conferencia asomed santa marta junio 2017
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Dra. Lina P. Pradilla S.
MD Internista- Endocrinóloga
Profesora Departamento de Medicina Interna
Universidad Industrial de Santander
Santa Marta, 24 de junio de 2017
¿Cómo Rafael controla su diabetes?Decisiones basadas en evidencia
Conflicto de interés
• He recibido honorarios como conferencista, investigadora y/o participación en medical advisoryboard para• Eli-Lilly
• Novartis
• Novo Nordisk
• Sanofi Aventis
• Esta charla es patrocinada por Eli-Lilly
PP-DG-CO-0103
Agenda
• Recomendaciones actuales para manejo de la DM
• Generalidades de los GLP-1AR
• Estudios AWARD• Dulaglutide vs. Insulina
• Dulaglutide vs. Liraglutide
• Los resultados del programa AWARD son aplicables a población latina?
• Conclusiones
PP-DG-CO-0103
Rafael, 71 años, DM2 e HTA hace 8 años
Manejo con metformina/glibenclamida1000/5*2 desde el diagnóstico.
Hace ejercicio 45 minutos diarios de caminata.
Sigue recomendaciones de nutricionista para alimentación balanceada
Losartan 50*2, amlodipino 5*2, atorvastatina 20*1
PP-DG-CO-0103
Laboratorios
Exámenes Resultados
Glucemia en ayunas 182mg/dL
Glucemia 2 horas postdesayuno 233 mg/dL
HbA1c 8.8%
Creatinina 0.98 mg/dL
Microalbuminuria Negativa
PP-DG-CO-0103
El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV
Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
Glu
cem
ia V
eno
sa (
mm
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L)
Tiempo (min)
Pép
tid
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(n
mo
l/L)
11
5.5
0
01 60 120 180 01 60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tiempo (min)02
02
Efecto Incretina
Glucosa Oral
Glucosa IV
**
*
*
**
*
Células L
(ileum+ colon)
Proglucagon
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
Células K
(yeyuno)
ProGIP
GIP [1-42]
Síntesis y Secreción de GLP-1 y GIP
El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2
0
20
40
60
80
Insu
lina
(mU
/L)
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
** *
** **
0
20
40
60
80
0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min)
**
*
*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Pacientes con Diabetes Tipo 2Sujetos Control
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas
Estimula la saciedad y reduce el apetito
Células beta:Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Hígado:reducción de la producciónhepática de glucosa
Células alfa:↓ Secreciónposprandial de glucagón
Estómago:Ayuda a regular el vaciado gástrico
-GLP-1 segregado ante
la ingesta de alimentos
Dulaglutida: una molécula desarrollada pensando en el paciente
Objetivos del diseño
Actividad biológica prolongada para una aplicación semanal y manteniendo el perfil de la clase terapéutica (AR – GLP-1)
Formulación soluble y lista para usarse a través de aplicación SC con aguja de pequeño calibre
Bajo potencial inmunogénico
PP-DG-CO-0016
Vida media en plasma de los agonistas de receptor de GLP1
Meier, J. J Nat Rev Endocrinol 2012; 8, 728–742
¥ Vida media: tiempo que transcurre para la depuración del 50% de la dosis
AR-GLP1 Vida media en plasma
Exenatida 2-5 horas
Lixisenatida 3-4 horas
Liraglutida 11-13 horas
Dulaglutida 4.7 dias
Exenatida-LAR Inyección semanalExenatida es liberada lentamente alcanzando un concentración en estado de equilibrio en plasma después de 6 a 8 semanas de tratamiento
PP-DG-CO-0016
Dulaglutida: estructura de la molécula
Dulaglutida es un producto biotecnológico diseñado para otorgar una actividad prolongada de GLP-1 a través de la fusión con la fracción constante (Fc) de una
inmunoglobulina modificada IgG41
Análogo GLP-1
(G4S)3 Péptido de unión
Inmunoglobulina g (IgG4)
Análogo
GLP-1
Péptido
de unión
Dominio Fc
modificado de IgG4
Dulaglutida
Modelo estructural
Dulaglutida
(59.7kDa)2
1. Glaesner W, et al. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 287-296, 2. Barrington P, et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13: 426-433
PP-DG-CO-0016
AWARD = Assessment of Weekly AdministRation of dulaglutide in Diabetes;
IRC=insuficiencia renal crónica; ADO= anti diabético oral; SU = sulfonilurea;
TZD = tiazolidinediona.
