academie de paris année 2013-2014...
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ACADEMIE DE PARIS
Année 2013-2014
MEMOIRE
Pour l’obtention du DES
d’Anesthésie-Réanimation
Coordinateur : Monsieur le Professeur Didier Journois
Par
Florence Parès
Présenté et soutenu le 08 avril 2014
Etude de faisabilité concernant l’évaluation de la toxicité rénale
des hydroxyethylamidons chez les enfants en per-opératoire
Travail effectué sous la direction du Professeur Orliaguet et du Dr
Montmayeur
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REMERCIEMENTS
Merci au Pr Gilles Orliaguet et au Dr Juliette Montmayeur pour ce mémoire qu’ils m’ont
permis d’effectuer.
Merci à l’équipe de biochimie de Necker notamment le Dr Stéphanie Vicca ainsi que le Pr
Bernard Lacour pour leur aide indispensable à la réalisation de cet étude.
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GLOSSAIRE
AKI: acute kidney injury
CGR: concentrés de globules rouges
HEA: hydroxyethylamidon
EER: épuration extra-rénale
PFC : plasma frais congelé
PM: poids moléculaire
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Sommaire
I. Introduction
1. Rationnel
2. Rappel des différents solutés disponibles
3. Les sujets alimentant la controverse des HEA
1) Atteinte rénale
2) Autres effets reprochés aux HEA
3) Synthèse
4. Objectif de cette étude
II. Patients et méthode
1. Méthodologie
1) Type d’étude
2) Patients
3) Définitions
4) Choix du marqueur d’agression rénale
5) Aspect éthique
2. Déroulement de l’essai
1) Information des patients
2) Intervention
3) Recueil des données
4) Règle d’arrêt de l’étude
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5) Choix du critère de jugement principal
3. Aspects statistiques
III. Résultats
1. Flow chart
2. Recueil des données démographiques et per-opératoires
3. Recueil des données biologiques
IV. Discussion
V. Conclusion
VI. Bibliographie
VII. Annexes
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ETUDE DE FAISABILITE CONCERNANT
L’EVALUATION DE LA TOXICITÉ RÉNALE DES
HYDROXYETHYLAMIDONS ADMINISTRES EN
PER-OPÉRATOIRE CHEZ L’ENFANT
Investigateur principal : Pr Gilles Orliaguet (Necker)
Co-investigateurs : Dr Montmayeur (CCA Necker), Dr Parès (interne)
Lieu d’investigation : département d’anesthésie-réanimation, Hôpital Necker
RESUME :
Titre Etude de faisabilité concernant l’évaluation de
la toxicité rénale des hydroxyethylamidon
administré chez l’enfant en per-opératoire.
Gestionnaire Assistance publique hôpitaux de Paris
Investigateur coordinateur Pr Gilles Orliaguet (Necker)
Population concernée Enfants âgés de 4 mois à 16 ans opérés de
chirurgie hémorragique (crâniosténose).
Nature des soins évalués Effet du remplissage vasculaire per-opératoire
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par hydroxyethylamidon 130/0,4 (Voluven®)
sur la fonction rénale.
Nombre de patients prévus 30 éligibles, 16 analysés
Objectif principal Evaluer la faisabilité d’une étude prospective
étudiant l’effet du remplissage vasculaire par
HEA 130/0,4 (Voluven®) sur la fonction rénale
chez l’enfant en per-opératoire.
Critères d’inclusion Enfants ASA 1-3, opérés de crâniosténose
ayant bénéficié d’un remplissage vasculaire en
per-opératoire par HEA entre 20 et 30 ml/kg.
Critères de non inclusion Patients ayant une dysfonction rénale
préopératoire.
Durée de l’étude Début le 30.09.2013
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I. Introduction
1. Rationnel
Lors d’une intervention chirurgicale, les patients sont dans l’impossibilité de subvenir eux
même à leurs besoins en eau et en électrolytes, et subissent des pertes liés à la chirurgie.
Les apports de solutés en per-opératoire visant à compenser ces pertes sont de 2 types :
Les apports hydro-éléctrolytiques comprenant :
-les apports compensant le déficit hydro-électrolytique crée par le jeun pré-opératoire.
-les apports compensant les besoins hydro-électrolytique per-opératoires.
Le remplissage vasculaire visant à compenser :
-les pertes relatives liées à la veino-dilatation de l’induction anesthésique.
-les pertes réelles: perspiration sensible (cutanée) et insensible, exsudation au niveau du
champ opératoire, éventuel 3ème
secteur.
-les pertes hémorragiques liées au saignement chirurgical.
Les enjeux du choix du bon soluté de remplissage administré en per-opératoire augmentent
avec la durée et le risque hémorragique de la chirurgie.
Les principales qualités demandées à ces solutés sont:
-une expansion volémique au moins égale à 100% du volume perfusé.
-une durée de l’expansion volémique suffisante.
-la compensation des pertes électrolytiques sans induire de déséquilibre ionique ni d’acidose.
-la compensation des pertes hydriques sans fuite vasculaire, et donc sans œdème interstitiel
et/ou tissulaire.
-l’absence d’effet indésirable (allergie, insuffisance rénale, etc…).
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Les recommandations et les différents solutés se multiplient avec un florilège d’études
contradictoires concernant notamment les hydroxyethylamidon (HEA) et en particulier: le
Voluven®.
Les indications de ce soluté ont été restreintes par de récentes recommandations.
Il est actuellement utilisé en routine à l’hôpital Necker en per-opératoire chez les enfants
bénéficiant d’une chirurgie potentiellement hémorragique, telle que la correction d’une
crâniosténose ou d’une scoliose.
2. Rappel des différents solutés disponibles
Il existe différents solutés sur le marché actuellement.
Ils sont classés en deux groupes :
- Les cristalloïdes, solutés contenant des molécules de petites tailles (électrolytes-parfois
glucose), diffusant rapidement du secteur vasculaire vers le secteur interstitiel.
-Les colloïdes, solutés contenant des macromolécules soit de synthèse tel que les amidons
végétaux, soit naturelles tel que l'albumine. Ces macromolécules retiennent les molécules
d’eau dans le secteur vasculaire avec une diffusion beaucoup plus lente du secteur vasculaire
vers le secteur interstitiel.
Ces solutés sont caractérisés par le type des molécules qu’ils contiennent, leurs
concentrations, mais également leur «pouvoir d’expansion volémique», qui se définit comme
le rapport entre la quantité de soluté restant dans le secteur vasculaire et celui diffusant dans le
secteur interstitiel.
2.1 Les cristalloïdes
Le sérum salé «isotonique». Actuellement le plus utilisé comme soluté de
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remplissage, mais responsable d’une acidose hyperchlorémique lorsqu’il est administré en
grande quantité1, avec des conséquences potentielles sur la durée de séjour et la morbi-
mortalité des patients2.
