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ACADÉMIE DE PARIS

ANNÉE 2013

MÉMOIRE

Pour l’obtention du DES

d’Anesthésie et Réanimation

Coordonnateur :

Monsieur le Professeur Didier JOURNOIS

par

WELSCH Camille née le 30 Mai 1983 à Clermont-Ferrand

Présenté et soutenu le 6 Septembre 2013

CONCENTRATIONS D’ANTIBIOTIQUE INTRA-ALVÉOLAIRES

DANS LES POUMONS NATIF ET GREFFÉ CHEZ DES PATIENTS

AYANT EU UNE TRANSPLANTATION MONOPULMONAIRE

Travail effectué sous la direction du Professeur MONTRAVERS


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Coordonnateurs de l’étude : Pr P. MONTRAVERS et Dr N. ALLOU

Principal investigateur : C. WELSCH

Lieu de l’étude : Service de réanimation chirurgicale. Hôpital Bichat Claude Bernard, 75018

Contact : Secrétariat 01.40.25.83.55

Abréviations

CMI : Concentration Minimale Inhibitrice

ECMO : Membrane d’Oxygénation Extracorporelle

EER : Epuration Extra-Rénale

FA : Film Alvéolaire

IGS 2 : score d’Indice de Gravité Simplifié 2

IMC : Indice de Masse Corporelle

LBA : Lavage broncho-alvéolaire

PaO2/FiO2 : rapport Pression partielle artérielle en Oxygène sur Fraction inspirée en Oxygène

PAVM : Pneumopathie acquise sous ventilation mécanique

PPO : Pneumopathie post-opératoire

SOFA : Sequential Organ Failure Assessment

VM : Ventilation Mécanique


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RESUME

Introduction

L’incidence des pneumopathies post-opératoires après une chirurgie de transplantation

pulmonaire est très élevée et est associée à un taux de mortalité important. Le pronostic des

pneumopathies est amélioré par l’administration précoce d’une antibiothérapie adaptée,

nécessitant notamment des concentrations tissulaires d’antibiotiques suffisantes. La

pharmacocinétique pulmonaire des antibiotiques n’est pas connue chez les transplantés

pulmonaires, qui ont des facteurs de variabilité de la pénétration pulmonaire des drogues

administrées par rapport à des sujets non transplantés. L’objectif de cette étude est de mesurer

les concentrations de β-lactamines au sein du greffon, du poumon natif et sérique chez des

transplantés monopulmonaires ayant une suspicion de pneumopathie post-opératoire.

Matériel et méthodes

Il s’agit d’une étude observationnelle, prospective, mono-centrique, comparant les

concentrations d’antibiotique dans le sang, le greffon et le poumon natif de transplantés

mono-pulmonaires traitée par une β-lactamine pour une suspicion de pneumopathie post-

transplantation. Les dosages d’antiobiotiques ont été réalisés, à l’état stable, sur un mini

lavage broncho-alvéolaire et dans le plasma.

Résultats

14 patients sont inclus dans l’étude, 7 hommes et 7 femmes, dont une a eu un dosage de 2 β-

lactamines différentes. L’âge médian est de 57 [45-64] ans. La médiane pour l’IGS2 à

l ‘admission est de 41 [26-62]. Les antibiotiques dosés par ordre de fréquence sont

l’amoxicilline (5 patients), la pipéracilline (4 patients), l’imipénème (4 patients), le

méropénème (1 patient) et la ceftazidime (1 patient). Les médianes des concentrations

sanguines sont respectivement de 6,4 [6-31,7] mg/L, 89 [60-91,5] mg/L, 10,1 [2,7-11,3]


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mg/L, 55,6 mg/L et 38 mg/L. Les antibiotiques sont détectables dans au moins un des 2

poumons chez 5 patients (33%). Parmi les 14 patients, il y a 3 décès et 1 rechute de

pneumopathie parmi les survivants.

Discussion

Les concentrations sanguines de β-lactamines sont concordantes avec les données de la

littérature. Les concentrations d’antibiotiques dans les lavages broncho-alvéolaires dans

lesquels ils sont détectables sont hautes, associées à une variabilité interindividuelle. Les

facteurs de diffusion pulmonaire des antibiotiques sont nombreux, parmi lesquels

l’inflammation pourrait tenir un rôle important. On ne peut exclure des concentrations

pulmonaires basses chez 2 tiers de nos patients. Si cette donnée se confirmait, des études

visant à une augmentation des posologies ou une association d’antibiotiques inhalés

pourraient être nécessaires.

Mots clés : Transplantation pulmonaire, pneumopathie post-opératoire, concentration intra-

alvéolaire d’antibiotique, concentration plasmatique d’antibiotique.


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1. INTRODUCTION

Après une transplantation pulmonaire et/ou cardiaque, l’incidence des infections

nosocomiales est particulièrement élevée (76%) 1 et l’origine du sepsis est le plus

fréquemment pulmonaire (38%).

Dans les études évaluant spécifiquement les patients ayant eu une transplantation

pulmonaire, l’incidence des pneumopathies post-opératoires (PPO) est très élevée et varie de

36% à 100% 2-4.

La variabilité de l’incidence rapportée des PPO après transplantation pulmonaire est

reliée à la méthode utilisée pour établir le diagnostic de PPO où il est souvent difficile de faire

la différence entre une véritable infection respiratoire basse et une colonisation 5,6.

L’incidence particulièrement élevée des PPO après transplantation pulmonaire

s’explique par certaines caractéristiques des greffés: immunosuppression médicamenteuse,

chirurgie longue et ventilation mécanique (VM) post-opératoire prolongée, altération de la

fonction ciliaire due à la dénervation du greffon, altération de la fonction phagocytaire,

absence de réflexe de toux, interruption de la circulation lymphatique 3,7,8.

