Àlex RoviraSecció de Neurorradiologia. Servei de Radiologia

Hospital Universitari  Vall d’HebronBarcelona

alex.rovira@idi.gencat.cat

“Novedades en patología inflamatorio‐desmielinizante”

Disclosures

Alex RoviraSection of NeuroradiologyUniversity Hospital Vall d’HebronBarcelona, Spain

A. Rovira serves/ed on scientific advisory boards for Novartis, Sanofi‐Genzyme, Biogen IDEC, OLEA Medical,Synthetic MR, Icometrix and Bayer, has received speaker honoraria from Bayer, Sanofi‐Genzyme, Bracco,Merck‐Serono, Teva Pharmaceutical Industries Ltd, Novartis, Roche and Biogen Idec, and has researchagreements with Siemens AG.

• MS diagnosis: McDonald 2017 criteria

• MAGNIMS guidelines 2020

• New MRI features

• MS prognosis

• MS treatment response

• Neurofilaments light chain (NfL)

Update in inflammatory‐demyelinating diseases: Multiple Sclerosis

Diagnosis of Multiple Sclerosis through the ages

Allison and Miller11954

Integration of oligoclonal IgG bands into diagnostic criteria9

2017

Schumacher21965

Rose31976

Poser51983

McAlpine31972

McDonald and Halliday41977

International McDonald criteria6‐92001, 2005, 2010, 2017

Integration of MRI into diagnostic criteria6

2001

• MRI = magnetic resonance imaging; MS = multiple sclerosis. 

• 1. Allison and Millar. Ulster Med J. 1954;23(Suppl 2):1‐27. 2. Schumacher et al. Ann N Y Acad Sci. 1965;122:552‐568. 3. Gafson et al. Mult Scler Relat Disord. 2012;1:9‐14. 4. McDonald and Halliday. Br Med Bull. 1977;33:4‐9. 5. Poser et al. Ann Neurol. 1983;13:227‐231. 6. McDonald et al. Ann Neurol. 2001;50:121‐127. 7. Polman et al. Ann Neurol. 2005;58:840‐846. 8. Polman et al. Ann Neurol. 2011;69:292‐302. 9. Thompson et al. Lancet Neurol. 

2018;17:162‐173.

Thompson AJ et al. Lancet Neurol 2017 

MS diagnosis: 2017 McDonald criteria

Dissemination in space (DIS) 

• ≥1 T2 lesion* in 2 out of 4 regions of the CNS

– Periventricular

– Cortico‐Juxtacortical

– Infratentorial

– spinal cord

CNS= central nervous system; Gd=gadolinium, CSF=cerebrospinal fluid

*symptomatic or asymptomatic

Reich DS  et al. N Engl J Med  2018

MS diagnosis: 2017 McDonald criteria

Dissemination in time (DIT) 

• Simultaneous presence of  Gd+ and non‐enhancing lesions at any time

• New T2 and/or Gd+ lesion on follow‐up MRI– Compared to reference (baseline) MRI

Thompson AJ et al. Lancet Neurol 2017 

MS diagnosis: McDonald 2017 criteria (DIS plus OB)

Presence of OB in CSF is accepted as an alternative to DIT

Thompson AJ et al. Lancet Neurol 2017 

Thompson AJ et al. Lancet Neurol 2017 

MS diagnosis: 2017 McDonald criteria

Dissemination in space (DIS)  Dissemination in time (DIT) 

• ≥1 T2 lesion* in 2 out of 4 regions of the CNS

– Periventricular

– Juxtacortical

– Infratentorial

– spinal cord

• Simultaneous presence of  Gd+ and non‐enhancing lesions at any time

• New T2 and/or Gd+ lesion on follow‐up MRI– Compared to reference (baseline) 

MRI

CNS= central nervous system; Gd=gadolinium, CSF=cerebrospinal fluid

*Gd not needed for demonstration of DIS    

• Demonstration of DIS and presence of CSF specific oligoclonal bands

or

The 2017 revised McDonald criteria associatedwith:• greater sensitivity (earlier diagnosis)• but less specificityfor a second attack than the previous 2010 criteria.