Le Ringer lactate®, contenant moins de sodium, beaucoup moins de chlore, des
cations (calcium et potassium) et du lactate.
L’Isofundine®, qui se différencie du précédent par la présence de malate et d’acétate.
Le sérum salé hypertonique, surtout utilisé comme osmothérapie en cas
d’hypertension intracrânienne ou pour la correction de l’hyponatrémie.
Les cristalloïdes possèdent un pouvoir d’expansion volémique peu élevé (0,5) mis à part le
sérum salé isotonique.
Tableau 1: Les différents solutés cristalloïdes et leur composition :
Cristalloïdes
Composition (mmol/L) Osmolarité (mmol/L)
Ringer lactate® Na+ 130 ,Cl
- 111, Ca
2+ 2, K
+ 5, lactate 28
273
NaCl 9‰ Na+ 154 Cl
- 154
308
NaCl 7.5% Na+ 1275 Cl
- 1275
2250
2.2 Les colloïdes :
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L’albumine: seul colloïde d’origine humaine dont les indications sont actuellement
limitées au remplissage du nouveau-né, de la femme enceinte, au remplissage per-opératoire
de greffe hépatique et aux cas d’hypoprotidémie sévère3. Il possède un pouvoir d’expansion
élevé (0,7 à 4 selon sa concentration).
Les Gélatines, solutés contenant des peptides provenant de la dégradation du
collagène d’os de bovidés. Ces molécules de petits poids moléculaires peuvent s’associer
entre elles et former des macromolécules de taille variable: la solution est alors dite
polydispersée. Leur pouvoir d’expansion volémique est important. Leur élimination est
urinaire et il n’y a pas de phénomène d’accumulation. Il existe un risque allergique évalué à
0,35%, soit 6 fois plus élevé qu’avec les HEA.
Les HEA sont des solutés contenant des polysaccharides de glucose extrait du maïs
(Voluven®
) ou de la pomme de terre (Restorvol®
). L’hydroxylation des molécules de glucose
accroit leur stabilité, la viscosité et la solubilité aqueuse de la solution. Les HEA sont
caractérisés par :
-Leur concentration en amidon:
-Hypo-oncotique: 3 %
-Iso-oncotique: 6%
-Hyper-oncotique: 10 %
-Leur poids moléculaire : PM exprimé en Dalton représenté par le 1er
chiffre suivant le nom
de l’HEA. Ce poids va de 70 à 450 kDa.
-Leur taux de substitution molaire : c’est le rapport molaire des concentrations d’hydroxyethyl
et de glucose, il correspond au 2ème
chiffre. Contrairement aux polysaccharides naturels, les
polysaccharides naturels modifiés possèdent un groupe hydroxyéthyl à la place du groupe
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hydroxyl. Cette modification augmente leur solubilité et ralentit leur hydrolyse par l’amylase
circulante. Leur dégradation dépend donc de l’importance de l’hydroxyéthylation (taux de
substitution molaire ou TSM).
Le TSM permet de diviser les HEA en 3 classes selon le rapport de groupes hydroxyéthyl par
molécule de glucose :
-Bas degré de substitution: 0,4 à 0,42
-Degré de substitution moyen : 0,5
-Haut degré de substitution: 0,62 à 0,7
-Enfin les groupes hydroxyéthyl peuvent être portés par les différents carbones de la molécule
de glucose, mais plus particulièrement en C2 et C6. L’activité de l’amylase qui dégrade l’HEA
est conditionnée par la position du groupe hydroxyéthyl sur la molécule. L’hydroxylation en
C2 offrant la plus grande résistance à cette dégradation enzymatique, plus le rapport C2/C6
est élevé, plus l’hydrolyse est ralentie.
Les HEA se classent ainsi en 2 groupes :
-Rapport C2/C6 élevé (supérieur ou égal à 8)
-Rapport C2/C6 bas (inférieur à 8)
Le Voluven® est un HEA 6 % 130/0,4. Sa composition molaire associe du sodium à
154mmol/l avec du chlorure à 154 mmol/l pour une osmolarité théorique de 308 mOsm/l. Son
taux de substitution molaire est de 0,42 avec un rapport C2/C6 à 9.
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Tableau 2: Principaux colloïdes de synthèse disponibles en France:
DCI Nom
générique
Osmolalité
(mosm/kg)
Composition du solvant
(mmol/L)
Gélatines fluides modifiées
3% Plasmion® 320 Na+ 150 Cl
- 100
4% Gelofusine® 279 Na+ 154 Cl
- 125
Hydroxyéthylamidons Solvant C2/C6
200-250/0.5-6 ou 10% Hestéril® 310 NaCl 0.9% 5-6
130/0.4-6 ou 10% Voluven® 308 NaCl 0.9% 9
3. Les sujets alimentant la controverse des HEA:
Les HEA sont depuis quelques années suspectés d’engendrer des effets indésirables graves
chez les patients à qui ils sont administrés.
1) Atteinte rénale :
Les mécanismes physiopathologiques impliqués:
Une baisse du débit de filtration glomérulaire due à l’augmentation de la pression
oncotique dans les capillaires sanguins et dans la chambre urinaire à l’origine d’une
baisse du gradient de filtration glomérulaire.
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Une accumulation des macromolécules dans les tubules rénaux à l’origine d’un
obstacle à l’écoulement des urines.
Une vacuolisation des tubules proximaux appelé « néphrose osmotique » constatée sur
des pièces histologiques.
Les HEA ont commencé à être utilisés en 1991. Peu de temps après, en 1993, ces solutés
faisaient l’objet d’un article publié dans le Lancet4. En effet, l’équipe d’anatomopathologistes
de C.Legendre découvraient que les patients en état de mort cérébrale ayant reçu des HEA
dans le cadre de la réanimation pour don d’organe avaient un risque accru de développer des
lésions de « néphrose osmotique », et ceci de façon statistiquement significative (80 vs 14% p
<0,01) par rapport aux patients ayant reçu un autre soluté de remplissage. Cet article marque
le début de la controverse sur les HEA avec de nombreuses publications par la suite qui
aboutissent en 2013 aux recommandations du PRAC (Comité européen d’évaluation des
Risques en matière de Pharmacovigilance).
Celles-ci préconisent de restreindre l’utilisation des HEA aux cas d’hypovolémie par perte
sanguine (lettre du 20/11/20135), les HEA ne doivent pas être administrés dans les cas
suivants:
Sepsis sévère ou choc septique.
Brûlure ou déshydratation.
Insuffisance rénale ou EER continue.
Hémorragie intracrânienne ou cérébrale.
Hospitalisation en réanimation ou soins intensifs.
Surcharge hydrique.
Coagulopathie sévère.
Insuffisance hépatique sévère.
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Le PRAC s’appuie principalement sur 3 études pour baser ses recommandations :
1. L’étude VISEP (Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis)6
publiée en 2008 dans le NEJM. Dans cette étude prospective, les patients étaient randomisés
pour bénéficier d’une insulinothérapie intensive comparée à une prise en charge plus libérale
et pour recevoir soit un HEA 200/0,5 soit du Ringer lactate® pour le remplissage vasculaire.