Toutes les études retrouvent une mortalité associée aux PPO élevée 1,4,9. Dans l’étude

de De Perrot et al 9 évaluant 521 patients ayant eu une transplantation, les auteurs montrent

que les PPO sont la cause de 50% des décès au cours des 6 mois suivant la transplantation.

Cependant, la part réellement attribuable à une infection pulmonaire est difficile à établir.

Il est reconnu qu’une antibiothérapie adaptée et précoce est un facteur pronostic

essentiel en cas de pneumopathie nosocomiale 10,11. Une des conditions nécessaires pour que

l’antibiothérapie soit efficace est d’obtenir une concentration d’antibiotique tissulaire


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pulmonaire suffisante. En pratique courante, ce sont les concentrations sériques qui sont

dosées. Or celles-ci ne reflètent pas nécessairement la concentration tissulaire, la répartition

des antibiotiques étant inhomogène dans les différents tissus de l’organisme. Ainsi de

nombreuses études ont eu pour objectif d’étudier les concentrations de différents antibiotiques

au niveau tissulaire, notamment pulmonaire 12,13.

Concernant les pneumopathies, la mesure la plus fiable est celle du dosage des

antibiotiques dans un lavage broncho-alvéolaire (LBA) ou par mini-LBA, qui de plus permet

de déterminer les concentrations dans le film alvéolaire (FA) intéressantes pour les

antibiotiques à diffusion extracellulaire, et les concentrations intra-macrophagiques dans le

cas d’antibiotiques à distribution intracellulaire 14,15. Le mini-LBA présente l’avantage d’un

temps de réalisation plus court et diminuerait le risque de diffusion de l’urée (marqueur

permettant de mesurer la quantité de FA au sein du prélèvement) à partir de l’intersitium et du

sang 15-17.

Pour les β-lactamines, la diffusion étant extra-cellulaire, il est intéressant de mesurer

les concentrations dans le FA. La diffusion pulmonaire des β-lactamines (tableau 1) est

théoriquement inférieure dans le FA par rapport aux sécrétions bronchiques, du fait d’un

endothélium non-fenêtré au sein des capillaires alvéolaires, et du fait d’une imperméabilité

relative de la membrane alvéolaire qui est constituée de nombreuses jonctions serrées

(zonulae occludentes) (figure 1). En pratique, plusieurs facteurs interviennent dans la

diffusion pulmonaire des antibiotiques 18. Notamment, l’inflammation locale améliorerait la

diffusion des antibiotiques. Par ailleurs les liaisons protidiques, leur réversibilité, le pH local

et beaucoup d’autres facteurs interviennent. Il est donc nécessaire de réaliser des dosages

tissulaires pour avoir une idée de la concentration locale des antibiotiques, souvent mal

estimée par des modèles théoriques, et soumise à une variabilité interindividuelle notable 19.


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Les études concernant les dosages intra-pulmonaires d’antibiotiques sont variées,

comprenant des dosages de plusieurs classes d’antibiotiques 20-23, aussi bien chez le volontaire

sain 24-26, qu’au cours de pneumopathies aiguës communautaires ou de pneumopathies

nosocomiales ou acquises sous ventilation mécanique 20,27,28

La population spécifique des transplantés pulmonaires n’a fait l’objet d’aucune étude

sur les concentrations pulmonaires d’antibiotiques. Or, dans cette population, les facteurs de

variation de la pharmacocinétique sont nombreux en plus des éléments usuels de variabilité

connus chez les malades de réanimation. Il s’agit en particulier de l’absence d’anastomoses

vasculaires bronchiques 29,30 qui pourrait altérer la pénétration des antibiotiques au niveau du

greffon 31. Des concentrations intra-alvéolaires d’antibiotique non satisfaisantes pourraient

expliquer l’importance des échecs microbiologiques du traitement des PPO dans cette

population (>50%) 4.

Le but de cette étude est d’évaluer les concentrations pulmonaires des β-lactamines,

antibiotiques les plus fréquemment prescrits, dans une population de transplantés mono-

pulmonaires ayant une suspicion de PPO.


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2. METHODOLOGIE

Il s’agit d’une étude prospective et mono-centrique réalisée au sein de la réanimation

chirurgicale de l’hôpital Bichat Claude - Bernard, entre Février 2013 et Juillet 2013. Ont été

inclus successivement tous les patients ayant une suspicion de PPO traitée par une β-

lactamine après une chirurgie de transplantation monopulmonaire.

L’étude a eu l’accord du Comité d’Evaluation de l’Ethique des projets de Recherche

Biomédicale Paris Nord (N° 21-073) (Annexe 1). Nous avons obtenu un consentement éclairé

et signé pour tous les patients.

Dans notre centre la majorité des patients ont une greffe mono-pulmonaire (77%) 4 et

nous dosons les concentrations sanguines d’antibiotique de manière routinière pour évaluer

l’efficacité et la tolérance du traitement.

Les patients greffés pulmonaires ont des fibroscopies bronchiques régulières (1 jour

sur 2 avec des prélèvements microbiologiques) afin de surveiller les concentrations intra-

alvéolaires des germes et de juger de l’efficacité du traitement entrepris.

Nous n’étudions ici que la pharmacocinétique des β-lactamines, afin d’évaluer une

classe d’antibiotique homogène (tous temps-dépendants), et en raison de la fréquence de leur

utilisation (>90%) dans le traitement des PPO chez les transplantés pulmonaires 4. Le choix

du traitement antibiotique est laissé à la discrétion du praticien en charge du patient et n’est en

aucun cas influencé par la présente étude.

2.1. OBJECTIF PRINCIPAL DE L’ETUDE

Evaluer la pénétration pulmonaire des β-lactamines dans le greffon et le poumon natif

chez des transplantés mono-pulmonaires.


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2.2. CRITERES DE SELECTION DES PERSONNES

Critères d’inclusion : Tous les patients ayant eu une transplantation mono-pulmonaire

traités par une β-lactamine sur la période de l’étude.

