aula 2&3 cf2

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Farmacologia do sistema cardiovascular

Aulas 2 & 3

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Programa

• Fisiologia vascular: Controle do tônus da musculatura lisa vascular; sistema renina-angiotensina; substâncias constritoras e dilatadoras.

• Fisiologia cardíaca: Freqüência e ritmo cardíacos; contração cardíaca; consumo de oxigênio do miocárdio e fluxo sangüíneo coronário; peptídeos natriuréticos cardíacos.

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Guyton & Hall, 2006

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Visão geral do sistema cardiovascular

• A função das artérias é transportar o sangue sob alta pressão para os tecidos; por isso, as artérias apresentam paredes vasculares fortes, e o sangue flui em altas velocidades nelas.

• As arteríolas são os menores vasos do sistema arterial; agem como conduítes de controle pelo qual o sangue é liberado nos capilares. Apresentam paredes vasculares fortes que podem fechar o complexo arteriolar ou dilatá-lo imensamente, alterando enormemente o fluxo sangüíneo no tecidos.

• A função dos capilares é promover a troca de fluidos, nutrientes e eletrólitos entre o sangue e o fluido intersticial; p/ isso, apresentam paredes vasculares finas que tem diversos poros permeáveis à água e a outras substâncias peqs.

• As vênulas coletam o sangue dos capilares, e gradualmente transformam-se em veias progressivamente maiores. Essas funcionam como condutores para o transporte do sangue de volta ao coração; além disso, servem como um reservatório de sangue.

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Velocidade do fluxo sangüíneo

Vaso Área de secção

Aorta 2,5 cm²

Artérias pequenas

20 cm²

Arteríolas 40 cm²

Capilares 25.000 cm²

Vênulas 250 cm²

Veias pequenas 80 cm²

Veia cava 8 cm²

• Dado que o mesmo volume de sangue deve fluir por cada segmento no mesmo intervalo de tempo, a velocidade do fluxo sangüíneo é inversamente proporcional à área de secção.

• Aorta: ~33 cm/s; capilares: 0.033 cm/s

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Pressão sangüínea em várias porções da circulação

Guyton & Hall, 2006

S

D

S

D

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Teoria básica da função circulatória (Guyton & Hall, 2006)

1. O fluxo sangüíneo em cada tecido é quase sempre precisamente controlado em relação às necessidades do tecido.

2. O débito cardíaco é controlado principalmente pela soma de todos os fluxos locais.

3. Em geral, a pressão arterial é controlada independentemente do controle do fluxo sangüíneo local ou do controle do débito cardíaco.

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O controle do fluxo sangüíneo é ôhmico

• O fluxo sangüíneo é controlado por essencialmente dois fatores:

1. Gradiente de pressão do sangue entre duas extremidades do vaso.

2. Resistência vascular, o impedimento do fluxo sangüíneo pelo vaso devida à “fricção” entre o sangue e o endotélio intravascular.

R

PF

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Resistência ao fluxo sangüíneo

• Não podemos medir a resistência de forma direta; para isso, devemos calcular o fluxo sangüíneo e a diferença de pressão entre dois pontos do vaso, aplicando uma alteração algébrica da lei de Ohm:

FPR

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“Condutância”

• Da mesma forma como podemos expressar resistência e fluxo sangüíneo usando a lei de Ohm, tbm podemos calcular a “condutância” de um vaso – a medida do fluxo sangüíneo em um vaso para uma dada diferença de pressão.

RaCondutânci

1

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Diferenças pequenas no calibre do vaso levam a grandes diferenças na condutância do vaso

• Isso acontece porque o sangue que se encontra em contato direto com as paredes do vaso quase não flui, devido à sua aderência ao endotélio vascular; o sangue que se encontra na periferia do vaso quase não flui, enquanto o sangue que se encontra no meio do vaso flui extremamente rápido.

• Em vasos pequenos, quase todo o sangue se encontra próximo às paredes, de forma que uma partição central que flui rapidamente não existe.

