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ROME (CC BY-NC-ND 2.0)

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 FACULTE DE PHARMACIE

INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

2014 THESE n°24

T H E S E

pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

présentée et soutenue publiquement le 20 Février 2014

par

Mlle ROME Pauline

Née le 16 Avril 1987

Au Puy-en-Velay (43)

*****

LES PRODUITS SOLAIRES A L’OFFICINE REVUE DE LA LITTERATURE

*****

JURY

Mme BOLZINGER Marie-Alexandrine, Maître de Conférences

M. CATALA Olivier, Docteur en Pharmacie

Mme BARJHOUX Victoire, Docteur en Pharmacie


3

Président de l’Université M. François-Noël GILLY Vice-Président du Conseil d’Administration M. Hamda BEN HADID Vice-Président du Conseil Scientifique M. Germain GILLET Vice-Président du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire M. Philippe LALLE

Composantes de l’Université Claude Bernard Lyon 1

SANTE UFR de Médecine Lyon Est Directeur : M. Jérôme ETIENNE UFR de Médecine Lyon Sud Charles Mérieux Directeur : Mme Carole BURILLON Institut des Sciences Pharmaceutiques et Directrice : Mme Christine VINCIGUERRA Biologique UFR d'Odontologie Directeur : M. Denis BOURGEOIS Institut des Techniques de Réadaptation Directeur : M. Yves MATILLON Département de formation et centre de recherche en Biologie Humaine Directeur : M. Pierre FARGE

SCIENCES ET TECHNOLOGIES Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. Fabien DE MARCHI UFR de Sciences et Techniques des Directeur : M. Claude COLLIGNON Activités Physiques et Sportives (STAPS) Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon Directeur : M. Pascal FOURNIER (ex ISTIL) I.U.T. LYON 1 Directeur : M. Christophe VITON Institut des Sciences Financières et Directrice : Mme Véronique MAUME- d'Assurance (ISFA) DESCHAMPS I.U.F.M. Directeur : M. Alain MOUGINOTTE

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1 ISPB - Faculté de Pharmacie Lyon

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Madame S. SENTIS, Monsieur M. TOD


4

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LISTE DES DEPARTEMENTS PEDAGOGIQUES DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE GALENIQUE CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE Monsieur Jean-François SABOT (Pr) Monsieur Alain BANNIER (MCU) Monsieur Philippe BERNARD (MCU) Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU) Monsieur Raphaël TERREUX (MCU – HDR) Monsieur Pierre TOULHOAT (PAST) PHARMACIE GALENIQUE - COSMETOLOGIE Madame Stéphanie BRIANCON (Pr) Madame Françoise FALSON (Pr) Monsieur Hatem FESSI (Pr) Madame Joëlle BARDON (MCU - HDR) Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (MCU - HDR) Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU) Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU) Madame Plawen KIRILOV (MCU) Monsieur Fabrice PIROT (MCU - PH - HDR) Monsieur Patrice SEBERT (MCU - HDR) BIOPHYSIQUE Monsieur Richard COHEN (PU – PH) Madame Laurence HEINRICH (MCU) Monsieur David KRYZA (MCU – PH) Madame Sophie LANCELOT (MCU - PH) Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (MCU) DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE DROIT DE LA SANTE Monsieur François LOCHER (PU – PH) Madame Valérie SIRANYAN (MCU) ECONOMIE DE LA SANTE Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU) Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU) Madame Carole SIANI (MCU – HDR) INFORMATION ET DOCUMENTATION Monsieur Pascal BADOR (MCU - HDR) HYGIENE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT Madame Joëlle GOUDABLE (PU – PH)

PH)


5

DISPOSITIFS MEDICAUX Monsieur Gilles AULAGNER (PU – PH) Monsieur Daniel HARTMANN (Pr) QUALITOLOGIE – MANAGEMENT DE LA QUALITE Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU) Monsieur François COMET (MCU) Monsieur Vincent GROS (MCU PAST) Madame Pascale PREYNAT (MCU PAST) MATHEMATIQUES – STATISTIQUES Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU) Madame Marie-Aimée DRONNE (MCU) Madame Marie-Paule PAULTRE (MCU - HDR) DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT CHIMIE ORGANIQUE Monsieur Pascal NEBOIS (Pr) Madame Nadia WALCHSHOFER (Pr) Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU - HDR) Madame Christelle MARMINON (MCU) Madame Sylvie RADIX (MCU - HDR) Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU) CHIMIE THERAPEUTIQUE Monsieur Roland BARRET (Pr) Monsieur Marc LEBORGNE (Pr) Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU - HDR) Monsieur Thierry LOMBERGET (MCU - HDR) Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU) BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE Madame Marie-Geneviève DIJOUX-FRANCA (Pr) Madame Anne-Emmanuelle DE BETTIGNIES (MCU) Madame Isabelle KERZAON (MCU) Monsieur Serge MICHALET (MCU) PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU MEDICAMENT Madame Roselyne BOULIEU (PU – PH) Madame Magali BOLON-LARGER (MCU - PH) Madame Céline PRUNET-SPANO (MCU) Madame Catherine RIOUFOL (MCU) DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET TOXICOLOGIE TOXICOLOGIE Monsieur Jérôme GUITTON (PU – PH) Monsieur Bruno FOUILLET (MCU) Madame Léa PAYEN (MCU - HDR) Monsieur Sylvain GOUTELLE (AHU)


