Cáncer de Cabeza y Cuello Recurrente y Metastásico

ÁngelRodríguezSánchez

A substantial proportion of patients with SCCHN will experience relapse or metastatic disease

1. http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/hematology-oncology/head-and-neck-cancer/

2. Goodwin WJ. Laryngoscope 2000;110(3 Pt 2 Suppl 93):1–18;3. Bernier J, et al. N Engl J Med 2004;350:1945–1952;

4. Cooper JS, et al. N Engl J Med 2004;350:1937–1944

Stage I or II, early-stage resectable disease; Stage III–IV, locoregionally advanced (sometimes unresectable)Stage IVC, metastatic (incurable)

Cure: 30–60%2

60% 30%

10%

Disease stage at diagnosis1

Stage III–IVB

Stage I or IIStage IVC

Recurrence: 25–50%3,4

LeoneLA,Albala MM,Rege VB.Treatment ofcarcinomaofthe headandneck with intravenous methotrexate.Cancer.1968May;21(5):828-37.

Metotrexate

26pacientes

Cisplatino3mg/kgcada3-4semanas.

RC 2

RP>50% 6

RP<50% 10

EE/PE 8

Totalpacientes 26

Long-term survival with CT* in R/M SCCHN: Analysis of two Phase III ECOG trials

Argiris A, et al. Cancer 2004;101:2222–2229

Analysis of 399 patients, with median follow-up 4.8 years

*Cisplatin-basedE1393 study, n=201; E1395 study, n=198†No further details provided in study

1-year 2-year 3-year 4-year 5-year

32,4%

12,3% 6,9% 5,2% 3,6%

Survival rates

Median OS for all patients: 7.8 months

90%

7% 3%

DiseaseTherapyOther

Causes of death:

†

Patients with recurrent

and/or metastatic

SCCHN Cetuximabuntil PD

Primary endpoint: OSKey secondary endpoints: PFS, relative risk, safety

N=442

Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127

EXTREME: Estudio Fase III - aleatorizado

CTCisplatin (100mg/m2 i.v., day 1) [or carboplatin (AUC 5mg/mL/min, day 1)] plus 5-FU (1000mg/m2 i.v., days 1–4)

Every 3 weeks, up to 6 cycles

CetuximabInitial dose 400mg/m2 i.v.then 250mg/m2 i.v. weeklyuntil PD

AUC, area under the curve; PD, progressive disease

cetuximab

CT

CT +

EXTREME:Improved response rates and control of disease with cetuximab + CT* in R/M SCCHN

Odds ratio: 2.33(95% CI: 1.5–3.60)p<0.001

Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127EMR 620202/002 study report (Tables 14.2-3.2 and 14.2-3.3)

*Platinum-based CT, consisting of cisplatin/carboplatin + 5-FU†ORR is published data but breakdown of CR and PR is unpublished‡Disease control includes CR, PR, and SDCR, complete response; PR, partial response; SD, stable disease

Odds ratio: 2.88(95% CI: 1.87–4.44)p<0.001

Disease control‡

81%

60%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Cetuximab + CT* (N=222)

CT* alone (N=220)

28,8%

18,6%

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Cetuximab + CT* (N=222)

CT* alone (N=220)

ORRCR†

0.9%

CR†

6.8%

PR†

PR†

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Res

pons

e ra

te (%

)

EXTREME:1st line treatment of R/M SCCHN: Cetuximab increases RR regardless of type of platinum CT

23.0

38.9

15.0

30.4

Cisplatin/5-FU

(n=135)

Cisplatin/5-FU +

cetuximab(n=149)

Carboplatin/5-FU

(n=80)

Carboplatin/5-FU +

cetuximab(n=69)

Cisplatin-based CTp=0.0035

Carboplatin-based CTp=0.0267

Vermorken JB. Springer Science+Business Media 2011:651–664

+15.9

+15.4

EXTREME: Significant improvement in swallowing problem and pain with cetuximab added to CT† vs CT† alone

Mesía R, et al. Ann Oncol 2010;21:1967–1973

Worsening symptoms Improving symptoms*

Problems with reduced sexuality +4.37–2.55

Social eating problems +0.24–9.98

Speech problems +1.33–7.81

Sense problems +4.42–2.60

Swallowing problems +5.21–9.17

Pain +3.51–9.99

Problems with social contact –2.64–0.43

p=0.0162

p=0.0027

Cetuximab + CT† (n=152)CT† alone (n=137)

