Pr. Patrice CACOUB

Angio-Behçet: les traitements

Pr. Patrice CACOUB, MD

• Department of Internal Medicine and Clinical Immunology, • CNRS UMR 7211, INSERM U959• DHUI2B, Pierre & Marie Curie University • National Reference Center for Autoimmune Diseases• Hôpital La Pitié-Salpêtrière, Paris, FRANCE

+ 2 parmi aphtes génitaux récidivants atteinte oculaire atteinte cutanée pathergy test +

CRITÈRES INTERNATIONAUX MALADIE DE BEHCET (1990)

aphtes buccaux récidivants

pas d ’autre diagnostic

spécificité 96%sensibilité 91%

APHTES BUCCAUX

• 20% Population• 60% Étudiants Mayo Clinic

• HERPES• PEMPHIGUS

• Colite ulcéreuse• Maladie cœliaque• Carence Fer, Vitamines• Hémopathie• Polychondrite (MAGIC)• SIDA

aorte

Artérites de Horton et de Takayasu

Granulomatose de Wegener (GW), syndrome de Churg et Strauss (SCS), polyangéite microscopique (MPA)

veineveinule

artère degros

calibre

artère de moyen calibre

artère de petit

calibrecapillaire

Angéite leucocytoclasique

Purpura de Henoch-Schönleinet cryoglobulinémie

Périartérite noueuse (PAN) et PAN-VHB

Maladie de Behcet

Syndrome de Behçet

Behçet et atteintes• Oculaire

• Neuro. centrale

• Articulaire/digestive

Angio-Behçet

• Veineux

• Artériel

• Cardiaque

Cerebral Venous Thrombosis in Behçet’s Disease

ATTEINTES ARTERIELLESDE LA MALADIE DE BEHCET

DES ANÉVRYSMES ….

ATTEINTES ARTERIELLESDE LA MALADIE DE BEHCET

… ET DES THROMBOSES

Anévrysmes coronaires

• Cardiomyopathies ischémiques• Anévrysmes ventriculaires• Thrombose(s) endomyocardiques• Fibroses endomyocardiques• Péricardites• Endocardites

Geri G, Medicine, 2013

Traitement de la maladie de Behçet

Pourquoi traiter ?

1. Ce ne sont que des aphtes !!!!

Mr D... Paolo Né en 1971

9-1987

PhlébiteIlio-Fémorale D

* Aphtes buccaux (enfance)* Aphtes génitaux 1 en1988* HSP* Pseudo-folliculite

IDM

11-87 1-88

Sténose IVA (80%)Anévrysme VG

Faux-Anévrysme Fémoral DPontage veineux

2-88

Faux-Anévrysme Fémoral DPontage ilio fémoral greffon

3-88 4-88

Faux-Anévrysme Fémoral DPontage ilio fémoral greffon

Faux-Anévrysme Fémoral DPontage ilio fémoral greffon

6-88 11-2004

AVKCT

AZACol

Maladie de Behçet: mortalité à 20 ans

DÉCÈS

HOMMES (39/262) = 14.9%

FEMMES (3/125) = 2.4%

11 = ARTÈRES5 = CŒUR7 = VEINES5 = CNS4 = CANCERS4 = REIN (2 AMYLOSE)2 = AUTOLYSE1 = AVP3 = ?

Kural-Seyahi E et al, Medicine 2003

Maladie de Behçet: mortalité

Saadoun D et al Arthritis Rheum 2010

Maladie de Behçet: Index de Mortalité Standardisé

Saadoun D et al Arthritis Rheum 2010

Clin Exp Rheumatol 2008; Medicine 2003

Kural-Seyahi E et al. Medicine 2003

Mortality in Behçet Disease

817 BD, FU 7.7 yrs, 41 (5%) died 44% present a major vascular involvement (8 aneurysms; 4 Budd-Chiari)

Saadoun D et al, Arthritis Rheum 2010

Mortality in Behçet Disease

Maladie de Behçet: facteurs associés au décès

HR (95% CI)

Sexe masculin 5.81 (0.77;43.7)

Syndrome de Budd Chiari 9.39 (2.05;43.07)

Atteinte cardiaque 3.67 (1.17;11.55)

Atteinte artérielle 2.51 (1.1;5.9)

Saadoun D et al Arthritis Rheum 2010

Prevalence of Vascular Involvement in Behçet Disease

• Maroco 20-55% • Tunisia 25-45%• Algeria 23%

• France 35%• Spain 28-33%• Italy < 5%

• Israel,Lebanon 15-25%• Turckey 17-27%• Korea, Japan 5-15%

Vascular Involvement in Behçet DiseaseVenous vs. Arterial

Venous Arterial

• Sex ratio M/F 3-5/1 7-8/1• Age (yrs) 25-40 35-50• Time vs. BD diagnostic (yrs) 5 10

• Risk factors None TraumaTabacco ?