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PHYSIOLOGIE Monsieur Christian BARRES (Pr) Monsieur Daniel BENZONI (Pr) Madame Kiao Ling LIU (MCU) Monsieur Ming LO (MCU - HDR) PHARMACOLOGIE Monsieur Bernard RENAUD (Pr) Monsieur Michel TOD (PU – PH) Monsieur Jean-Marie VAUGEOIS (Pr) Monsieur Luc ZIMMER (PU – PH) Madame Bernadette ASTIER (MCU - HDR) Monsieur Roger BESANCON (MCU) Madame Evelyne CHANUT (MCU) Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU) Madame Dominique MARCEL-CHATELAIN (MCU - HDR) Monsieur Olivier CATALA (Pr PAST) Monsieur Pascal THOLLOT (MCU PAST) DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES A IMMUNOLOGIE Monsieur Jacques BIENVENU (PU – PH) Madame Cécile BALTER-VEYSSEYRE (MCU - HDR) HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE Madame Christine TROUILLOT-VINCIGUERRA (PU - PH) Madame Brigitte DURAND (MCU - PH) Monsieur Olivier ROUALDES (AHU) MICROBIOLOGIE et MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX BIOTECHNOLOGIES INDUSTRIELLES Monsieur Patrick BOIRON (Pr) Madame Ghislaine DESCOURS (AHU) Monsieur Jean FRENEY (PU – PH) Madame Florence MORFIN (PU – PH) Monsieur Didier BLAHA (MCU) Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU) Madame Emilie FROBERT (AHU) Mme Véronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU) PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE Madame Anne-Françoise PETAVY (Pr) Madame Nathalie ALLIOLI (MCU) Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU) Monsieur Philippe LAWTON (MCU - HDR)


7

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES B BIOCHIMIE – BIOLOGIE MOLECULAIRE – BIOTECHNOLOGIE Madame Pascale COHEN (Pr) Monsieur Alain PUISIEUX (Pr) Monsieur Karim CHIKH (MCU - PH) Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU) Madame Caroline MOYRET-LALLE (MCU – HDR) Madame Angélique MULARONI (MCU) Madame Stéphanie SENTIS (MCU) Monsieur Olivier MEURETTE (MCU, chaire d’excellence) Monsieur Benoit DUMONT (AHU) BIOLOGIE CELLULAIRE Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU - HDR) INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON Monsieur Philippe LAWTON (MCU - HDR) Madame Angélique MULARONI (MCU) Monsieur Patrice SEBERT (MCU – HDR) Madame Valérie VOIRON (PAST) Assistant hospitalo-universitaire sur plusieurs départements pédagogiques Madame Emilie BLOND Madame Christelle MONCHOUX Madame Florence RANCHON Attachés Temporaires d’Enseignement et de Recherche (ATER) Madame Eyad AL MOUAZEN 85ème section Monsieur Boyan GRIGOROV 87ème section Madame Faiza LAREDJ 85ème section Monsieur Waël ZEINYEH 86ème section Pr : Professeur PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier MCU : Maître de Conférences des Universités MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier HDR : Habilitation à Diriger des Recherches AHU : Assistant Hospitalier Universitaire PAST : Personnel Associé Temps Partiel


Remerciements

8

REMERCIEMENTS

Merci à ma présidente de thèse, Madame Marie-Alexand rine Bolzinger,

Professeur au Laboratoire de Dermopharmacie et Cosmétologie de l’Université

Claude Bernard de Lyon, pour m’avoir fait l’honneur de m’accompagner durant ce

travail.

Merci à Monsieur Olivier Catala, Docteur en Pharmacie, pour m’avoir transmis sa

passion pour l’exercice officinal et pour sa patience et sa pédagogie durant son

enseignement.

