copie de 2012-03-00 suivi-pharmacovigilance-baclofene-effets indesirables en traitement addictions...

7/31/2019 Copie de 2012-03-00 Suivi-pharmacovigilance-baclofene-effets Indesirables en Traitement Addictions 2011

1/21

1/21

Effets indsirables du baclofne dans le traitement des addictions

Suivi national de Pharmacovigilance : anne 2011

Comit technique de Pharmacovigilance de mars 2012

Cline Villier

Edith SchirMichel Mallaret

Centre Rgional de Pharmacovigilance de Grenoble


2/21

2/21

Rsum

Le baclofne est utilis depuis 2008 hors AMM dans le traitement des addictions, lalcool principalement. Lesarguments neuropharmacologique sont importants, les 1res tudes cliniques prometteuses, et les patients sont trsdemandeurs. Les doses potentiellement utilisables sont nettement suprieures celles utilises dans le traitement dela spasticit, et les comorbidits des patients peuvent conduire des variations dans le profil deffets indsirables initialdu produit.Le suivi national de pharmacovigilance montre que le baclofne utilis dans le traitement des addictions a un profildeffet indsirable typique des GABAergiques. Mais il sen distingue par :

- le risque convulsif en cours de traitement

- Le syndrome des jambes sans repos- les troubles musculaires paradoxaux- la dangerosit du fait de laccumulation en cas dinsuffisance rnale- les troubles cardiovasculaires- les troubles urinaires

Les effets indsirables du baclofne ne remettent pas en question la poursuite de son utilisation hors AMM dans letraitement des addictions. Une poursuite de la surveillance est ncessaire en ce qui concerne de nombreux effets :

- troubles neurologiques : syndrome des jambes sans repos, dclenchement dencphalopathie hpatique,troubles extrapyramidaux

- accumulation en cas dinsuffisance rnale- troubles cardiovasculaires- troubles hpatiques- abus, pharmacodpendance, recherche deffet plaisant.- syndrome amotivationnel- hmorragies digestives- syndrome de sevrage srotoninergique- interaction alcool-baclofne chez les patients non-abstinents- survenue de dcs (toutes causes confondues)qui slve 4% des notifications

Mais en ltat, la sous-notification parait hautement nfaste. Elle est probablement le fait dune culpabilisation desprescripteurs amens prescrire hors-AMM. Face cela, on peut avancer que la nouvelle loi relative aurenforcement de la scurit sanitaire prvoit un signalement systmatique de tous les EI dans le cadre de lutilisationhors AMM. Cet cueil la bonne valuation du risque pourrait tre en partie lev par la cration dun registrenational.En attendant, lAFSSAPS devrait promouvoir la prescription rationalise par des units de concertationpluridisciplinaire, auprs des socits savantes, addictologie, alcoologie, mais aussi auprs dventuels gnralistesprescripteurs forms laddictologie.

AbrviationsBHE : barrire hmatoencphaliqueBNPV : base nationale de pharmacovigilanceBZD : bendiazepineCEIP : Centre dEvaluation et dInformation sur la PharmacodpendanceCRPV : Centre Rgional de PharmacovigilanceDT : dlirium tremensECG : lectrocardiogrammeEEG : lectroencphalogrammeEI : effet indsirableEP : embolie pulmonaire

IM : interaction mdicamenteusePHRC : Programme Hospitalier de Recherche CliniqueSEP : sclrose en plaquesTS : tentative de suicideTVP : thrombose veineuse profonde


3/21

3/21

Statut administratif

Nom commercial LiorsalBaclofne Winthrop qui sappelle Baclofne Zentiva depuis juin 2011

DCI Baclofne

Forme pharmaceutique Comprims 10 mg

Classepharmacologique

AntispastiqueMyorelaxant action centrale : Code ATC M03BX01

Procduredenregistrement

Nationale

Dbut dutilisation enFrance

1974 (1999 pour le gnrique)

Titulaire dAMM Novartis, Sanofi

Exploitant Novartis, Sanofi

Rapporteur CRPV CEIP de Grenoble

Conditions deprescription et dedlivrance

Liste 1Rembours 35%


4/21

4/21

Introduction

Rappels pharmacologiques

Le baclofne est un principe actif vise antispastique qui agit par agonisme au niveau des rcepteurs GABA-B quisont fois centraux et priphriques. Le R-baclofene est lisomre actif, car il a une affinit 3 fois suprieure aumlange racmique pour le rcepteur GABA-B.

Les effets des agonistes GABA-B sont bien connus, ils induisent : Myorelaxation / effet antispastique / altration du tonus (rcepteurs au niveau de la corne

postrieure la moelle pinire o sigent les rflexes mono et polysynaptiques) Altration de la coordination motrice / ataxie (rcepteurs au niveau crbelleux) Anxiolyse (rcepteurs au niveau de lamygdale) Troubles mnsiques Down rgulation sur dautres neuromdiateurs (via des rcepteurs prsynaptiques)

srotoninergique glutamatergique adrnergique dopaminergique

Scrtion de GH Hypothermie (rcepteurs au niveau hypothalamique) Contraction du sphincter infrieur de loesophage (intrt potentiel dans le reflux gastro-

oesophagien)

Le rle cl du rcepteur mtabotropique GABA-B dans la physiopathologie de la pharmacodpendance a t misen vidence. Notamment, sa dysfonction a t objective dans la dpendance alcoolique et est responsable descomorbidits anxieuses et dun allongement de la dure du syndrome de sevrage. Il est aussi impliqu dans leprocessus de rechute. Les rcepteurs GABA-B sont prsents dans le circuit msocorticolimbique (de la rcompense)au niveau prsynaptique des neurones dopaminergiques et leur activation entraine une diminution de dopamine insitu.Les agonistes GABAB en particulier attnuent la libration de dopamine dans le nucleus accumbens et lairetegmentale ventrale (aires crbrales du circuit msocorticolimbique). Ainsi, la rponse conditionne produite pardiffrentes drogues (alcool, cocane, mthamphtamine, morphine, hrone, nicotine), est attnue ousupprime. Les animaux prsentent une relative indiffrence aux effets des substances. Par ailleurs, distance detoute consommation, les agonistes prviennent la rechute, et ce, des doses 2 3 fois infrieures aux doses quibloquent la rponse conditionne.Une autre hypothse est avance : les agonistes GABA se fixent sur les rcepteurs prsynaptiques au niveau des

neurones glutamatergiques de lamygdale qui est implique dans le processus de rponse mnsique conditionne des expriences plaisantes ou dplaisantes. Lamygdale est fortement implique dans lanxit qui est trs souventau centre du processus de rechute (De Beaurepaire, Psy Sci Hum Neurosci, 2011).

La baclofne permet dans les tudes exprimentales animales et dans le traitement des addictions au cours des1res tudes humaines, une :

- induction et maintien de labstinence +/- long terme (dsir irrpressible de consommer)- rduction des doses dalcool consommes chez les non-abstinents- amlioration des signes immdiats de sevrage physique

Des tudes exprimentales prliminaires ont t entreprises pour diverses substances psychoactives, et suggrent :o diminution de la consommation de cocaneo abstinence vis--vis de la nicotineo attnuation du syndrome de sevrage aux opiacso diminution du craving alcooliqueo diminution des consommations dalcoolo diminution de lanxit et du dlirium tremens pendant la phase de sevrage

Son action repose vraisemblablement sur une conjonction dun effet anticraving cest dire un meilleur contrle despulsions (et ventuellement dun effet antiobsessionnel), dune indiffrence aux effets de lalcool et aux signescontextuels associs sa consommation, et dun effet anxiolytique (lanxit favorisant la rechute). Cela estactuellement trs discut dans la littrature, et le restera vraisemblablement tant que ne seront mis pas dispositiondes donnes issues dessais de longue dure sur des gros effectifs. En particulier, la difficult dvaluation du cravingen pratique clinique a t souligne rcemment (Tiffany, Ann NY Acad Sci, 2012).