Critères d’exclusion : Allergie aux β-lactamines, risque de la réalisation d’une

fibroscopie bronchique supérieur à son bénéfice pour la prise en charge du patient.

2.3. DEROULEMENT DE L’ETUDE

Pour chaque patient inclus, les dosages d’antibiotiques sont réalisés au moins 48h

après le début de l’antibiothérapie, et au moins une heure après la fin de la perfusion

d’antibiotique.

La réalisation d’un LBA ou mini-LBA pour doser la concentration d’antibiotique dans

le FA est la méthode considérée comme la plus fiable. Pour chaque patient 2 mini-LBA sont

réalisés ; un dans le greffon et un dans le poumon natif. Leur réalisation consiste en l’injection

et la récupération de 2 fois 20mL de NaCl 0 ,9%, le premier prélèvement étant jeté, et

seulement le second prélèvement étant analysé 16 (nous parlerons par la suite de LBA pour

des raisons de simplification bien qu’il s’agisse de mini-LBA). En même temps, un dosage

sérique de l’antibiotique est réalisé sur un cathéter artériel déjà en place.

2.4. DIAGNOSTIC DES PNEUMOPATHIES POSTOPERATOIRES

Le diagnostic de PPO est suspecté sur un ensemble de données cliniques, biologiques

et radiologiques et a été retenu comme tel seulement si un prélèvement microbiologique était

positif [4]. Une image radiologique nouvelle ou persistante associée à au moins deux critères

clinico-biologiques parmi les suivants doivent être présents et justifient la réalisation d’un

prélèvement microbiologique : modification du volume et/ou de l’aspect des sécrétions

trachéales, température ≥ 38, 3°C ou ≤ 36,5°C, leucocytose ≥ 10000 /mm3 ou ≤ 4000 /mm3.


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La bactériologie est documentée par un LBA ou mini-LBA avec seuil de positivité de 104

ufc/mL.

Les CMI sont déterminées par un E-test®.

2.5. VARIABLES COLLIGEES

Au moment de l’inclusion, les données suivantes sont recueillies : âge, sexe, poids,

taille, indice de masse corporelle (IMC), consommation tabagique, date, côté et motif de la

transplantation mono-pulmonaire, scintigraphie de perfusion pulmonaire pré-greffe, temps

d’ischémie froide, motif d’admission en réanimation, score d’Indice de Gravité Simplifié 2

(IGS 2), score Sequential Organ Failure Assessment (SOFA).

Au moment du dosage des antibiotiques, les données suivantes sont recueillies : poids

du patient, SOFA avec ses différentes composantes, ventilation spontanée ou assistée,

traitement par catécholamine, épuration extra-rénale (EER), oxygénation extracorporelle

(ECMO) en cours, antibiotique administré, posologie de l’antibiothérapie, date et heure de la

première administration, heure de la dernière dose reçue, voie et durée d’administration,

autres traitements en cours, aspect macroscopique de la fibroscopie pulmonaire, rapport

pression partielle artérielle en oxygène / Fraction inspirée en oxygène (PaO2/FiO2) et

clairance de la créatinine (mesurée selon les méthodes de Modification of Diet in Renal

Disease et RIFLE).

Les données suivantes sont également recueillies : confirmation microbiologique de la

pneumopathie et germe en cause, concentration minimale inhibitrice (CMI) du germe à

l’antibiotique administré, concentration sérique de l’antibiotique, concentration de

l’antibiotique dans le greffon pulmonaire et dans le poumon natif, durée de l’antibiothérapie,

rechute de la pneumopathie (définie comme une nouvelle pneumopathie documentée dans les


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28 jours suivants l’instauration du traitement antibiotique, avec le même germe isolé que lors

de la pneumopathie initiale 32), décès du patient jusqu’au 28ème jour.

2.6. DOSAGES TOXICOLOGIQUES

Les différents antibiotiques sont quantifiés par chromatographie liquide haute

performance en phase inverse couplée à une détection UV. La chaîne chromatographique est

constituée des éléments suivants, une pompe 515 Waters (Waters corp. Milford, USA), un

injecteur automatique 717+ Waters et d’un détecteur UV 2487 Waters. Le système

informatique d’intégration des pics chromatographiques est le logiciel Empower de la société

Waters. Chaque antibiotique a une technique de dosage spécifique, utilisée au laboratoire pour

l’activité de routine, et la technique respecte les critères de validation analytique. Les limites

de quantification pour l’amoxicilline, la pipéracilline, l’imipénème, le méropénème et la

ceftazidime sont respectivement 0,1 mg/L, 0,5 mg/L, 0,5 mg/L, 0,5 mg/L et 0,2 mg/L.

Pour les patients traités par des associations d’amoxicilline et acide clavulanique ou

pipéracilline et tazobactam, seules l’amoxicilline ou la pipéracilline sont dosées. L’acide

clavulanique ou le tazobactam n’interfèrent pas avec ces dosages.

La réalisation d’un LBA nécessite l’injection de sérum physiologique, responsable

d’une dilution de l’échantillon prélevé. Afin d’éliminer le biais lié à la dilution, il est

nécessaire de calculer la concentration réelle de l’antibiotique dans le FA, grâce à la mesure

de la concentration sanguine et dans le LBA d’une substance de référence ayant un poids

moléculaire de même ordre, diffusant librement à travers les membranes cellulaires et non

sécrétée par le poumon. L’urée répond à tous ces critères et représente la mesure la plus

utilisée pour corriger la dilution liée à l’injection de sérum physiologique 14,15,33. Ainsi la

concentration d’antibiotique dans le FA est calculée par la formule suivante : concentration de


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l’antibiotique dans le FA = concentration de l’antibiotique dans le LBA x urémie /

concentration de l’urée dans le LBA.