• At presentation 10-20% ?

• Embolies pulmonaires• Thromboses caves• Thromboses splanchniques

Desbois AC et al Arthritis Rheum 2012

Angio-Behçet : l’atteinte veineuse

venous diseasearterial diseaseboth

75%25%

10%

L’atteinte veineuse de l’angio-Behçet

• Thrombophlébites superficielles (15%)– Fugaces / migratrices / récidivantes– Risque d’atteinte vasculaire profonde ultérieure

• Thromboses profondes proximales des MI (55-70%)– Bilatérales / à bascule– Sans facteur déclenchant

• Thromboses caves (5-10%)– Thromboses caves supérieure/inferieure souvent associées– Clinique très variable

• Asymptomatique • Syndrome cave +++• Circulation collatérale• Chylothorax et chylopéricarde

Houman H et al. Ann Med Int 1999

L’atteinte veineuse de l’angio-Behçet

– Plus de 100 cas rapportés dans la littérature– Souvent associées à une thrombose VCI / thromboses portes

I. Ben Ghorbel et al. Gastroenterol Clin Biol 2008

– Présentation clinique souvent bruyante : hépatalgies + ascite + ictère + CC

Thromboses veines sus-hépatiques et BehçetSyndrome de Budd-Chiari (3-5%)

• Pronostic– Responsable de 10% des décès

E. Kural-Seyahi et al. Medicine 2003, D. Saadoun et al. Arthritis Rheum 2011

– Forte mortalité (30-50%) la première année

Présentation radiologique : • Echo-doppler (80%) matériel echogène + VSH dilatée • Angio-TDM / IRM

Hypertension portale Hypertrophie lobe caudé (drainage VCI) Troubles de perfusion IRM « en mosaïque » Obstruction VH; CVC intra-hépatique

Syndrome de Budd-Chiarri et maladie de Behçet

T1 gado artériel T1 gado portal

Thromboses veineuses cérébrales : 7-10%

• 30% des manifestations neurologiques • Délai / début MB = 5 ans• 15% de cécité par atrophie optique• Association à une TVP 62%

Comparaison TVC : MB vs non MB• Plus jeunes (26 vs 39 ans)• Plus d’hommes• Moins de signes déficitaires

N. Yesilot et al. J Neurol 2009; Saadoun D et al. Arthritis Rheum 2009

N, (%)Sinus total recanalization (n,%) 57 (58)Recurrent CVT (n,%) 14 (22)Other thrombotic events• Limb or pelvic VT 62 (97)• Vena cava 40 (62)• Pulmonary embolism 18 (28)Flare of BD (n,%) 12 (19)

Cerebral Venous Thrombosis in Behçet’s DiseaseEvent during Follow-up

Saadoun D et al, Arthritis Rheum 2009

Cerebral Venous Thrombosis in Behçet’s Disease Factors Associated with Thrombosis Relapse

Multivariate analysis

• Peripheral venous thrombosis- HR 2.8 (0.76-10.5), p=0.12- 42.1% vs 15.4%

• Associated pro-thrombotic factor - HR 4.8 (1.5-15.4), p=0.007- 56.2% vs 17.1%

Saadoun D et al, Arthritis Rheum 2009

Cerebral Venous Thrombosis in Behçet’s Disease: Thrombosis Relapse

0 5 10 15 20

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

Years

Prob

abilit

y of

thro

mbo

sis re

laps

e

All thrombosis

Cerebral venous thrombosis

Saadoun D et al, Arthritis Rheum 2009

Cumulative Incidence of First Relapse of Venous Thrombosis in Neuro-Behçet Patients

Desbois AC et al, Arthritis Rheum 2012

• Glucocorticoids HR 0.62 (0.40–0.97) p=0.058• Immuno-suppressants HR 0.27 (0.14–0.52) p<0.001

Thromboses intracardiaques et Behçet

– Exceptionnelles mais classiques– 50 cas rapportés dans la littérature– Localisation au cœur droit (90%)– Association anévrysmes des artères pulmonaires ++– Rôle de la fibrose endomyocardique +++

