avaliação prospectiva das concentrações de peptídeos natriuréticos do tipo b e o risco de...

Avaliação Prospectiva das Concentrações de Peptídeos Natriuréticos do Tipo B e o Risco de Diabetes Tipo 2 nas Mulheres

B.M. Everett, N. Cook, D.I. Chasman, M.C. Magnone, M. Bobadilla, N. Rifai, P.M. Ridker, e A.D. Pradhan

Março 2013

www.clinchem.org/content/59/3/557.full

© Copyright 2013 by the American Association for Clinical Chemistry


Introdução Introdução

Peptídeos Natriuréticos na Insuficiência Cardíaca Promovem vasodilatação, natriurese e diurese na

fisiologia normal Testes para a forma ativa do peptídeo natriurético do

tipo B (BNP) e o fragmento amino-terminal inativo do peptídeo (NT-proBNP) estão comercialmente disponíveis

Comumente usados para diagnóstico de insuficiência cardíaca em cenários de tratamentos agudos


Peptídeos Natriuréticos no Metabolismo Peptídeos natriuréticos desempenham um importante

papel na regulação da lipólise tanto em humanos quanto em animais

Vários estudos cruzados em humanos têm relatado associações inversas entre níveis de peptídeos natriuréticos e características da síndrome metabólica, incluindo

Índice de massa corpórea Concentrações de glicose Medidas da resistência à insulina Pressão arterial

Entretanto, estudos prospectivos dos peptídeos natriuréticos e diabetes incidente tipo 2 (T2DM) são escassos e os resultados têm sido inconsistentes

IntroduçãoIntrodução


Determinar as correlações entre as concentrações plasmáticas dos peptídeos natriuréticos e outros marcadores circulantes do metabolismo e inflamação

Determinar se as concentrações de início de estudo dos peptídeos natriuréticos do tipo B estão associadas com T2DM incidente num grupo de mulheres acompanhadas prospectivamente para T2DM

Determinar se variantes genéticas comuns na região do promotor do peptídeo natriurético (NPPA-NPPB), que são conhecidas por afetarem as concentrações de peptídeos natriuréticos do tipo B, também estão associadas com T2DM incidente

MetasMetas


Descrever as forças e fraquezas ao avaliar a relação entre concentrações de peptídeos natriuréticos do tipo B e T2DM em um estudo prospectivo em comparação com um estudo cruzado.

São essas forças e fraquezas mais ou menos importantes quando estudamos diabetes?

Questão Questão


Análise Laboratorial

• NT-proBN plasmático foi medido usando-se um imunoensaio eletroquimiluminescente da Roche Diagnostics

• Concentrações plasmáticas de uma grande variedade de biomarcadores metabólicos, lipídicos, e inflamatórios também foram medidas

• DNA foi genotipado usando-se Illumina Infinium plataforma II. Amostras incluídas foram genotipadas com sucesso para 98% dos polimorfismos de nucleotídeo único testados (SNPs) e não se desviaram do Hardy-Weinberg

• 4 SNPs na região do peptídeo natriurético A e B (NPPA-NPPB) previamente associados com níveis de peptídeos natriuréticos, diabetes do tipo 2, e/ou síndrome metabólica foram identificados a partir da literatura: rs198358, rs5068, rs632793, rs198389

• rs198358 foi diretamente genotipado, e a dose estimada de alelos para os SNPs restantes calculada usando-se MACH (http://www.sph.umich.edu/csg/abecasis/mach/index.html)

Materiais e Métodos: Estudos Laboratoriais Materiais e Métodos: Estudos Laboratoriais


Associação prospectiva do NT-proBNP e do T2DM 491 mulheres com T2DM incidente 561 mulheres selecionadas como o subgrupo de referência Correlações entre NT-proBNP e outros biomarcadores foram

analisadas no subgrupo de referência de 561 mulheres Associação cruzada do genótipo e dos níveis de NT-proBNP

Subgrupo (n=458) das 561 mulheres selecionadas como o subgrupo de referência que tinham informação de genotipagem disponível

Correlações entre NT-proBNP e outros biomarcadores foram analisadas no subgrupo de referência de 561 mulheres

Associação prospectiva do genótipo e do T2DM incidente 1372 casos de T2DM incidente em 22,607 mulheres em risco

Materiais e Métodos:Participantes do Estudo Materiais e Métodos:Participantes do Estudo


Como você determina quais covariáveis incluir num modelo estatístico que teste a relação entre uma exposição (exemplo, concentrações de NT-proBNP) e um resultado (exemplo, T2DM)?

