mungkin Pilih excipient yang inert atau lakukan
proteksi (coating) Mungkin saja resiko ketidakstabilan
disebabkan oleh proses itu sendiri Submit ke BPOM th 2007, harmonisasi ASEAN minimal punya data 1 tahun
Awal & Sasaran Studi Praformulasi Pada awalnya, Studi praformulasi didesain
untuk mempelajari sifat-sifat fisik dan kimia senyawa dengan sasaran pemilihan formulasi sediaan dalam komposisi yang optimal.
Tahapan studi praformulasi :skala laboratorium skala pilot skala industri
Studi praformulasi ditujukan untuk semua zat aktif yg baru ditemukan atau lama yang akan dikembangkan menjadi suatu bentuk sediaan obat
Cakupan Studi Praformulasi
A. OrganoleptikB. Analisis fisikokimiaC. Sifat-sifat fisikomekanik/karakteristik fisikD. Sifat kristalE. Karakteristik fisikokimiaF. Parameter yang mempengaruhi absorbsiG. Stabilitas solidH. Studi kompatibilitasI. Petunjuk dan pedoman untuk produksiJ. Petunjuk penyimpanan dan pengemasan
A. Organoleptik Meliputi warna, aroma, dan rasa zat aktif Dicatat dengan menggunakan
terminologi deskriptif (FI Ed.IV)
Daftar beberapa istilah organoleptik dalam FI Ed.IV
Warna Rasa Aroma BentukPutihHampir putihPutih kekuninganKuningKuning pucatKuning kecoklatanAgak kecoklatanKremKrem pucatKeabu-abuanMerah tuaMerah mudaMerah jinggaMerah Coklat
AsamAsinPahitManisMembakarRasa dinginRasa pedasSedikit pahitSangat pahitAroma minyak permen
Sedikit beraroma cukaAroma khasAroma menusukAroma aromatikAroma lemahAroma seperti sulfidaPraktis tidak beraromaTidak beraromaAroma amin ringanAroma tidak enak seperti merkaptonAroma asam klorida lemah
Hablur BerseratGranulSerbuk halusPartikel seperti pasirSerbuk ruahHigroskopisSerbuk amorfSerpihanBentuk jarum
B. Data Analitik Zat aktif Data kualitatif KLT, spektrum serapan IR,
spektrum serapan UV, reaksi warna, dll.
Data kuantitatif Spektrofotometri, KG, KCKT, volumetri, dll
Kemurnian sama dengan penetapan identifikasi kualitatif dan kuantitatif (KLT, KCKT, KK, KG, gravimetri, pengamatan titik cair)ketidakmunian dapat mempengaruhi stabilitas, penampilan dan kemungkinan toksik (amina aromatik karsinogen) misalnya karena kontaminasi logam (bpj/ppm).
C. Sifat Fisikomekanik (karakter fisik)
Meliputi : 1. Ukuran partikel 2. Luas permukaan3. Pembasahan higroskopisitas4. Aliran serbuk5. Karakteristik pengempaan6. Bobot jenis
1. Ukuran partikel
Berperan dalam keserbasamaan tablet akhir. Apabila terdapat perbedaan ukuran partikel antara zat aktif dan eksipien, maka akan terjadi pemisahan sehingga pencampuran sulit dilakukan, atau jika tercapai sulit dipertahankan selama tahap proses berturut-turut.
Teknik/metoda menetapkan ukuran partikel :1. mikroskopik2. pengayakan3. penetapan volume partikel
Teknik pengukuran partikel
1. Mikroskopik 1 – 100 um 2. Pengayakan >50 um 3. Sedimentasi > 1um 4. Sentrifugasi <50 um 5. Light Scattering 0,5 -50 umPengukuran luas partikel : teori adsorpsi
dari BET ( Brunauer – Emmet- Teller)
2. Bentuk & Luas Permukaan Partikel Pengetahuan tentang bentuk dan luas
permukaan partikel diperlukan karena bentuk mempengaruhi aliran dan sifat permukaan suatu serbuk. Hal ini penting jika formulator melakukan studi adsorbsi permukaan dan laju disolusi
Suatu bulatan mempunyai luas permukaan min per unit volume. Makin asimetris suatu partikel, makin besar luas permukaan per volume unit
Metoda penetapan luas permukaan :1. adsorpsi2.permeabilitas
3. Pembasahan Higroskopisitas Banyak ZA menunjukkan kecenderungan mengadsorbsi
lembab atmosfer Kandungan keseimbangan lembab jumlah lembab
yang diadsorbsi oleh suatu bobot tetap sampel anhidrat berada dalam keseimbangan dengan lembab dari udara pada suhu tertentu
Dapat mempengaruhi karakteristik aliran dan karakteristik kempa serbuk dan kekerasan tablet serta granulasi akhir.
