Биохимия печени - russian state medical...

КАФЕДРАБИОХИМИИИМОЛЕКУЛЯРНОЙБИОЛОГИИЛФШЕСТОПАЛОВА.В.

МОСКВА2020

Биохимияпечени

РНИМУим.Н.И.Пирогова

Функциипечени

• Гомеостатическая• Метаболическая• Депонирующая• Защитная• Экскреторная

Функциипечениоколо500отдельныхбиохимическихпроцессовв

одномгепатоците• 1)Кислотно-основноесостояние(КЩС)• 2)Деградацияэтанола• 3)Метаболизмбелковиаминокислот• 4)Метаболизмжелчныхкислот• 5)Метаболизмбилирубина• 6)Биотрансформация идетоксикация• 7)Метаболизмуглеводов• 8)Метаболизмгормонов• 9)Метаболизмлипидовилипопротеинов• 10)Метаболизмпорфиринов• 11)Метаболизммикроэлементов• 12)Метаболизмвитаминов

Функциипеченицентральнаярольвметаболизме

• Регуляция концентрации веществ вкрови

• Регуляция депонирования и запасанияэнергии

• Синтез молекул для других тканей• Взаимопревращение нутриентов• Депонирование некоторых веществ• Образование и экскреция желчи

Анатомо-функциональныеособенностипечени

• Важнейшее значение печени в обмене веществ в первую очередьопределяется анатомическим положением

• Это промежуточный орган между кишечником и системой общегокровотока

• 70% крови поступает в печень по воротной вене, 30 % - попеченочной артерии

• Печень не может использовать продуктивно глюкозу иликетоновые тела в качестве энергетических субстратов.Предпочитает жирные кислоты и α-кетокислоты в качествеисточников энергии

• Кровь воротной вены омывает всасывающую поверхностькишечника, и в результате большая часть веществ, всасывающихсяв кишечнике, проходит через печень. Печеночная артерияпоставляет кровь, богатую кислородом.

• Для печени характерная зональная морфо-функциональнаягетерогенность

Особенностистроенияпеченочнойдольки

Зональнаягетерогенность

Перипортальнаязона

Перивенознаязона

гепатоциты мелче крупнее

митохондрии крупнее мелче

КомплексГольджи é ê

ГликогенГольджи é ê

ГладкийЭР ê é

Лизосомы ê é

Фенестры ê é

КлеткиКупффера é ê

КлеткиИто é ê

PIT-клетки é ê

ЗональнаягетерогенностьПерипортальная зона Перивенозная зона

Большекислорода,нутриентов ивысокаяактивностьокислительныхреакцийГлюконеогенезβ-окислениеВЖКСинтез мочевиныГидролизглютаминаДеградацияаминокислотГликогеногенез излактата иАКМобилизациягликогенаСинтезхолестеролаЦТКОкислительноефосфорилированиеОтложениепигментовМощнаяантиоксидантнаяглутатионовая система

Меньшекислорода,нутриентовивысокаяактивностьвосстановительныхпроцессовГликолизЛипогенезСинтезглютаминаГликогеногенез изглюкозыГликогенолиз (долактата)БиотрансформацияКетогенез

Зональнаягетерогенность

Метаболизмаминокислотибелков

• Синтезирасщеплениебелковплазмыкрови• Синтезфакторовсвертываниякрови• Синтезбелковостройфазы• Регуляцияуровняаминокислотвплазмекрови• Синтеззаменимыхаминокислот• Расщеплениеаминокислот• Синтезмочевиныворнитиновом цикле–

обезвреживаниеаммиака• Синтезмочевойкислоты• Синтезхолинаикреатина• Синтезглюкозыизаминокислот

РольпеченивобменебелковиАК

Метаболизмуглеводов• Регуляцияуровняглюкозывкрови• Гликолиз(глюкокиназа)• Депогликогена• Синтезжирныхкислот(избытокглю – ВЖК– ТАГ)• Мобилизациягликогена• Глюконеогенез излактата,пирувата,глицерина,

аминокислот(глюкозо-6-Ф-аза)• ЦиклКори,глюкозо-аланиновый цикл• Пентозофосфатныйпутьрасщепленияглюкозы• Превращениефруктозы(фруктокиназа,альдолаза B)• Превращениегалактозы (галактокиназа,эпимераза)• Синтезуроновой кислотыиаминосахаров• Деградацияинсулинаиглюкагона