Merci à Madame Victoire Barjhoux, Docteur en Pharmacie, chef de produit Junior

pour le laboratoire Sanofi-Aventis, pour avoir accepté d’apporter un regard de

professionnel de l’industrie et du marketing sur mon travail. Merci pour son amitié,

pour son soutien dans les études depuis la première année de Pharmacie et jusqu’à

maintenant. Merci pour être encore à mes côtés aujourd’hui dans les bon et les

mauvais moments.

Merci à mes parents, pour m’avoir tout donné, pour m’avoir soutenue et avoir cru en

moi, pour m’avoir poussée à atteindre mes rêves, pour leur présence au quotidien, je

vous aime plus que tout.

Merci à mes frères pour m’avoir appris à me battre et pour enrichir chaque jour mon

regard sur le monde.


Remerciements

9

Merci à mes grands parents, pour m’avoir appris le sens du travail, de l’effort et de

la réussite, pour m’avoir transmis des valeurs magnifiques, pour tout leur amour et

leur fierté. Pas un jour ne passe sans que je ne sente leur regard sur moi, d’où qu’il

soit.

Merci à ma famille, pour leur soutien, pour leur amour et leur affection.

Merci à mes meilleures amies, Cécilia et Alice pour leur soutien inconditionnel,

pour m’avoir épaulée et soutenue dans les coups durs, pour leur amitié inébranlable

et pour tous les beaux moments qu’on a vécu et qu’on va vivre ensembles. Kim,

pour être devenue un des piliers de ma vie, pour les rires et les larmes, pour ton

optimisme et ta force, pour tout ce qu’on a partagé et pour ce que l’avenir nous

réserve.

Merci à mes ami(e)s Caro, Paupau, Camille, Julia, Raphaël, pour leur joie, leur

présence, leur complicité et leur amitié, qui ont fait de toutes ces années d’études un

moment de partage et de bonheur, qui m’ont aidé et m’aident à grandir humainement

chaque jour un peu plus et qui enjolivent mon quotidien.


Table des matières

10

TABLE DES MATIERES

REMERCIEMENTS .................................................................................................... 8

TABLE DES MATIERES............................................................................................10

TABLE DES ABREVIATIONS ................................................................................... 13

TABLE DES FIGURES .............................................................................................. 16 INTRODUCTION GENERALE .................................................................................. 17 I. Le rayonnement UV et ses conséquences biologiques ...................... 19

1. GENERALITES ET DEFINITIONS ........................................................................... 20

I.1.1 Le Rayonnement Solaire .................................................................................... 20

I.1.2 La Peau ............................................................................................................... 22

I.1.2.1 Les kératinocytes ........................................................................................ 23

I.1.2.2 Les cellules de Langerhans ......................................................................... 23

I.1.2.3 Les mélanocytes .......................................................................................... 24

I.1.2.4 Les phototypes ............................................................................................ 24

I.1.2.5 Les mélanines .............................................................................................. 26

I.1.3 Effets du rayonnement sur la peau au niveau physiologique ............................. 29

I.1.3.1 Réaction des mélanocytes ........................................................................... 29

I.1.3.2 Mécanisme de la mélanogenèse UV induite ............................................... 30

2. MODIFICATIONS CUTANEES INDUITES PAR LES UV ..................................... 32

I.2.1 L’Erythème induit par les UVB ......................................................................... 32

I.2.2 L’érythème induit par les UVA .......................................................................... 34

I.2.3 Vieillissement cutané induit par les UVA .......................................................... 34

3. CONSEQUENCES BIOLOGIQUES DU RAYONNEMENT UV ............................. 37

I.3.1 Altération des bases de l’ADN ........................................................................... 39

I.3.1.1 Lésions induites par les UVB ..................................................................... 39

I.3.2 Photosensibilisation et stress oxydant ................................................................ 43

I.3.2.1 Les chromophores ....................................................................................... 43

I.3.2.2 Mécanisme de type I : arrachement d’électron ........................................... 46

I.3.2.3 Mécanisme de type II : formation d’un oxygène singulet (1O2) ................. 48 I.3.3 Mécanismes de défense et de réparation naturellement présents dans l’organisme .......................................................................................................................... 49

I.3.3.1 Mécanismes de réparation de l’ADN .......................................................... 49

I.3.3.2 Systèmes de défense antioxydante .............................................................. 53

I.3.4 Immunosuppression ........................................................................................... 56

4. LES CANCERS CUTANES ........................................................................................ 59

I.4.1 Les différents types de cancers ........................................................................... 60

I.4.1.1 Les carcinomes basocellulaires (CBC) ....................................................... 60

I.4.1.2 Les carcinomes épidermoïde ....................................................................... 61

I.4.1.3 Les Mélanomes ........................................................................................... 63


Table des matières

11

I.4.2 Epidémiologie des cancers cutanés .................................................................... 68