Embolies pulmonaires ou … thromboses artérielles pulmonaires in situ

– Thromboses veineuses peu emboligènescaractère adhérant du thrombus lié aux phénomènes inflammatoires pariétaux

– Thromboses pulmonaires in situ 10 à 15%

– Associées• thromboses intracardiaques droites• anévrysmes artères pulmonaires

Anévrysmes des artères pulmonaires et Behçet

• Localisation classique mais rare (1-2%)• Forme quasi unique en médecine mortalité 50% à un an

• Localisations préférentielles : proximales bilatérales / lobaire inferieure gauche

• Parfois asymptomatique, Rx P normale• Associés à : EP et TVP (77%), thromboses

intracardiaques (33%)

Hémoptysies

Traitement de la maladie de Behçet

Comment traiter ?

Triggers Genetics

HLA – B5101

IL-10

SNP Interleukin 10

IL12R-IL23R

SNP IL12R-IL23R

Bacteria

HSP

Virus

Polymorphonuclear cellsBlood vessel

Endotheliumdysfunction

Oxydative stress disorder

Activated CD4 + cells

Th1

Tregs

Cytotoxic T cells :- CD8+CD56+ (NKT)- CD8+CD56-- γδ T cells

Th17

INFγ TNF α IL8 IL21

Inflammation

Thérapeutique des thromboses veineuses au cours de la maladie de Behçet

Pas d’études contrôlées; Observations personnelles; 1 étude rétrospective

Recommandations de l’EULAR

Anticoagulant« non »

• Risque hémorragique +++• Anévrysmes (30%)• Faible risque EP (?)• Inflammation pariétale• Taux de récidives ss AVK ++

Corticoïdes +immunosuppresseurs

oui

Hatemi G et al. Ann Rheum Dis 2008

Récidives de thrombose veineuse au cours de la maladie de Behçet

[1] JK. Ahn et al. Clin Rheumatol 2008 / [2] Kahraman O, et al. Arthritis Rheum 2003[3] AC Debois et al. Arthritis Rheum 2012 [4] Ozguler Y, et al. Arthritis Rheum 2012;

traitements Corticoïdes + IS

Anticoagulants + corticoïdes + IS

Anticoagulants seuls

n=37 [1] n=16 12.5% n=17 5.9% n=4 75%

n=96 [2] OR = 0.2-0.3 ; p=003 OR=0.6; p=0.4

n=292 [3] -- n=185 20% n=122 56%

N=40 [4] 25% (1 an) 47% (2 ans)

- -

moins 38% de récidives sous GC moins 73% de récidives sous IS

Risque récidive = 46%

657 patients Behçet, dont 62 avec des TVP 90% de patients sous AVK 1 hémorragie (1,7%)

Puja Mehta et al. Rheumatology 2010

807 Behçet, dont 292 avec TVP 99% traités par AVK 7 hémorragies (2.6%)

• 8 patients avec AAP • 30 autres anévrismesDesbois AC et al. Arthritis Rheum 2012

Risque hémorragique des anticoagulants au cours de la maladie de Behçet

Traitement des anévrysmes des artères pulmonaires au cours de la maladie de Behçet

• Traitement médical +++ (GC + IS)• Embolisation (réussite 70%)

Hamuryudan V et al. Am J Med 2004

Survie 80% à 5 ans

• Thrombophlébite superficielle isolée colchicine + AINS + corticoïdes faibles doses

• Thrombose veineuse profonde membre ou première récidive ou TVC recherche de localisation anévrysmale

Thérapeutique des thromboses veineuses au cours de la maladie de Behçet

corticoïdes + AZA + ttt de l’anévrysme

anticoagulants + corticoïdes + AZA

(3 à 5 ans)

OUI NON

Angio-Behçet

• Vascularite fréquente, touchant veines et artères

• Mortalité faible, mais cardiovasculaire 5-10% à 10 ans

• Grave, chez l’homme jeune (SMR = 3)

• Morbidité +++ : ophtalmo (cécité 10-15%) et neurologique

• Traitements gradués: colchicine, corticoïdes, immunosuppresseurs, anticoagulants, anti-TNF

• Apport des thérapies ciblées (anti-IL1, anti-IL21 ?)