*Measured by European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Head and Neck 35†Platinum-based CT, consisting of cisplatin/carboplatin + 5-FU

EXTREME: Adding cetuximab to CT* does not negatively affect QoL

Mesía R, et al. Ann Oncol 2010;21:1967–1973

EORTC Quality of Life Questionnaire (QLQ)-C30; ≤55% of patients completed a baseline questionnaire*Platinum-based CT, consisting of cisplatin/carboplatin + 5-FU†At 6 months, after baseline adjustment‡Bars show 95% CIs

CT* aloneCetuximab + CT*

Baseline Cycle 3 6 monthsCT alone: n=94 n=63 n=20Cetuximab + CT: n=109 n=80 n=45

100

80

60

40

20

0

–20

Scor

e (le

ast-s

quar

es m

ean)

Difference between treatment arms‡

Global health status/QoL was not statistically differentbetween treatment arms at 6 months

p=0.28†

EXTREME: Cetuximab + QT* seguido de Cetuximab hasta PE prolonga la SLP vs QT exclusiva en 1L de tratamiento de tumores de CyC R/M

PFS

(%)

0 3 6 9 12 15

5.6 months3.3 months

HR=0.54 (95% CI: 0.43–0.67)p<0.001 CT (n=220)

Cetuximab + CT (n=222)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Months

*Platinum-based QT, consisting of cisplatin/carboplatin + 5-FUPD, progression of disease Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127

Δ2.3 months

1. Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116–11272. Vermorken JB, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract No. 6021)

EXTREME: Cetuximab + QT* seguido de Cetuximab hasta PE reduce el riesgo de muerte un 20% vs QT exclusiva

*QT consisted of cisplatin/carboplatin + 5-FU

CT* (n=220) Cetuximab + CT* (n=222)

Long-term survivors (>2y) 25 (11%) 31 (14%)

Long-term responders (>12m) 3 (1%) 12 (5%)

5-year survival figures are low for both arms of the study, reflecting the

aggressive course of the disease and poor prognosis of patients

Months3 6 9 12 15 18 21 240

0

20

40

60

80

100

27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

OS

(%)

10.1 months

7.4 months

HR 0.80 (95% CI: 0.64–0.99)p=0.04

Δ2.7 months

Cetuximab + CT* (n=222)CT* alone (n=220)

3 years

1st line overall survival in real-world clinical setting was consistent with outcomes from EXTREME

1. Siano M, et al. ECC 2015 (Abstract 2865); 2. Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127

• These data provide real-world confirmation of the results of EXTREME, which found a median OS of 10.1 months with cetuximab + CT (vs 7.4 months with CT alone)2

1.0

0.8

0.0

0.2

0.4

0.6

mOS: 12.4 months (95% CI:10.3–13.9 months)

Surv

ival

pro

babi

lity

0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70

1st line OS1

Single-center, retrospective analysis of 117 patients with R/M SCCHN1

● Patients were treated with cetuximab and platinum therapy in the 1st line

1st line systemic treatments received1

Regimens n (%)

Carboplatin + cetuximab 23 (44)

Cisplatin/cetuximab 15 (28)

Cisplatin/5-FU/cetuximab 7 (14)

Cisplatin/paclitaxel/cetuximab 6 (12)

Cetuximab monotherapy 1 (2)

Datos de largos supervivientes

Ricard Mesía. SEOM 2015

Estudio Fase II - aleatorizado

Objetivo primario: Tasa de respuesta objetiva

Objetivos secundarios: Duración de respuesta, SLP, SG, Seguridad.

CECCRecurrente/mtx

Cetuximab (dosis inicial 400 mg/m2, luego 250

mg/m2 semanal)

+ Paclitaxel(80 mg/m2) semanal

Hasta progresión o

toxicidad

Esquema fuera de indicación

ERBITAX: Cetuximab + Paclitaxel en 1L de tratamiento de tumores de cabeza y cuello R/M

Ricardo Hitt et al. Annals of Oncology 2011

Mediana SLP: 4.2 meses (95% IC 2.9–5.5)

ERBITAX: Cetuximab + Paclitaxel demostró un aumento de la SG y la tasa de SLP

Mediana SG: 8.1 meses (95% IC 6.6–9.6)

Ricardo Hitt et al. Annals of Oncology 2011

Estudio retrospectivo - 148 pacientes.