Afin de minimiser les biais, le LBA doit être idéalement effectué en moins d’une

minute. Dans les situations où la réalisation du LBA dépasse ce délai, le volume du FA est

surévalué (de 100 à 300%) en raison de la diffusion d’urée à partir de l’interstitium ou

d’autres tissus 34. Le mini-LBA, réalisé en moins d’une minute, permettrait de minimiser ce

biais 15.

Pour les dosages d’urée dans le FA, les concentrations étant extrêmement basses, ces

dosages ne peuvent être réalisés avec des techniques de dosage de routine, et ils seront

réalisés secondairement. Les résultats présentés ici sont donc une étape intermédiaire à

interpréter avec prudence.

2.7. ANALYSE STATISTIQUE

Les résultats sont exprimés en médiane [extrêmes] pour les variables quantitatives et

en valeur absolue (pourcentage) pour les valeurs qualitatives.


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3. RESULTATS

3.1. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS

Dix-sept patients ont eu une transplantation mono-pulmonaire à l’hôpital Bichat entre

Février 2013 et Juillet 2013. Deux patients n’ont pas eu d’antibiothérapie (absence de

complication infectieuse) et n’ont pas été inclus.

Un patient a été exclu secondairement du fait de la dégradation de l’antibiotique dans

les prélèvements.

Quatorze patients ont été traités par une β-lactamine pour suspicion de PPO et ont été

inclus dans l’étude. Un patient a reçu 2 β-lactamines différentes et les 2 ont été dosées.

Le tableau 2 rassemble les principales données démographiques et per-opératoires des

patients.

L’âge médian des patients est de 57 [45-64] ans. Il y a 53% d’hommes. L’indice de

masse corporelle médian est de 25 [16-37] kg/m². Les transplantations pulmonaires sont

indiquées pour 9 (64%) patients pour un emphysème pulmonaire et pour 5 (36%) patients

pour une fibrose pulmonaire. Le score IGS 2 médian est de 41 [26-62] et le score SOFA de 7

[3-12]. La médiane de la clairance de la créatinine est de 94 [27-191] ml/min.

3.2. CARACTERISTIQUES DES PATIENTS AU MOMENT DU DOSAGE DES

ANTIBIOTIQUES

Les caractéristiques des patients au moment du dosage des antibiotiques sont résumées

dans le tableau 3.

Au moment de la réalisation des dosages d’antibiotiques, le rapport de la pression

partielle artérielle en oxygène sur la fraction inspirée en oxygène (PaO2/FiO2) médian pour

les 9 (64%) patients sous VM est de 133 [45-171] mmHg. Le SOFA médian est de 4 [0-15].


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Trois (21%) patients présentent un état de choc nécessitant un traitement par amines

vasopressives. Deux (14%) patients ont une défaillance respiratoire aiguë nécessitant une

ECMO. Deux (14%) patients nécessitent une technique d’EER, un par hémofiltration veino-

veineuse continue et un par hémodialyse. La valeur médiane du débit de filtration

glomérulaire est de 100 [0-149] mL/min.

3.3. RESULTATS DES DOSAGES D’ANTIBIOTIQUES

Les résultats des dosages sont présentés dans les tableaux 4 et 5.

Les antibiotiques dosés, sont l’amoxicilline pour 5 (33%) patients, la pipéracilline

pour 4 (27%) patients, l’imipénème pour 4 (27%) patients, le méropénème pour 1 (7%)

patient et la ceftazidime pour 1 (7%) patient.

Pour les concentrations sériques, la médiane est de 6,4 [6-31,7] mg/L pour

l’amoxicilline, de 89 [60-91,5] mg/L pour la pipéracilline et de 10,1 [2,7-11,3] mg/L pour

l’imipénème. Le patient qui reçoit du méropénème a une concentration sérique de 55,6 mg/L

et celui qui reçoit de la ceftazidime de 38 mg/L.

Pour le patient 10, traité par imipénème, la concentration sérique élevée (54 mg/L à 5

heures) est liée à une accumulation secondaire à une insuffisance rénale aiguë anurique

nécessitant une hémodialyse.

La concentration d’antibiotique dans les LBA est détectable dans au moins un

prélèvement pour 5 (33%) patients. Les caractéristiques de ces patients à l’admission et au

moment du prélèvement sont présentées dans les tableaux 6 et 7.

Pour ces 5 patients, un est traité par amoxicilline (patient 1). La concentration dans le

greffon est de 2,5 mg/L et de 1,3 mg/L dans le poumon natif. Trois (patients 6, 8 et 9) sont

traités par pipéracilline. Les concentrations respectives du côté du greffon sont 3,2 mg/L, 3

mg/L et < 0,5 mg/L et < 0,5 mg/L, 1,5 mg/L et 3 mg/L du côté du poumon natif. Un patient


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(patient 10) est traité par imipénème et la concentration est la même dans les 2 poumons, à 1

mg/L.

3.4. EVOLUTION DES PATIENTS

Le tableau 8 donne le résultat des cultures microbiologiques des prélèvements

pulmonaires, la CMI des germes aux antibiotiques dosés, la survenue ou non de rechute et/ou

du décès du patient au 28ème jour.

Un patient (patient 12) n’a pas de documentation microbiologique de la pneumopathie

et l’antibiothérapie est arrêtée à 48 heures. Pour 1 patient (patient 6), la culture

bactériologique des prélèvements pulmonaires met en évidence une flore polymorphe. Pour

10 patients (patients 1, 2, 5, 7, 8, 9, 10, 13, 14 et 15), les germes mis en évidence par les

cultures bactériologiques sont sensibles aux antibiotiques administrés, et 3 patients (patients

3, 4 et 11) ont une pneumopathie à des germes résistants aux antibiotiques administrés ayant

justifié un élargissement de l’antibiothérapie.

Sur les 14 patients, 3 (21%) ont présenté un échec de traitement (2 décès attribuables à la PPO

et une rechute de PPO).