McDonald 2017 leads to a higher number of MSdiagnoses in patients with a less active diseasecourse.

van der Vuurst de Vries et al. JAMA Neurol 2018

Application of the 2017 Revised McDonald Criteria

Application of the 2017 Revised McDonald Criteria (Vall d’Hebron experience)

Exclusively 2010 n=0

Exclusively 2017 n=132 (23.3%)

Patients fulfilling:

n=566  Criteria fulfillmentn (%)

DIS and DIT 2010 159 (28.1)

DIS and DIT 2017 168 (29.7)

DIS and +OB 2017 263 (46.5)

Complete 2017 McDonald criteria 291 (51.4)

McDonald criteria

Standardisation and harmonisation of MRI acquisition

• High quality MRI scans• Optimisation of MRI sensitivity (brain and spine)• Facilitation of comparative analysis (visual, automated)• Integration in multicentre studies• Implementation of quantitative and automated MRI assessments• Creation of big data repositories (MRI, clinical, OCT, fluid biomarkers...)

• Prognostic models• Treatment response predictive models

OCT, optical coherence tomography; MRI, magnetic resonance imaging.

MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis –

clinical implementation in the diagnostic process

Rovira A et al. Nat Rev Neurol. 2015

Revised recommendations of the consortium of MS Centers Task Force for a standardized MRI protocol and clinical guidelines for the diagnosis 

and follow‐up of MSTraboulsee A et al. AJNR 2016

MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis –establishing disease prognosis and 

monitoring patients

Wattjes M et al. Nat Rev Neurol. 2015 

European Commission decision on use of GBCAs 

• Use GBCAs only if essential• Use GBCAs at lowest dose needed• Only macrocyclic agents

CNS, central nervous system; GBCA, gadolinium‐based contrast agents.European Medicines Agency 23/11/2017 EMA/625317/2017.

• Exceptions: Primovist/Multihance (liver‐imaging), Magnevist joint‐imaging

Despite lack of evidence of the clinical effects (in subjects with normal renal function) and limitations in the assessment of gadolinium deposition in CNS, special caution in patients at higher risk: • Patients requiring multiple lifetime doses• Pregnant and paediatric patients • Patients with inflammatory conditions• Patients receiving radiotherapy

Multiple sclerosisInflammatory bowel diseasePaediatric oncologic patients

Minimise repetitive GBCA imaging studies when possible• No use of GBCAs• Lower dose• Alternatives to GBCAs

Initial Re‐Baseline First follow upa,b Second follow upa, b Follow upsa, b

DiagnosticcPre‐treatment

Gad highly recommended

3–6 months after treatment onset Gad optionale 

12 months after Re‐Baseline

Gad optionalf

24 months afterRe‐Baseline

Gad optional

Every yeard

Gad optionale

Active lesions should be ignored (unless associated with 

clinical activity or unexpected high MRI activity)

Assess markers of poor prognosis

Apply predictive response/prognostic scales/models

MRI in monitoring MS

DMT, disease‐modifying treatment; GA, glatiramer acetate; IFN, interferon.a Shorter follow‐up MRI (6 months) if isolated significantly MRI activity or isolated clinical activity; b Add spinal cord MRI to brain MRI if clinically indicated;c Add spinal cord MRI to brain MRI for initial diagnosis or if never performed; d Less frequent MRIs in clinically stable patients treated with IFN or GA;e Gad required if clinical activity/progression; f Particularly in patients receiving moderate efficacy DMTs. 1. Rovira A et al. Nat Rev Neurol. 2015;11:471‐82; 2. Wattjes M et al. Nat Rev Neurol. 2015;11:597‐606; 3. Traboulsee A et al. AJNR Am J Neuroradiol. 2016;37:394‐401.

0.1 mmol/kg BW (macrocyclic GBCA) only in selected cases

ADC, apparent diffusion coefficient; BW, body weight; CE, contrast enhanced; DWI, diffusion-weighted imaging; FLAIR, fluid attenuated inversion recovery; GBCA, gadolinium-based contrast agents; MP-RAGE, Magnetisation Prepared - RApid Gradient Echo; PD, proton density.1. Rovira A et al. Nat Rev Neurol. 2015;11:471-82; 2. Wattjes M et al. Nat Rev Neurol. 2015;11:597-606; 3. Traboulsee A et al. AJNR Am J Neuroradiol. 2016;37:394-401.