A frequência do alelo menor em cada um dos SNPs testados varia de aproximadamente 6% a 40%.

Em qual SNP você deve ter mais poder para detectar uma associação ou com as concentrações de NT-proBNP ou de T2DM incidente?

Como deveria um resultado nulo nos SNPs de frequência menor ser interpretado?

Questões Questões


Correlações entre NT-proBNP e outros Correlações entre NT-proBNP e outros biomarcadores metabólicos biomarcadores metabólicos

Tabela 2. Correlações Spearman entre NT-proBNP e outros biomarcadores metabólicos no subgrupo de referência, uma subamostra representativa do WHS.

Característica ou BiomarcadorNão ajustado Ajustado por Idade

Ajustado por Idade e BMI

ρ P ρ P ρ P

Idade, anos 0.371 <0.0001

BMI, kg/m2 −0.165 <0.0001 −0.185 <0.0001

Pressão arterial sistólica, mmHg 0.059 0.17 −0.044 0.3 0.025 0.57

Biomarcadores metabólicos

Insulina, μIU/mL −0.245 <0.0001 −0.248 <0.0001 −0.180 <0.0001

Hb A1c, % −0.039 0.36 −0.106 0.01 −0.069 0.1

Grelina, pg/mL 0.051 0.23 0.051 0.23 −0.015 0.72

Leptina, ng/mL −0.177 <0.0001 −0.178 <0.0001 −0.070 0.1

Resistina, ng/mL −0.033 0.43 −0.073 0.08 −0.051 0.23


Risco de T2DM incidente por concentração Risco de T2DM incidente por concentração de NT-proBNP no início do estudo de NT-proBNP no início do estudo

a Modelo 1, ajustado para idade e raça; modelo 2, modelo 1 + BMI (kg/m2) e (BMI)2; modelo 3, modelo 2 + eGFR, uso da terapia hormonal, histórico familiar de diabetes, exercício pelo menos uma vez por semana, uso de álcool pelo menos um drink por dia; modelo 4, modelo 3 + insulina (μIU/mL).

B Do valor do NT-proBNP logarítmico transformado natutal

Tabela 3. Risco de diabetes incidente de acordo com a concentração de início de estudo do NT-proBNP. a

Modelo Quartil 1 Quartil 2 Quartil 3 Quartil 4 tendência P

Por 1 unidade SDb

Faixa NT-proBNP, ng/L <37.4 37.4 to <64.2 64.2 to <117.0 ≥117.4

Modelo 1 1 0.56 (0.40–0.78) 0.61 (0.43–0.85) 0.40 (0.27–0.60) <0.001 0.68 (0.58–0.79)

valor P 0.0006 0.004 <0.0001 <0.001

Modelo 2 1 0.84 (0.56–1.26) 0.93 (0.61–1.42) 0.54 (0.33–0.89) 0.047 0.79 (0.67–0.94)

valor P 0.4 0.75 0.015 0.007

Modelo 3 1 0.88 (0.58–1.34) 0.97 (0.62–1.51) 0.51 (0.30–0.86) 0.041 0.78 (0.65–0.93)

valor P 0.56 0.89 0.011 0.006

Modelo 4 1 0.96 (0.63–1.47) 0.99 (0.63–1.56) 0.58 (0.35–0.97) 0.1 0.80 (0.67–0.96)

valor P 0.86 0.97 0.039 0.016


Variantes genéticas nas concentrações de Variantes genéticas nas concentrações de NPPA-NPPB e NPPA-NPPB e NT-proBNP NT-proBNP