Objetivo: actividad de Paclitaxel + Erbitux (PCS) en pacientes con CECC R/M, analizando factorespronósticos de interés clínico.

64 pacientes (43,2%) recibieron además Erbitux de mantenimiento.

Resultados:

Tasa de respuesta (RR): 47,3% RC o RP - 20,3% EE - 32,4% PE.

SG 10 meses - SLP 7 meses.

Los factores pronósticos adversos significativos en el análisis univariante (AU) para SLP fueron:

- Progresión de la enfermedad, Albúmina basal de 1, IC Charlson >3, ECOG>1, intervalo libre deenfermedad (ILE) ≤20 meses y Albúmina basal <3gr/dl y Anemización durante el tratamiento.

En el análisis multivariante la presencia de progresión de la enfermedad y la disminución de Magnesiodurante el tratamiento mayor de 10% resultaron significativos para SG.

Conclusiones:

Se confirma la actividad de PCS en pacientes RM-CECC no seleccionados, similar a los estudiosprevios, incluso con mejores resultados, y comparable al tratamiento basado en platino y Cetuximab.

ERBITAX: datos en pacientes fuera de ensayo clínico

Isabel Pajares Bernad et al. Comunicación oral SEOM 2015

Treatment options in R/M SCCHN

• The choice of 1st line therapy is key, as 2nd line options are limited

Surgery-basedtreatment*

Radiotherapy-based treatment*

Systemic treatment

R/M SCCHN

*In metastatic disease: selected patients with limited metastases, good PS†Platinum-based CT, consisting of cisplatin/carboplatin + 5-FUCT, chemotherapy; PS, performance status; QoL, quality of life; R/M, recurrent and/or metastatic

National Comprehensive Cancer Network Clinical (NCCN) Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers V1.2015

Best supportive care

CT alone CT† + cetuximab

Stable diseaseor responders

until progressionCetuximabmonotherapy

● Cetuximab + platinum + 5-FU recomendado como tratamientoestándar en pacientes con PS 0‒1

● Cetuximab + paclitaxel semanal como 1ª opción de tratamiento en pacientes con PS 2

1. SEOM clinical guidelines for treatment of head and neck cancer (HNC) 2013. R. Mesia, M. Pastor, J.J. Grau, E. Del Barco

Guías SEOM

Assessing feasibility of 1st line TP + cetuximab(TPEx*) in patients with R/M SCCHN

Patients with confirmed R/M SCCHN (n=54)

Cetuximab400mg day 1250mg/m2 qw Treat until disease

progression or unacceptable toxicity

Cetuximab*

Up to 4 cycles Continue treatment

GORTEC 2008-03: Single-arm Phase II study

Guigay J, et al. Oral presentation at ASCO 2012 (Abstract No. 5505)

CR, complete response; PR, partial response;SD, stable disease; TPEx, taxane + platinum + cetuximab

Docetaxel75mg/m2 q3w

Cisplatin75mg/m2 q3w

Treatment continued following the prescribed number of cycles or in case of CR, PR, or SD

*Cetuximab administered every 2 weeks at 500mg/m2 in the maintenance phase (note: off-label use)

TPEx* (cetuximab, docetaxel, cisplatin) is a feasible1st line regimen in R/M SCCHN1

Efficacy measure (n=54) Outcome

Median OS 14.0 months

Median PFS 6.7 months

Best ORR 55.7% (1 CR, 28 PR)ORR at 12 weeks (n=48†), n (%)

Complete response (CR)Partial response (PR)Stable diseaseProgression

024 (50.0%)19 (39.6%)5 (10.4%)

1. Guigay J, et al. J Clin Oncol 2012;30:Abstract 5505; 2. Erbitux SmPC June 2014

*Off-label use of cetuximab due to administration every other week in the maintenance phase2

†Patients with measurable disease for response

Ongoing study of TPEx vs EXTREME regimens in 1st line treatment of R/M SCCHN (TPExtreme)1

1° endpoint: OS2° endpoints include:RR, PFS, TTP, safety,

QoL, compliance, cost

Every 3 weeks, 6 cycles

1.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02268695; 2. Erbitux SmPC June 2014

EXTREME

R/M SCCHN RN=416

The ongoing study of TPEx vs EXTREME may provide further insight

into the optimal CT regimen for use alongside the cetuximab backbone in

1st line treatment of R/M SCCHN

*Off-label use of cetuximab due to administration every other week in the maintenance phase;2

Cisplatin† 5-FU Cetuximab100mg/m2 i.v.