AWARD-3vs metformina
Sin tratamiento previo
o después de periodo
de lavado de 1 ADO
AWARD-5vs sitagliptina
En adición a metformina
AWARD-6vs liraglutida
En adición a metformina
AWARD-8vs placebo
En adición a SU
AWARD-1vs exenatida BID
En adición a
metformina y TZD
AWARD-2vs glargina
En adición a
metformina
y SU
AWARD-4vs glargina
Ambos con insulina lispro prandial con
o sin metformina
AWARD-7vs glargina en IRC
Ambos con insulina lispro prandial
AWARD-9vs placebo
Ambos con insulina glargina (TTT) con
o sin metformina
Monoterapia Terapia dualEstrategias más complejas con
insulinaTerapia triple
Programa de investigación clínica de dulaglutida: AWARD
Estudios finzalizados y publicados
Estudio finzalizado aun no publicado
Estudios en marcha
AWARD-10Dulaglutida añadida a iSGLT2
REWINDDesenlaces CV con dulaglutida
PP-DG-CO-0016
Diseño de los estudios AWARD
*Durante el periodo introductorio, las terapias previas fueron tituladas a dosis predeterminadas, luego dichas dosis fueron mantenidas porun periodo de tiempo determinado con fines de estabilización. Las terapias orales, en su mayoría, continuaron durante todo el tiempo del
estudio1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2014;37(8):2149-2158. 2. Dungan KM, et al. Lancet. 2014;384(9951):1349-1357. 3. Wysham C, et al.
Diabetes Care. 2014;37(8):2159-2167. 4. Giorgino F, et al. Diabetes. 2014;63(Suppl 1):A87.
Semana - xFin
Periodo
introductorio
Placebo y/o comparador activo
Dulaglutida
Periodo de tratamiento
Corte primario de
tiempoAleatorización
Seg
uim
ien
to
de s
eg
uri
dad
Seguimiento
Corte finalTe
rap
iap
revia
*
Todos los estudios AWARD fueron de no inferioridad vs comparador activo. En caso de demostrarse la no inferioridad, se procedió a evaluar la superioridad
La utilidad de los resultados de cada estudio AWARD es maximizada al aplicarse a escenarios que reflejan el acontecer diario en el trabajo clínico
PP-DG-CO-0016
Rafael, 71 años, DM2 e HTA hace 8 años
Metformina/glibenclamida1000/5*2 desde el diagnóstico.
Peso 92KgTalla 168cm
IMC 30.8 Kg/m2
¿INSULINA?
Dulaglutida comparado con insulina glargina (AWARD-2)
*Durante el periodo introductorio, metformina (≥1500 mg) y glimepirida (≥4 mg) fueron ajustados hasta la dosis máxima tolerada y continuadas por el resto del estudio. †Meta de GPA <100 mg/dL; dosis de insulina glargina, promedio (U/día) = 29 a las 52 semanas.
GPA = glucosa plasmática de ayuno.
Insulina glargina (TTT)†
Dulaglutida 0.75 mg
Dulaglutida 1.5 mg
Met
form
ina
+gl
imep
irid
a*
-12-10 0 26 78 82
Segu
imie
nto
de
se
guri
dad
Periodo de tratamiento SeguimientoPeriodo
introductorioEscrutinio
Semanas
Corte de tiempo finalCorte primario de tiempoAleatorización
52
Diseño: Estudio fase 3, de 78‐semanas, aleatorizado, abierto, con comparador activo (dobleciego con respecto a la asignación de dosis de dulaglutida) en pacientes adultos con diabetes tipo 2
Variable de desenlace primaria: HbA1c: cambio desde la basal a las 52 semanas.
Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016
Características basales (AWARD 2)
Dula 1.5 mg
n = 273
Dula 0.75 mg
n = 272
Glargina
n = 262
Sexo femenino (%) 47 50 49
Edad (años) 56 ± 10 57 ± 9 57 ± 9
IMC (kg/m2) 31 ± 5 32 ± 5 32 ± 6
Duración de la diabetes (años) 9 ± 6 9 ± 6 9 ± 6
HbA1c, (%) 8.2 ± 1 8.1 ± 1 8.1 ± 1
GPA (mg/dl) 165 ± 49 161 ± 49 163 ± 48
Tratamiento previo en
aleatorización, (%)
1 ADO 16.5 15.4 16.2
≥2 ADOs 83.5 84.6 83.8
En aleatorización
Dosis metformina (mg/día) 2379 ± 480 2412 ± 495 2419 ± 475
Dosis glimepirida (mg/día) 6.3 ± 1.7 6.3 ± 1.6 6.2 ± 1.6
Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016 IMC: índice de masa corporal, GPA: glucosa plasmática de ayuno, ADO: anti diabético oral
Cambio de HbA1c desde la basal a la semana 52 (AWARD 2)
Variable de desenlace primaria alcanzada: no inferioridad de dulaglutida 1.5 mg vs insulina glargina en cambio de HbA1c desde la basal a las 52 semanas (-1.08 vs -0.63, p<.001 para no inferioridad vs glargina). Todos los valores n corresponden a población ITT.
MC = mínimos cuadrados; SE = error estándar..
-0.4
-0.2
-0.6
-1.4
-1.2
-0.8
-1.0
-1.08*
-0.76†
-0.63
Insulina glargina(n=262; HbA1c basal =8.1%)
Dulaglutida (0.75 mg) (n=272; HbA1c basal =8.1%)
Dulaglutida (1.5 mg) (n=273; HbA1c basal =8.2%)
0.0
Cam
bio
de
sd
ela
ba
sa
l e
nH
bA
1c
;
me
dia
MC
(%
) ±S
E
*P<.001 para superioridad vs insulina glargina†P<.001 para no inferioridad vs insulina glargina
52 semanas
Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016
Proporción de pacientes que llegan a la meta de HbA1c <7% (AWARD 2)
Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016
Dulaglutida (1.5 mg)(n=273; peso inicial 85 kg)
Dulaglutida (0.75 mg)(n=272; peso inicial 86 kg)
Insulina glargina(n=262; peso inicial 88 kg)
2.0
1.5
1.0
0.5
0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0Me
dia
de c
am
bio
de p
es
o d
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ela
bas
al (k
g)
Dulaglutida una vez por semana mostró reducción de peso comparado con insulina glargina a las 52 semanas
+1.44
-1.33*
-1.87**P<.001 vs insulina glargina
*Dulaglutida no está indicada para perder peso. Los cambios en el peso fueron variables de desenlace secundarias de los estudios.
Variable de desenlace primaria alcanzada: no inferioridad de dulaglutida1.5 mg vs insulina glargina en cambio de HbA1c desde la basal a las 52 semanas (-1.08 vs -0.63, p<.001 para no inferioridad vs glargina). Todos los valores n corresponden a población ITT.
MC = mínimos cuadrados; SE = error estándar.
Giorgino F, et al. Diabetes Care 2015; doi: 10.2337/dc14-1625PP-DG-CO-0016
Dulaglutida en pacientes en terapia previa con metformina ± SU, como primer inyectable
en lugar o antes de insulina basal
• Mayor eficacia en reducción de HbA1c• Mayor proporción de pacientes que llegan a meta de control• Pérdida de peso
AWARD 2 (dulaglutida vs insulina glargina)
PP-DG-CO-0016
Rafael, 71 años, DM2 e HTA hace 8 años
Metformina/glibenclamida1000/5*2 desde el diagnóstico.
Peso 92KgTalla 168cm
IMC 30.8 Kg/m2
¿Por qué sobre otro AR-GLP1?
PP-DG-CO-0103
Dulaglutida 1.5 mg comparado con liraglutida 1.8 mg - (AWARD-6)
Diseño: estudio fase 3, a 26 semanas, aleatorizado, abierto, con comparador, en pacientesadultos con DM2.