PharmacocintiqueElle est trs particulire pour un mdicament vise neurotrope, et explique la ncessit dune administration en 3prises par jour pour essayer de maintenir des taux sanguins qui sont malgr tout trs fluctuants.- Absorption digestive rapide au niveau de la partie suprieure du grle par transport actif (fentre dabsorptiontroite).- Faible fixation aux protines plasmatiques : 30%- Demi-vie plasmatique courte de 3-4h.- Faible volume de distribution 0.7 2, 4 l/kg


5/21

5/21

- Peu de mtabolisation hpatique, ce qui a priori ne rend pas ncessaire une adaptation posologique chezlinsuffisant hpatique- Elimination rnale 80% surtout par filtration glomrulaire, et un peu par scrtion tubulaire avec pourconsquence une efficacit de la dialyse en cas dintoxication

Pourquoi de hautes doses de baclofene?Lide est de forcer le passage de la BHE et obtenir des taux intra-crbraux efficaces. Le mauvais passage de laBHE de lensemble des substances GABA Bergiques est identifi de longue date : les concentrations de baclofnedans le LCR sont de lordre de 12 % des concentrations plasmatiques (Su, BMJ, 2009). De nombreuses tentativesdamlioration ont t menes :

-

recherche dagonistes pharmacocintiquement plus favorables que le baclofne- administration intra-thcale via une pompe chez les malades porteurs de SEP- tentatives dadministration fortes dose (270-300 mg/j) dans la SEP, pour sursoir linstallation de la pompe

Heydtmann (Alcohol Clin Exp Res, 2011) et Addolorato (Lancet, 2007) suggrent que chez les patients alcooliquesprsentant une atteinte hpatique les doses efficaces sont faibles, de lordre de 30 mg/j, sans pour autant proposerde mcanisme physiologique, cette hypothse tant contradictoire avec les connaissances pharmacocintiquesactuelles.

Rappel historique :Utilis pour la premire fois en 1993 par Krupitsky (Drug Alcohol Depend, 1993), chez des patients alcooliques, lebaclofne sest montr suprieur au placebo pour rduire l'anxit et la dpression.Les 1ers essais cliniques dans le traitement des addictions ont t initialement mens faible dose 30 mg/j(Addolorato 2000). Les premiers signaux dutilisation du baclofne hautes doses dans le traitement de laddiction lalcool en France datent de 2008 et concident avec la publication du livre Le dernier verre du Dr Olivier

Ameisen. Les tudes animales et humaines conduites prcdemment ainsi que lauto-cas report dOlivier Ameisen(Alcohol Alcohol, 2005) tant relativement passs inaperus. Une rponse dose-dpendante a commenc treobjective mais bien plus tard dans les essais cliniques (Addolorato, 2011).

Depuis, 20000 patients seraient traits pour une dpendance lalcool en France, 50000 selon Bernard Debr.Plusieurs facteurs expliquent lusage hors AMM grandissant du baclofne :

- les premiers rsultats prometteurs en terme defficacit chez lHomme- la forte demande de la part des patients et des associations- labsence de dpt de dossier dAMM avec ce produit dans cette indication de la part des dtenteurs de

lAMM- le baclofne tant tomb dans le domaine pubique et gnriqu, les industriels prfrent trs

vraisemblablement investir sur dautres agonistes GABA-B brevetables pour une longue priode (ex :arbaclofne placarbil, qui est une prodrogue, analogues CGP dvelopps par Novartis, notamment le

CGP44532 qui a une plus grande affinit, une meilleure slectivit et une meilleure pntration au niveau dela barrire hmato-encphalique, le G539783)Les rsultats dune tude mene en Rhone Alpes ont montr que dans certains tablissements de sant, il y a desconsignes de non prescription de baclofne pour viter les problmes mdico-lgaux. Les prescriptions seraient defait concentres sur quelques praticiens (voir partie rsultats).

En attendant, 2 quipes ont mont des projets dtude :- PHRC Bacloville : Essai thrapeutique pragmatique randomis en double insu pendant 1 an en milieu

ambulatoire du baclofne versus placebo. Dose maximale : 300 mg/j. Dbut courant 2012.- Essai multicentrique, comparatif randomis en double insu valuant sur 2groupes parallles lefficacit

versus placebo du baclofne la posologie de 90 mg/j dans laide au maintien de labstinence aprssevrage hospitalier chez des patients alcoolo-dpendants bnficiant par ailleurs dune prise en charge nonmdicamenteuse de renforcement motivationnel et de psychothrapie de soutien. Etude non finance parla DGOS.

Les rsultats ne seront vraisemblablement pas connus avant 2014.

En parallle, un suivi national de pharmacovigilance est en vigueur depuis le dbut de lanne 2011. Il a pour but devoir si le profil de tolrance bien tabli du baclofne dans le traitement de la spasticit est modifi par son utilisation haute dose chez des patients souffrant de troubles addictifs et bien souvent de comorbidits (psychiatriques,hpatiques).Initialement il est prvu de ne suivre son utilisation que les patients alcoolodpendents, mais il est vite apparu logiquede considrer lensemble des addictions


6/21

6/21

Rappel du profil dEI du baclofne dans la spasticit :

Pour mmoire dans le traitement de la spasticit, la frquence des EI trs variable allant de 10% 75%. La nature desEI est bien tablie : sdation/somnolence, faiblesse, vertiges, effets indsirables psychiatriques. Ils apparaissentgnralement au-del de 60 mg/j. Ils sont dintensit modre, rversibles car ils samliorent la diminution deposologie (dans 12 20% des cas voir 63%) ou larrt du traitement (dans 4 11% des cas voire 27%). Ont tidentifies par ailleurs hypotension, bradycardie, occlusion intestinale (Dario, Drug Safety, 2004).

RCP du LIORESAL :4.8 Effets indsirables

Survenant le plus souvent en dbut de traitement (ex: sdation) lors d'une augmentation trop rapide de la posologieou d'utilisation de doses trop leves, ils sont le plus souvent transitoires et peuvent tre attnus ou supprims parune rduction de la posologie. Ils imposent rarement l'arrt du traitement. Ils sont parfois plus svres chez lespersonnes ges, ou ayant des antcdents psychiatriques ou des troubles vasculaires crbraux. Le seuilpileptogne pouvant tre abaiss, des crises peuvent survenir en particulier chez les pileptiques.

Affections du systme nerveuxTrs frquent: sdation, somnolence surtout en dbut de traitement, asthnie.Frquent: dpression respiratoire, confusion, vertiges, cphales, insomnie, tat euphorique, dpression, ataxie,tremblements, hallucinations, scheresse buccale.Rare: paresthsie, dysarthrie, dysgueusie, acouphne, hypotonie musculaire pouvant tre corrige par unediminution de la dose administre en journe et par une augmentation ventuelle de la dose vesprale.Trs rare: hypothermie dose dpendante.Affections oculaires

Frquent: troubles de l'accommodation.Affections cardiaquesRare: bradycardie.Affections vasculairesFrquent: hypotension.Affections gastro-intestinalesTrs frquent: nauses.Frquent: vomissements, constipation, diarrhes.Rare: douleurs abdominales, anorexie.Affections hpatobiliairesRare: fonction hpatique anormale (augmentation des phosphatases alcalines et des transaminases).Affections de la peau et du tissu sous-cutanFrquent: hyperhidrose, ruption cutane.

Affections du rein et des voies urinairesFrquent: aggravation d'une dysurie prexistante.