Tabela 4. Associação de variantes comuns na região NPPA-NPPB com concentrações de NT-proBNP logarítmicas transformadas.a

SNPCromossom

oPosiç

ão Alelo Menor/Maior

Frequência do alelo menor

Pontuação da Qualidade

Associaçãob

β (SE) P

rs198358d 1

11826663

C/T 0.236 N/A0.0829

(0.0680)0.228

rs5068 111828

561G/A 0.059 0.998

−0.0035 (0.1255)

0.978

rs632793

111833

264G/A 0.409 0.962

0.2012 (0.0631)

0.0015

rs198389

111841

858G/A 0.427 0.987

0.1860 (0.0620)

0.0029

a Para cada um dos SNPs, o menor valor P foi visto quando um modo aditivo (em vez do dominante) de herança foi suposto.

b Associação por alelo com 1SD de mudança em concentrações de NT-proBNP logarítmicas transformadas, ajustadas por idade, BMI, e pressão arterial sistólica. A concentração média (SD) de NT-proBNP logarítmica transformada no subgrupo de referência é 4.254 (0.821).

c Nas participantes de descendência Européia com informação de genotipagem disponível e concentrações de NT-proBNP. rs198358 foi diretamente genotipado; informação de genotipagem para os SNPs restantes foi imputada.

d Teste de associação usou genótipos diretamente medidos. Os resultados não diferiram quando genótipos ausentes no rs198358 (n = 1, or 0.22%) foram substituídos com a dose estimada de genótipo imputada.

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Associação entre variantes nos Associação entre variantes nos NPPA-NPPA-NPPB e NPPB e T2DM incidenteT2DM incidente

Tabela 4. Cada um dos quatro SNPs previamente mencionados por estarem associados ou com níveis de peptídeos natriuréticos, características de síndrome metabólica, e/ou diabetes do tipo 2 foram testados para associação com diabetes incidente do tipo 2 no Estudo sobre Saúde do Genoma das Mulheres. Para essa análise, 22,607 mulheres de descendênbcia Européia sem diabetes do tipo 2 no início do estudo que tinham informação de genotipagem disponível foram acompanhadas para o desenvolvimento do diabetes incidente do tipo 2. No total, 1372 mulheres desenvolveram diabetes do tipo 2 durante o acompanhamento.

SNPRisco Relativo Por Alelo (95% CI)

Valor P

rs198359 0.94 (0.86-1.03) 0.18

rs5068 0.98 (0.83-1.16) 0.84

rs632793 0.91 (0.84-0.989) 0.026

rs198389 0.92 (0.85-0.995) 0.036


Quais aspectos desse estudo apoiam uma ligação causal entre concentrações de peptídeos natriuréticos e diabetes do tipo 2?

Quais aspectos desse estudo não apoiam tal ligação?

Questões Questões


Concentrações de NT-proBNP que são altas, mas ainda dentro do intervalo de referência, estão associadas com T2DM incidente num estudo prospectivo de mulheres inicialmente saudáveis

Autores observaram uma redução de quase 50% no risco de diabetes incidente tipo 2 entre mulheres com concentrações de NT-proBNP >117 ng/L, uma concentração que está tanto dentro do intervalo de referência quanto é rotineiramente observada na prática clínica

Concentrações de NT-proBNP estão correlacionadas com os níveis de insulina em jejum em mulheres saudáveis, até mesmo após ajuste por idade e índice de massa corpórea

Conclusões (1)Conclusões (1)


Variantes comuns na região do promotor NPPA-NPPB estão associadas com um menor risco de T2DM

Essas mesmas variantes estão associadas com elevadas concentrações plasmáticas de NT-proBNP

A direção do seu efeito sobre o risco de T2DM é consistente com sua direção do efeito sobre as concentrações de NT-proBNP, e com a observação de que elevadas concentrações de NT-proBNP estão associadas com menor risco deT2DM

Esses dados prospectivos, em combinação com outros estudos tanto em humanos quanto em animais, apoiam um papel causal para o sistema de peptídeos natriuréticos no desenvolvimento do diabetes do tipo 2

Conclusões (2)Conclusões (2)


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