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4. DISCUSSION

Malgré des concentrations d’antibiotique plasmatique satisfaisantes nous retrouvons

des concentrations d’antibiotique intra-alvéolaire souvent indétectables (66%). La

concentration d’antibiotique est détectable dans au moins un poumon pour 5 (33%) patients

(patients 1, 6, 8, 9 et 10). Pour les antibiotiques détectés dans le LBA, les concentrations sont

plutôt élevées dans notre étude (tableau 4).

Limites de l’étude

En raison du faible effectif, l’interprétation des résultats est difficile. Il convient de

noter que les études de pharmacocinétique, surtout en réanimation, sont faites sur de très

faibles effectifs. Nous ne pouvons pas établir de comparaison entre les patients, ni entre les

poumons greffé et natif, mais il pourrait exister une variabilité inter et intra-individuelle

importante. De nombreux facteurs (concentration sérique, vascularisation pulmonaire,

inflammation locale, pH…) interviennent dans la diffusion pulmonaire des antibiotiques 18,

pouvant expliquer cette variabilité inter et intra-individuelle. Plusieurs de ces éléments

(vascularisation pulmonaire, inflammation locale, pH…) sont très difficiles à explorer et à

quantifier. Ces inconnues représentent une autre limite de notre travail.

Nous n’avons pas encore corrigé nos résultats dans les LBA par l’urée. Cela

permettrait d’évaluer la concentration dans le FA (en s’affranchissant de la dilution liée à la

technique de prélèvement) qui est au minimum 20 fois supérieure à celle mesurée dans le

LBA 24,25.


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Discussion des concentrations sériques

Il est rapporté des concentrations sériques de β-lactamines assez variables chez les

patients de réanimation, conduisant certains auteurs à recommander de doser les

concentrations de ces antibiotiques en pratique courante, comme cela est fait pour les

aminosides et les glycopeptides 35. Des résultats similaires pourraient donc être escomptés.

Concernant l’amoxicilline (patients 1 à 5), les concentrations plasmatiques mesurées

dans notre étude sont dans la fourchette basse en comparaison avec celles décrites dans la

littérature. Ainsi, Gould et al. 36 mesurent une concentration moyenne, de 8,4 mg/L, entre 1 et

3 heures et Cox et al. 37, retrouvent des concentrations sériques plus élevées (71,3 mg/L en

moyenne).

Pour les 4 patients traités par pipéracilline (patients 6 à 9), les dosages plasmatiques

sont concordants avec ceux de la littérature. Deux études de Boselli et al., évaluant la

concentration de pipéracilline dans le plasma et le FA de patients atteints de pneumopathie

acquise sous ventilation mécanique (PAVM), 20,35 retrouvent des concentrations sériques

moyennes comprises entre 25,3 mg/L et 135,3 mg/L.

Concernant les 4 patients traités par imipénème (patients 10 à 13), la concentration

sérique médiane est dans la moyenne basse en comparaison à la littérature. Benoni et al. 38

mettent en évidence une concentration sérique moyenne de 53,3 ± 16,7 mg/L 30 minutes

après la fin de la perfusion d’imipénème et de 2 ± 0,3 mg/L à la 4ème heure chez 10 patients

non infectés recevant 1 g d’imipénème en intraveineux avant une thoracotomie.

Discussion des concentrations dans le LBA

La diffusion des β-lactamines entre le sang et le liquide alvéolaire est incomplètement

comprise mais il semble qu’elle soit principalement liée à un phénomène de diffusion passive,


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rapide et non saturable 13. En particulier, un facteur influençant la diffusion est le rapport

entre la surface de diffusion comparée au volume de l’organe 15.

Pour le patient 1, nous retrouvons des concentrations d’amoxicilline largement

supérieures à celles décrites par Cook et al. 25 dans le LBA (la plus haute étant de 0,015

mg/L). Nous mettons également en évidence des concentrations de pipéracilline dans les LBA

qui sont élevés. Boselli et al. 20,35, dans deux études mesurant les concentrations de

pipéracilline, mettent en évidence des concentrations moyennes allant de 13 à 19 mg/L dans

le FA. Enfin, pour le patient 10, nous attendons des concentrations élevées, compte tenu de la

correction du facteur de dilution 38.

Le seul patient chez qui la concentration est supérieure dans le LBA réalisé dans le

poumon natif est le seul patient chez qui l’on retrouve du pus uniquement du côté natif à la

fibroscopie bronchique. On ne peut évidemment conclure à une significativité de ce résultat,

mais cette explication pourrait être une piste à explorer pour déterminer la diffusion

pulmonaire des antibiotiques. En effet, un facteur reconnu pour augmenter notablement la

diffusion pulmonaire des antibiotiques est l’inflammation 13. Le greffon pulmonaire pourrait

présenter un état inflammatoire majeur, et en partie expliquer une meilleure diffusion des

antibiotiques du côté greffé. La présence de pus uniquement du côté du poumon natif chez le

patient 9 pourrait majorer l’inflammation de ce côté et influencer la pénétration tissulaire de

l’antibiotique, ce d’autant plus que chez ce patient l’état inflammatoire n’est pas majeur

(SOFA à 0 le jour du prélèvement), avec possiblement une moins bonne pénétration tissulaire

au niveau du greffon.

Par ailleurs, il existe probablement une variabilité interindividuelle importante de la

pénétration pulmonaire des antibiotiques. Les concentrations pulmonaires d’antibiotique ont

été reliées aux concentrations sériques et sont généralement proportionnelles 19,35. Dans notre


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population, les concentrations d’antibiotique pulmonaires les plus hautes ne sont pas

nécessairement retrouvées chez les patients ayant les concentrations sériques les plus élevées.

L’étude de Lodise et al. 19 met en évidence l’importance de la variation

interindividuelle concernant la concentration pulmonaire d’antibiotique. La valeur médiane de

l’aire sous la courbe du méropénème dans le FA est de 35 mg.h/L [12-92]. Pour le ratio de

pénétration tissulaire la valeur médiane est de 25 % [9-70].