4.9 SurdosageSignes cliniques d'un surdosage:- troubles de conscience pouvant aller jusqu'au coma,- hypotonie musculaire qui peut durer pendant 72 heures, pouvant atteindre les muscles respiratoires.- d'autres manifestations type de confusion, mentale, hallucinations, vertiges, nauses, vomissements,hypersialorrhe, convulsion, modification de l'EEG (trac de type bouffes suppressives et des ondes triphasiques),bradycardie, hypotension et hypothermie peuvent tre observes.Conduite tenir:- il n'existe pas d'antidote spcifique- arrt immdiat du traitement,-transfert immdiat en milieu hospitalier,

-limination rapide du produit ingr. Les patients comateux ou convulsivants devront tre intubs avant la mise enroute d'une vacuation gastrique. En complment de l'interruption du traitement, une hmodialyse nonprogramme peut tre envisage comme alternative chez les patients prsentant une toxicit svre due aubaclofne. L'hmodialyse facilite l'limination du baclofne, soulage les symptmes cliniques de surdosage etraccourcit le temps de gurison chez ces patients.- traitement symptomatique des dfaillances viscrales- en cas de convulsions, administrer du diazpam IV avec prcaution


7/21

7/21

Matriels et mthode

MatrielLes sources des donnes qui ont t utilises sont :- la li ttrature scientifique- cas franais adresss par le laboratoire Novartis depuis le 1/10/2008- cas franais adresss par le laboratoire Sanofi depuis le 1/1/2011- les cas obtenus aprs interrogation de la base nationale de pharmacovigilance depuis le dbut dutilisation duproduit- chiffres de vente 2011

MthodeSeuls les cas concernant lutilisation du baclofne dans le traitement des addictions ont t retenus. Lorsquelindication ntait pas documente, les cas nont pas t retenus pour lanalyse.Les objectifs taient :

- didentifier de nouveaux signaux lis lutilisation de fortes doses- didentifier un ventuel signal dabus ou de dpendance- didentifier dventuels mcanismes physiopathologiques- didentifier des facteurs de risque de survenue


8/21

8/21

Rsultats

1- Donnes dexposition

Chiffres de vente

Ventes 2011 cp 10 mg

0

5000000

10000000

15000000

20000000

25000000

30000000

T1 T2 T3 T4

Novartis

Sanofi

Le gnrique reprsente environ 57% des ventes de baclofne en niveau du march franais.Les donnes dexposition en France sont certainement sous-estimes puisque certains patients du Sud de la Franceont lhabitude dacheter leurs frais du baclofne sans ordonnance une pharmacie dAndorre qui lenvoie parcolis postal.

Estimation de la dure de traitement :Pas de donnes chez Novartis.Donnes produites par Sanofi : 90 j en 2008, 30 j en 2009, 35 j en 2010. Quelle que soit lindication (spasticit,alcoolisme), on entrevoit des dures de traitement beaucoup plus longues.Compte-tenu de la haute probabilit de switch entre princeps et gnrique, il conviendrait de procder uneestimation globale de la dure de traitement quelle soit la spcialit utilise.

Proportion de lusage hors AMM dans le traitement des addictionsDans la base nationale de pharmacovigilance (qui est pour linstant le seul outil permettant une valuation) onobserve une monte en charge des notifications relatives au traitement des addictions. Les donnes 2011 suggrentque lutilisation du baclofne dans les addictions tendrait devenir majoritaire.

0

5

10

15

20

25

30

35

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

Nb

decas

Addiction

Autres pathologies

- Le traitement de laddiction lalcool reprsente 96%, et le traitement de laddiction au tabac 1% ; lindication estinconnue dans 3%

Doses utilises dans le traitement des addictions

Les doses sont trs htrognes. Olivier Ameisen dans son auto-case-report a atteint la dose de 270 mg/j.Dans ltude ouverte conduite avec De Beaurepaire (Annales Mdico-Psychologiques 168 (2010) 159162), les dosesde baclofne ncessaires ont t trs variables dun patient lautre, allant de 15 mg/jour 300 mg/jour, avec unemoyenne de 145 mg/jour. Environ deux tiers des patients ont eu besoin dune dose suprieure celle autorise de80 mg/j. Dans la srie de Dore (Alcohol Alcohol, 2011), les doses vont de 30 275 mg/j.


9/21

9/21

Il y a un consensus gnral sur la ncessit dune augmentation posologique progressive, mais pas de consensus surla dose maximale, ni sur la niveau et la dure des paliers posologiques.Aucun auteur ne savance sur une dose optimale atteindre. Lide est quil y a probablement une dose seuilpatient-dpendante atteindre pour laquelle le patient observe une extinction du dsir de consommer, qui nestpas toujours leve ou quil nest pas toujours possible datteindre en pratique du fait des EI (les patients seretrouvant avec des doses permettant une moindre consommation mais pas une abstinence, et qui peuvent trecomparables aux doses utilises dans le traitement de la spasticit).

Lanalyse des notifications de pharmacovigilance montre la rpartition suivante : Minimum : 10 mg/j

Maximum jusqu 400 mg/j Mdiane : 120 mg/j Moyenne : 144 mg/j

Doses de cas notifis

0

2

4

6

8

10

12

14

10

15

20

30

50

60

75

80

90

100

120

130

140

150

160

170

180

200

210

220

240

250

280

300

320

340

350

400

Doses en mg/j

N

b

de

cas

Elle reste inconnue dans 10 cas : 4 TS pour lesquelles la dose avant TS nest pas prcise, 2 cas relatifs la sphredermatologique o la dose na pas une importance capitale, 1 cas de sevrage brutal en baclofne, 1 casdhypotension, 1 cas de progression rapide dun cancer rectal et 1 cas de syndrome confusionnel.Bien souvent les patients prouvent la ncessit de diminuer de quelques dizaines de mg aprs avoir atteint la dose

max pour juguler les EI sdatifs qui perturbent la vie quotidienne.

Doses utilises dans le traitement de la spasticitQuelques travaux montrent une bonne tolrance pour de fortes doses :

- Jusqu 300 mg/jour en thrapeutique dans la SEP ou la dystonie chez lenfant (Greene P. Baclofen in thetreatment of dystonia. Clin Neuropharmacol 1992 ;15 : 276-288)

- Des doses > 80 mg chez des patients atteintes de SEP suivis en ambulatoire ne sont pas asscoies desarrts de traitement plus nombreux (Smith CR. High-dose oral baclofen : experience in patients with multiplesclerosis. Neurology 1991 ; 41 : 1829-1831). Ont t observs : troubles de la conscience, crises convulsives,des delirium, HTA, hypotension, bradycardie, tachycardie, myosis, mydriase, hypo ou arflexie.

- Des doses > 200 mg sont prdictives de delirium, coma, convulsions selon la revue de Leung (Baclofenoverdose : defining the spectrum of toxicity. Emerg Med Australas 2006 ; 18 : 77-82.)

Au final, des auteurs utilisant le produit dans le champ des addictions estiment que la toxicit est peu probable en

dessous de 200 mg/j (Roland, Therapie, 2010).

Qui sont les prescripteurs ?Tous les addictologues, les hpatologues et les psychiatres sont des prescripteurs potentiels de baclofne. Mais ilapparait au travers dune tude mene en Rhone Alpes (M. Farges, AL. Haulotte. Caractrisation de la prescriptionet des effets du baclofne dans le traitement des dpendances de type alcool ou autres. Thse soutenue le19/12/2011 la Facult de Pharmacie de Grenoble) que les prescriptions sont concentres autour de quelquespraticiens. Les gnralistes nont pas t sollicits car trop nombreux pour tre interrogs.

- 16.7% des addictologues initient des prescriptions- 6.3 % des psychiatres renouvellent des prescriptions sans en initier- 5.9% des psychiatres initient des prescriptions- 1.2 % des psychiatres renouvellent des prescriptions sans en initier- Aucun hpatologue nest prescripteur

Auto-mdication ?Vu lampleur mdiatique du sujet, i l y a problablement une auto-mdication de la part des patients. Cela reprsente3% des cas notifis.


10/21

10/21

2 -Etudes pidmiologiques

Dans le sevrage

Rfrence Type dtude Population Dose mg/j Dure j EIAddolorato GAm J Med 2002 112:226-229

Etude ouverte 5 30 1 Aucun

Addolorato GAm J Med 2006 119: 276e13-

276e18

Etude randomisesimple aveugle

Vs diazpam 0.75 mg

37Baclofne 18

Diazpam 19

30 10 Aucun

Stallings WJ Okla State Med Assoc 2007;100: 354-360.

