Choque e SepsisVERSÃO ORIGINAL:Alan L Davis*, M.D., M.P.H,FAAP.FCCMDirector, Division of Pediatric Critical CareGoryeb Children’s HospitalAtlantic Health System

*With special thanks to Lou DeNicola,M.D. for allowing inclusion of a number of his slides from his excellent lecture on Shock.

VERSÃO PORTUGUESA:Teresa Caldeira, MD. José Carvalho, MD.Unidade de Cuidados Intensivos PediátricosHospital de S. João – Porto Portugal

Figura 1. Eventos bioquímicos iniciais na Sepsis(Wheeler and Bernard N Engl J Med 1999;340(3):207-214)

Epidemiologia da SepsisTabela I. Incidência anual, Mortalidade e Estimativas Nacionais de Sepsis grave por Idades

* As estimativas nacionais são obtidas de um coorte de 7 estados e as estimativas da população por idade e sexo, do National Center for Health Statistics e o Census dos Estados Unidos. § Os resultados para estas idades são baseados em dados de 5 estados (MA, MD, NJ, NY e VA), nos quais os recém-nascidos puderam ser identificados (n= 6,349 ou 66% 6 da coorte de 7 estados).

§

§

Incidência(por 1 000 população)

Idade Estimativa Nacional de Casos

Estimativa Nacional de Mortes

Mortalidade

(%)Menos de 1 ano* 0 – 28 dias §

29 – 364 dias §

1 – 4 anos*5 – 9 anos*10 – 14 anos*15 – 19 anos*

Todas as crianças

              

Figura 2. A) Mecanismos seleccionados responsáveis por lesão da micro-circulação na Sepsis grave.B) Mecanismos responsáveis pelo benefício da Proteína C recombinante activada (rAPC). NEJM Volume 344:759-76t2.

Incidência da Sepsis

Figura 3. Incidência de sepsis grave por idade e sexo. A incidência foi mais elevada nos doentes mais jovens e diminuiu até à adolescência (15 – 19 anos). Um total de 48% de todos os doentes tinham menos de 1 ano de idade, e 27% foram admitidos ao nascimento. A incidência foi significativamente maior em rapazes do que em raparigas entre as crianças de 1 – 4 anos e 5 – 9 anos; os intervalos de confiança para 95% são mostrados por barras de erro.

Grupo etário

Menos de 1 ano (n=4 643) 1 – 10 anos (n=2 274) 11 – 19 anos (n=2 308)

Casos(%)

Casos(%)

Casos(%)

Mortalidade(%)

Mortalidade(%)

Mortalidade(%)Organismo

Tabela II. Ocorrência e Mortalidade de agentes patogénicos seleccionados, em crianças com Sepsis grave, por idade.

Agentes Etiológicos

Definição de Choque

Uma situação em que a perfusão tecidular é incapaz de responder às necessidades.

O choque não é definido pela pressão arterial.

Divisão Clássica do Choque Hipovolémico – diminuição do

volume circulante. Cardiogénico – falência de

“bomba”. Distributivo – volume insuficiente

para o espaço disponível.

Fases do ChoqueFases do Choque

CompensadoCompensado– Função de órgãos vitais mantida. Função de órgãos vitais mantida.

Pressão arterial permanece normal.Pressão arterial permanece normal. Descompensado Descompensado

– Perfusão micro-vascular torna-se Perfusão micro-vascular torna-se marginal. Deterioração da função marginal. Deterioração da função orgânica e celular. Surge hipotensão.orgânica e celular. Surge hipotensão.

IrreversívelIrreversível

O Circuito

“Tubos” distensíveis = artérias & veias capacidade (volume total do circuito) resistência (contribui para a pressão

arterial e o trabalho da “bomba”) bomba = coração

contractilidade volume

Fornecimento e Necessidades

Necessidades: oxigénio e substratos necessários para assegurar o metabolismo aeróbio.