Le critère de jugement principal, composite, associait: mortalité à 28 jours et défaillance
d’organes (score SOFA). L’étude fut arrêtée après inclusion de 538 patients en raison d’une
augmentation du risque d’insuffisance rénale et de mortalité à 90 jours dans le groupe
recevant des HEA. Les auteurs constataient également une augmentation significative de
recours à l’épuration extra-rénale chez les patients recevant l’HEA 200/0,5. Les auteurs
concluaient qu’une insulinothérapie intensive entraînait significativement plus
d’hypoglycémie sévère et que l’utilisation des HEA était à l’origine d’une toxicité rénale dose
dépendante avec augmentation du risque de recours à l’EER, chez les patients en choc
septique.
En revanche, les auteurs ne constataient pas d’augmentation significative de la mortalité à 28
jours.
Cette étude concernait une population particulière, à savoir des patients en choc septique et
ayant une insuffisance rénale pour 44% d’entre eux.
L’HEA utilisé était de type 200/0,5 sachant que la quantité d’hydroxylation est
proportionnelle au risque d’accumulation dans les tubules rénaux.
Les patients recevaient des HEA à la dose de 20mL/Kg/jour cependant 100 sur 262 patients
du groupe HEA recevaient au moins 10% de fluide supplémentaire pendant au moins 1 jour.
La durée du remplissage allait jusqu’à 21 jours, aboutissant à des volumes cumulés très
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importants pour certains patients. Au total 118 de ces 262 patients recevaient un volume
cumulé d’HEA de plus de 80mL/Kg, volume qui représente théoriquement la dose maximale
cumulée à ne pas dépasser.
Il n’était pas précisé si les solutés étaient administrés en aveugle ou non.
Pour résumer, cette étude montre une augmentation significative des cas d’insuffisance
rénale, sans conséquences visible sur la mortalité à 28 jours. De plus, elle a été réalisée sur
une cohorte de patients en choc septique, insuffisants rénaux et recevant des posologies
d’HEA probablement excessives.
2. L'étude 6S publiée en juillet 2012 dans le NEJM : HEA starch 130/0,42 vs Ringer’s lactate
in severe sepsis 7 a également retenu l’attention du PRAC. Il s’agit d’une étude randomisée en
double aveugle, multicentrique réalisée dans 26 services de réanimation. La randomisation
déterminait l’inclusion dans 2 groupes : un groupe HEA vs un groupe Ringer lactate. Les 798
patients analysés étaient en sepsis sévère et/ou choc septique. Les volumes quotidiens de
solutés étaient limités à 33mL/Kg/J. Les auteurs constataient une différence significative de
mortalité à 90 jours : 51% dans le groupe HEA starch vs 42% dans le groupe Ringer Lactate
p= 0, 03. Ils ne constataient pas de différence entre les 2 groupes concernant l’insuffisance
rénale au même terme mais plus de recours à l’EER dans le groupe HEA. La différence de
mortalité n’était donc pas due à une défaillance rénale.
Il n’y avait pas de différence significative concernant l’incidence des hémorragies graves.
3. La troisième étude prise en compte par le PRAC est l’étude Crystalloïd versus
Hydroxyethyl Starch trial (CHEST), publiée dans le même journal en juillet 20128
.
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Dans cette étude prospective réalisée en réanimation, 7000 patients étaient randomisés en 2
groupes: l’un recevait un HEA 130/0,4 l’autre du sérum salé isotonique pour le remplissage.
Le critère de jugement principal était la mortalité à 90 jours. Les critères de jugement
secondaires incluaient l’insuffisance rénale et le recours à l’EER. Les auteurs observaient une
réduction significative d’«acute kidney injury» (AKI) tout en constatant une augmentation
significative des cas d’épuration extra-rénale dans le groupe recevant un HEA. Il faut noter
que la décision d’EER était laissée à la discrétion du réanimateur. En revanche on n’observait
pas de différence significative sur la mortalité à 90 jours.
Une étude comparable est parue dans Critical Care Medecine en mai 2013: Crystalloids vs.
colloids: KO at the twelfth round?9. Dans cette étude néo-zélandaise et australienne
multicentrique, prospective en double aveugle, 7000 patients hospitalisés en réanimation
étaient randomisés en deux groupes : l’un recevait un mélange de Voluven® et de sérum salé
isotonique, l’autre uniquement du sérum salé isotonique. Le critère de jugement principal était
la mortalité à 90 jours et les critères de jugement secondaires étaient l’incidence d’AKI et le
recours à l’EER. Les auteurs ne constataient pas de différence significative entre les 2 groupes
concernant la mortalité. En revanche, le groupe HEA semblait développer significativement
moins d’AKI que le groupe sérum salé isotonique (RR 0.91, 95% CI 0.85 to 0.97). Les
auteurs constataient significativement plus de recours à l’EER dans le groupe HEA (5.3%
versus 2.8%; P <0.001).
Les recommandations du PRAC ont fait réagir la communauté médicale10
11
.
Des études plus favorables aux HEA ont également été publiées.
L’une d’entre elle, publiée en juillet 201012
comparait albumine 5% et HEA 130/0,4 à la
posologie maximale de 50mL/Kg chez 40 patients opérés de transplantation hépatique. Les
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auteurs ne constataient aucune différence concernant le taux de créatinine et la clairance de la
créatinine à J4 post-opératoire.
De même, l’étude de Mahmood et al. publiée en 2007 dans le British Journal of Surgery 13
montrait que la fonction rénale de 62 patients opérés d’anévrysme de l’aorte abdominal était
significativement meilleure chez les patients recevant un HEA 130/0,4 que chez ceux recevant
une gélatine.
L’étude FIRST 14
est un autre exemple et montrait, chez 109 polytraumatisés avec plaie
pénétrante, une réduction significative de cas d’insuffisance rénale chez les patients recevant
des HEA versus du sérum salé isotonique. Il n'y avait pas de différence concernant la
mortalité à 30 jours et la reprise de la fonction intestinale.
Ces études qui montrent un effet neutre, voir même parfois protecteur des HEA sur la fonction
rénale concernent une population différente de celle des études précédentes: des patients
chirurgicaux et/ou non septiques.
Une méta-analyse publiée en 201115
résumait la situation: les auteurs analysait 56 études et
concluaient à l'impossibilité de trancher sur le sujet vu la disparité des populations étudiées,
des faibles effectifs et des biais méthodologiques.