Etude rtrospective 17 ? ? ?

Dans le maintien de labstinence

Rfrence Type dtude Population Dosemg/j

Dure j EI

Addolorato GAlcohol Clin Exp Res 2000;24:67-71

Etude pilote 10 30 30 - Sdation, perte dapptit,cphales, difficults deconcentration faisant rduire ladose 15 mg/j au bout de la2me semaineCas nayant pas ncessitdadaptation :- 2 cas de cphales- 1 cas de vertige- 2 cas de nause- 5 cas de sdations- 3 cas de troubles digestifs- 1 cas dhypotension

Flannery BAlcohol Clin Exp Res2004;28:1517-23

Etude ouverte 12 30 90 2 arrts de traitement- pour sdation, confusion,vertige et neurovgtatifs- pour sdation, insomnie,constipation, dpression1 rduction de posologie 15mg/j pour sdation

Avanesyan AHepatology 2010;52:A1641

Rtrospective 14 prsentantune hpatitealcoolique

30 150 enmoyenne

Le baclofne a t bientolr.

Ameisen OAnn Med Psychol 2010;168:159-162

Etude ouverte 13060 patientsexploitables

300 max 90 pour 60patients

80% des patients ont prsentdes EI : somnolence vertiges,insomnie, nause,vomissement, troubles digestifs,troubles sensoriels, cphales,acouphnes.Dpression ? syndromeconfusionnel ?12 arrts prcoces du fait dEI20% des patients nont pas puaugmenter les doses jusquobtenir une efficacit optimale

Gache PAlcool Addictol2010;32:119-124

Etude ouverte 54 3 mg/kg/j 365 33% nont pu atteindre la dosede 3 mg/kg/j15% dinterruption pour causedEI

Rigal LFund Clin Pharmacol 2011 25S1:A346

Etude rtrospective 181 130 enmoyenne

365 pour131patients

85% ont eu des EI transitoires47% somnolence26% insomnie19% troubles digestifs17% troubles sexuels

Addolorato GAlcohol Alcohol 2002;37:504-508

Etude randomisedouble aveugleversus placebo

Baclofene : 20Placebo : 19

30 37 3 sdation , 1 vertige dangroupe baclofne et 1 douleurabdominale dans le groupeplacebo

Addolorato GLancet 2007;370:1915-1922


SujetscirrhotiquesBaclofene : 42Placebo : 42

30 90 Effets dans le bras baclofne 4 cphales1 fatigue1 vertige1 somnolencePas daugmentation par


11/21

11/21

rapport au groupe placebo

Garbutt JCAlcohol Clin Exp Res2010;34:1849-1857


Baclofene : 42Placebo : 42

30 90 Sdation et cphales, sansdiffrence statistiquementsignificativement entre les 2bras3 arrts de baclofne : 1 pourfatigue et troubles de l humeur,1 pour tendinite, 1 pour uneautre cause quun EI

Addolorato GAlcohol Alcohol 2011;46:312-317


Baclofen 30 :14Blacofene 60 :14Placebo : 14

30 ou 60 90 Dans les groupes baclofne :12 cphales7 sdation dont 1 ncessit derduction de la dose de moiti3 vertigesPas de diffrence entre les 2doses ou avec le placebo

Thses Franaises

Rfrence Type dtude Population Dose mg/j Dure j EIBouzidi A.Evaluation du baclofne dansla prise en charge delalcoolodpendence. 2010.

Etude ouverte 25 90 maximum 7 cas depharmacodpendance12 cas daccs maniaques

Alexandre Dubroeucq A.

Alcool et baclofne : tudeprospective sur 132 patientssuivi pendant 1 an enambulatoire. 2011

Etude prospective

ouverte

132 71% des

patientsreoiventdes dosessuprieures lAMM 0

10 82% prsentent des effets

sdatifs en dbut detraitement

Sanglade O.Baclofne, alcool et autrescraving : intrt et limites partir de 13 entretiensqualitatifs. 2011

13 ? Effets indsirables bnins ettransitoires somnolence,agressivit acouphne,dysesthsies, vertiges,cphale, pollakiurie

Etude de scurit

Rfrence Type dtude Population Dose mg/j Dure j EIEvans SMAcute interaction of baclofenin combination with alcohol inheavy social Drinkers. AlcoholClin Exp Res. 2009 33(1):19-30

Essai prospectif endouble aveugle chezdes consommateursexcessifs dalcoolmais nondpendants,recevant unprtraitement parbaclofne avantdingrer de lalcoolou du placebo

18 40, 80 1 Pas de potentialisation deseffets sdatifs de lalcool, maispotentialisation de laltrationde la mmoire immdiate

Au total, les essais cliniques conduits ce jour, concernent de petits effectifs, de relatives faibles doses et une dure

de suivi beaucoup trop courte.


12/21

12/21

3 - Case reports deffets indsirables

Ameisen O. Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcohol dependence usinghigh-dose baclofen : a self-case report of a physician. Alcohol Alcohol 2005 40(2) ; 147-150.Somnolence 270 mg/j qui met fin laugmentation de posologie, et qui fait rduire la dose 120 mg/j

Nasti JJ. Chronic baclofen abuse and withdrawal delirium. Austral New Zeal J Psy 2011 45 : 86-87Agitation, dsorientation 75 mg/j avec aggravation au cours de lhospitalisation et amlioration suite la reprisedu baclofne.

Soufia M. Behavorial desinhibition with baclofen. J Clin Psychopahrmacol 2010 30(6); 759-60.Irritabilit et comportement agressif et dsinhib 60 mg/j. Rintroduction positive.

Dore GM. Clinical experience with baclofen in the management of alcohol-dependent patients with psychiatriccomorbidity. Alcohol Alcohol 2011 46(6):714-720.1 - Douleur dorsale 120 mg/j. Rintroduction positive2 Somnolence, vertiges et incontinence 275 mg/j. Evolution favorable suite la diminution 200-250 mg/j3 Surdosage pendant la 1re semaine prise de 80 mg, la recherche dun effet anxiolytique, en association avecde la venlafaxine, de la buprnorphine et du diazpam: ataxie, vertiges, hypersudation, dsorientation, perte deconnaissance

Saddicha S. Baclofen-induced morbiliform rashes: a case series. J Clin Pharmacol 2011 5(12) : 1733-34.1 A J3 20 mg/j. Rintroduction positive2 A J6 30 mg/j. Evolution favorable suite la diminution 20 mg/j3 - A J8 60 mg/j. Evolution favorable suite la diminution 40 mg/j4 A J3 40 mg/j. Evolution favorable suite la diminution 20 mg/j

Agabio R. Baclofen suppresses alcohol intake and craving for alcohol in a schizophrenic alcohol-dependentpatient : a case report. J Clin Psychopharmacol 2007;27:319-20.Somnolence 75 mg/j.

Macaigne G. Baclofen-induced acute hepatitis in alcohol dependentt patient. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2011;35:420-1Dtail donn dans la partie notification spontane

Demigneux G. Behavorial desinhibtion with baclofen . J Clin Psychopharmacol 2010 ; 30(6) :759-60Dtail donn dans la partie notification spontane


13/21

13/21

4 - Notification spontane

Linterrogation de la base nationale le 22/2/2012 rapporte 454 cas au total avec le baclofne depuis le dbut de sacommercialisation, dont 55 cas dutilisation dans le traitement des addictions.Au cours de lanne 2011, Sanofi a recueilli 11 cas pour le Baclofne Winthrop, et Novartis a recueilli 34 pour leLiorsal dans le traitement des addictions. Soit 100 cas au total, aprs ddoublonnage.