Day 14000mg/m2

total dose cont. infinitial 400mg/m2

then 250mg/m2 qw

SD: Cetuximab (250mg/m2 qw) until PD/unacceptable toxicity

Cisplatin* Docetaxel Cetuximab100mg/m2 i.v.

Day 175mg/m2 i.v.

Day 1initial 400mg/m2

then 250mg/m2 qw

SD: Cetuximab (500mg/m2 q2w) until PD/unacceptable toxicity

Every 3 weeks, 4 cyclesTPEx

†Or carboplatin (AUC5) if cisplatin not tolerated or cumulative dose ≥ 600mg/m2 ; Cont. inf: continuous infusion; q2w: every 2 weeks; SD: stable disease

Introducción y Objetivos: La combinación de agentes quimioterápicos basada en platinos con terapia molecular dirigida como el Cetuximab constituye el tratamiento estándar de primera línea en enfermedad metastásica y/o recurrente en cáncer de cabeza y cuello, en pacientes con buen performance status (PS). Analizamos la efectividad y seguridad del esquema Cetuximab-Docetaxel-Cisplatino en pacientes con cáncer de cabeza y cuello en recurrencia y/o enfermedad metastásica. Se analizó el intervalo libre de progresión (ILP) y el impacto en la supervivencia global (OS). Material y Métodos: Análisis retrospectivo, incluyó 18 pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados en el servicio de Oncología Médica del Complejo Asistencial Universitario de León, desde enero 2010 hasta enero 2016. Se analizó la efectividad y tolerancia del esquema Cetuximab-Docetaxel- Cisplatino, en práctica clínica habitual, el ILP y la OS. Resultados: Se incluyeron 18 pacientes. 88,8% varones. Edad mediana 56 años. El PS fue 1 para todos los pacientes. 88,9% eran carcinomas epidermoides. Grado histológico: G3 50%, G2 27,8%, G1 16,7%. 77,8% tuvieron recidiva locoregional y 72.2% a distancia, 84,7% a nivel pulmonar y 38,6% a nivel ganglionar. Se utilizó el esquema Cetuximab 500mg/m2- Docetaxel 50mg/m2 -Cisplatino 50mg/m2 cada 15 días. El 88,9% tuvieron algún grado de toxicidad, presentando toxicidad G3 22,4%. La toxicidad más frecuente fue la cutánea, presente en 87,5%. La tasa de respuestas objetivas fue de 88,9%, 50% respuesta parcial, 38,9% estabilización. El ILP fue de 9 meses (IC 95% 5-12)y la OS de 10 meses.

Conclusión: En nuestra experiencia con este esquema de Cetuximab-Docetaxel-Cisplatino quincenal hemos demostrado efectividad, con un perfil de toxicidad esperable y manejable. Nuestros datos están en consonancia con el estudio fase III (EXTREME) de Cetuximab-Cisplatino-5FU, en pacientes con buen PS.

Servicio de Oncología Médica. Complejo Asistencial Universitario de León. León. España.

Cáncer de cabeza y cuello: Efectividad y tolerancia del esquema Cetuximab- Docetaxel-Cisplatino en recurrencia y/o enfermedad metastásica en pacientes con buen performance status.

Mariana López Flores, Ángel Rodríguez Sánchez.

Mariana López Flores, Ángel Rodríguez SánchezServicio de Oncología Médica. Complejo Asistencial Universitario de León. León. España.

Introducción y Objetivos: El cáncer de cabeza y cuello tiene generalmente un pronóstico pobre. La combinación de un agente quimioterápico como los taxanos y terapia molecular dirigida como el Cetuximab, ha demostrado efectividad en los pacientes con recurrencia o enfermedad metastásica. Analizamos la efectividad y seguridad del esquema Cetuximab- Docetaxel en pacientes con estado general intermedio y cáncer de cabeza y cuello tras recidiva y/o enfermedad metastásica. Se analizó el intervalo libre de progresión (ILP) y el impacto en la supervivencia global (OS).