Pada umumnya ZA yang bersifat higroskopis harus disimpan dalam suatu wadah tertutup rapat, serta dilengkapi zat pengering (desikan)
Kandungan lembab eksipien juga dapat mempengaruhi sifat fisikokimia sediaan solid, misalnya eksipien turunan selulosa dan pati menunjukkan bahwa air dapat berada dalam bentuk “terikat” atau “bebas”. Ketidakstabilan sediaan solida dapat dihindari dengan meminimalkan air bebas dalam eksipien
3. Pembasahan Higroskopisitas Banyak ZA terhidrolisis kerena adanya lembab,
terutama bentuk garam yang larut, sehingga mempunyai kecenderungan mengadsorbsi lembab dari atmosfer, bereaksi dengan eksipien lain atau teroksidasi.
Metoda analisis untuk memantau kelembaban tergantung pada presisi yang diinginkan dan jumlah lembab yang diadsorbsi pada sampel ZA1. gravimetri2. titrasi Karl Fischer3. KG4. analisis termogravimetri
4. Sifat Aliran Sebuk Aliran serbuk atau granul yang baik untuk dikempa
sangat penting untuk memastikan pencampuran yang efisien dan keragaman bobot yang dapat diterima untuk tablet kempa.
Jika suatu ZA pada tahap praformulasi diidentifikasi mempunyai sifat aliran yang buruk, maka dapat diatasi dengan memilih eksipien yang tepat.
Metoda menetapkan sifat aliran serbuk :1. metoda sudut istirahat2. metoda carr3. metoda hausner4. metoda corong5. metoda meter aliran
5. Karakter Pengempaan/kompaktibilitas/ketermampatan
Formulasi tablet merupakan sistem multikomponen, dimana dalam membentuk suatu solid yang baik dipengaruhi oleh karakteristik ketermampatan dan kompaktibilitas masing-masing komponen
Ketermampatan suatu serbuk merupakan kemampuannya mengurangi volume di bawah tekanan.
Kompaktibilitas merupakan kemampuan bahan serbuk yang dikempa menjadi suatu tablet dengan kekuatan regang tertentu
Metoda menentukan kompaktibilitas/ketermampatan : Kekerasan pertahanan suatu solid terhadap
perubahan bentuk dan plastisitasnya
6. Bobot Jenis Partikel Pengetahuan tentang BJ zat aktif sangat berguna dalam
menentukan ukuran bentuk sediaan akhir. Ada 4 tipe BJ :
1. BJ nyata BJ tanpa ruang kosong dan pori-pori intra partikel yg lebih besar daripada dimensi molekuler atau diatomik dalam kisi-kisi kristal2. BJ granul BJ yg ditetapkan dengan pemindahan raksa, yang tidak berpenetrasi pada tekanan biasa ke dalam pori-pori yang lebih kecil sekitar 10 µm3. BJ ruah BJ yg ditetapkan dari volume ruah dan bobot serbuk kering dalam gelas takar4. BJ ketuk BJ yg ditetapkan dengan menempatkan gelas takar mengandung serbuk yg diketahui bobotnya pada alat ketuk mekanik, yg dioperasikan untuk sejumlah ketukan tetap sampai volume serbuk mencapai minimum.
D. Sifat-sifat Kristal Banyak ZA terdiri lebih dari satu bentuk kristal
dengan pengaturan ruang kisi-kisi yang berbeda polimorfisme
Bentuk kristal yang berbeda polimorf Suatu zat terlarut yang mengendap keluar dari
larutan sehingga molekul-molekul dalam solid yang dihasilkan tidak teratur dalam suatu susunan biasa amorf
Sediaan solid dapat dibuat dalam bentuk polimorfisa tertentu melalui perlakuan kondisi kristalisasi yang tepat, mencakup sifat pelarut, suhu, kecepatan pendinginan, dll.
Bentuk polimorf sediaan solid berbeda satu sama lainnya, dipengaruhi oleh kelarutan, disolusi, BJ nyata, bentuk kristal, kondisi pemadatan, sifat aliran, dan stabilitas.
F. Parameter yang Mempengaruhi Absorbsi
Absorbsi ZA solid secara oral tdd :1. proses disolusi2. proses transportasi zat terdisolusi melintasi membran ke dalam sirkulasi sistemik
Sifat fisikokimia yang berkaitan dengan proses absorbsi :1. koefisien partisi distribusi antara dua fase yang tidak bercampur2. konstanta ionisasi3. disolusi
G. Stabilitas Solid Sesuai dengan aspek praformulasi, studi stabilitas
harus mempertimbangkan 2 hal :1. Pengembangan suatu profil ZA2. Interaksi yang mungkin terjadi antara ZA dengan eksipien
stabilitas solid berkaitan dengan stabilitas fisik dan kimia
Faktor paling umum yg menyebabkan reaksi dalam sediaan solid : panas, cahaya, oksigen, lembab.
Panas dan lembab dapat menyebabkan suatu bahan cenderung bereaksi dengan oksigen lebih cepat, sebaliknya dengan lembab membuat suatu zat lebih labil terhadap panas.
Stabilitas Uji stabilitas zat aktif untuk mengetahui
eksipien yg akan digunakan, apakah OTT dengan obat dan memastikan tidak terjadi reaksi.