Effets sdatifs (n=17)

AN010081 : somnolence et fausse routes rptition 20 mg/j en association avec Stilnox, Tranxne,

Tgretol

GR20080769 : automdication jusqu 240 mg/j dose pour laquelle sont observs une somnolence, unesensation dtre stone avec vertiges, impossibilit de conduite et de travail, nause et prise de poids.Diminution 120 mg/j.

GR20090668 : trouble de la conscience(Glasgow 10) suite 2 prises de 10 mg.

GR20120057 : Sous Baclofne 180 mg/j au long cours et sous Stilnox. Retrouv allong par terre sur le trottoirau pied de son immeuble. Chute probable. En arrt cardio-respiratoire et hypothermie l'arrive despompiers. Hemothorax traumatique. Dcs le jour mme.

LL20100478 : majoration de la sdation et de la dpression respiratoire chez un patient trait depuis 3

semaines prsentant un DT alcoolique. A larrt du baclofne, apparition dune agressivit signant uneaggravation du DT, ncessitant laugmentation des BZD. Sdation dans le cadre du DT ?

LL20110694 : sdation, troubles visuels, et troubles de la concentration lorsque la prise groupe le soir des 60mg initialement rpartis sur la journe. Amlioration suite la rpartition des prises sur la journe.

LY20110555 : somnolence J2 90 mg/j (prescription de 90 mg/j ds J1)

PA20110055 : patient trait 80 mg/j au long cours retrouv comateux dans la rue. EEG lent sans anomaliepileptique. Traitement associ : Urbanyl, Seresta, Risperdal, Gardenal, Lyrica. Evolution favorable.Surdosage en baclofne ?

TO20112112 : somnolence partir de 120 mg/j. IM avec autres psychotropes

2011SA069180 : somnolence 150 mg/j

2011FR50603 : somnolence 50 mg/ j associ une poursuite de la consommation alcoolique

2011FR20978 : somnolence et sensation brieuse 160 mg/j

Les effets sdatifs largement prvisibles sont observs, pour des doses trs larges de 20 170 mg/j avec unemdiane 90-100 mg/j. Il peut y avoir des effets ds les 1ers jours du traitement pour de faibles doses, mais pour cescas on ignore sil y avait une perturbation de la fonction rnale.La prise de psychotropes majore vraisemblablement les symptmes, la poursuite de la consommation alcooliquegalement.On note enfin des 2 cas derreurs mdicamenteuses grossires :

- sur la dose initiale (90 mg J1)-

la rpartition journalire des prises (groupe le soir) qui peut sexpliquer car la soire est une priodenettement risque de rechute. Certains patients peuvent prouver le besoin de prendre des extra-doses,aboutissant unsurdosage.

Pour linstant les accidents semblent se limiter 1 seul cas (dfenestration). Il ny a pas de signal relatif la conduiteautomobile.

Ces effets indsirables sdatifs peuvent tre accompagns dautres syndromes +/- varis :

Syndrome des jambes sans repos (n=4)

GR2011038 : somnolence associe des troubles neurovgtatifs (diarrhe, hypotension, bouche sche) etun syndrome des jambes sans repos 170 mg/j. Rduction 160 mg/j

GR20111040 : asthnie associe des troubles neurovgtatifs (constipation, bouche sche) et unsyndrome des jambes sans repos 80 mg/j. amlioration presque compltes des signes 20mg/j.

GR20111041 : somnolence associes des troubles neurovgtatifs (diarrhe, hyperhidrose) et un syndromedes jambes sans repos 140 mg/j, ncessitant une diminution 120 mg/j


14/21

14/21

GR1200387 : somnolence 100 mg/j, avec dysesthsies digitales et dentaire, dysurie

Syndrome extrapyramidal (n=1)

LY20110555 : somnolence associe une confusion et des troubles extrapyramidaux J2 90 mg/j(prescription de 90 mg/j ds J1)

Insomnie (n=1):

GR120387 (n local) : la patiente dcrit une sdation et une insomnie. Pas dargument pour un syndrome de

sevrage, confusionnel ou psychotique. Pas dautres signes paradoxaux. Anxiolyse inefficace sousbaclofne ?

Syndrome confusionnel (n=6)

LY20110642 : ralentissement psychomoteur, confusion, hallucination, comportement inadapt avec oublischez un patient trait depuis au moins 6 mois 80 mg/j prsentant une atrophie corticale bi paritale. Lepatient a t diagnostiqu comme souffrant de la maladie dAlzheimer, et le diagnostic infirm par leneuropsychologue qui a objectiv un trouble mnsique antrograde hippocampique associ une possibleatteinte de la mmoire smantique, associ un syndrome anxiodpressif et une consommationalcoolique persistante (DT exclu).

PA20110080 : confusion associe un syndrome crbelleux sous baclofne 300 mg/j, persistant 4 j aprslarrt. Sevrage exclu.

TO20112020 : confusion chez un patient ayant des antcdents de troubles schizoaffectifs sous baclofne 90mg/j au long associ a Depamide, Epitomax, Sitlnox et Seresta, qui a rgress en 24h suite larrt de tousles psychotropes, baclofne y compris.

2011SA061882 : confusion paranode, avec amnsie et vertiges au bout de 7-8 mois de traitement 50 mg/jdans un contexte de rechute alcoolique rcente

2011FR91269 : confusion, suspicion dinteraction avec diazpam

2009FR17196 : confusion et manie chez une patiente traite 100 mg/j qui augment brutalement lesposologies delle-mme 300 mg/j. arrt du baclofne, et mise sous thymorgulateur

Troubles mnsiques (n=2)

LY20110642 : oublis (voir plus haut)

2011SA061882 : amnsie aprs syndrome confusionnel (voir plus haut)

Dsinhibition euphorie (n=1)

2011SA026685 = publication de Demigneux G. Behavorial desinhibtion with baclofen . J ClinPsychopharmacol 2010 ; 30(6) :759-60. Survenue J7 et 60 mg/j dune irritabilit, dune agressivit verbale etphysique (sans signe confusionnel, ni trouble de la vigilance, ni myoclonie) peu vocatrice dun deliriumtremens), avec rsolution complte larrt du baclofne et rintroduction positive (dsinhibition, euphorie)

Troubles psychotiques (n=4)

LL20110691 : hallucinations paranodes 3 jours aprs le dbut du traitement avec en parallle augmentationde la consommation alcoolique. Rgression malgr la poursuite du traitement et laugmentation deposologie 30 mg/j.

2011FR20380 : dlire hallucinatoire 50 mg, 1 mois aprs lintroduction. Chronologie de lalcool inconnue.

PA12-C003 : Episode maniaque 240 mg/j dans le cadre dun essai clinique pour le traitement duneaddiction la cocane. Poursuite de la consommation de cocane inconnue.

PA12-C004 : hallucinations zoopsiques 120 mg/l J18. Delirium tremens cart, la patiente ayant poursuivisa consommation dalcool.

Troubles dpressifs (n=1)


15/21

15/21

PA20090077 : Apparition dun syndrome dpressif avec ides suicidaire, 11 j aprs le dbut du traitement posologie inconnue, chez un patient ayant des antcdents dpisode dpressif ladolescence. Netteamlioration en 3 j larrt. Il

Il ya des arguments pour penser que le baclofne est dpressogne car des antagoniste GABA-B sont pr-sentiscomme antidpresseurs. Mais par ses effets anticraving et anxiolytique il semble amliorer gnralement lhumeurdes patients qui dclarent reprendre espoir . La tendance finale devra tre value plus finement.

Abaissement du seuil pileptogne en cours de traitement (n=5)

NT20090416 : crise de type petit mal chez un patient sans antcdent convulsif trait au long cours 200mg/j. Arrt du baclofne sans problme

NY20110807 : Crise convulsive 1 mois suite laugmentation de posologie de 100 120 mg/ chez un patientaux antcdents dpilepsie squellaire suite un hmangiopricytome. Diminution de la posologie 60mg/j.