I.4.3 Traitements et perspectives de guérison ............................................................. 70

I.4.3.1 Traitements des carcinomes ........................................................................ 70

I.4.3.2 Traitements du mélanome ........................................................................... 72

I.4.4 Vit D et cancer de la peau .................................................................................. 78

5. PHOTODERMATOSES .............................................................................................. 80

I.5.1 Photodermatoses d’origine génétique ................................................................ 80

I.5.2 Photosensibilités ................................................................................................. 81 II. Les photoprotecteurs actuellement utilisés ....................................... 83

1. REGLEMENTATION ................................................................................................. 84

2. METHODES D’EVALUATION ................................................................................. 87

II.2.1 87

II.2.1.1 Le facteur de protection solaire ................................................................... 87

II.2.1.2 La pigmentation immédiate ........................................................................ 88

3. LES DIFFERENTS PRODUITS EXISTANTS ........................................................... 90

II.4.1 Composition ....................................................................................................... 90

II.4.1.1 . Liste des filtres UV autorisés .................................................................... 91

II.4.1.2 Filtres organiques : ...................................................................................... 94

II.4.1.3 Filtres minéraux : ........................................................................................ 99

II.4.1.4 Excipients : ................................................................................................ 100

II.4.2 .Formulation galénique ..................................................................................... 102

4. EFFICACITE , SECURITE ET TOXICOLOGIE ..................................................... 104 III. Controverses, alternatives et perspectives d’avenir ..................... 106

1. CONTROVERSES ..................................................................................................... 107

III.1.1 Efficacité de la protection ................................................................................ 107

III.1.2 Effets systémiques ............................................................................................ 108

III.1.3 Réactions cutanées ........................................................................................... 110

2. AUTRES MOYENS DE PROTECTION .................................................................. 111

III.2.1 Protection naturelle .......................................................................................... 111

III.2.2 Protection externe ............................................................................................. 112

3. COMPLEMENTS ALIMENTAIRES ........................................................................ 113

4. ASPECT ENVIRONNEMENTAL ............................................................................ 115


Table des matières

12

IV. Les produits solaires à l’officine .......................................................... 116

1. DES PRODUITS ADAPTES A CHAQUE TYPE DE CONSOMMATEUR ........... 117

2. COMPARAISON DES COMPOSITIONS ................................................................ 123

IV.2.1 Crèmes visage SPF 50+ .................................................................................... 123

IV.2.2 Crèmes minérales SPF 50+ .............................................................................. 126

IV.2.3 Lait enfant SPF 50+ .......................................................................................... 128

IV.2.4 Discussion ........................................................................................................ 129

3. PREVENTION ........................................................................................................... 131 CONCLUSION ........................................................................................................ 133 BIBLIOGRAPHIE .................................................................................................... 136 ANNEXES ............................................................................................................... 143