Uji stabilitas untuk menetapkan tanggal kadaluarsa, identifikasi
Macam –macam stabilitas : stabilitas obat, obat-eksipien dan stabilitas obat dalam bentuk larutannya
Stabilitas Obat Beberapa uji stabilitas : 1. studi dengan temperatur dipercepat ( 30, 40, 50 dan 60 C)
caranya : Sampel disimpan pada temp yg paling tinggi, perubahan fisik dan kimia diamati pd interval waktu tertentu, sebagai kontrol digunakn sampel pd temp -20 C dan 5 C. Bila tidak terjadi perubahan pd temp 60 C selama 30 hari mk stabilitas obat cukup baik. Untuk mengetahui kecepatan degradasi maka data perubahan pada setiap temperatur diplot dengan menggunakan rumus Archenius. Contoh degradasi vitamin C pada berbagai temperatur
2. Stabilitas dibawah kelembaban tinggi,adanya kelembaban beberapa obat terhidrolisis.
Caranya : padatan diekspos pd berbagai kelembaban
3. Stabilitas fotolitik Stabilitas obat padatan dari pengaruh
sinar sangat tergantung dari luas permukaan yg diekspos, prs degradasi yg disebabkan sinar sangat kecil
4. Stabilitas terhadap oksidasi
Uji ini diperlukan karena produk akhir akan dikemas dan kontak dengan udara terbuka. Uji stabilitas obat terhadap oksidasi ini dilakukan dibawah tekanan tinggi dan bagian yang terexpos oleh udara.
STABILITAS OBAT- EKSIPIENPengetahuan interaksi obat-eksipien diperlukan formulator pada seleksi eksipien
Studi interaksi eksipien dengan kromatografi, thermal analisis, spektrofotometri
H. Studi Kompaktibilitas Suatu sediaan tablet mengandung
beberapa jenis eksipien, yaitu pengisi, pengikat, penghancur, lubrikan, glidan, antiadheren, dan adjuvan.
Perbandingan ZA terhadap eksipien yang digunakan sangat tergantung darinkebijakan ahli formulator (apoteker)
Kelarutan Obat ( padat)……> Obat (larut)….>
diabsorpsi di gastro intestinal (sistemik) Kecepatan disolusi dipengaruhi :
1. Kecepatan absorpsi 2. Perpanjangan absorpsi 3. Fungsi kelarutan obat dalam media disolusiKelarutan obat > 1 % b/v tidak bermasalah
dalam proses disolusi
Cara penetapan kelarutan Cara semi kuantitatif :
memasukan sejumlah zat yang terlarut dalam jumlah kecil dalam volume tertentu dari pelarut, kemudian dikocok, disaring dan ditetapkan jumlah zat yang terlarut
Kelarutan obat dalam pH tertentu : tingkat ionisasi dan kelarutan obat yg
bersifat asam atau basa tgt pH medium.Kelarutan jenuh obat pd pH tertentu adalah jumlah total kelarutan obat terionisasi dan tidak terionisasi.
Sifat kristal dan polimorfisme Beberapa substansi obat berada lebih
dari 1 bentuk kristal yg berbeda susunannya dan disebut polimorfisme
Polimorf = kristal dengan bentuk berbeda Pseudopolimorf=solvat = bila polimorf
menjerat pelarut dalam posisi kristalnya Bentuk polimorf yg berbeda berpengaruh
terhadap sifat fisik obat : kelarutan, disolusi, bentuk kristal, sifat kompresibilitas, sifat alir dan kestabilan obat
Karakteristik kristal terhadap sifat padatan
1. Terhadap bioavaibilitas, contoh propil disolusi intrinsik untuk bentuk kristal alfa dan beta klortetrasiklin menunjukkan hasil yang berbeda, bentuk beta menunjukkan bioavaibilitas yg lebih besar
2. Terhadap stabilitas kimia, aztreonam memp 2 polimorf alfa dan beta, dlm kelembaban rh 75 %,suhu 37 C dibawah proses hidrolisis bentuk beta lebih stabil smp bbrp tahun, sedang bentu alfa bertahan 6 bulan
3. Terhadap sifat tablet, dua polimorf yg berbeda dari obat yg sama akan memberikan sifat morfologi yg berbeda dan akan berkaitan dengan daya alir dan daya kompresibilitas serbuk
4. Terhadap stabilitas fisik, meskipun obat dlm dua atau lebih bentuk polimorf, hanya satu bentuk yang stabil secara farmakodinamik pd temp dan tekanan ttt.Bentuk lainnya akan berubah dgn perubahan waktu. Transformasi ini bisa berjalan lambat atau cepat. Untuk proses pembuatan tablet dianjurkan menggunakan bentuk metastabil. Transformasi polimorf ini dapat terjadi dalam proses grinding, granulasi, pengeringan, pencetakan
Teknik studi sifat kristal : mikroskop, ir, difraksi sinar X, thermal analisis dan dilatometri
TERIMA KASIH