Quale terapia Quale terapia nelle Channelopatie ? nelle Channelopatie ?

Stefano Nardi MD, PhD

AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA TERNIAZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA TERNIDIPARTIMENTO CARDIOTORACOVASCOLAREDIPARTIMENTO CARDIOTORACOVASCOLARE STRUTTURA COMPLESSA DI CARDIOLOGIA STRUTTURA COMPLESSA DI CARDIOLOGIA

UNITA’ OPERATIVA DI ARITMOLOGIA CARDIACA UNITA’ OPERATIVA DI ARITMOLOGIA CARDIACA

THE PROBLEM

Arrhythmogenic Hereditary Syndromes Arrhythmogenic Hereditary Syndromes (ARVD, CPVT, LQTcS, SQTcS, Brugada)(ARVD, CPVT, LQTcS, SQTcS, Brugada)are inherited arrhythmogenic diseasesare inherited arrhythmogenic diseases

Some concepts applied for risk stratificationSome concepts applied for risk stratificationare common to the different inherited syndromesare common to the different inherited syndromes

Share genetically determined Susceptibility Share genetically determined Susceptibility to VTs and Sudden Cardiac Deathto VTs and Sudden Cardiac Death

in the absence of recognizable structural HDin the absence of recognizable structural HD

RisK Stratification

• Wide Spectrum of underlined substrate

• Different combination between ARRHYTHMIA and SUBSTRATE with different Clinical Presentation and Risk

THE PROBLEM

SUBSTRATESUBSTRATE

• ARVD

• Cathecolaminergic Polimorfic VTs

• Brugada Syndrome• QT long Syndrome• QT short Syndrome

INa

IClIK1 IK Ito

ICaChannels

I Na/K

I NaCaNa/H Na/HCO3 Cl/OH

Cl/HCO3

Carriers

Ca

pH

ATP

Glucose

Fatty Acids

Amino Acids

H/Lactate

SubstratesAng II1

2

NO

ßM

Receptors

Disease insightMutations in ionic channels/carriers can

predispose to repolarization failure

The problem

The problemThere are around 35,000 genes in the Human Genome

Coding > 100,000 proteins

We know the function of only a very small proportion – genes or proteins

Yet most biological functions depend on many genes & proteins interacting

organism organtissue

cellular sub-cellularpathwaysprotein

gene

T waves flattened, inverted (esp in V1-V3)

Precordial QRS prolongation

ε waves (small amplitude pot. at start of ST – “intrav. myocardial defect”)

Perception of Problem

• QTC 470 ms.

Perception of Problem

Magnitude

• U. S. U. S. →→ 450.000 450.000

• Europe Europe →→ 600.000 600.000

• Germany Germany →→ 80.000 80.000

• ItalyItaly →→ 65.00065.000

ISTAT source ‘05ISTAT source ‘05

0

50000

100000

150000

200000

250000

Cancro della Mammella Cancro Colon RettoCancro Bronchi/Polmoni IctusMorte Improvvisa Malattie Cardiovascolari

Total Death Total Death →→ 657.584 (100%) 657.584 (100%)

Death for CV diseaseDeath for CV disease →→ 280.248 (43%) 280.248 (43%)

Sudden DeathSudden Death →→ 65.000 (10.2%)65.000 (10.2%)

Magnitude

Magnitude and Etiology of SCD

° ion-channel abnormalities

15% CM

5% °

4 Zheng Z. Circulation. ‘01

Data on the natural history are potentially biased by the fact that it is more likely that a highly symptomatic case is referred to a registry

80% CAD

Esiste un modo per stratificare i pazienti?

La maggior parete dei soggetti che SPERIMENTA un Arresto Cardiaco non sopravvive

per poterlo raccontare

BradiaritmiaBradiaritmia15-20%15-20%

VT/VF 75-80%VT/VF 75-80%

EMD 5%EMD 5%

Ritmo registrato nei pz Ritmo registrato nei pz risuscitati ad arresto risuscitati ad arresto cardiaco extraospedaliero cardiaco extraospedaliero o nei pazienti deceduti o nei pazienti deceduti improvvisamente durante improvvisamente durante registrazione Holter registrazione Holter

Cummins RO, Annals Emerg Med. ‘89Albert CM. Circulation ‘03

Bayés de Luna A. Am Heart J. ‘89

DIMENSION of PROBLEM

Esiste oggi una strategia diagnostica e terapeutica che può essere considerata il GOLD STANDARD nelle CARDIOPATIE

ARITMOGENE ?