Table des abréviations

13

TABLE DES ABREVIATIONS

ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

BFGF : Basic fibroblast growth factor

BHT : Butyl hydroxy toluène

BMDBM : Butylméthoxy di-benzoylméthane

CBC : Carcinome baso-cellulaire

CSC : Carcinome spino-cellulaire

DEM : Dose minimale érythémateuse

DEMp : Dose minimale érythémateuse sur la peau protégée

DEMn : Dose minimale érythémateuse sur la peau non protégée

DHI : Dihydroxyindole

ECD : Détection électrochimique

EGFR : Epidermal growth factor receptor

EOR : Espèces réactives de l’oxygène

ESI : Ionisation par électrospray

FDA : Food and drug administration

FPS : Facteur de protection solaire

HDI : Interféron à haute dose

HGF : Hepatocyte cell growth factor

HPLC : Chromatographie Liquide Haute Performance

IL : Interleukine

ILI : Infusion isolée de membre

ILP : Perfusion isolée de membre



14

INPES : Institut national de prévention et d'éducation pour la santé

INSERM : Institut national de la santé et de la recherche médicale

InVS : Institut national de veille sanitaire

IP : Indice de protection

IPD : Immediate pigment darkening

LEB : Lucite estivale bégnine

MOS : Marge de sécurité

NER : Réparation par excision de nucléotide

NoAEL : No observed adverse effect

PBT : Persistent bioaccumulative toxic

PAF : Facteur d’activation plaquettaire

PAO : Période après ouverture

PDT : Photothérapie dynamique

PCNA : Antigène nucléaire de prolifération cellulaire

PEC : Concentration environnementale prédite

PGE2 : Prostaglandines E2

POMC : Pro-opiomélanocortine

PPD : Persistant pigment darkening

RFC : Facteur de réplication C

SCCP : Scientific committee on consumer products

SCF : Stem cell growth factor

SED : Dose standard érythémale

SOD : Superoxyde dismutases

TNF : Tumor necrosis factor

TNM : Tumor node metastases



15

Trans-UCA : Acide trans-urocanique

UV : Ultra-Violets

VEGF : Facteur de croissance vasculaire endothélial

vPBT : very persistent bioaccumulative toxic

XP : Xeroderma pigmentosum


Table des figures

16

TABLE DES FIGURES

Figure 1 : Pénétration des UV dans la peau

Figure 2 : Synthèse d’eumélanine

Figure 3 : Synthèse de phéomélanine

Figure 4 : Mélanogenèse

Figure 5 : Dimères de cyclobutane

Figure 6 : Pyrimidine 6-4 pyrimidone

Figure 7 : Oxydation de la guanine en 8-oxoGua

Figure 8 : Réparation par excision de nucléotide

Figure 9 : Oxydation de la guanine

Figure 10 : Défense antioxydante

Figure 11 : Réaction de l’ADN avec les UVA et les UVB

Figure 12 : Voie de l’immunosuppression induite par les UV

Figure 13 : Spectre du méthoxycinnamate d’éthylhexyle

Figure 14 : Spectre de l’octocrylène

Figure 15 : Spectre de la benzophénone 4

Figure 16 : Spectre du DHHB

Figure 17 : Spectre du dioxyde de titane

Figure 18 : Spectre du TiO2 et du ZnO


Introduction générale

17

INTRODUCTION GENERALE

Seulement 5 % de l’énergie du soleil est émise sous forme de rayonnement

ultraviolet (UV). Selon la longueur d’onde, les UV se partagent en trois domaines :

les UVC de 200 à 280 nm qui sont complètement absorbés par la couche d’ozone,

les UVB de 280 à 320 nm et les UVA de 320 à 400 nm. Les UVB sont les plus

agressifs, entraînent une toxicité aigue, causant notamment des érythèmes. Les

UVA, quant à eux, sont plus nombreux et responsables de photovieillissement

cutané et d’autres altérations cellulaires.

Dans la société française, seulement depuis les années 1930 et la survenue congés

payés, le bronzage est devenu un apparat à la mode. A cette époque là, le teint halé

représente une classe de la population qui peut s’offrir des vacances au soleil. Il est

synonyme de bonne santé et de réussite sociale. Sur le plan scientifique, l’exposition

solaire est préconisée pour lutter contre le rachitisme depuis le début du XXème

siècle alors que la synthèse de vitamine D n’est pas encore connue.

Le laboratoire l’Oréal crée « l’Ambre solaire » en 1936 pour éviter les coups de soleil

[8]. Le produit filtre les UVB mais ne protège pas de la plage totale de longueur

d’onde des UV. La nocivité du rayonnement solaire est mise en lumière dans les

années 1970, date d’apparition des premiers filtres solaires brevetés par les

laboratoires Roche, L’Oréal et Roc [8]. Ces dernières années, les connaissances

concernant les effets du soleil sur la peau ont beaucoup évolué. Seulement une

dizaine d’années auparavant, les scientifiques ignoraient encore la nocivité des UVA

et la majorité de la population s’exposait sans protection et sans crainte pour sa

santé. Aujourd’hui, les données scientifiques sont plus précises. Ce travail est


Introduction générale

18

l’occasion de faire le point sur les informations récentes concernant le soleil et la

peau, les pathologies induites par le soleil et les produits de protection solaire

disponibles à l’officine.

Le soleil reste synonyme de bien-être pour la population. Les habitudes d’exposition

correspondent au plaisir des vacances et à la mode du teint halé. Pourtant,

l’augmentation importante de l’incidence du mélanome est un phénomène alarmant.

On compte 11 176 nouveaux cas en 2012, d’après L’Institut National du Cancer.

C’est pourquoi les autorités sanitaires françaises en ont fait un sujet de santé

publique majeur. L’épidémiologie des cancers cutanés montre une augmentation

considérable de ce type de cancers depuis les dernières décennies. De plus, le

mélanome malin est l’un des cancers les plus agressifs. La prévention tient un rôle

majeur dans la lutte contre les effets néfastes du soleil et plus particulièrement dans

la lutte contre le cancer.

Le pharmacien d’officine a une place importante dans la prévention, l’information et

le suivi de la population générale car il est un acteur de santé accessible. Il est

important qu’il connaisse bien les produits disponibles à l’officine, leur mode d’action

dans la protection contre les UV, mais aussi qu’il sache analyser leur composition

afin d’en déduire les spécificités de chaque produit. Le filtre solaire parfait n’existe

pas encore, il faut donc connaître les différents filtres existants afin de savoir s’ils

protègent de la majorité des UV ou non. Des controverses persistent quant à la

composition des produits solaires et trouver des réponses à celles-ci permettra de

mieux protéger la population. La santé des patients est la priorité mais avec le soleil,

il faut permettre à la population d’associer protection et plaisir .