Relations entre les concentrations plasmatiques et dans le LBA

Malgré des concentrations plasmatiques correctes, les antibiotiques sont fréquemment

indétectables dans le LBA, observé chez 10 (66%) des 15 patients au niveau du poumon

greffé et/ou natif, quel que soit la sous classe de β-lactamine évaluée. Ce résultat ne peut être

comparé dans la population des transplantés pulmonaires où aucune donnée n’a été publiée.

Ces résultats négatifs pourraient être liés à un manque de sensibilité de nos techniques

de dosage. Une concentration des prélèvements nous permettra de diminuer nos seuils de

détection par un facteur 10. (Tous les prélèvements effectués ont été stabilisés et congelés à –

80°C).

Allegranzi et al. 24 rapportent seulement 17% de prélèvements négatifs, avec une

technique de dosage plus sensible. De même, Cook et al. 25, qui ont un seuil de détection de

l’amoxicilline à 0,0125 mg/L, observent 33% de prélèvements dans lesquels la concentration

de l’antibiotique est indétectable.

Les concentrations alvéolaires très basses retrouvées dans certains poumons greffés

(patients 2 à 5, 7, 9 et 11 à 15) pourraient être liées au fait qu’au niveau de celui-ci, la surface

d’échange est réduite par l’absence d’anastomoses vasculaires bronchiques 29,30. Dans les

poumons natifs, les concentrations très basses d’antibiotique fréquemment retrouvées

(patients 2 à 7 et 11 à 15) pourraient être en partie liées au fait qu’il s’agit d’un poumon très


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pathologique (fibrotique ou emphysémateux). Or il existe sur les poumons emphysémateux ou

fibrotiques une destruction majeure de la structure alvéolaire nécessaire à la diffusion des

antibiotiques. En effet, pour l’emphysème post-tabagique, la dysrégulation moléculaire est

initiée par le blocage du récepteur au facteur de croissance endothélial vasculaire qui génère

une cascade d’activation de puissants médiateurs destructeurs endogènes 39. Dans le poumon

fibrotique, les anomalies structurelles sont liées à une hyperactivation du récepteur au facteur

de croissance épidermique, ayant un rôle potentiel dans les anomalies de réépithélialisation 40.

A l’opposé, dans les PAVM où les poumons sont également très pathologiques, des

concentrations satisfaisantes sont rapportées 19,20,27.

Ces concentrations indétectables dans les LBA pourraient donc être dûes à des

concentrations tissulaires pulmonaires très basses. Si cette hypothèse se confirmait, il serait

alors intéressant d’évaluer, comme chez les patients atteints de mucoviscidose pour lesquels

la pénétration pulmonaire des antibiotiques est altérée, l’efficacité de plus hautes doses

d’antibiotiques 41-43 ou l’association d’antibiotiques en aérosols 44.

Conséquences pour la pratique

Du fait de l’absence de données dans la littérature pour les transplantations

pulmonaires, les propositions restent du domaine de l’hypothèse de travail.

Un monitorage plus régulier pourrait être réalisé systématiquement chez tous les

patients. Comme le dosage en routine des β-lactamines n’est pas possible en temps réel,

l’utilisation du dosage des aminosides ou des glycopeptides dans le LBA pourrait être proposé

car ces molécules sont dosées quotidiennement à l’hôpital. Même si une variation peut être

supposée d’une classe à l’autre, certains travaux sont en cours actuellement, proposant des

extrapolations de la posologie des β-lactamines en se basant sur les mesures d’une molécule

facile à doser comme les aminosides ou la vancomycine.


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L’observation de sous-dosages pourrait conduire à augmenter les posologies. Les

doses d’amoxicilline et acide clavulanique peuvent être augmentées mais font courir le risque

de toxicité de l’acide clavulanique. Des augmentations de posologie de l’association de

pipéracilline et tazobactam ont été proposées par certains auteurs 45. La neurotoxicité de

l’imipénème lors de l’augmentation des doses pourrait conduire à le remplacer par le

méropénème.

Une troisième solution pourrait être une administration continue ou en perfusion

prolongée. C’est le cas pour le méropénème ou pour l’association de pipéracilline et

tazobactam 46.

Enfin, on pourrait aussi envisager la co-administration d’antibiotiques en aérosol dans

la population des transplantés pulmonaires 44.


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5. CONCLUSION

Notre étude analyse la pénétration tissulaire des β-lactamines au niveau pulmonaire

chez des transplantés monopulmonaires. Cette mesure, probablement plus intéressante que la

mesure sérique des antibiotiques mais plus difficile à obtenir, n’a jamais été évaluée dans

cette population, particulièrement à risque de PPO. Il existe une variabilité intra et inter-

individuelle importante, nécessitant des études avec un plus grand nombre de patients, afin

d’identifier précisément les facteurs influençant la pénétration pulmonaire des antibiotiques

dans cette population. Les conséquences thérapeutiques pourraient être une augmentation de

posologie des antibiotiques, une modification d’administration sous forme de perfusion

continue, l’administration d’antibiotiques en aérosols en complément de la voie intraveineuse,

voire le changement d’agent comme le méropénème permettant une plus forte posologie sans

effets secondaires.