Une revue de la littérature publiée en 2011 dans la Cochrane Database concluait que les
risques d’AKI et de recours à l’EER n'étaient pas augmentés avec l’administration d’HEA
chez les patients chirurgicaux et polytraumatisés. Les risques seraient augmentés de 55% pour
l’AKI et de 59 % pour le recours à l’EER chez les patients septiques. Les auteurs notaient
également que dans les études ayant utilisé la créatinine plasmatique et la clairance de la
créatinine comme critères de jugement les résultats étaient tellement disparates qu’ils en
devenaient ininterprétables.
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Pour confirmer ces données, une méta-analyse publiée en 201216
retenait 16 études de bonne
qualité méthodologique chez des patients de réanimation, et concluait à l’absence de
différence significative en terme de mortalité entre les groupes recevant un HEA 130/0,4 et un
autre soluté.
Une étude récente sur ce sujet conduite par Annane et.al publiée dans le JAMA en novembre
2013 s’intitulait: Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in
critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial17
.
Cette étude prospective multicentrique de grande envergure (2857 patients, 57 centres) et sur
une longue durée (février 2003 à août 2012) comparait l’administration de cristalloïdes vs
colloïdes sur la mortalité à 28 jours de patients septiques, en choc hémorragique ou
polytraumatisés admis en réanimation. Cette étude ne montrait pas de différence significative
concernant ce critère (359 décès dans le groupe colloïde contre 390 dans le groupe
cristalloïde, RR 0.96 [95% CI, 0.88 to 1.04]; p=0.26).
Les critères de jugement secondaires étaient :
-la mortalité à 90 jours.
-les jours vécus sans vasopresseurs, EER ou ventilation mécanique.
Concernant ces critères, les auteurs constataient que les patients recevant des colloïdes avaient
un taux de mortalité à 90 jours significativement plus bas.
Les jours vécus avec vasopresseurs, sous ventilation mécanique ou EER étaient moins
nombreux également dans le groupe colloïde.
2) Autres effets reprochés aux HEA
-Les autres effets pouvant potentiellement être reprochés aux HEA sont, la perturbation de
l’hémostase et le risque allergique. Ils ne seront pas étudiés dans la présente étude.
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2.1. Hémostase :
Les solutés de hauts poids moléculaires pourraient compromettre l’hémostase et ce par
différents mécanismes :
-Hémodilution : à partir de 30%18
-Accumulation de molécules de haut poids moléculaires en cas de remplissage massif avec
acquisition d’un syndrome de Willebrand type 1.
-Baisse de la production de fibrine et de la force d’agrégation plaquettaire en cas de
remplissage rapide.
2.2 Allergie:
Le risque allergique est faible avec un ratio de 4,5 et de 12 en comparaison respectivement à
l’albumine et les gélatines19
.
3) Synthèse
Les HEA tels que le Voluven® ont été remis en question récemment mais présentent
cependant un certain nombre d’avantages:
Leur utilisation dans certains contextes permet de limiter les durées de séjour, les
complications post-opératoires voir la mortalité.
Leur pouvoir d’expansion volémique est élevé. Leur remplacement par un cristalloïde
obligerait à augmenter le volume apporté au patient pouvant être à l’origine d’une
surcharge hydrosodée potentiellement délétère pour la récupération des patients en post-
opératoire, adultes comme enfant20
.
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L’absence de survenue d’acidose hyperchlorémique après leur utilisation contrairement au
sérum salé isotonique. L’acidose hyperchlorémique induite par ce soluté entrainerait une
altération du débit sanguin rénal et de la fonction rénale, des troubles digestifs mineurs
voir une augmentation de la mortalité et de la durée de séjour chez les patients en post-
opératoire21
22
Le risque allergique avec les HEA est plus faible qu’avec d’autres colloïdes, tels que les
gélatines.
Par ailleurs les données de la littérature chez l’enfant sont pauvres.
Certaines études réalisées par Boldt et.al s’intéressaient à l’administration d’HEA chez les
enfants. Elles ne sont malheureusement pas utilisables aujourd’hui.
Une étude réalisée par Liet et.al intitulée Plasma volume expansion by medium molecular
weight hydroxyethyl starch in neonates: a pilot study et publiée en 200323
comparait
l’administration d’HEA 200/0.5 à l’albumine 5% chez 13 nouveaux nés dans le cadre d’un
remplissage pour la pose d’un cathéter veineux central. Le critère de jugement principal était
l’augmentation de la créatinine de 20µmol/L à 6, 24, 48H et 7 jours. Les auteurs ne
constataient pas de différence significative sur ce critère.
On peut imaginer que dans une population d’enfants en bonne santé (ASA1, fonction rénale
normale) l’administration per-opératoire de Voluven®, en respectant la posologie maximale et
sur une période d'utilisation courte, peut avoir un intérêt, permettant au patient de bénéficier
de ses avantages spécifiques sans voir apparaitre d’atteinte rénale.
L’hypothèse de départ de cette étude est la suivante : les enfants subissant une chirurgie
hémorragique ne développent pas de lésions témoignant d’une agression rénale après
administration de Voluven® en per-opératoire à la dose maximum de 33mL/kg.
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Pour la confirmer nous avons décidé de concevoir une étude évaluant l’éventuelle toxicité
rénale du Voluven® chez l’enfant. Pour cela il a été décidé de commencer par une étude de
faisabilité. L’objectif de ce mémoire est de décrire le raisonnement scientifique et le choix des
mesures ayant abouti à cette étude de faisabilité. Si les résultats de cette étude préliminaire
confirment un risque patent de toxicité rénale nous envisagerons alors de réaliser une étude à
plus grande échelle pour confirmer ou infirmer cet effet indésirable.
4. Objectifs de cette étude
L’objectif principal de cette étude est d’évaluer la faisabilité d’une étude prospective
observationnelle concernant l’effet du remplissage vasculaire par Voluven® (HEA 130/0,4)
sur la fonction rénale d’enfants opérés de crâniosténose.
II. Patients et méthode
1. Méthodologie
1) Type d’étude
Cette étude est une étude observationnelle, prospective, monocentrique, ouverte, de faisabilité
concernant l’évaluation de la toxicité rénale des HEA chez les enfants en per-opératoire.
2) Patients
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L’inclusion des patients a débuté le 30 septembre 2012 et s’est terminée le 20 janvier 2013.
Les patients étudiés sont des enfants hospitalisés à Necker dans le cadre d’une chirurgie
hémorragique programmée.
Critères d’inclusion:
Enfant ASA 1 à 3, âgé de 1 mois à 18 ans opérés de crâniosténoses et ayant bénéficié d’un
remplissage vasculaire per-opératoire par du Voluven® (20 à 30 ml/kg).
Critères de non inclusion :
Patients ayant une dysfonction rénale préopératoire
3) Définitions
Agression/Toxicité rénale:
Les dosages et formules à disposition aujourd’hui sont nombreux pour essayer de définir
précisément ce terme:
-Clairance de la créatinine selon la formule de Schwartz24
adaptée aux enfants :
Cl = k x T /Créatinine en mg/dL
avec T=taille en cm, Créatinine en mg/dL
k est une constante qui varie suivant l'âge, ainsi :
• Nourrissons <1 an et de poids < 2,5 Kg : k = 0,33
• Nourrissons <1 an : k = 0,45
• Enfant de 2 à 13 ans : k = 0,55
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• Adolescente (F) : k = 0,55
•Adolescent (M) : k = 0,7
La clairance d'une substance est le volume de solution totalement épuré (à concentration
constante) de cette substance par unité de temps.