Метаболизмуглеводов

Глюкозо-аланиновый цикл

ЦиклКори

Метаболизмгалактозы

Обменфруктозы

Метаболизмлипидоввпечени• КонтрольконцентрацииНЭЖКвкрови• Получениеэнергииприβ-окисленииВЖК• Синтезжирныхкислотизацетил-КоА• СинтезТАГ(глицеролкиназа)• Синтезираспаджировифосфолипидов• Образованиелипопротеинов(ЛПОНПиЛПВП)• ПоглощениеплазменныхЛП(apoE-R,VLDL-R,SR-B1-R)• Синтезкетоновыхтел• Синтезхолестеринаизацетил-КоА• Синтезжелчныхкислот

ЦентральнаярольвметаболизмаХС

1.Поступлениепищевогохолестерола2.СинтезэндогенногоХСизацетил-КоА3.ТранспортХСнапериферию(всоставеЛОНПиЛНП)

4.ОбратныйтранспортХСвпечень(ЛВП,SR-B1)

5.ОкислениеХСвжелчныекислоты

Метаболизмлипидов

ИспользуютсядлясинтезаТАГ

Трансформируютсявкетоновыетела

ОкисляютсядоСО2 иН2О

Составжелчи• Желчные пигменты - билирубин, биливердин - продукты

распада гема после потери им железа. Образуются,главным образом, в селезёнке.

• Желчные кислоты - холевая, хенодезоксихолевая –образуются из холестерина в гепатоцитах. Необходимыдля эмульгирования в просвете кишечника и всасываниягидрофобных веществ (липидов, жирных кислот,жирорастворимых витаминов).

• Холестерин - предшественник желчных кислот и другихстероидных соединений.

Экскреторнаяфункция

Метаболизмжелчныхкислот

Литогенность желчи(7:2:1)

Метаболизмвитаминов

• провитамины® витамины,депонированиевитаминов

• каротины® витамин A

• 25-гидроксилирование провитаминаД

• РасщеплениебоковойцепивитаминаK

• ДепонированиевитаминаB12

• Синтезникотиновойкислотыизтриптофана

• ОбразованиекоферментовизвитгруппыB

Метаболизмминеральныхвеществ

• депонирование железа (ферритин)

• Регуляцияметаболизмажелеза(гепсидин)

• Депонированиеиметаболизмдругихмикроэлементов(Cu,Mn,Co,Mo,Zn,..)

• Синтезтранспортныхбелков(трансферрин,церулоплазмин)

• Деиодирование тиреоидных гормонов→I-

Влияниеинсулинанапечень

Влияниестероидныхгормонов

Глюкокортикоиды1. Повышаютглюконеогенез2. Повышаютсинтезбелка3. Регулируютметаболизмаминокислот4. Повышаютэффективностьсинтезамочевины5. Ингибируютфагоцитарнуюактивность

Купфферовских клеток

Андрогены1. Повышаютсинтезгема2. Стимулируютсинтезспецифическихбелков3. Повышаютактивностьцитохром Р4504. СнижаютзахватЖК(снижаютFABP)

ВлияниестероидныхгормоновЭстрогены1. ПовышаютзахватЖК(повышаютFABP)2. Стимулируютсинтезбелка3. СтимулируютфагоцитарнуюактивностьКупфферовских клеток4. Ингибируютцит Р4505. Увеличиваютлитогенность желчи• повышаютэкскрециюХС• снижаютэкскрециюжелчныхкислот• снижаютсекрециюжелчи

Прогестерон1. Индуцируетсинтезгема2. Ограниченностимулируетсинтезбелка3. Регулирует(субстрат-зависимоподавляетилиингибируетцитP450

Влияниетиреоидных гормонов

1. Повышаютсинтезбелка2. Повышаютглюконеогенез3. Повышаюкетогенез4. Повышаютпоглощениеаминокислот5. Регулируютметаболизмжелчныхкислот• Повышаютсинтезжелчныхкислот• ПовышаютэкскрециюХС• Повышаюттокжелчи6.ПовышаютоборотвитК-зависимыхфакторов7.Увеличиваютколичествоиразмермитохондрий8.ГипертрофиягладкогоЭР

Защитнаяфункция

• Стероидные гормоны и билирубин, а такжелекарственные вещества, этанол, чужеродные итоксичные эндогенные и экзогенные соединенияпоступают в печень, где они инактивируются иконвертируются в высоко полярные соединения(микросомальное окисление, конъюгация)

• Фагоцитоз и лизис чужеродных клеток

Метаболизмивыведениексенобиотиков

Последовательностьреакциймикросомального окисления

• 1. Цитохром Р450 связывает в активном центрегидрофобный субстрат и молекулу кислорода

• 2.ОдинатомО+2e→ О2-

• 3. Донором e и +Н+ является НАДФН+Н+ ,который окисляется цитохром Р450редуктазой

• 4. Затем О2- + 2Н+→ Н2О• 5. Второй атом кислорода встраивается всубстрат RH→ ROH

Монооксигеназная системапечени

Структурнаяорганизациямонооксигеназнойсистемы

Реакцииконьюгации

Реакцииконьюгации

Этапыметаболизмабилирубинав гепатоцитах

1. Захват– облегченнаядиффузия

(лигандин,протеинZ)2. Конъюгация3. Экскреция

желтухи• Желтухой называется синдром,развивающийся вследствие накопления вкрови избыточного количествабилирубина.

