terapia anticoagulante farmacologia clinica
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FARMACOTERAPIA
DE LA
ANTICOAGULACION
JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MD Msc
DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA
CAMPUS BIOMEDICO
CLINICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA
www.evidenciaterapeutica.com
Tromboembolismo Venoso
TEP
Embolo, originado en vena femoral,
presente en arteria pulmonar
TV
Gran trombo en vena
femoral
Warfarin-induced Venous Limb Gangrene
in HIT Patients
Warkentin et al., Ann Intern Med 1997; 127: 804
Microvascular thrombosis
(venules)
Arterial pulses detectable
Occurred in 8 of 158 patients with
HIT
Associated with warfarin treatment
while the patients were still
thrombocytopenic
May be caused by depletion of
protein C in the setting of
ongoing platelet activation and
thrombin generation
Necrosis del glande por warfarina.
Cortesía Dr. Kock-Sierra Joshua
Nine ACCP Consensus Conference
On Antithrombotic Therapy
MODELO ACTUAL DE COAGULACION
Efectos HNF y HBPM
Anticoagulantes
Heparina
Heparin –1
Heparina es un glycoasminoglycan –
Cadena polimerizada de glucosa con 5
tipos diferentes de radicales unidos a cada
glucosa
Diferentes radicales contienen sulfatos
que se ionizan a pH fisiologico
Heparina - Estructura PM promedio 12,000 daltons (40 unidades de glucosa)
con la siguiente estructura:
Heparina – Fuente y Función
Heparina es producida por los
mastocitos.
Heparina dentro de los mastocitos
permite el almacenamiento de
histamina y ciertas proteasas
Cuando es liberada por los mastocitos
con la histamina, es destruida
rapidamente por los macrofagos
No es detectada en sangre
Heparina y Heparan
Heparan es una una glicoproteina
encontrada en la superficie de la mayoria
de las celulas eucariotas y en la matriz
extracelular
Su estructura es similar a la heparina,
excepto: Menos polimerizada y mayor
contenido de acido glucuronido N acetyl
glucosamina.
Heparan contiene menor cantidad de
grupos sulfato, de modo que es menos
efectiva que la heparina como
anticoagulante
Heparina – Accion
Heparina actua acelerando las
reacciones de la antitrombina III
antithrombina interactua con los factores
activados Xa, IIa, IXa, y probablemente
VIIa, XIa, y XIIa
La reaccion se realiza 1000 a 3000
veces mas rapido en presencia de
heparina.
Antithrombin-binding Heparin
PentasaccharidePetitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118
O OOO
OO
O O O O O
OSO3
OSO3-
-
NHSO3 NHSO3- -
H2COSO3-
OHOHOH
OH
OH
H2COSO3- H2COSO3
-H2COSO3 (or -H)
NHCOCH 3 (or -SO3)
COO-
COO-
N-acetyl glucosamine 6-O-sulfate
Glucuronic acid
N-sulfated glucosamine
3,6-O-disulfate
Iduronic acid
2-O-sulfate
N-sulfated glucosamine 6-O-sulfate
-
-
1
23
4
5
6
1
23
4
5
6
= contributory= essential
Jin et al., Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 14683
Efecto Alosterico de la
Heparina
Binding of heparin
pentasaccharide
Reactive site
arginine becomes
accessible to Xa
Conformational change
in antithrombin
Activated antithrombin
(inhibits factor Xa)
Antithrombin
Sufficient for inhibition of factor Xa
Heparin
(>18 monosaccharide units)Antithrombin
Thrombin
Petitou and van Boeckel, Angew Chem Int Ed 2004; 43: 3118
Efecto de la Heparina
Required for inhibition of thrombin
AT
Heparina
Inactivacion de la Trombina
ThrombinHF
S C
Trombina resistente a la inactivacion de
la Heparina
HeparinaFibrina
ThrombinHF
S C
Accio
n d
e H
eparina
Heparina – Accion
Actua (con la antitrombina III) en
forma mas efectiva sobre IIa, y en
menor proporcion sobre Xa, IXa, VIIa.
La reacción genera un efecto
anticoagulante en minutos.
Prolonga el aPTT y no el PT
Heparina – Vida media y unidades
La vida media depende de la dosis administrada .
100 u/kg = 1 h
400 u/kg = 2.5 h
800 u/kg = 5 h
Una unidad (USP unit) = Cantidad de heparina que previene la formacion del coagulo por 1 hora despues de la adicion de 0.2 ml de 1% CaCl2 a 1 ml de plasma citrado
Vida media aumenta
en cirrosis y
enfermedad renal
terminal
PTTa Ajuste de la dosis
≤35 s 80 UI/Kg en bolo; incrementar la
infusión en 4 UI/Kg/h
35-50 s 40 UI/Kg en bolo; incrementar la
infusión en 2 UI/Kg/h
51-70 s Sin cambios
71-90 s Reducir la infusión en 2 UI/Kg/h
≥90 Detener la infusión de heparina por
1 h; reducir la infusión en 3
UI/Kg/h.