Quali sono le INDICAZIONI univocamente ACCETTATE ?

• Non esistono Non esistono TRIALS RANDOMIZZATI TRIALS RANDOMIZZATI a a supporto delle attuali indicazionisupporto delle attuali indicazioni

• Le indicazioni proposte son prevalentemente Le indicazioni proposte son prevalentemente

basate su basate su STUDI RETROSPETTIVI STUDI RETROSPETTIVI o piccoli o piccoli STUDI PROSPETTICI STUDI PROSPETTICI (level B) o sull’opinione (level B) o sull’opinione degli degli ESPERTIESPERTI (level C) (level C)

• I criteri di stratificazione non sono ben definitiI criteri di stratificazione non sono ben definiti

… … il PRESENTE …il PRESENTE …

Priori S - Eur Heart J ‘01

• La revisione sintetica dei dati raccolti dalla Task Force della ESC ci ha fornito delle raccomandazioni (NON LINEE GUIDA !!!) in base alla EBM che coinvolgono la fase diagnostica e terapeutica dell’approccio alla morte improvvisa

… … il PRESENTE …il PRESENTE …

orienta l’investigatore circa la strategia da utilizzare nei singoli casi!

Priori S - Eur Heart J ‘01

• “ARVC” proposed in 1977 by Fontaine• Occurs in teenagers and young adults (>80% diagnosed by age 40)

– Rarely in early childhood

• INCIDENCE: unknown (6/10000 ???)

• PREVALENCE: unknown

• Italian study - 20% of postmortem SD in pts < 35 ys old and 25% in young athletes (one of the major causes of SCD in pre CAD age) • Incidence 1:~5,000

1:5000

ARVD

• Degeneration • Inflammatory• Infectious• Myocarditis • Apoptosis • Trans-differentiation

Etiology

I Ca 2+

43

66

47

22

81

45 48

69

11 12 15JRA

CataractsSyncope

1311

Adopted Lung CA Sudden deathEtiology?

VSDAsthma

Hypothyroid FibromyalgiasBell’s palsy

Hypothyroid

45 51

1468

ARVCHypothyroid

OK OK OK OK

OK

Palps OK

OK

* *

*

Autosomal dominant (50%), with variable expression and incomplete penetrance (Chrom 14, 1, 10)

GENETIC

CLINICALPRESENTATION

• PALPITATIONS (67%)• Sincope (29%)• Cardiac Arrest (7-23%)• Chest Pain (27%)• Dispnea (11%) • ASIMPTOMATICS (?)

• “Concealed” phase - subtle RV changes - minor VTs

- rarely SD ( competitive athletics)

• “Overt electrical disorder” – overt RV - structural/functional changes - symptomatic RV tachyarrhythmias

• “RV failure” – global RV dysfunction with - preserved LV function

• ”Biv CHF” – signif LV dysfunction

Task Force of the World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology

Dynamic and evolutive substrate

Cath Lab• Right ventricular

angiography– Dilated, poorly

contractile RV free wall and RV outflow tract

• RV endomyocardial biopsy

– Excessive fatty infiltration

– Sporadic, typically involves epicardium first (ie. False negative sampling)

a) enlargement of the RV

b) regional RV wall motion abnormalities or aneurysms.

c) Presence of fat and fibrosis

the definitive TEST ?

MRI

METHODOLOGICAL ASPECTS

Typical ECG, VTs and Structural/Functional RV Typical ECG, VTs and Structural/Functional RV abnormalities represent only one EXTREME abnormalities represent only one EXTREME

of the disease spectrum of the disease spectrum

Clinically silent cases are not recognized because ASYMPTOMATIC

Data on the natural history are potentially biased Data on the natural history are potentially biased because it’s more likely that because it’s more likely that a

HIGHLY SYMPTOMATIC case is referred to a registry

AltoRischio

MedioRischio

Popolazione Basso Rischio

• Family history of Family history of ARVD/SCDARVD/SCD

• SyncopeSyncope• Late potential + Late potential +

RV dysfRV dysf• VTVT• RVSTIM + RVSTIM +

• QTc disp and TWAQTc disp and TWA• PVCs PVCs

Class IIa Class IIbClass III

Priori et al. EHJ ‘01Priori et al. EHJ ‘01

• VT sostenuteVT sostenute• Diffuse RV dilDiffuse RV dil• LV involvementLV involvement• RV dysf/dilat RV dysf/dilat

