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CÁNCER DE VEJIGA. Novedades: Terapia de mantenimiento.
Begoña Pérez-Valderrama. HH.UU. Virgen del Rocío.
Sevilla.
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INTRODUCCIÓN
CARCINOMA UROTELIAL.
Europa
• 151.297 casos (20,4/105); 52.395 muertes en 20121
España
• 4ª neoplasia más frecuente en varones; 13ª en mujeres
• 13.789 nuevos casos en 2012 (20,7/105)2
• 5.007 muertes en 20122
GLOBOCAN 2012.
International Agency for Research onc Cancer. EUCAN.
90% -> vejiga urinaria
8 % -> pelvis renal
< 2% -> uréter y uretra
70-75% son superficiales al diagnóstico
50-60% recaen tras el tratamiento local
10-20% progresan a tumores infiltrantes
25-30% son infiltrantes al diagnóstico.
50% de tumores infiltrantes son o se convierten en avanzados
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INTRODUCCIÓN
CARCINOMA UROTELIAL.
Cáncer urotelial avanzado o metastásico
Estado del paciente
QT de 1ª línea QT de 2ª línea
Paciente
“Unfit” a CDDP
“Fit” a CDDP
GC
PCG (pacientes
seleccionados)
Régimen QT sin CDDP
(combinación carboplatino)
Monoterapia o MTS (factores
pronósticos negat.)
Vinflunina
Atezolizumab
SG(fit) ≅ 14-16 meses SG (unfit) ≅ 8-10 meses
M-VAC
SG ≅ 7-8 meses
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INTRODUCCIÓN
TERAPIA DE MANTENIMIENTO
Tasa de respuestas SLP
SG
TOXICIDAD ACEPTABLE
1. Mantenimiento de continuación 1. Mantenimiento con cambio
CALIDAD DE VIDA
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INTRODUCCIÓN
TERAPIA DE MANTENIMIENTO: estudios comunicados.
Dos estudios con terapias diana:
• Fase IIR con SUNITINIB
• Fase II/III con LAPATINIB
Dos estudios con quimioterapia:
• Fase II con VINFLUNINA
• Fase IIR con VINFLUNINA
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Sunitinib
Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.
Fase IIR mantenimiento tras1ª línea de quimioterapia.
R A N D O M I Z A C I Ó N
Quimioterapia
SUNITINIB 50 mg/día
Esquema 4/2
• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable
PLACEBO
Hasta progresión
Hasta progresión
Estratificación • Tipo de respuesta a Qt
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • ECOG 0-2 • No progresión tras Qt de primera línea. • Neo/Adyuvancia permitida
Obj. Ppal: TPE-6m Obj 2arios:
● SLP ● SG
N=54
x 4 – 6 ciclos
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Consideraciones estadísticas
• Tasa de progresión a los 6 meses.
o α=0.05; β=0.1 -> estudio positivo si sunitinib 15% en TPE-6m.
N=84 (42 por brazo)
o N=54 (26 sunitinib vs. 28 placebo).
Sunitinib
Características basales
Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.
Seguridad
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Eficacia • TPE-6m: sunitinib 71.7% (95%IC 54%-87%) placebo 64.3 % (95%IC 47%-81%)
Sunitinib
SLP SG
Grivas PD. Cancer 2014.;120:692.
2.9 vs. 2.7 m 10.5 vs. 10.3 m
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Lapatinib
Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.
Fase II/III mantenimiento tras1ª línea de quimioterapia en HER1/2+
R A N D O M I Z A C I Ó N
Quimioterapia
LAPATINIB 1500 mg/día
c/ 21d
• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable
PLACEBO
Hasta progresión
Hasta progresión
Estratificación • Tipo de respuesta a Qt • ECOG
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • HER1 o HER2 positivo. • Beneficio clínico con Qt de primera línea. • FEVI normal
Obj. Ppal: SLP Obj 2arios:
● SG ● Toxicidad. CE por RECIST 1.1
Fase de screening: HER1/2 n=446
N=232
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Consideraciones estadísticas
• Supervivencia libre de Progresión
o α=0.025; β=0.1 -> estudio positivo si lapatinib 30% en SLP.
N=221
o Sobre-expresión de: HER-1 -> 25-50%; HER-2 -> 37-45%
o N=232 (screening: 446).
Lapatinib
Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.
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Características basales Características Lapatinib (n=116) Placebo (n=116) Total screeneados (n=446)
Género, n (%)
Hombre 88 (75.9) 84 (72.4) 329 (73.8)
Mujer 28 (24.1) 32 (27.6) 117 (26.2)
Edad (años), mediana 70.7 (63.9-77.2) 71.1 (63.8-76.3) 70.7 (64.2-77.1)
ECOG-PS 0 53 (45.7) 52 (44.8) 125 (35.2)
≥ 1 63 (54.3) 64 (55.2) 230 (64.8)
Respuesta a QT previa n (%).
