audenaert - neurobiologische behandeling suicide risico - vlesp
TRANSCRIPT
8/12/16
1
Neurobiologische behandeling van suïcide-risico
Kurt Audenaert
Vakgroep Psychiatrie en Medische Psychologie Universiteit Gent
Acknowledgment
• Dank voor de inspirerende voordracht van Kate Saunders (Centre for Suicide Research, Oxford University, UK) op de BCBNP Regionale meeting te Gent (21/10/2016)
Achtergrond
• Suïcide risico is frequent geassocieerd aan psychiatrische pathologie
• Vooral: ü Depressieve stoornis * ü Bipolaire stoornis * ü Psychotische stoornissen ü Borderline persoonlijkheidsstoornis *
8/12/16
2
• Lithium • Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) • Anti-psychotica • Anti-depressiva • Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT • rTMS
• Lithium • Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) • Anti-psychotica • Anti-depressiva • Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT • rTMS
Lithiumzouten
• Sinds einde jaren ‘40: “rust bij manische patiënten” • Indicatie: bipolaire stoornissen: acuut + profylaxe • Werking:
• Onbekend • Oa. Effect op Natrium-pomp, Effect op NOR en DOPA (niet: serotonine)
• Bij gebruik: • Noodzaak aan spiegelcontrole wegens nauw therapeutisch spectrum.
• Bijwerkingen: • Tremor • Diabetes Insipidus (Niertubuli) • Schildklierschade
8/12/16
3
Vraag: Heeft lithium een preventief anti-suïcidaal effect bij patiënten met unipolaire en bipolaire stemmingsstoornis Studie: Meta-analyse, 48 RCTs (Lithium vs placebo of actief product), N=6674
Lithium
Meta analysis of RCTs Cipriani 2013 BMJ
Lithium
Meta analysis of RCTs; suicides Cipriani 2013 BMJ
8/12/16
4
Lithium
Meta analysis of RCTs; suicides Cipriani 2013 BMJ
Meta analysis of RCTs; Deliberate Self Harm Cipriani 2013 BMJ
Meta analysis of RCTs; suicides; UNIPOLAR DISORDER Cipriani 2013 BMJ
8/12/16
5
Meta analysis of RCTs; Deaths from all causes; UNIPOLAR DISORDER Cipriani 2013 BMJ
JAMA Psychiatry. 2016;73(6):630-637.
Lithium en drinkwater
8/12/16
6
Lithium als anti-suicidaal middel
Lithium werkt sterker anti-suicidaal dan op depressieve symptomen • Ten dele: anti-depressief effect • Mogelijk: ook anti-agressief, anti-impulsief • Effect op Natrium-pomp, Effect op NOR en DOPA (niet: serotonine)
• Maar: • Nauw therapeutisch spectrum • Potentieel lethaal bij overdoses • Bijwerkingen
Seven-Up
Wikipedia Seven Up
• 7 Up was created by Charles Leiper Grigg, in 1920. • Grigg came up with the formula for a lemon-lime soft drink in 1929. • The product, originally named "Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda", was
launched two weeks before the Wall Street Crash of 1929. • It contained lithium citrate, a mood-stabilizing drug, until 1950
• Lithium • Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) • Anti-psychotica • Anti-depressiva • Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT • rTMS
8/12/16
7
Anti-epileptica • Gebruikt als behandeling van epilepsie, van neuropathische pijn, …
• Ook gebruikt als Stemmingsstabilisatoren • Valproaat (Depakine®) • Carbamazepine (Tegretol®) • Lamotrigine (Lambipol®)
• 2008: FDA warning: Increased suicidal thoughts and behaviors with anticonvulsants
• Psychiatrische literatuur: • Toegenomen risico bij stop lithium en switch naar valproaat
• Deense strudie toont protectief effect als therapie-trouw (Smith 2009) • Grote longitudinale (50 jaar) retrospectieve studie (database gezondheidszorg) • Inruilen van voorschriften geassocieerd met reductie qua suïcide
è “Stemmingsstabiliserend effect” > “suïcidaliteit genererend effect”
• Lithium • Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) • Anti-psychotica • Anti-depressiva • Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT • rTMS
Anti-psychotica
• RCTs: geen significant verschil tussen FGA/SGA met placebo inzake suïcide en suïcide poging (Khan et al, Am J Psychiatry 2001)
• Patiënten geswitch naar clozapine vertoonden een vermindering in suïcide pogingen (Meltzer 1995)
• Evidentie voor protectief effect voor clozapine (zie oa InterSePT studie) • Recente publicatie (Pompili et al Int J Molec Sci 2016)
• Systematisch literatuur onderzoek • N=19 studies: anti-psychotica en suïcidaal gedrag • Clozapine > SGA > FGA • Binnen SGA: olanzapine meest prominent • Vooral: via anti-psychotisch en stemmingsstabiliserend effect
8/12/16
8
Schizophrenia Bulletin, 30(3):577-586, 2004.