La fonction rénale est jugée normale si la clairance de la créatinine dépasse 90ml/min.
Il y a insuffisance rénale légère pour des taux compris entre 60 et 89,,
modérée pour une
clairance de 30 à 59,, sévère entre 15 et 29, et terminale en dessous de 15ml/min.
-Critères RIFLE
Les critères RIFLE utilisés depuis longtemps chez l’adulte on été étendu à l’enfant.
Ils reposent comme chez l’adulte sur la clairance de la créatinine et la diurèse25
.
Ils séparent agression d’insuffisance rénale contrairement à la formule de Schwarz :
Tableau 3: Critères RIFLE :
Estimated CCl Urine output
Risk
Réduction d’eCCl de 25%
< 0.5ml/kg/h pendant 8h
Injury
Réduction d’eCCl de 50% < 0.5ml/kg/h pendant 16h
Failure
Réduction d’eCCl de 75% ou eCCl <
35ml/min/1.73m^2
< 0.3ml/kg/h pendant 24h or
anurie pendant 12h
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25
Loss
Insuffisance rénale persistante > 4 semaines
End
stage
Insuffisance rénale terminale (insuffisance
rénale persistante > 3 mois)
eCCl: clairance estimée de la créatinine.
pRIFLE: pediatric risk injury failure losse and end-stage renal disease.
.
Oligurie: diurèse horaire inférieure à 0,5mL/kg/h.
Hypotension et bradycardie: sont considérés comme hypotendus et/ou bradycardes
les enfants présentant des valeurs inférieurs à celles indiquées dans le tableau suivant
(Annales française d’anesthésie-Réanimation en 1997 et modifié en avril 2013):
Tableau 4: seuil d’hypotension et de bradycardie chez l’enfant:
Age FC (M +/- 2 ds*)
bpm
PAS (M +/- 2 ds*)
mmHg
PAD (M +/- 2ds*)
mmHg
6 mois 135+/-35 80+/-20 55+/-15
1 an 120+/-30 90+/-15 55+/-15
2 ans 110+/-35 90+/-15 55+/-15
4 ans 100+/-30 95+/-15 55+/-15
10 ans 90+/-35 100+/-15 60+/-15
14 ans 85+/-30 105+/-15 65+/-15
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*M +/- 2DS = moyenne +/- 2 déviations standard ; FC = fréquence cardiaque ; PAS =
pression artérielle systolique ; PAD = pression artérielle diastolique.
Durée de l’anesthésie (min): temps écoulé entre le début du monitorage de l’enfant à
l’entrée et la sortie du bloc opératoire.
Durée opératoire : temps écoulé entre l’incision et la fin de l’intervention.
4) Choix du marqueur d’agression rénale
Parmi les nombreux marqueurs d’insuffisance/agression rénale aigüe disponibles (créatinine,
NGAL, cystatine, β2 microglobuline….), 2 ont été retenus :
Le premier marqueur est le Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL).
-Ce marqueur est une protéine de 25KDa dont les fonctions connues à ce jour sont
bactériostatiques, anti-oxydantes et pro-apoptotiques. Il est synthétisé par les
polynucléaires, les cellules épithéliales ainsi que les cellules des tubules rénaux. Le NGAL
jouerait un rôle dans la régénération du rein lésé.
-En chirurgie cardiaque pédiatrique, l’élévation du NGAL urinaire a montré une corrélation
significative avec le développement d’une insuffisance rénale post-opératoire26
. Les valeurs
de référence du NGAL urinaire en néonatalogie et en pédiatrie sont désormais connues avec
une médiane autour de 30µg/L pour les enfants et de 5µg/L pour les nouveau-nés2728
.
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Les premières études sur cette molécule se sont intéressées aux valeurs urinaires pour détecter
une souffrance rénale. On sait désormais que le dosage du NGAL plasmatique est tout aussi
fiable.
Dans une étude chez l’enfant publiée dans Anesthesiology en 200629
, le NGAL plasmatique
(pNGAL) et urinaire (uNGAL) augmentait 2h après la chirurgie chez les patients qui
développait une AKI. Cette augmentation intervenait 24 à 72h avant l’élévation de la
créatinine, et permettait de prédire l’AKI avec une aire sous la courbe ROC de 0,99. Pour un
seuil plasmatique de 50 ng/ml, on obtenait une sensibilité de 99% et une spécificité de 100%.
Il est établi que ce marqueur urinaire et plasmatique est corrélé à l’existence d’une
agression rénale chez l’enfant. D’autres études chez l’enfant viennent confirmer ces
conclusions30
.
Les valeurs seuil indiquant le développement d’un AKI au niveau plasmatique sont de
100ng/mL chez les nouveaux nés et 50 ng/mL chez les enfants d’après les données de la
littérature31
.
Chez l’enfant il est difficile d’évaluer la diurèse surtout dans ce contexte de chirurgie
hémorragique, pouvant se prolonger plusieurs heures. Il a donc été décidé de retenir pNGAL
comme critère d’évaluation de l’agression rénal.
Le dosage de ce marqueur était réalisé par l’équipe de biochimie de Necker (service du
Pr.Lacour) par méthode immunoturbidimétrique. Le taux de détection minimal était de
25ng/mL et la méthode permettait de détecter une variation de 5% de la valeur initiale.
Le deuxième biomarqueur choisi est la cystatine plasmatique.
-La cystatine est une protéine de faible poids moléculaire (13.3 kD), produite de façon
constante par toutes les cellules nucléées de l’organisme.
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-Sa production n’est pas influencée par le sexe, la masse musculaire ou le régime alimentaire.
Son faible PM et sa charge nette positive lui permettent d’être librement filtrée par les
glomérules. Elle est en grande partie réabsorbée, mais est catabolisée par les cellules
tubulaires sans sécrétion ni réabsorption de la forme intacte. Sa concentration sérique ne
dépend donc que du débit de filtration glomérulaire c’est à dire que, comme la créatinine
sérique, elle augmente en cas d’insuffisance rénale glomérulaire et retourne à la normale
lorsque la filtration glomérulaire s'améliore.