PB20111026 : convulsion avec coma post-critique chez une patient dans un contexte de traitement dequelques jours par baclofne 0.5 cp/j ou 0.5x3/j, arrt la veille. Traitement associ : Defanyl, Seroplex etTeralithe. Pas de notion de prise dalcool ou darrt de lalcool. Sevrage en baclofne peu probable cartraitement trop court. Interaction pharmacodynamique par abaissement du seuil pileptogne ?

PO20100486 : 3 crise comitiales 120 mg/j 2 mois aprs lintroduction du baclofne

TO20090909 : crise comitiale une dose inconnue, chez un patient aux antcdents de comitialitconstate par la famille, en association avec une prise lalcool massive les jours prcdents.

Dans 2 cas il ny a aucun facteur de risque, et dans 3 cas il y a des antcdents dpilepsie ou des traitements quiabaissent le seuil. On ne peut distinguer aucune priode ou dose risque.Dans le traitement de lalcoolisme, on peut sattendre une augmentation du risque car linitiation du traitementpar baclofne se fait en mme temps que larrt progressif de lalcool ou peu aprs larrt de lalcool. A ce stade,une amlioration de la qualit des notifications en ce qui concerne lobservance et la chronologie darrt de laconsommation dalcool apparait ncessaire, afin dessayer dans le futur de proposer une conduite tenir sur lesmodalits denchainement entre le sevrage alcoolique et la mise en route du traitement par baclofne, qui, cejour, ne sont pas consensuelles. Dore (Alcohol Alcohol, 2011) instaure le baclofne 3 jours ou plus aprs le sevragealcoolique.

Sur un plan pharmacologique, cet effet, bien que connu puisquinscrit dans le RCP, apparait paradoxal dans lamesure o le dficit en rcepteur GABA est associ chez lAnimal lpilepsie, et o le baclofne est parfoispropos comme traitement.En pratique clinique, chez les patients traits pour spasticit on observe au travers de plusieurs tudes que les effetsdu baclofne sont contradictoires : amlioration de lpilepsie sous-jacente, pas deffet, apparition dpilepsie denovo (Bonaqura, Pediatr Neurol, 2005) (Schuele, Neurology, 2005) avec des tracs EEG trs varis (Kumar, J ClinNeurosci 2010) ou convulsions de sevrage (Smith, Drug Safety 2012).A faible dose le baclofne est plutt antipileptique. Mais son effet net dpend vraisemblablement dans les diversesaires crbrales de son effet relatif sur les neurones inhibiteurs et excitateurs dans chaque aire crbrale (Kumar, JClin Neurosci 2010).On peut envisager que dautres neuromdiateurs interviennent : la piste srotoninergique est notamment voquedans les sevrages avec le baclofne intrathcal et la cyproheptadine est propose en traitement (Meythaler JM,Arch Phys Med Rehabil, 2003).

Syndrome de sevrage (n=1)

LL20110369 : sevrage alcoolique symptomatique tremblements et vomissements empchant la poursuite debaclofne pris depuis 8 mois : confusion, agitation, agressivit, hallucination, hyperthermie, dshydratation.Sevrage alcool + baclofne. Amlioration la reprise du baclofne

Le baclofne arrt brutalement distance de tout sevrage alcoolique peut entrainer des syndromes de sevrage,dont la prsentation clinique est similaire au DT ou au sevrage en BZD. Le traitement repose sur une radministrationdu baclofne. La survenue dun syndrome de sevrage au baclofne est peu probable avant plusieurs mois detraitement (Leo, Psychosomatics, 2005) (Terrence, Arch Neurol, 1981) et nest pas dose-dpendant cest -dire quilpeut survenir aprs larrt de doses faibles (se rapprochant en cela du profil des BZD). Le sevrage au baclofne peuttre confondu avec un sevrage en alcool, do limportance, l aussi, de bien connaitre la chronologie de pris delalcool. Pour mmoire les signes du sevrage alcoolique apparaissent dans les 6 24 h aprs la dernire prise

dalcool et sont : HTA, tachycardie, tremblements, hyperreflexie, irritabilit, anxit dpression, convulsions, coma,avec possibilit darrt cardiaque et de dcs dans 5 10%.

Abus/dpendance (n=1)


16/21

16/21

LY20110640 : patient qui a entam une automdication 40-50mg/j qui a prouv la sensation de ne pluspouvoir sen passer et qui a augment les doses plus de 200 mg/j plusieurs reprises. Au dcours de ladernire de ses 3 TS, a expriment un effet trou noir avec prise automatique de mdicaments (voir TS plusloin).

Laugmentation volontaire des doses par rapport la dose prescrite est le fait de patients qui observent uneanxiolyse , mais on na pas dinformation sur le motif dans ce cas. Il ny a pas de recherche dun effet flash oudfonce, en particulier chez des patients polydpendants (qui sont plus enclins consommer de nouveauxpsychotropes), ce jour.

Vertiges/ tourdissements (n=5) :

GR20080769 : vertiges trs importants 240 mg/j faisant rduire 120 mg /jGR20111038 : vertige 170 mg/j faisant rduire 160 mg/jGR20111040 : vertige 80 mg/j faisant rduire 20 mg/jGR20111041 : vertige 140 mg/j faisant rduire 120 mg/j2011SA064717 : tourdissement 140 mg/j malgr une augmentation posologique progressive2011FR50603 /

Cphales (n=2):

LY20090592 : apparition de cphales avec sensation dexorbitation des yeux le lendemain delaugmentation 15 mg/j. Disparition aprs rduction 10 mg/jPA12-C004 : cphale en tau 120 mg/j J18. Delirium tremens exclu car la patiente a poursuivi saconsommation dalcool.

Encphalopathie hpatique (n=1):

MP20090700 : encphalopathie chez un patient cirrhotique trait par Baclofne 90 mg/j et par Aldactonedont la posologie a t augmente rcemment.

Troubles cardiovasculaires (n=4)

BR20110462 : infarctus du myocarde 10 jours aprs le dbut du traitement 40 mg/j, prcd dunsyndrome de menace ds J3 15 mg/j, chez un patient fumeur et hypertendu. Chronologie darrt delalcool inconnue. Pas de signes de DT. Hyperadrnergie lie un sevrage alcoolique ?

CN20110029 : majoration 160 mg/j dune hypotension sous traitement antihypertenseur avec pourconsquence une pousse dinsuffisance rnale

NC20090597 : dcs par et arrt respiratoire et asystolies multiples suite une TS avec du baclofne 50 mgassoci des BZD, et du mprobamate. La responsabilit du baclofne, dont la posologie tait faible,semble marginale au regard de celle du mprobamate.

TS050374 : majoration dune hypotension orthostatique chez un patient (ayant des antcdents de malaiseavec hypotension et sous heptaminol). Baclofene pris en association avec acprometazine, paroxtine ergabapentine.

Ces troubles sont explicables par le fait que les rcepteur GABA-B sont prsents au niveau des centres de rgulation

du systme nerveux autonome du tronc crbral (De-Pei L. Role of GABAB receptors in autonomic control ofsystemic blood pressure. Rec Adv Pharmacol 2010). Les hypotensions peuvent tre considres comme un signedimprgnation.

Le sevrage alcoolique peut induire des changements brutaux de la pression artrielle et de la frquence cardiaque.Lors du sevrage alcoolique, les canaux ioniques s'ouvrent brutalement sous l'effet de certains neurotransmetteursdont l'aspartate ce qui induit une dpolarisation neuronale et donc une excitation neuronale. Le systme nerveuxcrbral adrnergique est ainsi activ entranant une augmentation des taux de catcholamines et de cortisol.Ainsi, lors du sevrage alcoolique il y a une augmentation transitoire de la pression artrielle qui doit tre prise encharge chez les patients initialement hypertendus afin d'instaurer un traitement provisoire (Leuenberger V. RevueMdicale Suisse 2006 n78). Il peut tre difficile de diffrencier le rle du baclofne de celui du sevrage alcoolique.