Fornecimento: entrega de oxigénio (relacionado com o fluxo e conteúdo de oxigénio) e de substratos (p.e. glucose)

Choque = Necessidades > Fornecimento

Figure 1. FACTORS AFFECTING OXYGEN DELIVERY

DO2

CaO2

CO

SV

HR

Oxygenation

Hgb

A-a gradient DPG

Acid-Base Balance Blockers

Competitors Temperature

Drugs Conduction System

Ventricular Compliance

EDV

ESV Contractility

CVP Venous Volume

Venous Tone

Afterload Blockers Temperature Competitors Drugs Autonomic Tone

Metabolic Milieu Ions

Acid Base Temperature

Drugs Toxins

Influenced By

Influenced By

Influenced By

Influenced By Figura 1

Oxigenação

Factores que afectam a distribuição de Oxigénio

FC

VS

Influenciado por

Influenciado por

Compliance Ventricular

FármacosSistema de Condução

Gradiente A-aDFG

Equilíbrio ácido-baseBloqueadoresCompetidoresTemperatura

VSE

VDE

PVCVolume VenosoTónus Venoso

ContractilidadeInfluenciado por

Influenciado por

Meio MetabólicoIões

Acido BaseTemperatura

FármacosToxinas

Pós-carga BloqueadoresTemperatura CompetidoresFármacos Tónus autonómico

DC

MecanismosMecanismos CompensatóriosCompensatórios

BarorreceptoresBarorreceptores– Localizados no arco aórtico e seio carotídeo, Localizados no arco aórtico e seio carotídeo,

são estimulados pela TA média elevada e são estimulados pela TA média elevada e assim excitam centros cardio-inibitórios assim excitam centros cardio-inibitórios provocando vasodilatação, diminuição da provocando vasodilatação, diminuição da TA, FC e DC. A hipotensão irá terminar a TA, FC e DC. A hipotensão irá terminar a estimulação, originando vasoconstrição e estimulação, originando vasoconstrição e aumento da FC, TA e DC.aumento da FC, TA e DC.

QuimiorreceptoresQuimiorreceptores– Activados pela acidose celular, resultam em Activados pela acidose celular, resultam em

vasoconstrição e estimulação respiratória. vasoconstrição e estimulação respiratória.

Sistema Renina-angiotensina A diminuição da perfusão renal leva a

secreção de Renina. Esta é convertida em Angiotensina II levando à vasoconstrição e libertação de Aldosterona. A Aldosterona leva a reabsorção de sódio e água.

Respostas Humorais Libertação de catecolaminas originando o

aumento da contractilidade e vasoconstrição.

Auto-transfusão Reabsorção de liquido intersticial.

MecanismosMecanismos CompensatóriosCompensatórios (cont.)(cont.)

Resposta Hemodinâmica à Hemorragia

25% 50%

% Perdas Plasmáticas

% d

e C

ontr

olo

100

Resistência Vascular

Pressão Arterial

Débito Cardíaco

Apresentação Clínica O diagnóstico precoce requer um

elevado grau de suspeita.

O diagnóstico é feito através do exame físico, com especial atenção à perfusão periférica.

Hipotensão é um sinal tardio e pré-terminal.

Avaliação Inicial: Exame Físico

Neurológico: Nível de consciência flutuante, fontanela deprimida.

Pele e extremidades: frias, pálidas, marmoreadas, cianosadas, aumento do tempo de preenchimento capilar, pulsos fracos, hipotonia.

Cárdio-pulmonar: Hiperpneia, taquicardia.

Renal: Diurese baixa, urina concentrada.

Tipos de Choque Hipovolémico

Hemorragia Perdas de Soro/Plasma Fármacos

Distributivo Anafilático Neurogénico Séptico

Cardiogénico Miocárdico Disritmia Cardiopatia canal dependente

Obstructivo Pneumotórax,

Tamponamento cardíaco, Dissecção da aorta

Dissociativo Calor, monóxido de carbono,

intoxicação por cianeto. Endócrino

Diagnóstico Diferencial do Choque

A classificação etiológica pode ser difícil.