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6. TABLEAUX ET FIGURES

Figure 1. Détail de la barrière alvéolo-capillaire. La barrière est constituée de 3 feuillets, dont l’épithélium qui constitue le moins perméable en raison de la présence de nombreuses zonulae occludens. Le film alvéolaire (epithelial lining fluid ou ELF) est réparti le long de la surface interne des alvéoles. 1000 °A = 100nm. 15


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Tableau 1. Concentration pulmonaire de différentes β-lactamines dans la littérature. Résultats exprimés en % de la concentration sérique. Antibiotique Type de Nombre de PAVM Pénétration Délai entre l'administration prélèvement sujets Tissulaire (%) d'antibiotique et le prélèvement Amoxicilline 25 biopsies bronchiques 15 non 43,3 1 à 2 heures film alvéolaire 12,9 1 à 2 heures Pipéracilline 20 film alvéolaire 10 oui 56,8 1 à 8 heures Pipéracilline 35 film alvéolaire 40 oui 40 à 50 administration continue Pipéracilline 28 sécrétions bronchiques 8 oui 35,7 0,5 à 6 heures Cefpodoxime biopsies pulmonaires 12 non 84,7 3 heures proxetil 26 53,7 6 heures film alvéolaire 10,8 3 heures 6,05 6 heures Ceftazidime 27 film alvéolaire 15 oui 20,6 administration continue Céfépime 47 film alvéolaire 20 oui 100 administration continue Imipénème 38 biopsies pulmonaires 10 non 60-‐70 1 heure Ertapénème 48 film alvéolaire 15 oui 30 1 à 24 heures Méropénème 24 film alvéolaire 30 non 19 à 104 0,5 à 8 heures Méropénème 19 film alvéolaire 39 oui 81,6 0,5 à 8 heures PAVM = Pneumopathie Acquise sous Ventilation Mécanique


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Tableau 2. Données épidémiologiques et per-opératoires des patients. N° Sexe Age Indice de Motif de la greffe Score Score Clairance Temps masculin (années) masse IGS 2 SOFA de la d'ischémie corporelle Créatinine * froide (kg/m²) (mL/min) (minutes) 1 oui 63 25 BPCO / emphysème 33 3 83 250 2 non 54 17,4 BPCO / emphysème 26 5 191 130 3 oui 61 16,4 BPCO / emphysème 42 9 115 240 4 oui 59 26,8 Emphysème 36 5 108 120 5 non 45 37 Fibrose pulmonaire 41 9 94 450 6 non 56 36,2 Fibrose pulmonaire 32 7 59 360 7 non 49 19,1 Emphysème 39 3 161 255 8 non 56 20,7 BPCO / emphysème 58 9 113 235 9 oui 64 25 BPCO / emphysème 35 5 70 196 10 oui 59 25,4 Fibrose pulmonaire 60 7 52 320 11 non 57 25,3 Fibrose pulmonaire 42 11 107 180 12 non 45 37 Fibrose pulmonaire 41 9 94 450 13 oui 49 22,6 Fibrose pulmonaire 46 7 86 305 14 oui 60 21,5 BPCO / emphysème 57 10 66 300 15 oui 59 19,9 BPCO / emphysème 62 12 27,1 280 Médiane 57 25 41 7 94 255 BPCO : bronchopathie chronique obstructive; SOFA : sequential organ failure assessment; IGS : indice de gravité simplifié * Clairance de la créatinine selon Modification of Diet in Renal Disease


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Tableau 3. Caractéristiques des patients au moment du prélèvement. N° Aspect macroscopique de PaO2/FiO2 SOFA Catécholamines Epuration Membrane l'arbre bronchique * (mmHg) doses (µg/kg/min) extra-rénale d'oxygénation ischémie inflammation pus extracorporelle 1 non non non 131 2 non non non 2 non non non ventilation 0 non non non spontanée 3 non D non ventilation 1 non non non spontanée 4 non D non ventilation 1 non non non spontanée 5 D D/ G non 157 5 non non non 6 non non non 151 10 Adrénaline non non 0 ,4 7 non non non ventilation 0 non non non spontanée 8 D / G non non 81 9 Noradrénaline non non 0,9 9 non non G ventilation 0 non non non spontanée 10 D D D / G 133 15 Adrénaline oui non 1,3 11 non non G 45 11 non non oui 12 non non non 82 10 non non oui 13 D D non 145 4 non non non 14 non non non ventilation 0 non non non spontanée 15 non non G 171 7 non oui non Médiane 133 4 0,9 PaO2/FiO2 : rapport de la pression partielle artérielle en oxygène sur la fraction inspirée en oxygène; SOFA : sequential organ failure assessment. * côté où le signe est présent : G = gauche; D = droit


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Tableau 4. Concentration des antibiotiques dans le sang, le greffon pulmonaire et le poumon natif.

N° Molécule Dose Délai initiation Délai dernière Concentration Concentration Concentration CMI

journalière du traitement dose reçue sanguine dans le dans le du germe à

dosage dosage (mg/L) greffon poumon natif l'antibiotique

(heures) (minutes) (mg/L) (mg/L) dosé 1 Amoxicilline 1g x 4 96 90 6 2,5 1,3 0,016 2 Amoxicilline 1g x 3 192 210 6,8 < 0,1 < 0,1 2 3 Amoxicilline 1g x 3 96 180 6 < 0,1 < 0,1 > 8 4 Amoxicilline 1g x 4 48 270 31,7 < 0,1 < 0,1 R 5 Amoxicilline 1g x 4 24 120 12 < 0,1 < 0,1 4

Médiane

6,4

6 Pipéracilline 4g x 3 48 300 90 3,2 < 0,5 x 7 Pipéracilline 4g x 3 24 120 91,5 < 0,5 < 0,5 1,5 / 4 8 Pipéracilline 4g x 4 12 180 88 3 1,5 < 0,16 9 Pipéracilline 4g x 4 48 170 60 < 0,5 3 2

Médiane

89 3,1 2,25

10 Imipénème 500mg x 2 48 280 54 1 1 0,125 11 Imipénème 1g x 4 48 240 11,3 < 0,5 < 0,5 > 32 12 Imipénème 1g x 4 24 360 2,7 < 0,5 < 0,5 x 13 Imipénème 1g x 4 48 120 8,8 < 0,5 < 0,5 0,19