Optional

CE-T1WI3D T1 MP-RAGE 3D T2-FLAIR DWI ADC

Delete: T2/PD

Add: DWI (safety)

Minimum delay 5-10 minutes

Brain MRI protocol for monitoring: new

New MRI findings in Multiple Sclerosis

Leptomeningeal enhancement

Central vein sign

Hipointense rims/ dots

• Characterised by:– demyelination1

– microglial activation1

– often meningeal inflammation2,3

• Less often associated with4– immune cell influx

– complement activation

– BBB leakage

• Difficult to detect by MRI5

• Three types of cortical lesion*6

*Based on post‐mortem tissue samples taken from 22 patients with MS. Leukocortical Type I lesions involve neocortex and subcortical white matter; intracorticalType II lesions are confined to the neocortex and often located around a vessel; subpial Type III lesions extend from the pial surface into the neocortex. 1. Peterson JW et al. Ann Neurol 2001; 2. Lucchinetti CF et al. N Engl J Med 2011; 3. Magliozzi R et al. Ann Neurol 2010; 4. Klaver R et al. Prion 2013; 5. Filippi M et al. Neurology 2010; 6. Wegner C et al. Neurology 2006

38% are Type I(leukocortical)

18% are Type II(intracortical)

44% are Type III(subpial)

Type I Type II Type III

Focal lesions in grey matter: 90% of MS autopsy cases show cortical demyelination

Absinta et al. Neurology 2017; Absinta et al. Neurology 2015; Howell et al. Brain 2013; Lucchinetti et al. 2011

Subpial demyelination Meningeal inflammation (B and T cells)Bo et al. J Neuropathol Exp Neurol 2003

Most common cortical lesion Affects the largest cortical area A common appearance: • long ribbons of subpial demyelination, often affecting several adjacent gyri• wedge‐shaped, with the basis at the surface of the brain. 

Absinta et al. Nat Rev Neurol 2016

Subpial demyelination: cortical lesiones type III

Absinta et al. Neurology 2017; Absinta et al. Neurology 2015; Howell et al. Brain 2013; Lucchinetti et al. 2011

• Meningeal inflammatory infiltrates are found in most patients with MS and 40%–50% of subjects with SPMS• Meningeal infiltrates may play a contributory role in the underlying subpial grey matter pathology (subpial

demyelination, atrophy)• Presence of B cell folicle‐like structures• Associated with an agressive disease course• Associated with leptomeningeal contrast enhancement (BBB dysfunction of leptomeningeal vessels)

Cortical lesiones: type III

FLAIR FLAIR Gd T1 Gd

baseline 2 months 3 months 6 months

Leptomeningeal enhancement: dynamic changes

• LME persistence range from 71% to 100% at 1 year and 73% to 100% at 2 years, • Subarachnoid spread/fill and subarachnoid nodular subtypes persist less often than vessel wall and dural foci. • Persistence is not significantly different between those on/off treatment and those with progressive/non‐progressive disease phenotypes. 

• The number of persisting foci was significantly different in subjects with/without increasing EDSS scores (median, 12 versus 7.5, P  .04).

Jonas et al. Am J Neuroradiol 2018

Leptomeningeal enhancement and cortical damage (7T)

Autopsy data suggest that patients with leptomeningeal follicles are prone to increased cortical demyelination and neuronal los (Magliozzi et al. Brain 2007; Howell et al. Brain 2011)

Ighani et al. Mult Scler J 2019

• Relationship between LME and cortical GM atrophy • No association of LME and neocortical CLs. 

Meningeal inflammation is involved with neurodegenerative inflammatory processes, rather than focal lesion development.

Kilsdonk ID et al.  Eur Radiol. 2014;24:841–849

Axial 7‐T FLAIR images of an MSpatient and a patient with non‐MS brain lesions

Dawson J. Trans Roy Soc Edinb 1916; 50:517‐740Horowitz et al. Am J Neuroradiol 1989;10:303‐5 

venuleplaque

Susceptibility‐weighted MR imaging in MS

Magi et al. Ann Neurol 2018

The “central vein sign” differentiates inflammatory CNS vasculopathies from MS at standard clinical magnetic field strengths.