Chapitre 1 : Le rayonnement UV et ses conséquences biologiques

19

I.I.I.I. Le rayonnement UV et ses Le rayonnement UV et ses Le rayonnement UV et ses Le rayonnement UV et ses

conséquences biologiquesconséquences biologiquesconséquences biologiquesconséquences biologiques

Pour comprendre la nocivité du rayonnement solaire pour l’organisme, il est

important de connaître la structure et la composition de la peau. Le phénomène

physique de la production des UV par le soleil entraîne une activité chimique dans la

peau et cela a des conséquences biologiques dans l’organisme. La mélanogenèse

est la réaction de l’organisme à l’agression par les UV. Mais les réactions de défense

de l’organisme peuvent être plus importantes en fonction des altérations causées par

les UV. En effet, selon le phototype de chacun, la peau est plus ou moins

naturellement protégée. Les érythèmes et le photovieillissement cutané sont des

phénomènes connus de la population générale mais le soleil peut entraîner des

pathologies bien plus inquiétantes telles que les cancers de la peau.



20

1. GENERALITES ET DEFINITIONS

I.1.1 Le Rayonnement Solaire

Le rayonnement ultraviolet représente seulement 5% du rayonnement solaire. Il est

partagé en 3 domaines : UVC de 200 à 280 nm, UVB de 280 à 320 nm et UVA de

320 à 400 nm lui-même partagé en UVAI de 340 à 400 nm et UVAII de 320 à 340 nm

[9]. L’homme n’est soumis qu’aux longueurs d’ondes de plus de 280 nm, car la

totalité des UVC sont arrêtés par la couche d’ozone. C’est pourquoi les UVC ne

présentent pas de danger pour l’homme. La couche d’ozone atténue également les

UVB donc le taux d’UVB dépend de la hauteur du soleil c’est à dire de la latitude, des

saisons, du moment de la journée [10, 11]. Il y a donc plus d’UVB en altitude car

l’atmosphère y est moins dense [12, 13].

Les UVA sont le composant majoritaire de la lumière (95%). Les scientifiques les

pensaient inoffensifs mais depuis quelques années, des études ont mis en avant leur

mutagénicité. L’ADN n’absorbe que très peu les UVA, cependant, ils produisent un

stress oxydatif créant des composés qui peuvent endommager des composants

cellulaires. Ils sont responsables à court terme du phénomène de Meirowski qui se

traduit par une pigmentation immédiate de l’épiderme et à long terme du

vieillissement photoinduit. Ils présentent un rôle néfaste à long terme de par leur

implication dans le stress oxydant créant des espèces réactives qui altèrent les

cellules de l’organisme [12].

Les UVB sont moins nombreux (<5%) mais sont les plus énergétiques, leurs photons

sont directement absorbés par l’ADN et y induisent des réactions photochimiques. Ils



21

sont environ 1000 fois plus agressifs que les UVA. Ils sont responsables d’effets

aigus tels que les érythèmes.

La lumière pénètre d’autant plus profondément dans la peau que la longueur d’onde

est importante, ainsi, les UVB atteignent l’épiderme alors que les UVA pénètrent plus

profondément jusqu’au derme.

Figure 1 : Pénétration des UV dans la peau. D’après [5]



22

I.1.2 La Peau

La peau est constituée de plusieurs couches ou strates ayant chacune des

caractéristiques et des fonctions particulières : ce sont l’épiderme, le derme et

l’hypoderme.

L’épiderme est la couche la plus externe. Il comprend la couche cornée ou stratum

corneum qui assure l’étanchéité de la peau. Elle filtre 70% des UVB. L’épiderme ne

comporte pas de vascularisation et les nutriments pénètrent par diffusion du derme

[12]. Il est constitué en majorité de kératinocytes (80% des cellules de l’épiderme) et

d’autres cellules telles que des cellules dendritiques de Langerhans, des

mélanocytes (<1% des cellules de l’épiderme), des cellules de Tokes, des cellules de

Merkel. Les cellules de Merkel sont des cellules sensorielles. Les cellules de

Langerhans sont des cellules présentatrices d’antigène et permettent d’orienter la

réponse immune en réponse inflammatoire ou en une tolérance active. Elles peuvent

surréagir à certains produits lors de réactions d’hypersensibilité. Les UV inhibent les

fonctions des cellules de Langerhans et peuvent induire leur apoptose, ce qui

engendre des cancers tels que le mélanome [14].