Heparina – Toxicicidad -
Hemorragia Hemorragia – revertida por sulfato de
protamina titulando de modo que 1 mg de SP es administrada por cada 100 U de heparina remanente en el paciente.
SP se comporta como anticoagulante por su accion sobre plaquetas, fibrinogeno y otros factores de la coagulacion de modo que empeora el estado hemorragico si se administra en exceso.
Heparina y Embarazo
Heparina no atraviesa la placenta, por
lo tanto se utiliza en embarazo
Warfarina atraviesa la placenta e
induce cambios en el feto (sindrome
fetal por warfarina)
HBPM
Nadroparin -
Fraxiparine
Enoxaparin -
Clexane
O
NHSO3Ca
CaO3SO
OR1
Saccharide
chain
O
OHOSO2ONa
Saccharide
chain
O
O
H R2
CHOR2
CH2OH
OH
OR1
H
O
Saccharide
chain
Dalteparin -
Fragmin
R1 = H or SO3Na
R2 = COONa
O
COONa
HBPM
Tienen en promedio 4,500 daltons y 15
unidades de monosacarido
Aislada de heparina estandar
Se absorbe uniformemente
Alta biodisponibilidad (mayor al 90%)
Mayor vida media
Mayor prediccion en la dosis-rta no se
une a las proteinas plasmaticas,
macrofagos o celulas endoteliales
HBPM
Menor probabilidad de trombocitopenia
Via SC una vez a dos al dia sin
monitorizacion
Es eliminada por el riñon sin
metabolismo (ojo en IR) en lugar del
sistema MF
AT
HNF
HNF vs HBPM
Thrombin (IIa)HF
S CAT
HBPM
Thrombin (IIa)HF
S C
HBPMAnti-Facor Xa : Anti - Factor IIa
Ratios
Agent Comer Xa:IIa PM (d)
Enoxaparin Celxane 3.8 : 1 4,200
Dalteparin Fragmin 2.7 : 1 6,000
Ardeparin Normiflo 1.9 : 1 6,000
Nadroparin Fraxiparin 3.6 : 1 4,500
Reviparin 3.5 : 1 4,000
Tinzaparin 1.9 : 1 4,500
Ventajas de HBPM sobre HNF
Disminución de la “resistencia a la
heparina” La farmacocinética de la
HNF esta influenciada por la union a
proteinas plasmáticas, a la superficie
endotelial, macrofagos, y otros
reactantes de fase aguda
HBPM tiene union baja a proteinas
plasmaticas no anticoagulantes
No necesita monitoreo
Cuando se administra ajustada al peso,
su respuesta es predecible y
reproducible
Alta biodisponibilidad - 90% vs 30%
Mayor tiempo de vida media 4 a 6 h vs
0.5 a 1 h
Depuracion renal (baja) vs hepatica
Ventajas de HBPM sobre HNF
Ventajas de LMWH sobre HNF
Menor inhibicion de la funcion
plaquetaria
Potencialmente menor riesgo de
sangrado , pero sin significado clinico
Menor incidencia de trombocitopenia
y trombocitosis (HIT syndrome)
Menor interaccion con el factor 4
plaquetario
Menor anticuerpos IgG frente a la
heparina
Vitamina K
VII
IX
X
II
Factores de la Coagulación
Vitamina K-Dependientes
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Mecanismo de Acción Vitamina K
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Mecanismo de Acción de la Warfarina
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina
Iniciar el dia 1 de ttocon 5 mg (10 mg en bajo riesgo de sangrado)
Mantener con Heparina: INR:2-3
Duración de la terapiacon Warfarina? 1er episodio 3 meses
a 6 meses segunreisgo
2nd episodioindefinido
Mantener INR 2-3
Medicamento POS
Ojo con la
farmacovigilancia
Costo día bajo
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina Efectos Secundarios
Ajuste del INR
basado en la dieta,
medicamentos, etc.
Efecto procoagulante
inicial por lo cual
debe administrarse
junto con Heparina
Deficiencia transitoria
de Proteina C & S
Hemorragia 6-29%
Síndrome de Pies
Púrpuras
Necrosis de piel
(usualmente
temprano debido a la
deficiencia transitoria
de Proteina C)
Teratogénico
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
( )Patient’s PT in Seconds
Mean Normal PT in SecondsINR =ISI
INR = International Normalized Ratio
ISI = International Sensitivity Index
INR
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
* Ancianos, enfermedad hepática, malnitrición: 2,5 mg/día
Warfarina: Dosis & Monitorización
Empezar a bajas dosis
Inicialmente 5 mg diarios*
Educar al paciente
Estabilizar
Titular hasta INR: 2-3
Monitorizar INR frequentemente (diario, luego
semanal)
Ajustar si es necesario
NO FRACCIONAR LAS TABLETAS
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Warfarina: Contraindicaciones
Embarazo
Situaciones en las cuales exista el riesgo
de hemorragia sea mayor que el beneficio
anticoagulante
Alcoholismo incontrolado
Demensias, psicosis
Cirugias mayores
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Se debe administrar heparina sc.