Variable de desenlace primaria: No inferioridad de dulaglutida 1.5 mg una vez a la semana vsliraglutida 1.8 mg una vez al día, en cambio desde la basal en HbA1c hasta las 26 semanas.
Liraglutida 1.8 mg una vez al día + metformina
Dulaglutida 1.5 mg una vez por semana + metformina
-2 0 2 26 30
Met
form
ina
Periodo de titulación de liraglutida
Periodo de tratamientoPeriodo
introductorio
Aleatorización
Segu
imie
nto
de
seg
uri
dad
Seguimiento
Semana
Corte de tiempo final
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
PP-DG-CO-0016
La reducción de HbA1c con dulaglutida 1.5 mg fue comparable a liraglutida 1.8 mg - (AWARD-6)
El tratamiento fue agregado a la terapia previa con metformina. Todos los valores de n corresponden a población ITTMC = mínimos cuadrados; SE = error estándar.
*Valor de p para no inferioridad.
Dulaglutida 1.5 mg(n=299; HbA1c basal: 8.1%)
Liraglutida 1.8 mg0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg Ajustado durante las primeras 3 semanas de tratamiento (n=300; HbA1c basal: 8.1%)
Cam
bio
en
Hb
A1c
a p
arti
r d
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bas
al ±
SE
(%, P
rom
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de
MC
)
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
-1.2
0
-1.6
-1.4
-1.0
-1.36%(-15 mmol/mol)-1.42%
(-16 mmol/mol)
Cam
bio
en H
bA
1 c a partir d
e la basal ±
SE (m
mo
l/mo
l,P
rom
edio
de M
C)
-16
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
*P<.0001
-18
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
26 semanas
PP-DG-CO-0016
Dulaglutida 1.5 mg fue comparable a liraglutida 1.8 mg en el porcentaje de pacientes que lograron las metas de HbA1c - (AWARD-
6)
El tratamiento fue agregado a la terapia previa con metformina.Todos los valores de n se refieren a la población ITT.
Dulaglutida 1.5 mg/semana(n=299; HbA1c basal: 8.1%)
Liraglutida 1.8 mg/día0.6 mg 1.2 mg 1.8 mg Ajustado durante las primeras 3 semanas de tratamiento (n=300; HbA1c basal: 8.1%)
HbA1c < 7%
Pac
ien
tes
qu
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can
zaro
n la
met
a d
e H
bA
1c
(%)
80
60
70
40
0
10
20
30
50
68
HbA1c ≤ 6.5%
51
68
55
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
p=NS
p=NS
PP-DG-CO-0016
Dulaglutida 1.5 mg/semana(n=299; peso inicial = 93.8 kg)
Liraglutida 1.8 mg/día(n=300; peso inicial = 94.4 kg)
-4.0
0
-3.0
-2.0
-1.0
Cam
bio
en
el p
es
o c
orp
ora
l (k
g)
-2.90*
-3.61
Dulaglutida 1.5 mg una vez a la semana mostró reducción de peso a las 26 semanas (AWARD-6)
*p<.011 vs liraglutida
Dulaglutida no está indicada para perder peso. El cambio en el peso corporal fue una variable secundaria del estudio
Todos los valores de n corresponden a la población ITT.
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
26 semanas
PP-DG-CO-0016
Eventos adversos acumulados afectando ≥5% de la población de estudio a las 26 semanas
(AWARD 6)
Eventos adversos, n (%)Dula 1.5 mg
n = 299
Lira 1.8 mg
n = 300Valor p
Eventos adversos GI 107 (36) 107 (36) 0.98
Náusea 61 (20) 54 (18) 0.46
Diarrea 36 (12) 36 (12) 0.99
Vómito 21 (7) 25 (8) 0.55
Dispepsia 24 (8) 18 (6) 0.33
Estreñimiento 11 (4) 17 (6) 0.25
Nasofaringitis 23 (8) 21 (7) 0.75
Cefalea 22 (7) 25 (8) 0.66
Dorsalgia 11 (4) 15 (5) 0.43
Hiporexia 16 (5) 20 (7) 0.50
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57 PP-DG-CO-0016
Pacientes candidatos a ar- GLP1 cuando metformina ya no es suficiente o que ya están bajo tratamiento con ar-GLP1 de uso
diario (una o dos veces al día)
Dungan KM, et al. Lancet 2014; 384: 1349 – 57
• Aplicaciones en un año: liraglutida: 365 //// exenatidaBID: 730 //// dulaglutida: 52
AWARD 6 (dulaglutida 1.5 vs liraglutida 1.8)
• Eficacia comparable en reducción de HbA1c• Mayor comodidad, simplicidad y posibilidad de adherencia
¿Qué ventaja podría tener usar dulaglutida de uso semanal contra otro ar-GLP1 de uso diario (una o dos veces al día)?