• Ao integrarmos as velocidades de todos os anéis concêntricos de fluxo e multiplicarmo-nas pela área dos anéis, podemos derivar uma fórmula que descreve essa relação:

Guyton & Hall, 2006

Δ

l

rPF

8

4

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Alterações farmacológicas do tônus vascular

Guyton & Hall, 2006

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Vasodilatadores e vasoconstritores

Lüllmann et al., 2005

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caio@ufpa.comDespopoulos et al., 2003

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Respostas regulatórias à vasodilatação

Lüllmann et al., 2005

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Nitratos orgânicos como vasodilatadores

• Os nitratos orgânicos reduzem o tônus da musculatura lisa vascular ativando a guanilato ciclase e elevando os níveis intracelulares de GMPc

• O agente causativo desse processo é o NO gerado a partir do nitrato orgânico.

• A geração de NO a partir do nitrato (via uma aldeído desidrogenase mitocondrial) depende de uma fonte de grupos sulfidrila livres.Lüllmann et al., 2005

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Nitratos orgânicos vs. vasodilatadores arteriolares

Lüllmann et al., 2005

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Bloqueadores de canais de Ca2+ como vasodilatadores

Lüllmann et al., 2005

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Lüllmann et al., 2005

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Formação de trombos e possíveis mecanismos terapêuticos

Lüllmann et al., 2005

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caio@ufpa.comLüllmann et al., 2005

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caio@ufpa.comLüllmann et al., 2005

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caio@ufpa.comLüllmann et al., 2005

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Inibidores da agregação de plaquetas

Lüllmann et al., 2005

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caio@ufpa.comLüllmann et al., 2005

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Vitamina K e seus antagonistas: Uso nas tromboses

Lüllmann et al., 2005

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Heparinas e derivados da hirudina

Lüllmann et al., 2005

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Débito cardíaco

• A qtd de fluxo sangüíneo na totalidade da circulação de um indivíduo normal em repouso é de ~5 L/min. É igual à qtd. de sangue que é bombeada na aorta por minuto, tbm chamada de débito cardíaco.

• Freqüência cardíaca x Volume de ejeção do ventrículo esquerdo

• Volume de ejeção é controlado por fatores intrínsecos e fatores extrínsecos

– Fatores intrínsecos: entrada do Ca2+ através da membrana, armazenamento de Ca2+ no retículo sarcoplasmático.

– Fatores extrínsecos: Lei de Frank-Starling

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Glicosídeos cardíacos

• Ligam-se ao domínio extracelular de ATPases Na+/K+ no músculo cardíaco, inibindo sua atividade e alterando a afinidade de um canal de Na+ associado à bomba pelo Ca2+

Lüllmann et al., 2005

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Glicosídeos cardíacos: Aspectos clínicos

• Indicações:– Insuficiência cardíaca congestiva– Fibrilação atrial

• Sinais de intoxicação:– Arritmias cardíacas (bradicardia sinusal, bloqueio

atrioventricular, extra-sístoles ventricular, fibrilação ventricular)

– Alterações no SNC (xantopsia, fadiga, desorientação, alucinações)

– Anorexia, náusea, vômitos e diarréia.– Alterações na natriurese.

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Glicosídeos cardíacos

Lüllmann et al., 2005

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Glicosídeos cardíacos

Lüllmann et al., 2005

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Ciclo cardíaco

I. Fase de contração (sístole)

II. Fase de ejeção (sístole)

III. Fase de relaxação (diástole)

IV. Fase de preenchimento (diástole)

IVc. Sístole atrial

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Despopoulos et al., 2003

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Válvulas cardíacas

• As válvulas cardíacas determinam a direção do fluxo sangüíneo no coração – dos átrios aos ventrículos (fase IV) ou dos ventrículos à aorta ou artéria pulmonar (fase II).

• Todas as válvulas cardíacas estão fechadas durante as fases I e II.

• A abertura e o fechamento das válvulas depende da pressão exercida nos dois lados destas.

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Freqüência e ritmo cardíacos

• As câmaras cardíacas precisam coordenar a sua contração; essa contração é efetuada por um sistema de condução especializado.

• Ritmo sinusal: nodo sinoatrial átrios nodo atrioventricular feixe de His fibras de Purkinje ventrículos.