RC o RP 80 (69.0) 78 (67.2) 250 (60.7)
EE 36 (31.0) 38 (32.8) 110 (26.7)
PE 0 (0.0) 0 (0.0) 52 (12.6)
Enfermedad visceral n (%)
Sí 64 (74.4) 49 (68.1) 177 (72.5)
No 22 (25.6) 23 (31.9) 67 (27.5)
Estado HER, n (%)
HER-1 positivo 53 (45.7) 49 (42.2) 175 (39.2)
HER-2 positivo 21 (18.1) 21 (18.1) 60 (13.5)
Ambos positivos 42 (36.2) 46 (39.7) 145 (32.5)
HER negativo 0 (0.0) 0 (0.0) 66 (14.8)
QT previa basada en platino Sí 71 (64.0) 73 (65.2) 258 (60.8)
No 40 (36.0) 39 (34.8) 166 (39.2)
Lapatinib
Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.
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Eficacia
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Lapatinib
SLP SG
c
c c
c
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Seguridad: acontecimientos adversos. Tipo AA, n (%) Lapatinib (n=64) Placebo (n=64)
Grado 1-2 Grado 3-4 Grado 1-2 Grado 3-4
Anemia 3 (4.7) 0 (0.0) 6 (9.4) 1 (1.6)
Anorexia 11 (17.2) 0 (0.0) 4 (6.3) 0 (0.0)
Síntomas vesicales 10 (15.6) 3 (4.7) 5 (7.8) 2 (3.1)
Estreñimiento 10 (15.6) 1 (1.6) 9 (14.1) 0 (0.0)
Tos 7 (10.9) 0 (0.0) 8 (12.5) 1 (1.6)
Diarrea 37 (57.8) 6 (9.4) 16 (25.0) 0 (0.0)
Fatiga 19 (29.7) 3 (4.7) 23 (35.9) 0 (0.0)
Infección 15 (23.4) 4 (6.3) 13 (20.3) 2 (3.1)
Prurito 10 (15.6) 0 (0.0) 9 (14.1) 0 (0.0)
Náuseas 13 (20.3) 1 (1.6) 11 (17.2) 1 (1.6)
Neuropatía 14 (21.9) 0 (0.0) 21 (32.8) 1 (1.6)
Edema 6 (9.4) 0 (0.0) 6 (9.4) 2 (3.1)
Dolor 31 (48.4) 3 (4.7) 37 (57.8) 3 (4.7)
Rash 34 (53.1) 3 (4.7) 17 (26.6) 0 (0.0)
Fallo renal 3 (4.7) 0 (0.0) 7 (10.9) 0 (0.0)
Disnea 10 (15.6) 0 (0.0) 7 (10.9) 3 (4.7)
Vómitos 12 (18.8) 1 (1.6) 8 (12.5) 0 (0.0)
Lapatinib
Powles T. ASCO 2015. Abstr 4505.
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Vinflunina
Cisplatino - Gemcitabina
x 4 ciclos
Vinflunina* 320 or 280 mg/m2
c/ 21d
• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable
JASIMA: Fase II mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia
Hasta progresión Estratificación • Nº de ciclos: 4 vs. 5-6 • Mets. Hepáticas (Sí / No) • Dosis inicial de VFL (320 vs. 280)
* Dosis inicial de 280 mg/m2 si: • ECOG 1, o • ≥ 75 años, o • RT pélvica previa, o • CrCl < 60 ml/min
Obj. Ppal: SLP-3m Obj 2arios:
● SLP ● SG
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • Ausencia de progresión tras 4 ciclos de Cis-Gem
De Witt, et al. ECCO 201%. Abstr .
N=19
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Eficacia • SLP-3m: 82.4% (95%IC 54.7%-93.9%)
JASIMA
SLP SG
De Witt, et al. ECCO 2015. Abstr .
