inmunodeficiencia variable comun - servicio de … · exclusiÓn de otras causas infecciones de...

SUSANA GARCIA ESCDUERO

R4 MEDICINA INTERNA

COMPLEJO ASISTENCIAL DE LEON

INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN

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INTRODUCCIÓNINMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN (CVID): inmunodeficiencia primaria caracterizada por afectar a la diferenciación CELULA B y a la producción de INMUNOGLOBULINAS.

VARIABLE: manifestaciones clínicas heterogéneasCOMUN: la más prevalente, tanto en niños como adultos. Hombres = mujeres

DEFINICION:1. Marcada reducción de niveles de IgG, con bajos niveles de Ig A-IgM2. Respuesta pobre o ausente a la inmunización3. Ausencia de cualquier otro estado de inmunodeficiencia

EPIDEMIOLOGIA: 1/ 25.000 individuos. Edad de comienzo: pubertad <30 añosDistribución bimodal: 1-5 años y 18-25 años

HETEROGENICIDAD = múltiples especialistas = 5-7 años de demora diagnóstica

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PATOGENESIS

Defecto en la diferenciación de la CEL.B que afecta a la secreciónde Ig, por imposibilidad para madurar a CEL.PLASMATICA

El numero de CEL.B suele ser normal, pero la función de TLR7 y TLR9 está afectada.

CEL.T: CD4/CD8 disminuído, respuesta alterada, disminuidas Cel.Treguladoras, reducción de receptores, IL-2, IL-12 por dendriticas

Alteraciones genéticas = +++esporádicas (15-10%) : ICOS (cr2), TACI (cr17), BAFF-R (cr22) y CD 19 (cr16)

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Célulaprimordial

pluripotencial

CélulaprimordialLINFOIDE

Célulapre-B

Célulaplasmática

Célula Bactivada

Célula Bmadura

Célula Binmadura

Célulapre-T

SubpoblacionesT maduras

Colaboradoras/inductoras

Citotóxicas/supresorasTimo

1

6

5

432

1. Inmunodeficiencia combinada grave2. Agammaglobulinemia de Bruton3. Déficit aislado de IgA4. Inmunodeficiencia variable común5. Síndrome de Di George6. SIDA

PATOGENESISServicio Medicina Interna

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Inmunodeficiencias causadas por defectos en maduración de los LT y LBServicio Medicina Interna

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Inmunodeficiencias causadas por defectos en la activación de los LT y LB

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MANIFESTACIONES CLINICASEXAMEN FÍSICO

NormalSignos de enfermedad crónico: retraso crecimeinto en niños, congestión

nasal, cicatriz en las membranas timpánicas, dedos en palillo tambor por enfermedad pulmonar crónica o daño hepático, linfadenopatias, esplenomegalia, piel, artritis…

INFECCIONESBACTERIAS: infecciones sino-pulmonares : neumonía (3/4), otitis,

sinusitis, conjuntivitis, bronquitis, artritis……aguda, crónica o recurrentes. Germenes +++ NEUMOCOCO, HAEMOPHILUS y MYCOPLASMA

OTROS PATOGENOS: disfunción CEL.T variable: virus y hongos oportunistas raro (pneumocistis y herpes zoster)

GUIARDIASIS crónica: diarrea refractaria, malabsorción, pérdida peso

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MANIFESTACIONES CLINICASAFECTACIÓN PULMONAR

Afectación frecuente : morbimortalidadBronquiectasias (2,5 a): infecciones pulmonares recurrentes y

alteración en la respuesta inflamatoriaObstrucción: asmaRestricción: infiltrados linfociticos o granulomatosos :

bronquiolitis folicular, hiperplasia linfoide, neumonía intersticial linfocítica = enfermedad granulomatosa-linfocítica intersticial (HHV8)

AFECTACION GASTROINTESTINALAfecta al 20%: EII, Celiaca-like, hiperplasia linfoide nodular,

Anemia perniciosa, Giardiasis crónica, sobrecrecimientobacteriano, enteropatía pierde-proteínas, malabsorcióninespecífica y linfoma gastrointestinal

DIARREA síntoma + frecuente, malabsorción y pérdida pesoINFECCIÓN: Giardia, CMV, criptosporidium

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MANIFESTACIONES CLINICASTRASTORNOS AUTOINMUNES

Afectación de al menos ¼ de los pacientesANEMIA HEMOLITICA y TROMBOCITOPENIA autoinmeANEMIA PERNICIOSAARTRITIS REUMATOIDE Y AR-LIKELUPUS ERITEMATOSO SITEMICOOTROS: vitiligo, Sjögren, hepatitis autoinmune, artritis

reactiva….