Material y Métodos: Análisis retrospectivo, incluyó 27 pacientes con cáncer de cabeza y cuello tratados en el Servicio de Oncología Médica del Complejo Asistencial Universitario de León, desde enero 2010 hasta enero 2016. Se analizó la efectividad y seguridad del esquema Cetuximab-Docetaxel como práctica habitual en nuestro servicio.

Resultados: Se incluyeron 27 pacientes. 81,5% varones. Edad mediana de 63 años. El PS fue 2 para todos los pacientes. 92,6% eran carcinoma epidermoide. Grado histológico: G3 33,3%, G2 37%, G1 29,6%. 77,8% con recidiva locoregional y 40,7% a distancia, 90% a nivel pulmonar, 36,3% a nivel ganglionar. Se utilizó el esquema Cetuximab 500mg/m2-Docetaxel 50mg/ m2 cada 15 días. 74,1% tuvieron algún grado de toxicidad. Presentaron toxicidad G3 25%. 90% presentaron algún grado de toxicidad cutánea, siendo esta la más frecuente. La tasa de respuestas objetivas fue del 77,8%, 29,6% presentaron respuesta parcial y 48,1% estabilización de la enfermedad. El ILP fue de 7 meses (IC 95%: 5,6-8,2) y la OS de 11 meses.

Conclusión: En nuestra experiencia con este esquema de Cetuximab-Docetaxel quincenal hemos demostrado efectividad, con un perfil de toxicidad esperable y manejable. Nuestros datos están en consonancia con el estudio fase II de Cetuximab-Paclitaxel semanal, en paciente de estado general intermedio.

Cáncer de cabeza y cuello: Efectividad y seguridad del esquema Cetuximab- Docetaxel en recurrencia y/o enfermedad metastásica en pacientes con estado general intermedio

clinicaloptions.com/oncologyTreatment of Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

39. Vermorken JB, et al. Lancet Oncol. 2013;14:697-710.

SPECTRUM: Cisplatin + 5-FU ±Panitumumab in Recurrent/Met HNSCC§ Open-label, randomized phase III trial

§ Primary endpoint: OS

§ Secondary endpoints: PFS, ORR, DOR, TTR, safety

Patients with distant metastatic and/or locally

recurrent HNSCC, ECOG PS ≤ 1

(N = 657)

Stratified by previous treatment, primary tumor

site, ECOG PS

Optional panitumumab maintenance q3w

Panitumumab 9 mg/kg Day 1Cisplatin 100 mg/m2 Day 15-FU 1000 mg/m2 Days 1-4

(n = 327)

Cisplatin 100 mg/m2 Day 15-FU 1000 mg/m2 Days 1-4

(n = 330)

Max six 3-wk cycles

clinicaloptions.com/oncologyTreatment of Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

Cisplatin + 5-FU ± Panitumumab in Recurrent/Met HNSCC: OS

§ Subgroup analysis in p16-negative patients significant: 11.7 vs 8.6 mos (P = .01)– Despite questions about p16 IHC cutoff values, hypothesized that EGFR

inhibitors may be ineffective in HPV+ tumors– Supported by lack of EGFR overexpression/amplification in HPV+ tumors

HR: 0.87 (95% CI 0.73–1.05)P = .14

40. Vermorken JB, et al. Lancet Oncol. 2013;14:697-710.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32Mos

100

80

60

40

20

0

Ove

rall

Surv

ival

(%)

Panitumumab 11.1 (9.8-12.2) Control 9.0 (8.1-11.2)

Median OS, months (95% CI)

● Cetuximab + platinum + 5-FU recomendado como tratamientoestándar en pacientes con PS 0‒1

● Cetuximab + paclitaxel semanal como 1ª opción de tratamiento en pacientes con PS 2

1. SEOM clinical guidelines for treatment of head and neck cancer (HNC) 2013. R. Mesia, M. Pastor, J.J. Grau, E. Del Barco

CONCLUSIÓNGuías SEOM

MUCHAS GRACIAS