O tratamento imediato é fundamental. A hipovolémia, absoluta ou relativa,

está habitualmente presente. O tamanho da silhueta cardíaca na

radiografia de tórax pode ser usado como estimativa da necessidade de reposição de volume.

Choque Hipovolémico

História compatível com perda de volume diarreia hemorragia vómitos perda de peso

Choque Cardiogénico

História frequentemente mais insidiosa Sem perdas de volume significativas Tosse Atraso do crescimento ou dificuldades na

alimentação Fadiga Febre baixa

História ocasionalmente mais directa Traumatismo torácico fechado

Choque Distributivo

História de Febre elevada, arrepios (sepsis) Cirurgia abdominal major (3º espaço) Lesão cranio-encefálica ou medular

(perda de tónus vascular) Outras agressões sistémicas

significativas (pancreatite, toxinas, etc)

Fases do Choque

Compensado Mantém-se o equilíbrio entre o

fornecimento e as necessidades dos órgãos vitais, através de mecanismos protectores fisiológicos.

Descompensado Os mecanismos protectores são

inadequados, pelo que a necessidade excede o fornecimento aos órgãos vitais.

Reconhecimento

Choque descompensado Frio, aspecto marmoreado, oligo-anúria,

refractário. Inicio de lesão secundária de órgãos.

Choque Compensado Reconhecimento mais importante embora

mais difícil. Reconhecimento e tratamento pode

prevenir a lesão orgânica secundária.

Sinais Precoces

História da doença A história natural da doença pode permitir a

antecipação de potencial choque.

Diminuição da perfusão periférica Mãos e pés frios com braços e pernas

quentes Aumento do tempo de preenchimento

capilar Diminuição dos pulsos periféricos Pele fria com hipertermia central

Sinais Precoces

Sinais Precoces

Mecanismos Compensatórios Aumento da frequência cardíaca Aumento da frequência respiratória

ou alteração do padrão respiratório Concentração da urina

Sepsis Resposta sistémica à infecção Temp.>38ºC ou < 36ºC FC>90 bpm Relacionado com idade:

1m >180 12m >170 5A >150 10A >130

FR>20 ciclos/min ou PaCO2 <32 Leucócitos >12,000 ou <4000, ou

>10% de formas imaturas

Sepsis Grave Sepsis associada a disfunção

de órgão, hipoperfusão ou hipotensão.

Hipoperfusão pode incluir acidose láctica, oligúria ou alteração do estado de consciência.

Choque Séptico Sepsis com hipotensão, apesar de

reanimação volémica adequada, e anomalias da perfusão incluindo acidose láctica, oligúria ou alteração do estado de consciência.

Doentes medicados com vasopressores ou agentes inotrópicos podem não estar hipotensos na altura das avaliações.

Etiologia Predominantemente Bactérias:

normalmente Gram (-). As bactérias Gram (+) e os vírus

também podem produzir o síndrome. Ocorre mais frequentemente em

indivíduos imunocomprometidos (imunodeprimidos, RN e lactentes) mas pode afectar qualquer um (p.e. meningococemia)

Patogénese 1 As alterações sistémicas mais

importantes ocorrem não como resultado directo das bactérias mas como resultado da resposta do hospedeiro à infecção.

Endotoxina provoca lesão endotelial directa activa mediadores inflamatórios

Patogénese 2 Vasodilatação, aumento da

permeabilidade vascular + activação de PMN

Produz metabolitos do acido araquidónico, proteases, radicais livres de oxigénio.

Estes produtos podem causar lesão celular directa.

Diminuição da utilização do oxigénio pela célula

Fisiopatologia 1 Fase precoce

Choque “quente” ou Hiperdinâmico O maior problema é a diminuição do

metabolismo celular de oxigénio, levando a disfunção celular e metabolismo anaeróbico.