PP-DG-CO-0016
Definición:Adherencia al tratamiento
“Seguir las instrucciones de dieta y ejercicio o tomar los medicamentos como fueron
indicados y/o de común acuerdo entre el paciente y el personal de salud”
Cramer JA: Diabetes Care 2004; 27: 1218-1224.
ADHERENCIA PERSISTENCIA≠
Adecuado seguimiento de las instrucciones
Tiempo que el paciente mantiene un tratamiento
4/13PP-DG-CO-0008
Las terapias de administración semanal para el tratamiento de la DM2 conllevan mayor probabilidad de adherencia y persistencia
PP-DG-CO-0016
Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; doi: 10.1177/1932296815583059.
Cambio pre a post (n=210), promedio (DE):
Pu
ntu
ació
n d
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bes
cala
mD
-FIS
Q, M
edia
(D
E)
Antes de inyección inicial (n=211) Después de inyección final (n=210)
Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida(escala de temor por la aplicación)
Los pacientes (n=210) fueron entrenados en el uso de la pluma y completaron un cuestionario con una subescalade “temor por la aplicación”. La inyección inicial se llevó a cabo inmediatamente después del entrenamiento.
Posteriormente los pacientes se administraron el medicamento por 2 semanas subsecuentes en su domicilio y regresaron al sitio para la inyección final. Los pacientes registraron su grado de temor en la escala después de cada aplicación
-2.7 (4.1), p<0.001
12/13PP-DG-CO-0008
Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; doi: 10.1177/1932296815583059.
Pu
ntu
ació
n d
e e
scal
a d
e d
olo
r, m
ed
ia (
DE)
Inyección inicial Inyección final
Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida(escala de dolor)
Se tomaron registros de 840 inyeccionesEn la inyección inicial, 39.5% de los pacientes manifestaron escala de dolor 0.0En la inyección final, 53.3% de los pacientes manifestaron escala de dolor 0.0
Promedio de la puntuación de escala dedolor al final del estudio para todos los pacientes y todas las inyecciones
13/13PP-DG-CO-0008
Evaluaciones en el uso de la pluma de dulaglutida
Un estudio en pacientes que nunca se habían inyectado previamente, la mayoría de ellos fue capaz de usar la pluma con éxito y estuvo muy de acuerdo en que la pluma lista para usar de dulaglutida era en
general fácil de usar
99% 99% 97%
Tasa de éxito de inyección final
Tasa de facilidad de
uso
Deseo de continuar el uso
Matfin G, et al. J Diabetes Sci Technol. 2015; doi: 10.1177/1932296815583059.
PP-DG-CO-0016
Pluma lista para usar que fue diseñada con el paciente en mente
La pluma de dulaglutida está lista para usarse1
• No requiere reconstitución o mezclas
• Contiene una aguja integrada y oculta
• Cada pluma contiene 1 dosis de dulaglutida
Administración automática de la dosis1
• Los pacientes sólo presionan un botón en lugar de
hacer un pliegue en su piel manualmente y penetrarlo con una aguja
La administración fue considerada fácil por el 99% de los pacientes 2
• 1. Destape 2. Coloque y desbloquee 3. Presione y mantenga1
Inserto aprobado por INVIMA Colombia : PA009DAXL00
10/13PP-DG-CO-0008
Lo que el programa AWARDdemostró es que Dulaglutida puede utilizarse en cualquier escenario clínico de un paciente con diabetes tipo 2
Las terapias de administración semanal para el tratamiento de la DM2 conllevan mayor probabilidad de adherencia y persistencia
PP-DG-CO-0103