-Le dosage de cystatine serait un meilleur indice de fonction rénale que la créatinine avec une
estimation plus exacte du débit de filtration glomérulaire suivant la formule, dite « 2012
CKD-EPI cystatin C » comme le conclut une méta-analyse publiée dans le NEJM 32
. Ce
travail international a étudié les résultats de 11 études en population générale (90 750 sujets)
et 5 études chez 2 960 patients ayant une insuffisance rénale chronique. Michael G. Shlipak
et.al comparaient d’abord les débits de filtration glomérulaire (DFG) calculés à l’aide de la
créatinine, de la cystatine ou l’association des deux, avec la mortalité globale, la mortalité
cardio-vasculaire et l’insuffisance rénale terminale. Ils confrontaient ensuite les stades
d’atteinte rénale obtenus avec les résultats de l’un et l’autre des biomarqueurs. Il ressortait
ainsi que l’association entre la cystatine et la mortalité d’origine cardio-vasculaire et de toutes
causes, était constante et linéaire dès que le DFG passait en dessous 85 ml/min/1,73 m^2. En
d’autres termes, la cystatine permettrait de repérer une fonction rénale en déclin dès
85 ml/min/1,73 m^2, ce qui est bien plus précoce que le seuil classique d’insuffisance rénale à
60 ml/min/1,73 m^2
Le dosage de cette protéine se fait sur tube sec et son analyse est faite par immunonéphélo-
métrie avec anti-sérum sur Néphélomètre.
Le dosage de la β2 microglobuline n’a pas été retenue.
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Cette protéine de faible poids moléculaire (11,8 kDa) est filtrée, réabsorbée presque
entièrement et catabolisée par le tubule proximal normal chez les humains. Tout état
pathologique qui affecte le tubule proximal entraîne une augmentation de β2 microglobuline
dans l’urine.
Un des inconvénients importants de la β2 microglobuline comme marqueur de lésion rénale
réside dans son instabilité dans l’urine à température ambiante, en particulier quand le pH est
inférieur à 5,5.
La créatinine a été dosée mais n’a pas été retenue comme marqueur principal permettant de
détecter une agression rénale précoce. Son élévation ne dépend pas uniquement de la
filtration glomérulaire mais également du taux de production (catabolisme), du volume de
distribution et de la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine.
Ainsi, la concentration sérique de la créatinine est fortement influencée par des facteurs
extrarénaux tels que l’âge, le poids, le sexe, la race, le métabolisme musculaire et les
médicaments reçus.
La clairance de la créatinine selon la formule de Cockcroft et Gault permettant de s’affranchir
partiellement de ces facteurs extérieurs semble moins précise que la formule utilisant la
cystatine33
.
5) Aspect éthique
Plusieurs arguments permettent de dire que la démarche de cette étude n’est pas contraire à
l’éthique :
L’utilisation habituelle et ancienne du Voluven® à Necker dans cette indication
(enfants et crâniosténose) sans qu’il ait été constaté d’effet indésirable à type
d‘insuffisance rénale. On estime à environ 240 patients par an opéré de crâniosténose.
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L’absence de modification de prise en charge des patients inclus: monitorage,
thérapeutique et examens complémentaires sont identiques pendant toute la durée de
l’étude.
L’absence d’études sur lesquelles s’appuyer pour contre-indiquer totalement le
Voluven® en particulier chez l’enfant.
Les prélèvements sanguins analysés (à l’exception du NGAL et de la
β2microglobuline) sont habituellement réalisés dans le cadre du bilan pré et
postopératoire. La prise en charge n’est pas modifiée. Aucun consentement signé n’a
donc été demandé aux parents.
L’avis du Comité de Protection des Personnes du groupe hospitalier la Pitié Salpetrière a été
demandé. L’accord a été obtenu le 18/02/2013 (cf annexe).
Cette recherche est soumise à la loi N°78-1 du 6 janvier 1978 modifié par la loi N° 2004-801
du 6 août 2004 relative à la protection des personnes physiques à l’égard des traitements de
données à caractère personnel et son décret d’application n° 2005-1309 du 20 octobre 2005.
Afin de respecter les dispositions de la loi « Informatiques et Libertés », toutes les données
recueillies seront anonymisées, mais resteront accessibles aux représentants légaux de
l’enfant.
Seuls les médecins directement impliqué dans la prise en charge thérapeutique directe de
l’enfant disposeront de données permettant d’identifier clairement le patient.
La déclaration à la CNIL a été réalisée le 05 novembre 2012 (numéro de déclaration 1628054
v 0).
2. Déroulement de l’essai
1) Information des patients
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L’information concernant le protocole est délivrée au patient et à ses parents, par
l’investigateur lors de la consultation d’anesthésie et/ou la visite pré-anesthésique.
Une note d’information est expliquée et remise aux parents. Une note d’information adaptée à
l’âge du patient lui est également remise (cf annexe : information aux parents, information
aux enfants de moins de 10 ans et aux enfants de plus de 10 ans).
2) Intervention
Une fois inclus dans l’étude’ les patients bénéficient de la même prise en charge que s’ils
n’étaient pas inclus, à savoir:
-Préparation préopératoire (mise à jeûn, prélèvements sanguins pré-opératoires…)
-Prise en charge au bloc opératoire suivant le protocole des enfants opérés de crâniosténose
habituellement réalisé à Necker. Celui-ci a déjà été décrit et publié34
35
36
37
:
Induction inhalatoire avec gaz halogénés (Sevoflurane fraction inspirée 6%) ou
intraveineuse par hypnotiques (Propofol). Utilisation de morphiniques (Sufentanyl) et
curares (Atracurium). Antibioprophylaxie par Céfamandole.
Pose de 2 voies veineuses périphériques, d’un cathéter veineux central et d’un cathéter
artériel.
Entretien par halogénés (Sevoflurane) et morphiniques en continu (Sufentanyl 0,5
µg/kg/h).
Apports hydro-électrolytiques par solutés poly-ioniques (B26 en cas de poids inférieur
à 10kg, sérum physiologique en cas de poids supérieur à 10kg).
Remplissage par Voluven® à la discrétion de l’anesthésiste réanimateur. Dose
maximale autorisée 30mL/kg.
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Transfusion à la discrétion de l’anesthésiste réanimateur, rapport culots globulaires,
plasma frais congelé 2 pour 1 dès le 2ème
culot. Concentrés plaquettaires selon la
numération plaquettaire.
Administration de noradrénaline se besoin.
Recueil des urines
Transfert en fin d’intervention en salle de réveil. Surveillance la première nuit en salle
de réveil. Extubation en SSPI après vérification des critères d’extubation standart.
Transfert en unité de soins continus de J1 à J3.
3) Recueil des données
Le recueil des données per-opératoire est réalisé par l’équipe médicale et paramédicale. Ce
recueil inclut:
Données démographiques : ASA, âge, poids, taille, sexe.
Données calculées : clairance de la créatinine selon la formule de Schwartz.
Bilan biologique prélevé à différents temps :
-Plasmatique : créatininémie, NGAL plasmatique, cystatine.
-Urinaire : créatinine, NGAL, β2microglobuline, cystatine.
Données per-opératoire :
-hémodynamique (hypotension, bradycardie).
-solutés administrés (B26, sérum salé isotonique, Voluven®).