A vasodilatação produz RVS baixas, baixa TA diastólica, preenchimento capilar imediato, venodilatação com diminuição da pré-carga e taquicardia compensadora.

Fisiopatologia 2

O metabolismo anaeróbico leva a acidose metabólica com alcalose respiratória compensadora e taquipneia.

Frequentemente ocorrem alterações discretas do estado de consciência (alteração da função do órgão por diminuição da oxigenação?).

Fase tardia Choque “frio” ou Hipodinâmico

Disfunção cardíaca /choque cardiogénico

factor depressor do miocárdio Vasoconstrição e perfusão tecidular

gravemente diminuídas. Diminuição grave da distribuição e

utilização do oxigénio com acidose metabólica marcada.

Tratamento Objectivo principal: optimizar a

distribuição de oxigénio aos tecidos na sepsis a VO2 parece ser

linearmente relacionada com DO2. Nas fases iniciais com vasodilatação e

aumento da permeabilidade vascular, é essencial a administração vigorosa de líquidos.

É comum administrar 50-80 mL/kg nas primeiras 2-3 horas.

Abordagem - Expansão de Volume

Optimizar a pré-carga SF ou Lactato de Ringer Excepto na insuficiência miocárdica,

usar 10-20 mL/kg cada 2-10 minutos. Aos 40-60 mL/kg reavaliar e considerar:

perdas em curso, isquemia intestinal e supra-renal, choque obstrutivo. Fazer radiografia de tórax. Considerar colóide.

Fluidoterapia adicional deve ser guiada por resposta clínica, dados laboratoriais, possivelmente PVC e radiografia de tórax.

Fluidos no Choque Séptico Fluidos no Choque Séptico PrecocePrecoce

Carcillo,,Davis,and Zaritsky,, JAMA, Carcillo,,Davis,and Zaritsky,, JAMA,

19911991

Revisão RetrospectivaRevisão Retrospectiva de 34 doentes de 34 doentes pediátricos com choque séptico com culturas pediátricos com choque séptico com culturas (+), entre 1982-1989. (+), entre 1982-1989.

Hipovolémia determinada pela pressão de Hipovolémia determinada pela pressão de encravamento capilar pulmonar e hipotensão.encravamento capilar pulmonar e hipotensão.

No total os doentes receberam 33 mL/kg na 1ª No total os doentes receberam 33 mL/kg na 1ª hora e 95 mL/kg nas primeiras 6 horas.hora e 95 mL/kg nas primeiras 6 horas.

Três grupos:Três grupos:– 1: receberam até 20 cc/kg na 1ª hora1: receberam até 20 cc/kg na 1ª hora– 2: receberam 20-40 cc/kg na 1ª hora2: receberam 20-40 cc/kg na 1ª hora– 3: receberam mais de 40 cc/kg na 1ª hora3: receberam mais de 40 cc/kg na 1ª hora

Sem diferença no SDRA entre os 3 grupos.Sem diferença no SDRA entre os 3 grupos.

Grupo 1(n = 14)

Grupo 2(n = 11)

Grupo 3(n = 9)

Hipovolémico às 6 horas - Óbitos

6

6

2

2

0

0

Não-hipovolémico às 6 horas - Óbitos

8

2

9

5

9

1

Total Óbitos 8 7 1

Fluidos no Choque Séptico Fluidos no Choque Séptico PrecocePrecoce

Carcillo,,Davis,and Zaritsky,, JAMA, Carcillo,,Davis,and Zaritsky,, JAMA,

19911991

A ausência de história de perda de líquidos, a presença de doença cardíaca prévia, hepatomegalia, crepitações, cardiomegalia e a incapacidade de melhorar a perfusão apesar de uma oxigenação, ventilação, expansão volémica e frequência cardíaca adequadas sugere um componente cardiogénico ou distributivo.

Antes da introdução de inotrópicos, devem ser estabelecidos os objectivos da terapêutica e os critérios para monitorizar o resultado final.