• Olanzapine vs clozapine • Gerandomiseerd, multicentrisch • Schizofrenie / Schizo-affectief • N=980 • Follow up: 18 M
Intersept (International Suicide Prevention Trial)
Alphs et al, Schizophrenia Bulletin, 30(3):577-586, 2004
Clozapine en anti-suicidaal effect
• Meer dan alleen anti-psychotisch effect of betere symptoom controle bij schizofrenie
• Complexe farmacologie als verklaring ? • Simultane modulatie van multiple neurotransmitters • Invloed op hormonen (oa cortisol) • Intracellulaire systeem beïnvloeding (oa NMDA receptor
expressie)
8/12/16
9
• Lithium • Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) • Anti-psychotica • Anti-depressiva • Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT • rTMS
)
Anti-depressiva
• Controversieel !
• Illustratie: 90% van de depressieve symptomen zijn onbehandeld op moment van overlijden door suïcide (Leon 2004) FDA Black Box Warning (2004, 2007): Toegenomen risico op suïcidaal gedrag bij kinderen, adolescenten en jong volwassenen bij gebruik antidepressiva
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen: • Invloed op aantal suïcides • Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
8/12/16
10
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen: • Invloed op aantal suïcides • Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
BMJ 2016;352:i65
- Doel: - Evalueren van “harm” door SSRIs en SNRIs
- Primaire outcome: mortaliteit en suïcidaliteit - Secundaire outcome: agressiviteit en mortaliteit
- Methode: - Systematische review en meta-analyse - N=70 studies, N=18526 patiënten
- Limitation: - Evidentie voor onderrapportage van “harms”
Sharma et al 2016 BMJ
Meta-analysis of suicidality in participants receiving SSRIs of SNRIs compared with placebo post-randomisation (ADULTS)
8/12/16
11
Sharma et al 2016 BMJ
Meta-analysis of suicidality in participants receiving SSRIs of SNRIs compared with placebo post-randomisation (CHILDREN / ADOLESCENTS)
Idem Forest Plot (“significant”): voor agressief gedrag bij kinderen/adolescenten
Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587.
Doel: Bestuderen van Veiligheid van AD (suicidal gedachten en gedrag) en het mediërend effect van veranderingen in depressieve symptomen Methodologie: Meta-analyse van RCTs met fluoxetine and venlafaxine N= 9185
Gibbons et al, Arch Gen Psychiatry. 2012;69(6):580-587.
Resultaat: - daling suïcidale gedachten en gedrag over de tijd voor volwassen en geriatrische patiënten, verklaard via reductie van depressie Opm: Geen verschillen voor jongeren
8/12/16
12
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen van FDA warning: • Invloed op aantal suïcides • Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
2. Gevolgen van FDA-warning: Invloed op aantal suïcides
Gibbons et al, Am J Psychiatry 2007
USA Netherlands
Gibbons et al, Am J Psychiatry 2007
8/12/16
13
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen van FDA warning: • Invloed op aantal suïcides • Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
Lu C et al, BMJ 2014;348: 3596
DOEL: Evaluatie van gevolgen van FDA waarschuwingen in jongeren aangaande AD gebruik en suïcidaal gedrag STUDIE: Healthcare data (2000-2010) met 1.1 X 106 adolescenten, 1.4 X106 jong volwassenen en 5 X 106 volwassenen
2. Gevolgen van FDA-warning: Invloed op aantal suïcide-pogingen (intox)
Rates of antidepressant use and psychotropic drug poisonings, before and after the warnings
In jong-volwassenen AD: -25% SP: +31 %
In kinderen/adolescenten AD: -31% SP: +22 %
Lu C et al, BMJ 2014;348: 3596
In volwassenen AD: -14% SP: +5 %
8/12/16
14
BMJ 2014;348: 3596 Lu C et al
RESULTATEN: Ø Abrupte vermindering van AD gebruik Ø Toename van suïcide pogingen (in jonge mensen) BESLUIT: aandacht voor ongewenste gevolgen van FDA waarschuwingen en de rapportage in de media
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen van FDA warning: • Invloed op aantal suïcides • Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
• Observationele studie van voorschriften AD (UK) en fatale en niet fatale intoxicaties met