Troubles musculaires (n=4)

BX20111124 : crampes lors de laugmentation de posologie de 30 60 mg/j. Rgression larrtTO20100812 : myalgies 45 mg/j. Evolution favorable suite larrt2011FR50603 : contractions musculaires douloureuses des doigts et du dose 50 mg/j, dans le mois aprs ledbut du traitement


17/21

17/21

PA12-C004 : contraction des massters 120 mg/l J18. Delirium tremens exclu car la patiente a poursuivisa consommation dalcool.

Cet effet est paradoxal et difficilement explicable sur le plan physiopathologique en ltat.

Troubles sexuels (n=2)

PC20100465: anjaculation associe une majoration dune dysurie prexistante (globe vsical)

LL20111136 : troubles de lrection 60 mg/j

Ces troubles sexpliquent par la prsence de rcepteurs prsynaptiques GABA-B sur les voies rflexes au niveau de lamoelle pinire sacre (Saval, Spinal Cord Med. 2008; 31(1): 103105)

Troubles urinaires (n=4)

GR1200387 : difficults pour uriner chez une femme

LL20111136 : 2 pisodes dnursie 75 mg/j. Diminution de posologie 60 mg/j.

PC20100465 : majoration dune dysurie prexistante complique dun globe vsical associe uneanjaculation

TO20111146 : pollakiurie associe des oedmes des membres infrieurs 120 mg/j (IR, pousse dIC ?)

Ces troubles peuvent sexpliquer par la prsence de rcepteurs GABA-B au niveau du sphincter vsical. Le casdnursie apparait donc comme paradoxal, et semble plus li un relachement musculaire.

Troubles digestifs (n=6)

GR20080769 : vertiges trs importants 240 mg/j faisant rduire 120 mg /jGR20111038 : diarrhe 170 mg/j faisant rduire 160 mg/jGR20111040 : constipation 80 mg/j faisant rduire 20 mg/jGR20111041 : diarrhe 140 mg/j faisant rduire 120 mg/PA12-C004 : nauses 120 mg/l J18. Delirium tremens exclu car la patiente a poursuivi sa consommationdalcool.2011FR110596 : vomissement et douleur abdominale 30 mg/j

Troubles hpatiques (n=5)

AN20110443 : cytolyse 15 jours aprs lintroduction du traitement associe des oedmes des membresinfrieurs dont lorigine cardiaque ou rnale a t exclue. Evolution inconnue larrt du baclofne.

CN20100183 : intoxication au paractamol avec implication peu probable du baclofne.

NY20100722 : atteinte cytolytique et cholestatique avec pancratite. Limagerie objective un dmemodr et un petit kyste de la paroi vsiculaire et il y a un contexte dalcoolisations aigues, rendantlimplication du baclofne si peu probable quil a t poursuivi.

PC20080262 = 2010FR61602 = 2011SA042021 = publication de Macaigne G. Baclofen-induced acutehepatitis in alcohol-dependent patient. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology (2011) 35,420421: introduction de Lioresal (chez une patiente atteinte dune hpatique alcoolique en voie degurison), suivie 7 jours aprs dune nette rascension de la cytolyse, avec normalisation complte 18 joursaprs larrt du baclofne.

TS0200495 : Elvation des phosphatases alcalines dans un contexte daltration de ltat gnral. Le patientdcde environ 1 mois aprs larrt de lensemble du traitement.

A ce jour, les cas dclars sont douteux et ne font pas envisager une toxicit hpatique particulire du baclofne,chez des patients fort risque dhpatopathie. Mais la surveillance doit tre poursuivie.

Troubles cutans (n=4)

BR8600009 : eczma chez un patient ayant des antcdents de dermite de contactCF20110736 alopcie 60mg /j au bout d1 mois de ttt environ (ttt par betabloquant chronique)NT20110116 : Urticaire 3 jours aprs le dbut du baclofne. Rgression larrt en quelques jours.NY20090289 : ruption rythmato-squameuse 1 mois aprs lintroductionNY20110445 : purpura vasculaire J5 (tt par fursomide)


18/21

18/21

La varit des prsentations cliniques qui ne sont globalement pas vocatrices dune origine mdicamenteuse et lesfacteurs confondants ne font pas envisager le baclofne comme un allergne ou un toxique cutan.

Troubles hmatologiques (n=1)CF20080156 : leucopnie, thrombopnie en association avec des trs nombreux autres mdicamentsdavantage suspects. Evolution inconnue larrt le patient tant dcd secondairement.

Cancer (n=1)PC20090041 : Progression inhabituellement rapide dun adnocarcinome rectal

Usage hors AMM (n=31)Il existe naturellement des signalements de msusage, sans effet indsirable associ : 31 au total. I ls manentpresquexclusivement des laboratoires qui sont interrogs sur la validit de la pratique par des pharmaciens surprispar les posologies sur les ordonnances. On ne peut bien videment dire ce stade que 31% des patients sousbaclofne haute dose nont pas dEI.Dans cette population la dose moyenne est de 216 mg/j et la dose mdiane de 205 mg/j/ (minimale 120 ; maximale400).

Estimation dune dose seuil pour laquelle le rapport bnfice / risque deviendrait inacceptableLanalyse des cas ne laisse pas prsager dune dose seuil : des patients prsentent des EI des doses infrieures 80mg/j et dautres sont indemnes de tout EI 400.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

10 30 50 70 90 110

130

150

170

190

210

230

250

270

290

310

330

350

370

390

EI non dose dpendant

EI dose-dpendant

Pas d'effet

Seul un essai clinique permettant un libre choix de la dose maximale et conduit sur des effectifs suffisammentimportant pour voir un nombre de patients important pour chaque dose, permettrait de rpondre la question.

Intoxication volontaire (n=7)Le baclofne a t utilis dans les tentatives dautolyse dans cette population haut risque de suicidalit que sontdes alcoolo-dpendants.

BS20110144 : Ingestion de 400 600 mg par un patient ayant des antcdents de plusieurs TS. Retrouv entat de mal pileptique. Evolution favorable.

CN20090597 : Ingestion de 50 mg, par un patient ayant des antcdents de syndrome dpressif et de

plusieurs TS, en association avec Equanil. Dcs suite de multiples arrts cardiorespiratoires et chec de laranimation.

LY20110640 : 3 TS quelques mois dintervalle- Ingestion de 400 mg par un patient ayant des antcdents de syndrome dpressif mais sans TS pralable,en association avec Zoloft, Malarone, amoxicilline, Spifen, Aotal et alcool (2 g/l) lentre. Cytolysehpatique, pneumopathie dinhalation- Ingestion dune dose inconnue avec BZD et Aotal. Pneumopathie dinhalation, TVP + EP- Ingestion dune dose inconnue avec BZD, Seroplex, Prviscan, paractamol et alcool 3 g/l. Dcrit un trounoir avec une prise mcanique de comprimes. Coma + cytolyse. Evolution favorable. Le geste est critiqu etle patient demande stopper le baclofne.

LY20110641 : Raptus suicidaire soudain chez un patient aux antcdents de dpression trait depuis unedizaine de jours par baclofne (mais na pas pris de baclofne pour sa TS). Dcrit une prise mcanique decomprims.


19/21

19/21

PB20100501 : Ingestion de 220 mg, par un patient ayant de syndrome dpressif, en association aveczolpidem, IRS, Neuleptil. Coma +myosis+ rhabdomyolyse compressive complique de ncrose tubulaireaigu + syndrome confusionnel.

ST20110386 : Ingestion de 600 mg chez un patient pileptique en association avec une quantit importantedalcool. Coma glasgow 3, rveil avec syndrome confusionnel.

ST20110435 : Ingestion dune dose inconnue chez un patient ayant de antcdents de TS, en associationavec du diazpam. Somnolence, dmarche titubante, bradycardie, puis coma profond avec rveil agitLes doses utilises pour les TS sont sensiblement plus leves que celles du traitement.