+ + RVSTIM +RVSTIM +

• Previous CA/VF Previous CA/VF LEVEL of EVIDENCE CLEVEL of EVIDENCE C

STRATIFICAZIONE del RISCHIO

• Il valore PREDITTIVO dei MARKERS non è stato definito in studi prospettici su larga scala

• I dati riportati sono basati su PICCOLI STUDI (prevalentemente derivanti da centri terziari nei

quali il paziente era giunto per l’aritmia

• Il PROFILO di RISCHIO dei pts asimptomatici (albero genialogico) NON E’ STATO sistematicamente

VALUTATO

CONSIDERAZIONI

•AADs•Ablation•ICD

Therapeutic Approach

• Limited information are available on Limited information are available on AADs AADs efficacy efficacy (retrospective or “non (retrospective or “non randomized” randomized” prospective studies) prospective studies)

• AADs is often used as primary Rx (level of evidence 2B) (1st Sotalol, 2nd

Amiodaron and β blocker) however this approach is often INEFFECTIVE

AADs

Ablation

Indications•Previous Cardiac Arrest

•Spontaneous and Sustained VT

•Sincope + Inducible VT at EPS

Cost

Efficacy

ICD

• Manifests with VTs, however the initial presenting symptom may be SINCOPE or Sudden Death

• One prevalent Familiar Autosomal Dominant syndrome (Chromosomal locus 1q42-q43 in two families) and one inheritent Autosomal Recessive

• Described in ‘99 by Swan (Coumel ’83 Lenhardt ’95)

• NO ECG abnormalities at rest (QTc normal, no ST segment elevation)

• Stress/Emotion/Exercise induced polymorphic VTs (typical ECG pattern of bi-directional VTs), in absence of detectable structural HD.

CPVT

ARVD2 maps at the same locus of hRyR2 (may represent allelic variants)

hRyR2 located in a region that involve Ca2+ release from the SR in response to the activation of the ICa2+ current through the dihydro/R during the plateau. β-mediated VTs due to “Trigger Activity” during ICa2+ overload (delayed dep)

I Ca 2+CPVT

• Occurs in young, healthy children and young adults • Familiary history of Syncope or SCD 1/3 cases

• INCIDENCE: unknown

• PREVALENCE: unknown

Background

I IIa IIb

•Familiarità SCD•NSVT•Sincope (età pediatrica)

• VF • Sincope

Cathecolaminergic Polimorfic VT

• ECG Holter• Ergometric Stress Test• Isoproterenol Test • EPS• Reveal

DIAGNOSTIC APPROACH

•β bocker•ICD

Cathecolaminergic Polimorfic VT

Therapeutic Approach

• AUTOSOMAL DOMINANT trait, incomplete penetrance and variable expression.

• Genetic defects in the α-subunit of cardiac Na+ channel, (SCN5A)

• Abnormal EP activity in the RV epicardium

BRUGADA syndrome

BRUGADA syndrome

• PREVALENCE: 0.1% in Europe

• DIAGNOSIS: ~ 40 years

• MALE/FEMALE: 3:1

• VTs/VF at rest or night

• RECURRENCE as high as 40%.

• Apparent RBBB and ST elevation (V1 to V3), w/o evidence of structural HD.

• Exclusion of mimic diseases (pericarditis, ischemic events).

• ECG pattern could be intermittent (variable and dynamic) and influenced by many factors (°C, ANS, Drugs) that can affect ion channel function.

BRUGADA syndrome

Brugada, Circulation ‘98

• Provocative test with Na+ channel blockers proposed to unmask the diagnostic ECG pattern.

– Ajmaline (1mg/kg IV) or– Flecainide (2mg/kg IV) or– Procainamide (10mg/kg IV) as a bolus over 10 m’.

– ST-segment further elevation > 2 mm

SCN5A

Brugada - Circulation ‘05

547 “coved type”

124 Sincope 170

Routine

253 Familiarità

391 Spointanei

156 dopo ajmalina

28±42 mesi Follow Up45 (8%) eventi

Età media 40 aa

BRUGADA syndrome

Brugada - Circulation ‘05

ECG spontaneo coved type, %

(95% IC)

ECG dopo test ajmalina, % (95% IC)

Sincope•Inducibilità

•Non inducibilità

Asintomatici•Inducibilità

•Non inducibilità

27.2 (17.3-40.0)

4.1 (1.4-11.7)

4.5 (1.0-17.1)

0.5 (0.1-2.7)

14.0 (8.1-23.0)

1.8 (0.6-5.1)

9.7 (2.3-33.1)

1.2 (0.2-6.6)

BRUGADA syndrome

• Storia di sincope

• Un episodio di arresto cardiacoICD

• Ma qual è il RISCHIO degli altri pazienti?