INFILTRACIÓN GRANULOMATOSAGranulomas caseificantes: gg, pulmón, intestino, hígado…8-20% tienen granulomasClínica= linfadenopatías, esplenomegalia o pulmonaresSARCOIDOSIS-LIKE: elevación variable de ECA y afectación

hepatopulmonar

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MANIFESTACIONES CLINICASTRASTORNOS ALÉRGICOS

Asma y rinitis alérgica esta presente en 1/3 niños CVIDDiagnostico difícil = niveles de IgE disminuidos

ESPLENOMEGALIAHallazgo frecuentePatogenia no conocida

AFECTACIÓN HEPÁTICA10% +++ elevación Fosfatasa AlcalinaHepatitis B, C , cirrosis biliar primaria y granulomasMayor riesgo de enfermedades autoinmunes (celíaca-like)

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MANIFESTACIONES CLINICASNEOPLASIAS

LINFOMA NO HODKING : +++ frecuente. Incidencia?Studio 248 CVID : 8% LNH en tiempo variableStudio en mujeres: 438 veces + R (ajustado edad)

TUMORES GÁSTRICOS: + anemia perniciosa y + infección por Helicobacter pylori

Studio 34 CVID con dispepsia : 41% HP+ = atrofia gástrica multifocal = carcinoma gástrico

DEGENERACIÓN NEUROLÓGICANeurodegeneración progresiva, raro.CVID, autoinmune o agente infecioso

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PRUEBAS DIAGNÓSTICOS

NIVELES SERICOS DE INMUNOGLOBULINASDEMOSTRACIÓN RESPUESTA ANORMAL A LAS VACUNAS

EXCLUSIÓN DE OTRAS CAUSAS

Infecciones de repetición, hipogammaglobulinemia, proteínas bajas, linfopenia…

Ig G < 400 mg / dlIg A e Ig M disminuidas½ = indetectablesConfirmar resultados3m tras sd.nefrót.,CT, EPP…Ig M : bajo, N o alto (ddx)

Examinar respuesta de los Aca una combinación de vacunas (tetanos, difteria, neumococo) = RESPUESTA ANORMAL a las vacunas (proteínas y polisacaridos)

Cifras normales de LB y LTCEL.B MEMORIA disminuidas (CD27+)Alterada la función de la CEL.TNiveles de citoquinas anormales

ANALISIS MOLECULAR: no necesario para el diagnóstico = descartar otras causas que asocien defectos genéticos (Hiper IgM)

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IgIg AASecreciones Secreciones seromucoseromucosassas (saliva, (saliva, secreciones traqueosecreciones traqueo--bronbronquialesquiales))DDíímermeros os ((impide impide proteolproteolisisisis por enzimas por enzimas digestivdigestivas)as)

IgIg GGRespuesta secundariaRespuesta secundaria ((memoriamemoria))Actividad Actividad antianti--virus, bacterias,virus, bacterias, parparáásitsitosos, , y algunos hongos.y algunos hongos.Cruzan placenta Cruzan placenta ((inmunidad pasiva inmunidad pasiva transtrans--placentaria,placentaria, 33--66 meses postmeses post--partoparto))

IgIg MMRespuesta inmune precozRespuesta inmune precoz

IgIg EEBasBasóófilosfilos y y mastocitosmastocitosRespuesta Respuesta antianti--helmintos y hipersensibilidad inmediata (anafilaxia) helmintos y hipersensibilidad inmediata (anafilaxia)

IgIg DDAbundante en Abundante en Cel.BCel.B circulantecirculanteProliferaciProliferacióón n linfocitarialinfocitaria inducida por inducida por AgAg

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CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

1. Reducción importante (2DE) de los niveles séricos de IgG2. Disminución de IgA o IgM3. Respuesta pobre o ausente a la inmunización4. Excluir otras causas de inmunodeficinecia

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

En niños < 4 años CVID = indistinguible de Hipogammaglobulinemia transitoria infantil (THI)

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DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA SECUNDARIA

DISMINUCIÓN EN LA PRODUCCIÓNFármacos: CT, inmunosupresores,…Maligno: Linfoma, Leucemia, MM…Enfermedades que alteren función M.O.Sindrome Good: timoma con hipogammagl.

AUMENTO PERDIDASEnteropatia pierde-proteínas, sindromenefrótico, quemados…..

HIPOGAMMAGLOBULINEMIA PRIMARIA

DEFICIENCIA SUBCLASES IgG : Ig G1 y G2, y pueden asociar deficit de IgA, con pobre respuesta a vacunas.