31 patients with inflammatory CNS vasculopathies and 52 with RRMS3D T2*‐w EPI acquired during or after iv injection of a single dose (0.1 mmol/kg) of GBCA

Central vein sign (3.0 ‐ 1.5T)

50% 50%

Intralesional susceptibility signal (ISS) in MS (3T)

Intralesional susceptibility signal (ISS) 50% of T2 lesions

Likely represents iron‐rich macrophages / microgliaMyelin loss also contributes

Rovira et al. Multiple Sclerosis Journal 2015; 21 (S11):209

Hagemeier et al. J Magn Reson Imaging 2012;36:73‐83; Bian et al. Mult Scler 2013;19:69‐75

SWIFLAIR

Susceptibility‐weighted MR imaging in MS

Hypointense rims: MS versus other CNS disorders

48% of CIS, 59% of RR and 39% of PMS patients had at least one lesion with an IR

Rim positive lesions were more likely to be found periventricularly than in other locations (X2 (3) = 263.8, p<0.001)

Clarke, Rovira et al. ECTRIMS 2019

Susceptibility‐weighted MR imaging in MS

Susceptibility‐weighted MR imaging in MS

Systemic vascultis MS

Prognostic factors: relapses, disability worsening

Rotstein, Montalban. Nat Rev Neurol 2019

EDSS3 Multivariate analysis

HR0.5 1 2 5

0.5 (0.3 - 0.9)

2.9 (1.4 – 6.0)1.2 (0.5 - 2.8)0.9 (0.3 - 2.1)

2.0 (1.2 - 3.6)

0.6 (0.4 - 1.0)

1.0 (0.4 - 2.1)0.6 (0.3 - 1.0)0.7 (0.4 - 1.2)

0.8 (0.5 - 1.2)

HR (C.I. 95%)

DMT before 2nd attackDMT after 2nd attack

>= 10 lesions4-9 lesions1-3 lesions

0 lesions

OB presentOB absent

Optic neuritisOther

0-19 years20-29 years30-39 years40-49 years

WomenMen

• Study design: Barcelona inception cohort• Sample size: 1,015 CIS patients• Follow‐up: 6.75 years (mean)• Final outcomes: reaching EDSS score of 3.0 or 

more

Tintoré, Rovira et al. Brain 2015

• Study design: Barcelona inception cohort• Sample size: 401 CIS patients• Follow‐up: 10 years (mean)• Final outcomes: reaching EDSS score of 6.0 or more

Tintoré et al., Mult Scler J 2019

Prognostic factors at disease onset: The Barcelona inception cohort

Time to EDSS 3.0

% p

atie

nts

with

ED

SS 3

.0

Follow up (months)

N = 246

Topography of lesions can predict patients at risk of faster disability progression;presence of infratentorial lesions increases the risk for disability

Prognostic factors at disease onset: topography of lesionsThe Barcelona inception cohort

Prognostic factors at disease onset: The Barcelona inception cohort

Arrambide, Rovira et al. MSJ 2017

The presence of at least one SC lesion at the time of the CIS is associated with short‐term disability and further contributes to estimate the risk of disability accumulation, particularly in non‐SC CIS. 

Spinal cord lesions in patients with CIS

Cum

ulat

ive

prob

abili

ty o

f ED

SS ≥

3.0

0

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0 20 40

0.1

60

All patients (N=207)p=0.016

One or more SC lesions

No SC lesions

Time (months)

Topography of lesions can predict patients at risk of faster disability progression

Early MRI predictors long term outcome (CIS)

CIS

178 patients 15 years

72% MS• 57% RRMS• 15% SPMS

Baseline MRI

Brownlee et al. Brain 2019

Baseline MRI model:Gad lesions (≥2) and spinal cord lesions (≥ 1) were independently associated with higher odds of conversion to SPMS at 15 years (C‐statistic 0.76).

Baseline One year

Grey matter pathology and neurodegeneration

Cortical lesions

Kutzelnigg et al., Brain 2005

RRMS SPMS

Scalfari et al.,Neurology 2018

Evolution to SPMS

Phenotype CLs prevalence CLs accumulation

RIS Up to 40% ?

CIS Up to 52% 28% patients (3y FU)

RRMS Up to 64% 43‐58% patients (3y‐7y FU)(≈0.8‐0.9 new CLs/patient/yr)

SPMS Up to 74% 47‐48% patients (3y‐7y FU)(≈1.0 new CLs/patient/yr)

PPMS Up to 84% (DIR)Up to 88% (PSIR)

15‐58% patients (1y‐2y FU)(≈0.8‐1.6 new CLs/patient/yr)

Pediatric MS Less than 12% ? Filippi et al., Lancet Neurol 2019

Predictors of disability worsening: Machine learning approach (Random Survival Forest)

Courtesy of Pisani , Calabresi et al. (Verona) ECTRIMS 2019

Specificity Sensitivity Accuracy87% 92% 88%*Measure used to calculate the size of the variables' predictiveness included in the ML model.