Le derme est la couche intermédiaire. Il comprend les fibroblastes, les fibres de

collagène, l’élastine, et la matrice extracellulaire composée de glycosaminoglycanes

dont l’acide hyaluronique. Les fibroblastes synthétisent le collagène, l’élastine, les

glycosaminoglycanes et les glycoprotéines de structure [13]. De nombreux vaisseaux

le traversent et il joue un rôle nutritif important [15].



23

I.1.2.1 Les kératinocytes

Les kératinocytes fabriquent de la kératine qui est une protéine fibreuse permettant

d’assurer la fonction barrière de la peau. Ce sont les cellules les plus nombreuses de

l’épiderme, à un mélanocyte correspondent quarante kératinocytes.

Pendant les trois premiers jours après l’irradiation, l’épiderme se désorganise, il est

appelé épiderme parakératotique. Au niveau cellulaire, on observe une augmentation

du nombre et de l’épaisseur des différentes couches de kératinocytes ainsi que

l’apparition de cellules photodyskératosiques appelées cellules «sunburn». Ce sont

des kératinocytes en apoptose. Ils ont une forme ronde, ils sont déconnectés des

kératinocytes voisins. Leur cytoplasme est éosinophile, le noyau est dense et

contracté. Ils apparaissent 24 heures après l’irradiation et disparaissent des couches

profondes de l’épiderme au-delà de 36 heures [15]. Environ 3 jours après

l’irradiation, les kératinocytes de la couche basale se divisent activement. Cela

entraine l’épaississement de l’épiderme [3].

I.1.2.2 Les cellules de Langerhans

Les cellules de Langerhans sont d’origine hématopoïétiques. Ce sont des cellules

dendritiques situées dans la couche suprabasale de l’épiderme et y créant un réseau

interdigité. Elles représentent 2 à 4% des cellules épidermiques. Leur activité de

cellules présentatrices d’antigènes leur permet d’orienter la réponse immunitaire soit

en tolérance active soit en réaction inflammatoire. Elles sont activées par les

cytokines produites par les kératinocytes et elles captent les antigènes cutanés et

migrent jusqu’aux ganglions lymphatiques où elles vont les présenter aux



24

lymphocytes T. Leur nombre diminue après l’exposition aux UV, leur morphologie est

modifiée et leur activité diminuée [16-18].

I.1.2.3 Les mélanocytes

Les mélanocytes sont des cellules dendritiques qui produisent la mélanine dans les

mélanosomes (vésicules apparentées aux lysosomes), cela permet une protection

contre l’impact des UVB. Ils sont situés dans l’assise basale de l’épiderme au niveau

de l’infundibulum et au sommet des papules dermiques dans les follicules pileux.

Leur densité est de 2000/mm2, elle varie selon les zone du corps. Les mélanocytes

sont plus nombreux au niveau du visage et plus rares dans la paume et les

muqueuses. La mélanine est synthétisée dans leur cytoplasme puis transmise aux

kératinocytes qui sont autour du noyau, ainsi, ils protègent le matériel génétique. Les

modifications de l’ADN de ces cellules entraînent des mutations qui sont à l’origine

des mélanomes.

I.1.2.4 Les phototypes

La couleur de la peau dépend de plusieurs facteurs. En effet, l’hémoglobine ou les

caroténoïdes interviennent dans la couleur de la peau. Cependant, elle est

majoritairement influencée par les facteurs génétiques. La couleur de la peau varie

en fonction du type de mélanines présentes dans la peau. Les peaux plus foncées

sont plus riches en eumélanines et les peaux les plus claires en phéomélanines [19].

Les différentes couleurs de peau sont classées en phototypes. La classification de

Fitzpatrick est la référence. Elle a été mise au point en 1975 et classe les individus



25

en fonction de leur capacité à bronzer, de la couleur des yeux, de la peau et des

cheveux. Il existe six degrés de phototypes [20].

Phototypes Caractéristiques Réaction au soleil

I

Peau blanche Cheveux roux/blonds

Yeux bleus/verts Taches de rousseur

Ne bronze jamais Coups de soleil systématiques

II

Peau claire Cheveux blonds à châtain

Yeux clairs à bruns Parfois taches de rousseur

Bronze peu Coups de soleil systématiques

III Peau intermédiaire Cheveux châtain

Bronze Parfois des coups de soleil

IV Peau mate

Cheveux bruns à noirs Yeux bruns/noirs

Bronze facilement Coups de soleil occasionnels

V Peau foncée

Cheveux noirs Yeux noirs

Bronze très facilement Coups de soleil rares

VI Peau noire

Cheveux noirs Yeux noirs

Peau foncée Jamais de coups de soleil

La pigmentation mélanique dépend de deux composantes : la pigmentation

constitutive et la pigmentation facultative. La pigmentation constitutive est présente

sur les zones qui ne sont pas exposées au soleil et diffère en fonction des hormones

ou de l’âge. La pigmentation facultative correspond au bronzage donc dépend de

l’exposition aux UV [12]. La pigmentation constitutive est très faible à la naissance, le

contact à la lumière déclenche la synthèse de mélanine. Puis à l’âge adulte, le

nombre de mélanocytes actifs diminue de 10% tous les 10 ans. Au niveau des

follicules pileux, cela entraîne le blanchiment des cheveux et des poils [13].