BRUGADA syndrome

Analisi di REGRESSIONE LOGISTICA: Sincope sufficiente rischio da giustificare un ICD (1.2 % -27.2 %)

Possibile strategia “insertable LR + ICD esterno”

Alto rischioRapporto di rischio: 6.4

Rischio intermedio Rapporto di rischio: 2.1

Basso rischio

Priori et al - Circulation ‘02

Rischio

Sincope e pattern

ECG positivo

Pattern ECG positivo

Pattern ECG negativo con o senza sincope

Percentuale popolazione

10 %

41 %

49 %ICD

Terapie

Ulteriori controlli in caso di sintomi

BRUGADA syndrome

•NON ESISTE una terapia medica di sicura e documentata efficacia.

• ICD funziona in pazienti che SVILUPPANO o SVILUPPERANNO una VF

• Altrimenti ……….. tutti i rischi dell’impianto e nessun beneficio

BRUGADA syndrome

• Primary electrical disorder with BROAD SPECTRUM• NO macroscopic EVIDENCE of structural HD• PROLONGED QTc interval• DEFORMATION of T wave/presence of U wave• STRESS MEDIATED life-threatening VTs• One variant AUTOSOMAL RECESSIVE (J-LN)• One prevalent AUTOSOMAL DOMINANT (RW)

• Estimated PREVALENCE 5/10.000 (0,5/1000)

Long QT Syndrome

LQTS Type

Chromosomal Locus

Mutated Gene Ion Current

AffectedLQT1 11p 15.5 KVLQT1 IKs

LQT2 7q 35-36 HERG IKr

LQT3 3p 21-24 SCN5A INa

LQT4 4q 25-27 ? ?LQT5 21q 22.1-22.2 KCNE1

(heterozygotes)IKs

LQT6 21q 22.1-22.2 MiRP1 IKr

Long QT Syndrome

Chromosome 1111p15.5

Potassium Channel and Current

• affects KvLQT1 gene

• Encodes K channel α subunit

• Mutation leads to loss of function of K+ channel

• Delayed potassium rectifying current (IKs)

• Affects 1 in about 3000-5000 individuals

• LQTcS type 1 and LQTcS type 2: 87% Potassium channel mutations (KvLQT1 and HERG)

• LQT3 (SCN5A): 8%

Long QT Syndrome

• LQT1 (IKs) is more susceptible to cardiac events occurring during exercise (particularly swimming)

• LQT2 (IKr) is more susceptible to cardiac events occurring during rest or emotion (characteristically

acoustic stimuli)

• LQT3 carrying mutations in the SCN5A (cardiac Na channel) is susceptible to cardiac events occurring at rest and during sleep

Long QT Syndrome

• Any QTc > 440 msec is considered prolonged

What is borderline QT ?What is borderline QT ?

• A QT between 450 to 470 msec is considered borderline

• The average QTc for who has L-QTS is 490 msec

• A QTc ≥ 480 msec in females or 470 msec in males, is probably a sign for L-QT S, in the absence of drugs, electrolyte disturbance, or other conditions that might independently lengthen the QT-interval.

Long QT Syndrome

≥ 50 %

30-49%

< 29%S. Priori, NEJM ‘03

Probabilità di evento cardiaco prima dei 40 anni e prima della tx (sincope, CA, SCD)

QTc≥500 msLQT1LQT2

M, LQT3

QTc<500 msF, LQT2F, LQT3M, LQT3

QTc≥500 msF, LQT3

QTc < 500 msM, LQT2

LQT1

Risk Stratification

Long QT Syndrome

LEVEL of EVIDENCE B

I IIa IIbClasse•QTc > 600ms•Evento Cardiaco nei neonati•Post-partum•Sind + BAV •Alternanza onda T•Sesso Femminile