Warfarina Signos Sobredosis
Cualquier sangrado inusual:
Sangre en heces y/u orina
Sangrado mestrual excesivo
Sangrado gingival
Sangrado excesivo de nariz y/o encias
Persistente hematoma en las heridas
Sangrado de tumor, úlcera, u otra lesión
J. CESAR GARCIA C. QF MD Msc
Refinamiento riesgo tromboembolismoy hemorragia
CHA2DS2-VASc Score
CHF 1
HTA 1
Age ≥ 75 2
Diabetes 1
Stroke/AIT/TE 2
Enfermedad Vascular 1
Age 65-75 1
Sexo (i.e. femenino) ≥ 75 1
CHA2DS2
-VASc
Tasa ACV
(% año)
0 0
1 1.3
2 2.2
3 3.2
4 4.0
5 6.7
6 9.8
7 9.6
8 6.7
9 15.2
H Hypertension 1
A Abnormal renal/liver 1 ó 2
S Stroke 1
B Bleeding 1
L Labile INR 1
E Elderly (>75) 1
D Drugs/Alcohol 1 ó 2
Camm et al. Eur Heart J 2010, doi:10.1093/eurheartj/ehq278
Nada/AAS
ACO/AAS
ACO
Clase I nivel evidencia A
HAS-BLED ≤ 2: Dabigatran 150 mgs bidHAS-BLED > 2: Dabigatran 110 mgs bid
Nuevos Anticoagulantes
TFPI (tifacogin)
Fondaparinux
Idraparinux
Rivaroxaban
Apixaban
LY517717
YM150
DU-176b
PRT-054021
Ximelagatran
Dabigatran
ORAL PARENTERAL
DX-9065a
Otamixaban
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)
sTM (ART-123)
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
TTP889
Inhibidores Factor Xa
FXa es mejor blanco que la trombina
Menores funciones que la trombina
fuera de la coagulacion
Mayor ventana terapeutica, in vitro
Inhibidores dela trombina pueden
generar efecto rebote
Mejor selectivadad para el FXa:
HNF < HBPM < fondaparinux
Inhibidores Factor Xa
Indirectos
Directos
Herbert JM et al. Cardiovasc Drug Rev. 1997;15:1.
van Boeckel CAA et al. Angew Chem, Int Ed Engl. 1993;32:1671.
Sintesis quimica total
Una sola entidad quimica
Alta selectividad
No rx de contamicacion con patogenos
Fondaparinux: Inhibidor Sinteticos del Factor Xa
IIaII
Fibrinogen Coagulo
Coagulacion
AT XaAT AT
Fondaparinux
Xa
Antithrombin
Fondaparinux:Mecanismo de Accion
Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.
Ephesus
N = 1817
Pentathlon 2000
N = 1584
Penthifra
N = 1250
Pentamaks
N = 724
Overall Odds
Reduction% odds reduction
Fondaparinux better Enoxaparin better
-100 -80 -60 -40 -20 200 40 60 80 100
58.5%
28.1%
61.6%
63.1%
55.3%
[72.9; 37.5]
[52.2; 7.6]
[73.4; 45.0]
[75.5; 44.8]
[63.2; 45.8]
Exact 95% CI
P = 10 -17
Overall Efficacy
Fondaparinux vs Enoxaparin
Overall odds reduction for proximal DVT = 57.4%
[CI: 72.3 - 35.6]; p = 10 x -6
Turpie AGG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.
Inhibidores Directos Factor Xa
Inhibidores Orales Factor Xa
Desarrollo clinico
Rivaroxaban (JNJ/Bayer) Fase IIb
Fase III
Apixaban (BMS) Fase III
YM150 (Astellas) Fase IIb
DU-176b (Daiichi) Fase IIb
LY517717 (Lilly) Fase IIb
813893 (GSK) Fase I/II
PRT054021(Portola) Fase II
VIIa
Xa
IXa
XIa
XIIa
Inhibicion Directa Factor Xa
Factor
Tisular
Fibrinogen Coagulo
Factor II
(prothrombin)
Rivaroxaban
Apixaban
DU-176b
YM150
LY517717
PRT-054021
Rivaroxaban
Human Factor Xa/rivaroxaban complex
Rivaroxaban is an oral, direct Factor Xa inhibitor, with high selectivity for Factor Xa (Ki 0.4 0.02 nM)
IC50 for Factor VIIa, Factor XIa, thrombin, activated protein C, plasmin, urokinase, trypsin: >20,000 nM
Roehrig et al., J Med Chem 2005; Perzborn et al., J Thromb Haemost 2005
S4
S1
N NO
NH
O
S
ClO
O
O Rivaroxaban
Nuevos Anticoagulantes
TFPI (tifacogin)
Fondaparinux
Idraparinux
Rivaroxaban
Apixaban
LY517717
YM150
DU-176b
PRT-054021
Ximelagatran
Dabigatran
ORAL PARENTERAL
DX-9065a
Otamixaban
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXaVIIIa
Va
II
FibrinFibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)
sTM (ART-123)
Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005
TTP889
終 於
結 束 了
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