Remerciements

Dr D Saadoun

Dr B Terrier

Dr G Geri

Pr B Wechsler

Pr Z Tazi

• Anti-TNFαPas d’apport dans les formes thrombotiques graves (SBC)Prés de 20 observations sur les AAP/TVP bonne réponse (?)

A. Arida et al. Semin Arthritis Rheum 2011Silvestri E, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2013/2014

• Interféron α ?

Autres thérapeutiques des angio-Behçet en

2014 ?

Syndrome de Behçet

Behçet et atteintes• Oculaire

• Neuro. centrale

• Articulaire/digestive

Angio-Behçet

• Veineux

• Artériel

• Cardiaque

Maladie de Behçet: réponse thérapeutique graduée

Corticothérapie

Immunosuppresseurs

Colchicine, AINS, Thalidomide

InterferonAnti-TNF

MALADIE DE BEHCET : TRAITEMENTRecommendations EULAR 2008

CT + CsA, aTNF, AZA ou IFNaAtteinte oculaire sévère(BAV et/ou vascularite rétinienne)

Atteinte vasculaire grave(Veines ou art)

CT + AZA ou Endoxan i.v.Aspirine ou anticoagulant?

Atteinte SNC CT + AZA, MTX ou Endoxan i.v.TNFa, IFNa?

Phlébite cérébrale Corticoides, Anticoagulant

Cutanéo-muqueuse/artic. Colchicine, aspirine, AINS ,± thalidomide

CYCLOPHOSPHAMIDE iv ouAZATHIOPRINE PREDNISONE DEGRESSIVE

MALADIE DE BEHCET: TRAITEMENT DES ATTEINTES VASCULAIRES

Attaque COLCHICINE 1 à 2 mg/jASPIRINE ou AVK

Entretien

ASPIRINE ou AVK

PREDNISONE 5 mg/jCOLCHICINE 1 à 2 mg/j

AZATHIOPRINE puis arrêt

MALADIE DE BEHCETEFFICACITE DU TRAITEMENT IMMUNOSUPRESSEUR

nombre d’évènements/an

Totaux

Artériels

(p = 0.0001)

AVANT

1,34

0,69

APRÈS

0,19

0,15

Wechsler B

J Allergy Clin Immunol , 2011

Th17 cell in Behçet Disease

*P<0.05** P<0.01

*** P<0.001

Marked enrichment in IL-17A-producingCD45RO+CCR6+CD4+ T cells in aBD

Geri G JACI 2011

Sera from BD patients modulate Th1 and Th17 differentiation and FoxP3 expression in HD

Th17 Th1 Tregs

Geri G JACI 2011

Maladie de Behçet: les immunosuppresseurs préviennent les rechutes

HR (95% CI)

Immunosuppresseurs 0.27 (0.14;0.52)

Corticoïdes 0.62 (0.40;0.97)

Saadoun D et al Arthritis Rheum 2010

Maladie de Behçet: morbidité/mortalité

MORTALITÉ

15%

3%

CÉCITÉ

40%

13%

• PLACEBO

• AZATHIOPRINE2,5mg/kg/j

NEURO

18%

7%

VASC

15%

0

Hamuryudan et al Arthritis Rheum 1997

• Traitement médical +++

• Embolisation– Réussite : 70%– Complications

• Anti-TNFα– Infliximab / Adalimumab bonne réponse sur les < 10 cas publiés

Maladie de BehçetTraitement des anévrysmes artères pulmonaires

Maladie de BehçetAnévrysmes artères pulmonaires

• Apport d’un diagnostic précoce et d’une thérapeutique agressive (IS) pour la survie 40 vs. 80% à 5 ans

Hamuryudan V et al. Am J Med 2004

Facteurs associés aux complications post-opératoires: récidive, thrombose de prothèse

Maladie de BehçetTraitement chirurgical des anévrysmes aortiques

Pathergy test + Corticoïdes/IS -

MC Park et al. Clin Rheumatol 2007

Pathergy test - Corticoïdes/IS +

1

Taux de récidive locale: 14 - 22%. Récidives sur les sites de ponctions fémorales

Bolus methylprednisolone+ oral prednisone

Cyclophosphamide IV (1 an)Maintenance : azathioprine (3-5 years)

Anévrysmes artère

pulmonaire

Anévrysmes non

pulmonaires

Thromboses veineuses graves

SBC/TC/TIC

TIPPs en cas de SBC

Anticoagulant

« dépistage » d’anévrisme

Embolisation en cas de saignement actif

ChirurgieEndovasculaire