Abordagem – Inotrópicos 1

Adrenalina 0,05-1,5 g/kg/min aumenta FC, RVS,

contractilidade. Objectivos: TA

adequada; taquicardia aceitável.

Noradrenalina 0,05-1,0 g/kg/min Aumenta RVS Objectivo: TA adequada

Dopamina 2-20 g/kg/min Doses baixas,

aumentam o fluxo circulatório renal e esplâncnico, e a contractilidade. Doses maiores aumentam a FC e as RVS.

Objectivos: Melhoria da perfusão, TA, diurese.

Abordagem - Inotrópicos 2

Dobutamina 1-20 g/kg/min aumenta

contractilidade, pode reduzir RVS, RVP.

Objectivos: Melhoria da perfusão, pode diminuir a TA.

Prostaglandina E-1 0,05-0,1 g/kg/min Mantém a patência

do canal arterial.

Abordagem - Inotrópicos 3

Atitudes I A administração de líquidos é

monitorizada pela frequência cardíaca, perfusão periférica, débito urinário (DU) e, por último, pela TA.

Continuar com bólus de líquidos até serem restauradas a perfusão e o DU, ou surgir congestão pulmonar.

Na dúvida, perfundir rapidamente!

Uso de inotrópicos ou vasopressores Existem vários níveis de depressão

miocárdica. Se normotenso com diminuição da perfusão

periférica e auscultação pulmonar limpa volume, considerar monitorização da PVC

Se normotenso com diminuição da perfusão periférica mas com congestão pulmonar ou ritmo de galope

Iniciar suporte inotrópico com dobutamina Monitorizar a PVC; considerar cateter Swan Ganz

Atitudes II

Se surge hipotensão Continuar a administração vigorosa de líquidos A adrenalina, com potente efeito inotrópico e

vasoconstrictor, pode preservar a pressão de perfusão para os órgãos vitais.

Ponderar noradrenalina ou vasopressina. Efeitos vasoconstritores potentes podem

aumentar as RVS, com consequente aumento do trabalho do miocárdio.

Deve-se efectuar monitorização hemodinâmica invasiva.

Manter o hematócrito em valores adequados para optimizar a capacidade de transporte de oxigénio com um aumento mínimo da viscosidade sanguínea (que resulta na diminuição do fluxo capilar)

A distribuição total de oxigénio é igual ao débito cardíaco vezes a capacidade de transporte arterial de oxigénio DO2 = DC X CaO2

Princípios Gerais para o Tratamento

Entubação, ventilação mecânica

Manter temperatura corporal normal

Providenciar sedação Corrigir a anemia

Novas Terapêuticas Corticóides (de novo)

Teste rápido de estimulação com corticotrofina

Pico 60 minutos <18mg/dL diagnóstico de insuficiência adrenal.

Choque refractário a Líquidos/Vasopressores

Drotrecogin alfa (Xigris/ Proteína C Activada) Sepsis grave em adultos Seguro nas crianças (*)

(*) estudos posteriores a esta apresentação levaram à revisão desta afirmação

Função normal do Eixo hipotálamo-hipofisário-suprarrenal

Função do Eixo hipotálamo-hipofisário-suprarrenal durante a doença

Insuficiência de corticosteróides durante a doença aguda

Hipotálamo

Hormona libertadora da corticotrofina

+

Hipófise

Corticotrofina

+

Suprarrenal

Ligação do cortisol à globulina transportadora de corticosteróides

Acção normal nos tecidos

Hormona libertadora da corticotrofina

+ +

Corticotrofina

+

Citoquinas de Stress

Aumento do cortisol e diminuição da globulina transportadora de corticosteróides

Citoquinas, activação local de corticosteróides

Aumento da acção nos tecidos

Diminuição da acção nos tecidos

Corticotrofina

+

Hormona libertadora da corticotrofina

+ +

Diminuição do cortisol e diminuição da globulina transportadora de corticosteróides

Citoquinas, resistência aos corticosteróides

+ -

Doenças do SNC, corticosteróides

Falência pituitária, corticosteróides

Citoquinas, anestésicos, agentes infecciosos, hemorragia, infecção (incluindo VIH)

Feedback reduzido

Figura 1. Actividade do Eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Suprarrenal sob condições normais (Painel A), durante uma resposta adequada ao stress (Painel B) e durante uma resposta não apropriada à doença grave (Painel C).