A ce stade, les signes dintoxication sont conformes ce qui a dj t observ savoir : une profonde dpressiondu systme nerveux central avec coma, dpression respiratoire, pneumopathie dinhalation, bradycardie, troublesde lECG (dont troubles de la conduction), convulsions. Ce qui apparait nouveau (2 cas), est lapparition de raptussuicidaire qui interviendrait dans une sorte de syndrome damnsie avec automatisme quon voit avec les BZD . Auvu du trs faible nombre de cas de dpression dclars, on ne retient pas pour linstant lhypothse duneaggravation dun syndrome dpressif sous-jacent par le baclofne. On doit continuer surveiller le rle dubaclofne de ce point de vue.

Diffrence de profil entre princeps et gnriqueLe Baclofne Winthrop nest pas un auto-gnrique (la nature des excipients est diffrente). Il ny a aucunsignalement de problme de bioquivalence avec le gnrique, et il devrait logiquement ne pas y en avoir car lebaclofne nest pas un mdicament marge thrapeutique troite.A noter une disproportionalit des signalements au cours de lanne 2011 (16 cas pour le Baclofne Winthrop, 26 cas

pour le Liorsal et 15 cas sans nom de spcialit) alors que le gnrique est davantage vendu.

Grossesses (n=2)

2011FR104807 : grossesse dbute sous Baclofne ( 30 mg/j depuis 1 an) chez une femme de 38 ans traitepar aripiprazole, escitalopram et prazpam. La grossesse est en cours. A noter que la femme a pu stopperlalcool avec le baclofne

TO20112048 : grossesse dbute sous Baclofne ( 100 mg/j puis diminution progressive 20 mg depuis lediagnostic de grossesse) chez une femme de 39 ans. La grossesse est en cours, le foetus prsente une retardde croissance (fmur infrieur au 3me percentile). A noter que la femme a eu 3 pisodes dalcoolisationmalgr le baclofne.

Compte-tenu du risque de syndrome dalcoolisme foetal, et labsence de signal malformatif ce jour avec lebaclofne, le traitement peut tre poursuivi avec une surveillance. Pour mmoire, lusage pendant le 1er trimestreest dconseill dans le RCP.

Consquences des effets indsirables sur la poursuite du traitementLanalyse des cas rapports montre que dans :37 % le traitement est arrt dfinitivement11 % la posologie est diminue7 % le traitement est maintenu posologie identique4 % il y a eu dcs10% poursuite ou arrt du traitement inconnus

1/4 des patients stoppent leur traitement du fait des EI (Collectif de mdecins, Le Monde 4/2/2012).

Estimation du taux de notificationSi on considre :

- quil y a entre 20000 et 50000 patients traits- que 80-85% dentre eux prsentent des EI (voir les frquences obtenues dans les tudes)- et seulement 69 cas dclars (aprs exclusion des 31 cas sans EI)

le taux de notification se situe entre 0.14 et 0.35%, ce qui est trs faible au regard des chiffres communment admis(5 10%).


20/21

20/21

Discussion

En somme le baclofne a un profil deffet indsirable typique des GABAergiques (sdation, confusionsyndrome de sevrage) y compris pour les EI plus rares comme : dsinhibition, troubles mnsiques, syndrome desevrage, effet paradoxaux ou abus . Nanmoins il sen distingue par :

- le risque convulsif en cours de traitement (et pas en sevrage). La faiblesse des effectifs des tudespidmiologiques dans le sevrage alccolique fait quil est impossible de se prononcer sur unequelconque aggravation du risque de convulsion lorsque le baclofne est utilis en phase de sevragealcoolique. Cela survient majoritairement chez les patients aux antcdents dpilepsie, mais celapeut nanmoins survenir de manire imprvisible chez le sujet normal.

- Le syndrome des jambes sans repos constitue un vritable signal (4 cas). Le mcanismephysiopathologique passe possiblement par des effets dpresseurs respiratoires et/ou une relaxationdu carrefour oropharyng et/ou une down-rgulation dopaminergique. Malgr cet effet indsirable,les patients dcrivent une amlioration de la qualit globale de leur sommeil en cours de traitement.- les troubles musculaires paradoxaux- la dangrosit du fait de laccumulation en cas dinsuffisance rnale (El-Husseini, Am J Nephrol,2011)- les troubles cardiovasculaires- les troubles urinaires

Les problmes suivants commencent apparaitre et demandent une confirmation ultrieure:- aggravation de syndromes extrapyramidaux. Cela peut sexpliquer par une diminution de la libration

de dopamine au niveau nigro-stri. On entrevoit que cela pourrait surtout tre le cas chez les patients

traits paralllement par neuroleptiques, et dans une moindre mesure chez les parkinsoniens connusou non encore diagnostiqus- prcipitation dpisode dencphalopathie hpatique . On peut envisager que le baclofne agisse

comme les agonistes endognes GABA-A par perte de sa slectivit GABA-B.- abus: le signal ne vient pas de la notification spontane, mais des case reports et des essais cliniques- dsinhibition/euphorie- Lobservance du traitement semble bonne, un seul cas de sevrage est dplorer.

Le risque hpatique demande tre confirm.

La pharmacologie du baclofne fait prvoir des effets indsirables qui pour linstant nont pas t rapports :- syndrome amotivationnel (par down rgulation dopaminergique)- hmorragies digestives gastriques et/ou duodnales (par stimulation de la scrtion acide)- syndrome srotoninergique dans le cadre du sevrage- abus des fins dopantes (comme le GHB via la scrtion de GH)

mais dont il convient de continuer surveiller lapparition.

Les moyens de prvention des complicationssont assez vidents :- valuation de la fonction rnale avant mise le dbut du traitement- augmentation progressive plus progressive des doses chez les pileptiques et les insuffisants rnaux,

mais la conduite tenir prcise fait dfaut pour linstant- encadrement mdical rapproch pendant la phase de monte posologique : 1 visite par semaine ou

toutes les 2 semaines (selon le potentiel de drapage du patient ou lexistence dun terrain risque)- nautoriser les extra-doses le soir ou vise anxiolytique que chez des patients dont laptitude grer

le traitement a t value- traitement en parallle les facteurs prdisposant au risque de rechute pour viter les interactions

baclofne-alcool

- dconseiller un arrt brutal du traitement- prescription pluridisciplinaire dans une unit de concertation calque sur le modle lillois (CAMTEA,Rolland, Thrapie, 2010)


21/21

Conclusion

La sous-notification est trs importante (moins de 0.5% des cas sont dclars) ce qui est un frein la bonneconnaissance du profil de scurit du baclofne dans le traitement des addictions.Pour linstant, les effets indsirables observs du baclofne ne remettent pas en question la poursuite de sonutilisation hors AMM.Une poursuite de la surveillance est ncessaire en ce qui concerne de nombreux effets :

- troubles neurologiques : convulsions, syndrome des jambes sans repos, dclenchementdencphalopathie hpatique, troubles extrapyramidaux

- troubles cardiovasculaires- accumulation en cas dinsuffisance rnale- troubles cardiovasculaires- troubles hpatiques- abus, pharmacodpendance, recherche deffet plaisant.- syndrome amotivationnel- hmorragies digestives- syndrome de sevrage srotoninergique- interaction alcool-baclofne chez les patients non-abstinents- dcs qui slvent 4% des notifications

La sous-notification est probablement le fait dune culpabilisation des prescripteurs amens prescrire hors-AMM. La nouvelle loi relative au renforcement de la scurit sanitaire prvoit un signalement systmatique detous les EI dans le cadre de lutilisation hors AMM, mais sa prise en compte effective risque dtre longue. Cetcueil la bonne valuation du risque pourrait tre en partie lev par la cration dun registre national.

En attendant, lAFSSAPS devrait promouvoir la prescription rationalise par des units de concertationpluridisciplinaire, auprs des socits savantes, addictologie, alcoologie, mais aussi auprs dventuelsgnralistes prescripteurs forms laddictologie.

copie de 2012-03-00 suivi-pharmacovigilance-baclofene-effets indesirables en traitement addictions...

Documents