• Periode: 2000-2006
• fatal toxicity index = rates of deaths to prescriptions
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
8/12/16
15
Fatal toxicity index - Verschillen tussen de klassen
- TCA > VLFX/ MTZ > SSRI
- Verschillen binnen de klassen - Citalopram > andere SSRI’s
- è Keuze bij patiënten met suïcide risico
Anti-depressiva
1. Suïcidaal gedrag en AD + FDA warning 2003/2007
2. Gevolgen van FDA warning: • Invloed op aantal suïcides • Invloed op suïcide pogingen (intoxicaties)
3. Keuze van AD bij patiënten met suïcidaliteit
4. Wanneer risico bij behandeling met anti-depressiva?
Simon G & Savarino J, Am J Psychiatry 2007; 164:1029–1034
8/12/16
16
• KADER: FDA Maa 2004 publieke waarschuwing (over “verergering van depressie en suïcidaliteit in pediatrisch en volwassen populatie in patiënten die behandeld worden met 10 nieuwe antidepressiva è “nauwlettende observatie van suïcidaliteit bij start van medicatie of bij dosis toename
• STUDIE: Health Plan population study; N=65,103 pts met 82,285 episodes met AD behandeling (1992-2003)
• “Death by suicide” • “Serious Suicide attempt (met hospitalisatie)”
• VASTSTELLINGEN…
From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G, ,Savarino J, Operskalsk B, Wang P American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47
From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G, ,Savarino J, Operskalsk B, Wang P American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47
S-poging K en ado: 314/100000 VOLW: 78/100000
(per behandelingsepisode)
Opm. Suïcide 40 / 105
From: Suicide Risk During Antidepressant Treatment Simon G, ,Savarino J, Operskalski B, Wang P American Journal of Psychiatry, 2006; 163: 41-47
8/12/16
17
• Lithium • Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) • Anti-psychotica • Anti-depressiva • Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT • rTMS
Minor tranquilisers - Epidemiologische studies: toegenomen suïcide risico
- Methodologisch zwakke studies - Weinig gecontroleerd voor depressie en andere
psychiatrische pathologie
- Suïcides geassocieerd met overdoses hypnotica - Insomnia soms geassocieerd met suïcidaliteit
• Lithium • Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) • Anti-psychotica • Anti-depressiva • Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT • rTMS
Geen gerandomiseerde trials
8/12/16
18
Ketamine
= NMDA receptor antagonist
• Anestheticum • Drugsmisbruik
Sub-therapeutische doses - groeiende evidentie voor behandeling v resistente depressie (TRD) - Onderzoek naar “nasale toediening”
- Bijwerkingen: - Droge mond, tachycardie en hypertensie, rusteloosheid, visuele stoornissen,
dissociatie (kortdurend)
Fond et al, Psychopharmacology (2014) 231:3663–3676
8/12/16
19
Single infusion ketamine (vs midazolam)
Murrough et al 2015
Mechanisme van ketamine bij suïcidalteit
• ?? Lijkt geassocieerd aan een aantal domeinen geassocieerd met suicidaliteit Angst Anhedonie Ruminatie
ECT - Geen gerandomiseerde studies - Wel ondersteund door expert consensus
8/12/16
20
• Lithium • Anti-epileptica (stemmingsstabilisatoren) • Anti-psychotica • Anti-depressiva • Minor tranquilisers
• Ketamine
• ECT • rTMS
Geen gerandomiseerde trials
Conclusie: - Belang van goede behandeling ziektebeeld is protectief
v Lithium - Consistent: protectief; ook in unipolaire stoornissen - Bijwerkingsprofiel
v Anti-depressiva - Protectief - Voorzichtigheid
v Anti-psychotica - Clozapine
v Ketamine - IV behandeling; Veelbelovende intra-nasale vorm ?
Met dank voor uw aandacht
8/12/16
21
Study • sham-controlled • 3 dagen, 3 X 6000 pulsen/dag, 120% motor threshold, 10 Hz, 10 s intertrain-interval • Patiënten: Enkel PTSD, mildTBI of PTSD+mildTMBI • Completer: N=10 actieve rTMS vs N=17 SHAM • Beck Scale Suicidal Intention, bij aanvang: gemiddeld 21 Results * Goed getolereerd bij suicidale inpatients
George et al, Brain Stimulation 2014
QUESTIONS
8/12/16
22
Background • Suicide rare but devastating event
• 11/100,000 /year internationally but rates vary considerably • In the top three causes of death in those aged 15-44 (WHO) • Suicide is strongly associated with mental disorder
• Major affective disorders predominate • SMR = 10-20x general population