Médiane

10,05

14 Méropénème 1g x 3 216 180 55,6 < 2 < 2 0,19 15 Ceftazidime 4g 92 administration 38 < 0, 2 < 0, 2 1,5

continue

Pour les concentrations dans le liquide alvéolaire, nous considérons la médiane des résultats positifs


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Tableau 5. Pénétration de l’antibiotique dans le lavage broncho-alvéolaire, exprimée en % par rapport à la concentration sanguine, dans le greffon et dans le poumon natif. N° Molécule Dose Délai initiation Délai dernière Pénétration de l'antibiotique

du traitement dose reçue dans le LBA (en % par

rapport dosage dosage à la concentration sérique) (heures) (minutes) Greffon Poumon natif 1 Amoxicilline 1g x 4 96 90 41,7 21,7 2 Amoxicilline 1g x 3 192 210 < 1,5 < 1,5 3 Amoxicilline 1g x 3 96 180 < 1,7 < 1,7 4 Amoxicilline 1g x 4 48 270 < 0,3 < 0,3 5 Amoxicilline 1g x 4 48 120 < 0,8 < 0,8 6 Pipéracilline 4g x 3 48 300 3,5 < 0,6 7 Pipéracilline 4g x 3 24 120 < 0,5 < 0,5 8 Pipéracilline 4g x 4 12 180 3,4 1,7 9 Pipéracilline 4g x 4 48 170 < 0,9 5 10 Imipénème 500mg x 2 48 280 1,9 1,9 11 Imipénème 1g x 4 48 240 < 4,4 < 4,4 12 Imipénème 1g x 4 48 360 < 18,5 < 18,5 13 Imipénème 1g x 4 72 120 < 5,7 < 5,7 14 Méropénème 1g x 3 216 180 < 3,6 < 3,6 15 Ceftazidime 4g 92 administration < 0,5 < 0,5 continue Médiane 48 180 3,45 3,45 LBA = Lavage broncho-alvéolaire Pour les taux de pénétration des antibiotiques dans le liquide alvéolaire, nous considérons la médiane des résultats positifs


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Tableau 6. Caractéristiques des patients pour lesquels il existe une différence de concentration de l'antibiotique entre les 2 poumons, à l'admission et au moment de la transplantation. N° Age Sexe IMC IGS SOFA Insuffisance Motif de la Temps Côté ayant la plus masculin 2 rénale* greffe d'ischémie haute concentration froide (min) d'antibiotique 1 63 oui 25 33 3 non emphysème 250 greffon 6 56 non 36,2 32 7 oui fibrose 360 greffon 8 56 non 20,7 58 9 non emphysème 235 greffon 9 64 oui 25 35 5 non emphysème 196 poumon natif 10 59 oui 25,4 60 7 oui fibrose 320 pas de différence détectable IMC = Indice de masse corporelle; IGS 2 = score d’Indice de Gravité Simplifié 2; SOFA = Sequential Organ Failure Assessment * Clairance de la créatinine selon Modification of Diet in Renal Disease < 60 mL/min

Tableau 7. Caractéristiques des patients pour lesquels il existe une différence de concentration de l'antibiotique entre les 2 poumons, au moment du prélèvement d'antibiotique. N° Inflammation Inflammation Nécrose Nécrose Catécholamines P/F SOFA Insuffisance EER ou pus ou pus ischémie ischémie rénale* côté greffon côté natif côté greffon côté natif 1 non non non non non 131 2 non non 6 non non non non oui 151 10 oui non 8 oui oui non non oui 81 9 non non 9 non oui non non non VS 0 non non 10 oui oui oui non oui 133 15 oui oui P/F = rapport Pression partielle artérielle en Oxygène sur Fraction inspirée en Oxygène; SOFA = Sequential Organ Failure Assessment; EER = Epuration Extra-Rénale; VS = ventilation spontanée. * Clairance de la créatinine selon Modification of Diet in Renal Disease < 60 mL/min Au moment du prélèvement, aucun patient ne nécessite de membrane d'oxygénation extra-corporelle


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Tableau 8. Résultats bactériologiques et évolution des patients.

N° Antibiotique Germe(s) Concentration Durée de Rechute Décès

dosé retrouvé(s) minimale Inhibitrice traitement ou échec de

du germe à (jours) traitement

l'antibiotique dosé

(mg/L)

1 Amoxicilline Streptococus 0,016 10 non non

pneumoniae

2 Amoxicilline Escherichia coli 2 7 non non 3 Amoxicilline Klebsiella > 8 changement non non

pneumoniae

Enterobacter > 8

cloacae

4 Amoxicilline Stenotrophomonas R changement non non

maltophilia

5 Amoxicilline Proteus 4 17j non non

mirabilis

6 Pipéracilline flore x 3 oui oui

commensale

7 Pipéracilline Escherichia coli 1,5 10 non non

Pseudomonas 4

aeruginosa 8 Pipéracilline Branhamella < 0,16 7 non non

catarrhalis

9 Pipéracilline Escherichia coli 2 19 non non 10 Imipénème Enterobacter 0,125 2 oui oui

cloacae

11 Imipénème Burkholderia > 32 changement non non

cepacia

12 Imipénème pas de germe x 2 x non 13 Imipénème Klebsiella 0,19 11j oui oui

pneumoniae

14 Méropénème Enterobacter 0,19 21 non non

cloacae

15 Ceftazidime Pseudomonas 1,5 11 oui non

aeruginosa

Médiane 1,5 8,5

R = germes naturellement résistants à l'antibiotique. Rechute définie comme comme une nouvelle pneumopathie documentée dans les 28

jours suivants l’instauration du traitement antibiotique, avec le même germe isolé que lors de la pneumopathie initiale; Décès : avant le 28ème jour.


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7. ANNEXES

ANNEXE 1. Accord du Comité d’Evaluation de l’Ethique des projets de Recherche Biomédicale Paris Nord (N° 21-073)


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