O sinal “mais” indica efeito estimulador e o sinal “menos” indica um efeito inibidor.

Teste de Estimulação da Corticotrofina

SDRA refractário Doença crítica (principalmente se estão presentes sinais de insuficiência corticosteróide)

Medição temporal randomizada do nível de cortisol

< 15 µg/dl >34 µg/dl15-34 µg/dl

Aumento em resposta ao teste de estimulação com corticotrofina

< 9 µg/dl ≥ 9 µg/dl

Provável HipoadrenalismoPouco provável hipoadrenalismo

funcional

Iniciar terapêutica farmacológica com glucocorticóides

Considerar corticosteróides em doses fisiológicas

Terapêutica com corticosteróides

provavelmente sem eficácia

Figura 2. Investigação da função suprarrenal corticosteróide em doentes criticamente doentes, com base nos níveis de cortisol e na resposta ao Teste de Estimulação com Corticotrofina.

O esquema foi avaliado para doentes em choque séptico. Devemos lembrar, no entanto, que nenhum valor limiar é inteiramente fiável.

Substituição da Hidrocortisona

Doença ligeira (resfriado ou tosse sem

febre, extracção dentária com

anestésico local)

Doença moderada (febre, traumatismo

minor, pequena cirurgia)

Doença grave (grande cirurgia, traumatismo major, doença grave)

Choque séptico (dependência de catecolaminas,

resposta pobre à corticotrofina)

Aumentar a dose para 50mg de hidrocortisona

IM ou IV cada 6h

Aumentar a dose para 15mg de

prednisolona /dia ou equivalente

50mg de hidrocortisona IV cada 6h, com ou sem 50µg

de fludrocortisona /dia

Sem alteração Voltar à dose normal 24h após resolução

Voltar à dose normal, diminuindo 50% /dia

Tratar durante 7 dias

Figura 3. Doses de substituição de Corticosteróides durante doença aguda intercorrente em doentes com Insuficiência Suprarrenal suspeita ou confirmada, incluindo doentes sob terapêutica corticosteróide.

1mg de prednisolona tem uma potência corticosteróide equivalente a 4mg de hidrocortisona.

Proteína C Activada -1 Diminuí a inflamação

Inibe a produção de citoquinas pró-inflamatórias (p.e. IL-1, IL-6).

Previne a coagulação por inactivação dos factores Va e VIIIa, e inibindo a produção de trombina.

Proteína C Activada -2 Promove a fibrinólise inibindo o

TAF (factor activador da trombina). Activação do inibidor da fibrinólise

activável pela trombina. Suprime o inibidor do activador do

Plasminogénio 1 (PAI-1), isto permite que o tPA actue.

Proteína C Activada/PROWESS

Estudo controlado duplamente-cego com placebo, randomizado, sobre a Proteína C Activada na sepsis grave.

1690 doentes Taxa de mortalidade no grupo Placebo

de 30,8% Taxa de mortalidade no grupo

Tratamento de 24,7% Redução do risco relativo de morte de

19,4%

PROWESS

Incidência de complicações hemorrágicas foi maior no grupo tratamento 3,5 vs. 2,0 %

Dados de Sobrevida: todas as causas de morte nos primeiros 28 dias do estudo.

Estudo Pediátrico 83 doentes Farmacocinética semelhante Doses similares 24 mcg/kg/hr 80% dos doentes pediátricos tinham

défice de Proteína C. Mortalidade de 10,8% (exp) vs. 9,6% Utilidade na Meningococemia??