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Vinflunina
R A N D O M I Z A C I Ó N
Cisplatino - Gemcitabina
x 4 – 6 ciclos
Vinflunina* 320 or 280 mg/m2
c/ 21d
+ BSC
• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable
MAJA: Fase IIR mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia
BSC
Hasta progresión
Hasta progresión
Estratificación • Nº de ciclos: 4 vs. 5-6 • Mets. Hepáticas (Sí / No) • Dosis inicial de VFL (320 vs. 280)
* Dosis inicial de 280 mg/m2 si: • ECOG 1, o • ≥ 75 años, o • RT pélvica previa, o • CrCl < 60 ml/min
Obj. Ppal: SLP Obj 2arios:
● TR por RECIST 1.1 ● TCE por RECIST 1.1 ● Duración respuesta ● Duración control enfermedad ● Tiempo hasta respuesta ● Mediana de SG ● Toxicidad
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • Ausencia de progresión tras 4-6 ciclos de Cis-Gem
(se permite CBDCA a partir del 5º ciclo). • Neo/Adyuvancia si ≥ 6m hasta1ª línea • ECOG=0-1 • Enfermedad medible antes de iniciar 1ª línea • Clcr > 40 ml/min.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
N=88
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MAJA
Consideraciones estadísticas
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
• Supervivencia libre de Progresión
o H0: 4 meses
o H1: 6.5 meses
o α=0.05; β=0.1 -> estudio positivo si SLP > 5.29 meses con vinflunina
o n=78 (39 por brazo; 10% no evaluables)
• 21 centros españoles
• Periodo inclusión: abril 2012 – enero 2015.
• Análisis: 7 de enero de 2016
• N=88
86 reciben tratamiento
44 VFL 42 BSC
• Mediana de seguimiento: 12.2 meses.
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MAJA
Características basales
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (45) BSC (43)
Mediana de edad (años) 63.7 [42-83] 65 [42-78]
Género Hombre 37 (82.2%) 40 (93%)
Mujer 8 (17.8%) 3 (7%)
Histología TCCU puro 38 (84.4%) 37 (86%)
TCCU con células escamosas 7 (15.6%) 4 (9.3%)
TCCU con adenocarcinoma 0 (0%) 2 (4.7%)
Localización primaria Tracto superior 7 (15.6%) 5 (11.6%)
Vejiga 36 (80%) 37 (86%)
Uretra 2 (4.4%) 1 (2.3%)
Extensión de la enfermedad
Locoregional 9 (20%) 9 (20.9%)
Metastásica 36 (80%) 34 (79.1%)
Hemoglobina < 10 g/dl 3 (6.8%) 4 (9.5%)
≥ 10 g/dl 41 (93.2%) 38 (90.5%)
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MAJA
Variables de randomización
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Variables Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINE + BSC (45) BSC (43)
Dosis inicial
ECOG-PS 0 23 (51.1%) 26 (60.5%)
1 22 (48.9%) 17 (39.5%)
Aclaramiento de creatinina < 60 ml/min 12 (26.7%) 14 (32.6%)
≥ 60 ml/min 33 (73.3%) 29 (67.4%)
RT pélvica previa Yes 6 (13.3%) 5 (11.6%)
No 39 (86.7%) 38 (88.4%)
Estratificación
Metástasis hepáticas Yes 5 (11.1%) 13 (30.2%)
No 40 (88.9%) 30 (69.8%)
Ciclos de Cis-Gem 4 9 (20%) 9 (20.9%)
5-6 36 (80%) 34 (79.1%)
Dosis inicial de VFL 320 mg/m2 15 (33.3%) NA
280 mg/m2 30 (66.6%) NA
*NA = no aplicable
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MAJA
Respuesta a tratamiento previo con Cis-Gem.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (45) BSC (43)
Respuesta a Cis-Gem
RC 7 (15.6%) 7 (16.3%)
RP 28 (62.2%) 23 (53.5%)
EE 10 (22.2%) 13 (30.2%)
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) P-valor
Número de ciclos administrados 486 cy* 403 cy* -
Mediana del número de ciclos [rango] 6 [1-43] 5.5 [1-43] -
Exposición al tratamiento.
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MAJA
Razones para finalizar el tratamiento.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)
Continuan en tratamiento 10 (22.2%) 7 (16.3%)
Progresión de la enfermedad 19 (42.2%) 33 (76.7%)
Acontecimientos adversos 3 (6.7%) 0 (0%)
Decisión del paciente 8 (17.8%) 0 (0%)
Muerte 2* (4.4%) 1 (2.3%)
Pérdida del seguimiento 0 (0%) 1 (2.3%)
Desviación del protocolo 0 (0%) 1 (2.3%)
*NA = no relacionadas con el tratamiento
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MAJA
Eficacia: SLP.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Pro
bab
ilid
ad d
e s
up
erv
ive
nci
a lib
re d
e p
rogr
esi
ón
Meses
Mediana de seguimiento: 12.2 meses (95% CI, 0.5-41.4)
VFL = 6.5 meses; IC95% (1.3 - 11.7)
BSC = 4.6 meses; IC95% (3.1 – 6)
HR = 0.565; IC95% [0.34 – 0.93] p = 0.024
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MAJA
Eficacia: objetivos secundarios.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42) P-valor
Respuesta objetiva
RC 4 (9.1%) 3 (7.1%) -
RP 4 (9.1%) 0 (0%) -
EE 23 (52.3%) 20 (47.6%) -
PE 8 (18.2%) 18 (42.9%) -
NE 5 (11.4%) 1 (2.4) -
TRG (%) 8 (20.5%) 3 (7.3%) 0.087
Tiempo a la respuesta (meses); [rango] 3 [1.4-14.9] 2.7 [2.5-4.5] -
DMR (meses) NA NA -
TCE (%) 31 (79.5%) 23 (56.1%) 0.026
DMCE (meses) NA 12.4
CI95% (1.59-23.21) 0.137
*NA = no alcanzada
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MAJA
Tratamiento tras progresión.