The lower the MD the higher was the predictive effect

*

ROC CURVE ANALYSISPROGRESSIVE MS SCORETHE MOST SIGNIFICANT PREDICTIVE FACTORS BY USING MACHINE LEARNING APPROACH

The severity of the early focal and global cortical pathology is a strong predictor of the conversion to the progressive phase. 

Treatment options in Multiple Sclerosis (DMDs)

Tintoré et al. Nat Rev Neurol. 2018

• 13 disease modifying treatments• Different MoA, efficacy, safety profile, adherence, tolerance, cost, administration…

DMT (IFN)12 months

EDSS

1 year 2‐3 years

• Clinical measuresRelapse rate /severityConfirmed disability progression

• Radiological biomarkersNumber of new / enlarging T2 lesionsNumber of Gd+ lesions

MRI as a predictors of treatment response

DMT

Rio score (Río et al. Mult Scler 2009;15:848‐53)

Modified Rio score (Sormani et al. Mult Scler 2012;19:605‐12)

MSBase Study Group (Kalincik et al. Brain 2017; 140: 2426‐43) Prosperini et al. (Prosperini et al Mult Scler 2014;20:566‐76)

Canadian model (Freedman et al. Can J Neurol Sci. 2013;40:307‐23)

German model (Stangel et al. Ther Adv Neurol Disord 2015;8:3‐13)

NEDA (Havrdova et al. Neurology 2010; 74 (suppl 3):S3‐S7.) MAGNIMS score (Sormani et al. Neurology 2016; 87: 134)

MRI activity (new T2/Gad T1)Relapses

EDSS worseningNeuropsychology and quality of life

DemographicsBaseline and follow‐up data

12 monthsEDSS

1 year 2‐3 years

Predictors of treatment response: short‐term data

DMT

Limitations Ignore baseline measures and fluid biomarkers Require at least one‐year follow‐up Tested only in injectable first‐line therapies (IFN, GA)

12 monthsEDSS

1 year 2‐3 years

Predictors of treatment response: short‐term data

RoAD score (Risk of ambulatory disability) 

Variable CategoryBaselinefactors

Sex FemaleMale

Age, years <3030‐40>40mean (SD)median [interval]

Disease duration, years

<22‐55mean (SD)median [interval]

EDSS score <1.51.5‐2.0>2.0mean (SD)median [interval]

Relapses in previous year

12≥3mean (SD)median [interval]

Gadolinium‐enhancing lesions

01≥2mean (SD)median [interval]

Variable Category

One‐yearfactors

≥1‐point EDSS worsening

NoYes

Relapses 01≥2mean (SD)median [interval]

Gadolinium‐enhancing lesions

01≥2mean (SD)median [interval]

New T2‐hyperintense lesions

012≥3mean (SD)median [interval]

Gasperini, Prosperini, Rovira et al.

DMT

1 year

Baseline Short‐term

0 20 40 60 80 1000

20

40

60

80

100

100-Specificity

Sensitivity

BL_VAROY_VARROAD

RoADscore

AUC 0.87

Best cut-off >4

Sensitivity 76%

Specificity 82%

PPV 39%

NPV 96%

DMTEDSS

0–3 years

Bovis et al. BMC Medicine (2019) 17:113

• Baseline patients’ characteristics could identify patients with larger/lower benefits from treatment• Data from RCTs could be used for creating models to identify predictors of largest benefit to treatment

response

• Linear combination of age, sex, previous relapses,brain volume, and MRI lesion activity.

• This method can be applied to any RCT to create atreatment‐specific score.

• Addition of fluid biomarkers (NfL) should beconsidered

Predictors of treatment response: baseline data only

Capture both inflammatory and degenerative

process (T2, Gad, atrophy)

Measure of neuro‐axonal damage• Focal/diffuse• Brain and spinal cord

Accesible, easy and quick to measure

Good correlation with clinical endpoints

Prognostic marker of disease activity

Responsive to MS therapy

• Prediction of treatment response?

NfL as  a biomarker of MS

• MS diagnosis: McDonald 2017 criteria

• MAGNIMS guidelines 2020

• New MRI features: leptomeningeal enhancement, central vein, iron

rims/dots

• MR: prognosis; prediction of treatment response

• Competitor: Neurofilaments light chain (NfL)

Update in inflammatory‐demyelinating diseases: Multiple Sclerosis