• TdP / VF / AC• Sincope• JLN• LQT3

• Familiarità di SCD∀↑ Dispersione del QT

Priori et al. Eur Heart J ‘01Priori et al. Eur Heart J ‘01

STRATIF RISCHIO

Long QT Syndrome

Indicazioni Indicazioni CONSOLIDATECONSOLIDATE

• Sopravvissuti a MI

• TV sostenute spontanee

• Sincope + TV inducibile

ICD

Costo

Beneficio

Indicazioni Indicazioni CONSOLIDATECONSOLIDATE

• Sopravvissuti a MI

• TV sostenute spontanee

• Sincope + TV inducibile

• I-DCM - Riduzione LVEF - NSVT - Sincope

EMERGENTIEMERGENTI

• ARVD

• Cathecolaminergic Polimorfic VTs

• Brugada Syndrome• QT long Syndrome• QT short Syndrome

ICD

• Patolgia della corrente del potassio (più veloce) che accorcia con difformità la ripolarizzazione (QT corto).Si può confondere con un aspetto vagale (T a tendina)

• Sincope/SCD abortita, familiarità per SCD

Sindrome del QT corto (SQTS)Sindrome del QT corto (SQTS)

SQTS: ECG tipico

•Diagnosi: •Clinica, ECG, laboratorio (escludere acidosi,iperkaliemia, ipercalcemia), genetica

•Terapia: •ICD (+ chinidina)•Chinidina (pediatrici)

Sindrome del QT corto (SQTS)Sindrome del QT corto (SQTS)

– Vincoli metodologici legati ai filtri a maglie strette della EBM, determinano il fatto che strategie terapeutiche che prevedono l’impiego dell’ICD sono confinate a popolazioni limitate (costo) e selezionate (rischio elevato MI), con conseguente generazione di ipotesi di lavoro forzate

… … il PRESENTE …il PRESENTE …

CONSEGUENZA: possibile mancanza di verifica legata ai vincoli!

… … il PRESENTE …il PRESENTE …• Tale condizione rende di DIFFICILE realizzazione

una indagine SISTEMATICA circa gli effetti delle strategie profilattiche e terapeutiche nelle specifiche condizioni.

• La maggioranza delle considerazioni estrapolate dai dati a nostra disposizione NON sono SEMPRE TRASFERIBILI direttamente a pazienti che malgrado segni e sintomi di uguale espressione, presentano condizioni di base profondamente DIVERSE.

STRATIFICAZIONE del RISCHIO

AltoRischio

MedioRischio

Popolazione Basso Rischio

In quale popolazione esiste un REALE BENEFICIO ????

Age and Sex

Prolonged QTc (sec)

Reference Range (sec)

Children (< 15 y)

> .46 < .44

Adult Males

> .45 < .43

Adult Females

> .46 < .45

Long QT Syndrome

Ma qual è il GRADO di RISCHIO ?????

Heart sodium channel mutationsgreen : IVF mutations red : long QT mutations

(Chen et al, Nature, 19 March 1998)

PROBLEMA 1:la funzione di ogni singolo gene non e`specificata nel linguaggio del DNA

PROBLEMA 2: ogni singolo GENE puo` giocare un ruoloimportante in funzioni MULTIPLE

PROBLEMA 3: ogni singola funzione presuppone la cooperazione di molti geni

PROBLEMA 4 :una determinata funzione dipende anche da importanti proprieta`, NON specifiche dei geni

Noble D ’02 Phys News ‘02

RISK stratification

AltoRischio

MedioRischio

Popolazione Basso Rischio

In quale popolazione esiste un REALE BENEFICIO ?

Patologie EMERGENTIPatologie EMERGENTI

• Brugada syndrome• ARVD• CPVT• QTLS

QUAL’ E’ IL RISCHIO QUAL’ E’ IL RISCHIO DI MORTE NELLEDI MORTE NELLECHANNELOPATIECHANNELOPATIE

??

Total DeathTotal Death →→ 557.584 (100%) 557.584 (100%)

Death for CV diseaseDeath for CV disease →→ 242.248 (43%) 242.248 (43%)

Sudden DeathSudden Death →→ 57.000 (10.2%)57.000 (10.2%)

ISTAT source ‘00ISTAT source ‘00

0

50000

100000

150000

200000

250000 Cancro dellaMammellaCancro ColonRettoCancroBronchi/PolmoniIctus

Morte Improvvisa

MalattieCardiovascolari

Mor

ti p

er a

nno

DIMENSION of PROBLEM

PERCEZIONE del PROBLEMA

PRESENTAZIONE CLINICA

END POINT mortalità: è corretto?END POINT mortalità: è corretto?Arresto cardiaco

Completo recupero

Intervento

Invalidità permanenteInvalidità permanente

MORTE

Basic

Life

Support

TEMPO

• Until 20% survival • Between 30 - 80% of survivals suffer of Anoxic Encephalopaty

Disease that involve Plakoglobin, an intracellular adhesion molecule involved in the apoptosis process (fibro-fatty replacement)

Manifests with VTs, however the initial presenting symptom may be SINCOPE (29%) or CA (7-23%)

Familiar disease with autosomal dominant (50%), with variable expression and incomplete penetrance(Chrom 14, 1, 10)

ARVD

Task Force of the World Health Organization International Society and Federation of Cardiology

SCN5A

• ECGs can normalize over time. A completely normal ECG in one moment doesn’t mean it will always be normal.