• Желтуха и иктеричность склер заметныклинически тогда, когда уровеньсывороточного билирубина достигает 50мкмоль/л и выше

• Интенсивность желтухи зависит откровоснабжения органа или ткани.

НАРУШЕНИЯОБМЕНАЖЕЛЧНЫХПИГМЕНТОВ

• Видыжелтух• надпеченочная (гемолитическая)• печеночная (паренхиматозная)• подпеченочная (обтурационная)• новородженных• наследственная

Лабораторные показатели при желтухе

показатели надпеченочная печеночная холестатическая

билирубин 50-150 Мм/л 50-350 100-750

АЛТ норма > 8-300 N > 1-12 N

ЩФ норма > 1-2,5 N > 3 N

ГГТП норма > 1-5 N > 4- 25 N

Альбумин норма 20-50 г/л 30-50 г/л

ПВ норма > 1-3 N > 1-3 N

гемолиз + - -

Желтухи новорожденных

«Физиологическая» желтуха- обусловленанезрелостью конъюгирующих ферментов печени,происходящим в норме послеродовымгемолизом и кишечно-печеночной циркуляциейбилирубина. Превращение билирубина вуробилиноген в кишечнике невозможно, пока непроизойдет колонизация кишечника бактериями.

Патологическиежелтухиноворожденных

Причиныжелтухи,неконъюгированногобилирубина:• Гемолиз (несовместимость по Rh и АВО; дефекты

ферментов эритроцитов- дефицит глюкозо-6-дегтдрогеназы и пируваткиназы).

• СиндромКриглера-Найяра• Гипотиреоз• Желтуха, связанная с грудным молоком.

Доброкачественная, вероятно за счет вмешательствасвободных ЖК в процесс конъюгации билирубина.

>350мкмоль/л- рискразвитияядернойжелтухи.Рискнарастаетприсниженномколичествеальбумина

Гемолитическаяболезньноворожденных

• Гемолиз эритроцитов ребенка в результатеиммунологической несовместимости матери иребенка

• Гипербилирубинемия у недоношенныхноворожденных

• Токсическое действие непрямого билирубина наорганы новорожденного (прежде всего на ЦНС)

ФОТОТЕРАПИЯ

Оценкаметаболическойфункции

Участиевуглеводномобменеоценивается:поконцентрацииглюкозыкрови,покрутизнекривойтестатолерантностикглюкозе,по"сахарной"кривойпосленагрузкигалактозой,повеличинегипергликемиипослевведениягормонов(например,адреналина).

Рольвлипидномобменерассматривается:поуровнювкровитриацилглицеролов,холестерола,ЛПОНП,ЛПНП,ЛПВП,покоэффициентуатерогенности.

Белковыйобменоценивается:поконцентрацииобщегобелкаиегофракцийвсывороткекрови,попоказателямкоагулограммы,поуровнюмочевинывкровиимоче,поактивностиферментовАСТиАЛТ,ЛДГ-4,5,щелочнойфосфатазы,глутаматдегидрогеназы.

Пигментныйобменоценивается:поконцентрацииобщегоипрямогобилирубинавсывороткекрови.

Основные биохимические синдромы

1. Цитолитический, синдром уклонения ферментов

2. Холестатический3. Малой печеночной недостаточности4. Иммунно-воспалительный5. Портального шунтирования6. Опухолевого роста

Дефицитлипотропных веществ

• для синтеза фосфолипидов необходимыфосфаты и азотистые основания

• при недостатке холина (и невозможностиего синтеза) нейтральный жир не можетпреобразовываться в фосфатидилхолины

• нейтральныйжироткладываетсявпечени• =>жироваяинфильтрацияпечени• =>жировойгепатоз

Гипоонкотические отеки

• поражение паренхимы печени илинедостаток белка в пище ведет кнарушению синтеза альбумина

• содержаниеальбуминавплазмепадает• снижаетсяонкотическое давлениеплазмы,кровьтеряетспособность«удерживать»жидкость

• =>отеки,водянки