-vasoconstricteurs administrés (phényléphrine, noradrénaline etc…).
-transfusion de produits sanguins labiles (CGR, PFC, plaquettes)
-diurèse horaire.
-durée de chirurgie, de prise en charge au bloc opératoire et en salle de réveil
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Données post-opératoire: diurèse horaire, durée de prise en charge en salle de réveil.
Tableau 5: Recueil des données selon le moment de la prise en charge :
Temps/Données
à recueillir
Pré-
opératoire :
(consultation)
T0
Per-opératoire Post-
opératoire
immédiat
T1
T1 + 4H
T2
T1 + 12H
T3
T1 + 24H
T4
Données
démographiques
ASA, âge,
poids, taille,
sexe
Données
calculées
Clairance de
la créatinine
Clairance de la créatinine (mL/min)
Bilan Bilan
biologique
Bilan biologique (cf)
Données per-
opératoires
-Hémodynamique
-Remplissage
-Produits
administrés
-Durée de
chirurgie, de bloc
opératoire (min)
Données post-
opératoires
Diurèse (mL/kg)
Durée de prise en charge en salle de réveil
(heures)
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4) Règle d’arrêt de l’étude
L’enfant ou ses parents peuvent décider d’arrêter l’étude à tout moment. Dans ce cas la prise
en charge de l’enfant sera réalisée de la même façon, mais sans analyse ni du marqueur
NGAL, ni de la cystatine, ni de la β2microglobuline urinaire.
5) Choix du critère de jugement principal
Le critère de jugement principal est composite et associe l’augmentation du NGAL de plus de
20% par rapport à sa valeur de base et l’augmentation de la cystatine C plasmatique de plus de
50% par rapport à sa valeur de base à 24h post-opératoire38
.
3. Aspects statistiques
L’analyse statistique utilisera le logiciel PASS (NCSS, Kaysville, Utah, USA).
Les variables continues seront présentées sous forme de moyenne +/- DS de médiane (valeur
minimale et maximale) en cas de distribution non normale.
Les variables continues seront comparées par un test t de Student en cas de distribution
normale ou par un test de Mann et Whitney en cas de distribution non Gaussienne.
Une valeur de p<0,05 sera considérée comme statistiquement significative.
Un coefficient de corrélation de Spearman sera calculé pour évaluer l’association entre les
concentrations de biomarqueurs et les paramètres cliniques.
Une régression logistique univariée sera utilisée pour évaluer la valeur discriminative des
biomarqueurs pour prédire l’AKI. Des courbes ROC (Receiver-operator-characterisitc) seront
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générés pour chaque biomarqueur à chaque temps de mesure. Les aires sous la courbe ROC
seront comparées entre les biomarqueurs.
III. Résultats
1. Diagramme de flux
Tous les patients éligibles n’ont pu être inclus dans l’étude et les patients inclus n’ont pu être
tous analysés.
Figure 1: Diagramme de flux :
25 patients opérés de crâniosténose du 30.09 au 20.12.13 à Necker
↓
21 patients
4 non inclus dans le protocole (pas d’information des parents ou prélèvements non
faits)
↓
17 patients
4 patients n’ayant pas de prélèvement urinaires
↓
16 patients
1 patient n’ayant pas de feuille de surveillance en SSPI
Sur les 25 patients opérés de crâniosténose du 30 septembre au 20 janvier 2013, 21 ont pu être
inclus et 16 ont pu être analysés ce qui représente un taux d’inclusion de 60%.
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2. Recueil des données
Tableau 6: Caractéristiques de la population:
Variables continues Médiane [Min; Max]
Age (mois) 19 [4 ; 200]
Poids (kg) 9,9 [6; 55]
Variables discontinues Effectif(Pourcentage)
Sexe féminin 1(6)
Sexe masculin 15(94%)
Prématurité 6(37,5)
Antécédents rénaux 0(0)
ASA 1 10(62)
ASA 2 4(25)
ASA 3 2(13)
Tableau 7: Les traitements/évènements per-opératoire:
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Effectif (n)/ pourcentage
(%)
Volume (médiane [min ;
max]
Sérum physiologique 10(62) 15,6 [5.8. 50]
B26 7(44) 8,8 [6 ; 22,2]
Voluven® 16(100) 25[8,3 ; 33,3]
Concentrés culots globulaires 15(94) 30 [5 ; 72]
Plasma frais congelés 4(25) 22,3 [20 ; 33]
Concentrés plaquettaire 0(0) 0 [0 ; 0]
Noradrénaline 1(6) 1.2mg/h [1,2 ; 1 ,2]
Hypotension 9(56) 15min [5 ; 60]
Bradycardie 0(0) 0 [0 ; 0]
Temps chirurgical (min) 140min [60 ; 240]
Temps passé au bloc (min)
opératoire
200min [120 ; 340]
Temps passé en salle de réveil
(heures)
26,8h [15 ; 72]
Le recueil des données calculées et biologiques n’a pu être exhaustif et ce pour plusieurs
raisons :
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Concernant les prélèvements urinaires :
-la mise en place de poche de recueil pour les patients les plus jeunes n’a pas permis de
quantifier les urines de façon précise.
- il n’a pas été possible de proposer un sondage urinaire systématique aux patients, ce geste
n’étant pas réalisé habituellement pour cette chirurgie constituerait un écart au protocole
prévu.
-les patients ont eu une diurèse nulle en péri-opératoire dans 25% des cas.
Concernant les prélèvements sanguins :
3 patients sur 16 ont eu des prélèvements sanguins incomplets :
-pour deux il manquait 1 bilan (T2 et T4).
-pour un il manquait 2 bilans (T3 et T4).
L’étude a dû être momentanément interrompue du 20 décembre au 7 janvier 2014 pour
des raisons financières. Le kit permettant le dosage du NGAL qui était prévu pour réaliser 200
dosages n’a permis que 70 dosages. Le rachat d’un nouveau kit (environ 6000€) a nécessité la
recherche des fonds nécessaires et donc un délai supplémentaire avant de pouvoir reprendre
l’étude.
3. Recueil des données biologiques
Les valeurs de créatinine étaient comprises entre 14 et 96 µmol/L.
Les valeurs de NGAL étaient comprises entre 21 et 186ng/mL.
Les valeurs de cystatine de 0,22 à 1,14 mg/mL.
Ces valeurs étaient cohérentes avec les valeurs habituellement retrouvées pour ces 3
marqueurs.
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Sur les 16 patients inclus, 3 (soit 19%) présentaient des valeurs de NGAL supérieures à
150ng/mL dès T0, valeurs qui baissaient sur les prélèvements suivants.
Figure 2 : Taux de créatinine plasmatique (µmol/L) aux différents prélèvements
plasmatiques pour chaque patient:
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Figure 3: Taux de cystatine (ml/mL) aux différents prélèvements plasmatiques pour chaque
patient:
Figure 4: Taux de NGAL(ng/mL) aux différents prélèvements plasmatiques pour chaque
patient :
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a,b,c….i : lettre représentant chaque patient inclus et anonymisé.