• If the ECG ever becomes abnormal, you then FU with AADs, then EP testing (EPS).

Clinical decision making

BRUGADA syndrome

• In all pts where we had genetic confirmation of the disease, we did not have a single false negative or false positive with Flecainide

• The Flecainide test was consistently reproducible

Indication for ICD– symptomatic Brugada syndrome patients including syncope, cardiac arrest or documented VT

– Asymptomatic individuals with a positive ECG and a family history of sudden death and/or inducible during electrophisiological study

Clinical decision making

BRUGADA syndrome

Asymptomatics • In every single patients, if the base ECG is abnormal, then we follow with EP testing.

• In these pts, 2/3 are non-inducible.

• If non-inducible, we do a Genetic test

• If Genetic test is negative, we do nothing, because the event rate is extremely low.

• Events in asymptomatic pts with abnormal basal ECG occurred in pts who were inducible by EP testing.

BRUGADA syndrome

Stratificazione del rischio

Letalità patologia

Vantaggio dell’ICD

Costo

Beneficio

Per la serie: le ultime parole famose... Maggiore è il rischio di MORTE ARITMICA

Maggiore il beneficio dell’ICD

Se è difficile la corretta stratificazione di patologie ad alta prevalenza nella

popolazione generale

... che richiede TEMPO e COLLABORAZIONE

Stratificare il rischio in patologie (relativamente ) rare diventa un obiettivo ...

… … il PRESENTE …il PRESENTE …

• Non esistono Non esistono TRIALS RANDOMIZZATI TRIALS RANDOMIZZATI a a supporto delle attuali indicazionisupporto delle attuali indicazioni

• Le indicazioni proposte son prevalentemente Le indicazioni proposte son prevalentemente

basate su basate su STUDI RETROSPETTIVI STUDI RETROSPETTIVI o piccoli o piccoli STUDI PROSPETTICI STUDI PROSPETTICI (level B) o sull’opinione (level B) o sull’opinione degli degli ESPERTIESPERTI (level C) (level C)

• I criteri di stratificazione non sono ben definitiI criteri di stratificazione non sono ben definiti

• La diagnosi e` spesso La diagnosi e` spesso CASUALE CASUALE

… … il PRESENTE …il PRESENTE …

• Non esistono evidenze circa l’efficacia, nella prevenzione della mortalità (totale ed improvvisa)

per nessuno degli AADs

• Storicamente, impiego clinico diffuso non validato per alcune categorie in alcune forme

(ß-bloccanti in LQTS)

… … il PRESENTE …il PRESENTE …

The severity of the EKG phenotipe The severity of the EKG phenotipe is generally a marker of increased risk of SCD is generally a marker of increased risk of SCD

In the BRUGADA syndrome by the spontaneousIn the BRUGADA syndrome by the spontaneouspresence of ST segment elevation in the presence of ST segment elevation in the

Right precordial leads Right precordial leads

In Long QTC Syndromes the “severe” phenotype In Long QTC Syndromes the “severe” phenotype is represented by the presence of ais represented by the presence of a

QTc exceeding 500 ms QTc exceeding 500 ms

In CPVT by VTs induced byIn CPVT by VTs induced byExercise stress test Exercise stress test

… … il PRESENTE …il PRESENTE …

• La revisione sintetica dei dati raccolti dalla Task Force della ESC ci ha fornito delle raccomandazioni (NON LINEE GUIDA !!!) in base alla EBM che coinvolgono la fase diagnostica e terapeutica dell’approccio alla morte improvvisa

orienta l’investigatore circa la strategia da utilizzare nei singoli casi!

… … il PRESENTE …il PRESENTE …

E` Necessario trovare il giusto “link” tra RICERCA e PRATICA CLINICA

… … ed il FUTURO …ed il FUTURO …

Perfezionare le conoscenze sui meccanismi fisiopatologici delle aritmie

Migliorare ulteriormente la fase DIAGNOSTICA

Grazie per la Grazie per la CORTESECORTESE

ATTENZIONEATTENZIONE