SINDROME HIPERIgM: Raro. Defecto en el cambio de isotipo en las células B = concentraciones altas o normales IgM y concentraciones bajas de IgG, IgA e IgE

INMUNODEFICIENCIAS COMBINADAS: "niño burbuja“. AR. Disfunción +++ LTy LB

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TRATAMIENTOTERAPIA DE REEMPLAZO CON Ig

Reduce numero de infecciones, uso de antibióticos y hospitalizaciónSerie retrospectiva de 50 pacientes con IVIG: neumonia de 81% a 35% y tasa de hospitalización de 89% a 46%

Sinopulmonar y gastrointestinal permanecen suceptiblesElentece progresión de lesiones pulmonares crónicas

Estudio 24 pacientes con IVIG: aumento significativo en FEV1 y mejoria en TAC

No disminuye riesgo tumoral ni enfermedades granulomatosasOBJETIVO= mantener niveles de Ig sericos, al menos, en la mitad del

rango normal y que el paciente experimente un descenso en infecciones

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TRATAMIENTOTERAPIA DE REEMPLAZO CON Ig

IG INTRAVENOSA : inicio = 300-400 mg/kg cada 3-4 sem = al inicio se adminsitra la mitad y a las 2 sem la otra mitad.

IG SUBCUTANEO : >2 meses = acceso venoso díficil, catabolismo…

Niveles se logran tras 3-6 meses de terapiaDOSIS MAYORES (500-600): sinusitis refractaria, alteraciones crónicas

pulmonares o gastrointestinal y trastornos hematologicos autoinmunesMONITORIZACIÓN de niveles de Ig G cada 6 meses

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TERAPIA ANTIBIOTICALa eficacia de la profilaxis antibiotica para prevenir infecciones en pacientes

con CVID, aun no se ha estudiado adecuadamenteCD4<200 = profilaxis para Pneumocistis (VIH)Tambien en pacientes con CT-inmunosupresores >1 mes

ANTIBIOTICOS empíricos en infecciones banales para población generalSINUSITIS: S.Pneumonie, Haemophilus y Moraxella = Amoxi-ClavulánicoSINUSITIS CRÓNICA: Pseudomonas y AureusNEUMONIA: Mycoplasma = MacrólidosBRONQUIECTASIAS: Amoxi-Clav, Fluoroquinolonas o cefal3ª, por lo menos 14 días = EVITAR CORTICOIDES INHALADOS!!!DIARREA crónica-recurrente: giardia, campylobacter, salmonella y criptosporidia……..

TRATAMIENTOServicio Medicina Interna

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VACUNASPor definición, presentan respuesta defectuosa a

las vacunas, pero éstas refuerzan las Cel.TVacunación de familiares en contacto con CVIDCVID en viaje: vacunas endemicasVacuna contra V.Influenza (si exposición : agentes antivirales)

TERAPIA PARA ALTERACIONES NO INFECCIOSASCROHN´S –LIKE colitis = mesalazina, CT, azatriopina, 6-mercaptopurinaENTEROPATIA severa = Infliximab: cuidados infeccionesANEMIA HEMOLITICA Y TOMBOCITOPENIA autoinmunes= CT, Rituximab (PTT)ENF.GRANULOMATOSAS = Hidroxicloroquina, Etanercept, Infliximab

PRONOSTICO: mortalidad por linfoma y alteraciones pulmonares crónicasCEL.B MEMORIA : predictoras de pacientes de riesgoMONITORIZAR detección de linfoma y neoplasia gástrica

TRATAMIENTOServicio Medicina Interna

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MUJER 75 años ingresada por DISNEAHTA de larga evolución, sin tratamientoPERITONITIS PURULENTA y BRIDAS

ICC en el contexto de CARDIPATIA HTA (eco)HB 6,5% VCM 54 PT 5,6 Fe 15 IST 5% Ferritina 15PROTEINOGRAMA: hipogammaglobulinemiaIG: Ig G 290, Ig A <1 e Ig M 23 FA 210TAC: bronquiectasias, esplenomegaliaGASTROSCOPIA: atrofia gástrica y duodenal (vellosidad)BMO: ferropenia centralBX: INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMÚN

ITU por E.Coli y KleibsellaPANCITOPENIA fluctuanteRINITIS, DIARREA e INF.REPIRATORIAS frecuentes

INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMÚN pendiente confirmar

PANCITOPENIA 2º FERROPENIA CENTRAL malabsorciónPosible SD.CELIACA-LIKE pendiente confirmar

CARDIOPATIA HTAITU NOSOCOMIAL

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BIBLIOGRAFIA

MUCHAS

GRACIAS

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