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)
Recibieron tratamiento tras progresión 15 (34.1%) 25 (59.5%)
CDDP-Gemcitabina 3 (20%) 4 (16%)
CBCDA-Gemcitabina 0 1 (4%)
CBCDA-Paclitaxel 1 (6.7%) 3 (12%)
MVAC-DD 1 (6.7%) 1 (4%)
Paclitaxel-Gemcitabina 3 (20%) 1 (4%)
Paclitaxel 3 (20%) 3 (12%)
Docetaxel 2 (13.3%) 0
Cabazitaxel 0 4 (16%)
Vinflunina 0 7 (28%)
Cisplatino 1 (6.7%) 0
Nivolumab 1 (6.7%) 0
Pembrolizumab 0 1 (4%)
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MAJA
Seguridad: acontecimientos adversos
Font A, et al. ASCO 2016. Abstr 4529.
Brazo de tratamiento (N) VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Anemia 2 (4.5%) 0 0 1 (2.4%)
Neutropenia 6 (13.6%) 1 (2.3%) 0 0
Trombocitopenia 0 0 0 0
Neutropenia febril 1 (2.3%) 0 0 0
Hematológicos No hematológicos
Brazo de tratamiento
(N)
VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Dolor abdominal 2 (4.5%) 0 0 0
Gastroenteritis aguda
0 0 1 (2.4%) 0
Anorexia 2 (4.5%) 0 0 0
Astenia / fatiga 6 (13.6%) 0 1 (2.4%) 0
Dolor torácico atípico
0 0 1 (2.4%) 0
Neumonía bilateral
1 (2.3%) 0 0 0
Dolor óseo 0 0 1 (2.4%) 0
Estreñimiento 5 (11.4%) 1 (2.3%) 0 0
Disnea 1 (2.3%) 0 0 0
Fiebre sin neutropenia
2 (4.5%) 0 0 0
Brazo de tratamiento
(N)
VINFLUNINA + BSC (44) BSC (42)
Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4
Hematuria 1 (2.3%) 0 0 0
Hernia estrangulada 0 1 (2.3%) 0 0
Infección sin neutropenia
1 (2.3%) 0 0 0
Oclusión intestinal 0 0 1 (2.4%) 0
AVC isquémico 0 0 1 (2.4%) 0
Mucositis 1 (2.3%) 0 1 (2.4%) 0
Mialgia 1 (2.3%) 0 0 0
Miositis 1 (2.3%) 0 0 0
Candidiasis Oral 0 0 1 (2.4%) 0
Neuropatía Sensorial
0 0 2 (4.7%) 0
Vómitos 0 0 1 (2.4%) 0
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En marcha... Avelumab
R A N D O M I Z A C I Ó N
Quimiterapia
x 4 – 6 ciclos
Avelumab 10 mg/Kg
c/ 14d
+ BSC
• Resp. Completa • Resp. Parcial • Enf. Estable
B9991001: Fase III mantenimiento tras 1ª línea de quimioterapia
BSC
Hasta progresión
Hasta progresión
Estratificación • Mejor respuesta a QT previa • Enf visceral (Sí / No)
Obj. Ppal: SG Obj 2arios:
● SLP ● TR por RECIST 1.1 ● Seguridad ● Farmacocinética ● Inmunogenia ● Biomarcadores predictores ● Calidad de vida
CRITERIOS DE INCLUSIÓN: • Carcinoma urotelial localmente avanzado/metastásico. • Ausencia de progresión tras 4-6 ciclos de Cis-Gem /
Carbo-Gem. • Neo/Adyuvancia si ≥ 6m hasta1ª línea • ECOG=0-1 • Enfermedad medible antes de iniciar 1ª línea • Bloque de tejido tumoral.
N=668
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CONCLUSIONES
TERAPIA DE MANTENIMIENTO
NO
• SUNITINIB
• LAPATINIB
PUEDE
• VINFLUNINA
IREMOS VIENDO…
• AVELUMAB
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