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Idiossincrasias eletrofisiológicas do músculo cardíaco

• Atividade de marcapasso;

• Ausência de corrente rápida de Na+ ICa2+ responsável pelo desencadeamento e propagação do PA– Corolário 1: PAs de longa duração.– Corolário 2: Grande influxo de Ca2+ durante

o platô do PA.– Corolário 3: Período refratário prolongado

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Potencial de ação cardíaco

Despolarização rápida (Na+)

Repolarização parcial (Ca2+, K+)

Platô (Ca2+, K+)

Repolarização (K+)

Marcapasso (Na+, K+, Ca2+)

Rang et al., 2005

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Condução do ritmo sinusal

↑ β-simpatomiméticos↑ Parassimpatolíticos

↓ β-bloqueadores↓ bloqueadores de canais de Ca2+↓ Glicosídeos cardíacos (estimulação vagal)

Despopoulos et al., 2003

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Potencial marcapasso

Despopoulos et al., 2003

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Condução do impulso cardíaco revisitada

Despopoulos et al., 2003

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Arritmias

Arritimias

Quando ao local de origem

Quanto ao efeito na freqüência

Atrial Juncional Ventricular Bradicardia Taquicardia

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Quatro fenômenos subjazem as arritmias

• Pós-despolarização tardia (↑ ICa2+, gerando PAs anormais)

• Reentrada (bloqueio de condução, gerando circulação contínua do PA)

• Atividade de marcapasso ectópica (a atv de marcapasso surge em outras partes do coração que não o nodo AS e os tecidos de condução).

• Bloqueio cardíaco (lesão isquêmica ou fibrose fazem com que átrios e ventrículos apresentem batimentos independentes)

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Agentes antiarrítmicos: Classificação de Vaughan Williams

• Classe I: Substâncias que bloqueiam os canais de Na+ sensíveis à voltagem (ex.: disopiramida, lidocaína, flecainida)

• Classe II: Antagonistas β-adrenérgicos (ex.: propanolol, atenolol)

• Classe III: Substâncias que bloqueiam os canais de K+, prolongando o PA (ex.: sotalol)

• Classe IV: Substâncias que bloqueiam os canais de Ca2+ (ex.: verapamil)

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Drogas que não entram na classificação VW

Substância Uso

Atropina Bradicardia sinusal

Adrenalina Parada cardíaca

Isoprenalina Bloqueio cardíaco

Digoxina Fibrilação atrial rápida

Adenosina Taquicardia supraventricular

Cloreto de cálcio Taquicardia ventricular decorrente de hipercalemia

Cloreto de magnésio Fibrilação ventricular, toxicidade da digoxina

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Consumo de O2 e fluxo sangüíneo

Fatores fisiológicos

Fatores mecânicosControle vascular

por metabólitosControle neural

e humoral

Encurtamento da diástole

Aumento da pressão diastólica final ventricular

Redução da pressão arterial diastólica

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Fatores mecânicos que alteram o fluxo coronariano

Redução da kPa diastólica

Aumento da kPa diastólica final ventricular

Encurtamento da diástole

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Consumo de O2 e fluxo sangüíneo

Fatores fisiológicos

Fatores mecânicosControle vascular

por metabólitosControle neural

e humoral

Redução PO2 Adenosina

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Consumo de O2 e fluxo sangüíneo

Fatores fisiológicos

Fatores mecânicosControle vascular

por metabólitosControle neural

e humoral

Alfa-adrenérgicos (vasos grandes)

Vasoconstrição

Beta-adrenérgicos(vasos pequenos)

Vasodilatação

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Arterosclerose coronariana

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Morte celular na isquemia do miocárdio

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Profilaxia de transtornos cardíacos na prática da dentístrica

Categoria de alto risco Categoria de risco moderado

Risco desprezível

•Válvulas cardíacas prostéticas•Histórico de endocardite bacterial•Doença cardíaca cianótica congênita•Fístulas pulmonares cirurgicamente construídas

•A maioria das má-formações cardíacas congênitas.•Disfunções valvulares adquiridas•Cardiomiopatia hipertrófica•Prolapso da válvula mitral com regurgitação e/ou engrossamente das válvulas

•Defeito septal atrial isolado•Reparo cirúrgico do defeito septal atrial, defeito septal ventricular ou duto arterioso por mais de seis meses.•Cirurgia de implante de tecido em artéria coronária.•Sopro.•Febre reumática sem disfunção valvular•Marcapassos cardíacos•Defibriladores implantados.