Bilan T0…T4 : temps des prélèvements plasmatiques.
IV. Discussion
Cette étude de faisabilité devrait nous permettre de réaliser une étude à plus grande échelle, de
bonne qualité méthodologique permettant ainsi de répondre à la question posée: le Voluven®
altère-t-il la fonction rénale des enfants lorsqu’il est administré en per-opératoire dans le cadre
d’un remplissage ?
Les points forts de cette étude sont :
-La population étudiée composée d’enfant ASA 1 à 3 atteints de crâniosténose. Cette étude
parait extrapolable aux enfants subissant une chirurgie hémorragique.
-La méthodologie :
Le caractère prospectif
Le rythme régulier des inclusions (2 patients par semaine) ce qui permet de planifier la
période d’inclusion en fonction du nombre de sujets nécessaires.
Les marqueurs d’insuffisance rénale étudiés validés chez l’enfant.
L’absence de nécessité de consentement parental et du patient, une simple information
étant suffisante (orale et écrite), facilitant l’inclusion consécutive des malades.
Les points faibles de cette étude peuvent être classés en 2 groupes :
les biais évitables :
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-le biais de sélection par inclusion non consécutive des patients. Au début des inclusions 4
n’ont pas été recrutés dans le protocole.
-l’impossibilité d’obtenir un recueil précis de la diurèse des patients pouvant constituer un
biais au vu des données manquantes que cela implique. Cependant ce biais est contourné en
utilisant des marqueurs uniquement plasmatiques, permettant de détecter une insuffisance
rénale aigüe précoce.
-Les données manquantes : on constate que 3 patients sur 16 (19%) ont eu des prélèvements
manquants, ce qui peut constituer un biais majeur. L’information et la communication du
personnel prélevant les bilans (les infirmières) et ceux les récupérant (les techniciens de
biochimie) peuvent permettre de corriger ce biais.
-Le moment du prélèvement, notamment du premier (T0) peut être à l’origine d’un biais
d’analyse : en effet selon que le bilan est réalisé en consultation ou en pré-opératoire (en salle
ou à l’induction) le patient est ou non à jeûn, ce qui peut modifier les valeurs plasmatiques de
nos 3 marqueurs du fait du changement d’état d’hydratation.
Pour limiter ce biais il est possible de standardiser le moment du T0, par exemple réaliser le
prélèvement uniquement au bloc opératoire juste après la perfusion du patient. Les protides
plasmatiques seront dosées à chacun des prélèvements ce qui permettra d’évaluer
l’importance de l’hémococentration.
-Le nombre de sujets nécessaires : certaines valeurs de NGAL étaient anormalement élevées
pour certains patients à T0 (>150ng/mL). Ceci implique qu’il faut inclure un plus grand
nombre de sujets pour limiter l’impact de ces valeurs extrêmes tout en augmentant la
puissance de l’étude.
-Les biais d’intervention : on remarque que sur les 16 patients analysés seuls 11 (69%) ont
reçu un remplissage par Voluven® supérieur à 20ml/kg, les autres ont reçu entre 8 et 19ml/kg.
Ceci ne correspond pas aux posologies décrites habituellement dans la littérature. Imposer aux
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praticiens une posologie supérieure à 20mL/kg en excluant les patients ayant reçu une
posologie inférieure (soit une étude per-protocole) pourrait réduire ce biais. Cependant cette
étude a plutôt vocation à rechercher une agression rénale du Voluven® dans le cadre de son
utilisation courante, soit une étude pragmatique. Exclure les patients ayant reçu moins de
20ml/Kg engendrerait un biais de sélection.
Les biais non évitables
-Le caractère ouvert. Le médecin anesthésiste-réanimateur qui prend en charge un enfant
inclus au bloc opératoire pourrait modifier sa prise en charge vis-à-vis du remplissage par
HEA.
-Le caractère monocentrique.
-Le caractère hémorragique de l’intervention pouvant entrainer un biais de confusion : en effet
le saignement important et brutal même si il est compensé rapidement peut avoir des
conséquences sur la perfusion rénale et donc être à l’origine d’une hausse des marqueurs
étudiés dans cette étude.
La pertinence clinique du critère de jugement principal peut être discutée:
-Le choix du NGAL et de la cystatine est-il justifié ?
D’après les données de la littérature il semble que ce soit le cas39
.
-De même le délai de 24h choisi pour détecter une agression rénale, est cohérent avec les
données de la littérature 40
.
-Le chiffre de 20% pour l’augmentation du NGAL peut être également discuté. Il semble que
dans la littérature la valeur de 150ng/mL est retenue pour détecter une agression rénale chez
l’adulte. Cruz et al..41
rapportait une sensibilité de 73.4% (IC 95%,60.7-83.3%) et une
spécificité de 80.6% (IC 95% 74.9-85.3%) pour une valeur de NGAL à 150ng/mL.
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Chez l’enfant, il semble que pour le moment il n’existe pas de seuil validé pour détecter une
agression rénale. Quelques auteurs commencent cependant à s’y intéresser : Mishra J. et.al
montrait que pour une valeur de NGAL supérieur à 50ng/mL on obtenait une sensibilité de
99% et une spécificité de 100%42
.
-Enfin, est-il pertinent cliniquement de ne détecter qu’une agression rénale ? Engendre-t-elle
forcément une défaillance rénale ?
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V. Conclusion
Il n’y a actuellement pas d’étude permettant de conclure sur la toxicité rénale ou non du
Voluven® dans le respect des règles de bon usage (respect des indications, des contre-
indications et des posologies) chez les enfants opérés de chirurgie hémorragique.
A l’issue de ce travail, il semble qu’une étude de bonne qualité méthodologique permettant de
répondre à cette question est réalisable.
Ce travail interroge aussi sur les autres aspects reprochés au Voluven® tels que les risques
hémorragiques majorés ou l’allergie. Ces éléments pourraient être intégrés dans l’étude en
tant que critère de jugement secondaire.
La récente controverse sur le Voluven® pose les questions suivantes :
-Faut-il retirer totalement du marché un produit connu pour avoir des effets indésirables dans
une population restreinte de patients et souvent dans un contexte de surdosage ?
-Faut-il appliquer le principe de précaution par excès au risque de priver certaines populations
de patients d’un traitement efficace au rapport bénéfice/risque favorable dans l’indication
retenue ?
-Que penser des études réalisées sur ce sujet contradictoires ?
La pratique de la médecine doit-elle ne s’appuyer que sur des études cliniques de bonne
qualité ou faire appel aux connaissances physiopathologiques et au bon sens ? Ou les deux ?
Contrairement à l’étude NGAL en cours ces deux dernières questions risquent de rester en
suspens un long moment encore.
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