26

I.1.2.5 Les mélanines

La mélanine est un polymère chromophore qui absorbe les UV. Elle est synthétisée

dans les mélanocytes par deux oxydations successives de la tyronine en dopa puis

en dopaquinone. Celle-ci se différencie alors en deux formes : l’eumélanine et la

phéomélanine. L’eumélanine est de couleur brun-noire, elle est formée de polymères

de dihydroxyindole (DHI) et de dihydroxyindole-acide carboxylique (DHICA). La

phéomélanine, quant à elle, est de couleur rousse et incorpore une cystéine à la

suite de la synthèse. Les eumélanines ont la capacité de se regrouper autour du

noyau des kératinocytes afin de protéger le matériel génétique alors que les

phéomélanines sont peu protectrices et considérées comme dangereuses car elles

peuvent générer des espèces oxygénées réactives (EOR). Les deux mélanines sont

présentes dans des proportions différentes dans l’organisme selon la génétique et

définissent ainsi toutes les couleurs de peaux et de cheveux existantes [13, 21].

Les peaux claires ou caucasiennes correspondant aux phototypes I et II contiennent

principalement des mélanosomes à phéomélanines. Les peaux mates ou

méditerranéennes correspondant aux phototypes III et IV comptent un faible nombre

de petits mélanosomes à eumélanines. Enfin, les peaux noires, correspondant aux

phototypes V et VI contiennent de gros mélanosomes à eumélanines [12], 98% des

UVB sont alors arrêtés par l’épiderme [13].

Leur capacité de protection des UV dépend de leur structure chimique, les

phéomélanines sont plutôt photosensibilisantes alors que les eumélanines ont la

capacité de neutraliser les radicaux libres photo-induits [8].

De nombreux gènes sont impliqués dans cette synthèse. Le gène codant pour la

synthèse de tyrosinase est impliqué dans la production des deux types de mélanine.

La DOPAchrome tautomérase (TRP2) est codée par le gène DCT et est impliquée



27

uniquement dans la synthèse d’eumélanine. La DHICA oxydase (TRP1) est

également impliquée uniquement dans la synthèse d’eumélanine et elle aurait un

rôle stabilisateur de l’activité tyrosinase [22]. Des mutations des gènes codant pour

ces protéines entraînent des pathologies pigmentaires (albinisme occulo-cutané,

piébaldisme, syndromes de Waardenburg, etc.) [10]. La mutation du gène codant

pour la tyrosinase conduit à un albinisme oculaire cutané de type 1 et la mutation du

gène codant pour la TRP1 conduit à un albinisme oculaire de type 3 [22].



28

Figure 2 : Synthèse d’eumélanine. D’après biologiedelapeau.fr

Figure 3 : Synthèse de phéomélanine. D’après biologiedelapeau.fr



29

I.1.3 Effets du rayonnement sur la peau au niveau

physiologique

La mélanine a un rôle photoprotecteur. En effet, elle absorbe le rayonnement de 200

à 2000 nm qui n’a pas été réfléchi à la surface de la peau. Lorsqu’elle absorbe des

photons, elle dégage de la chaleur. Cependant, en atténuant la quantité d’UV, elle

peut être responsable de difficultés dans la synthèse de vitamine D. Enfin, elle

neutralise certains radicaux libres qui se forment après irradiation UV mais peut

également produire des espèces réactives de l’oxygènes (EOR), elles peuvent être

un radical superoxyde (O2-) ou un peroxyde d’hydrogène (H2O2) et sont plus

toxiques. Elles sont responsables de mutation de l’ADN [9, 10].

I.1.3.1 Réaction des mélanocytes

Dans un premier temps, quelques minutes après l’irradiation, les UVA entraînent une

pigmentation immédiate. Elle résulte de la photo-oxydation des mélanosomes pré-

existants dans les kératinocytes par les UVA [12, 13].

Les mélanocytes donnent sa couleur à la peau. Ils sont stimulés lors des expositions

aux UVB. Alors, ils subissent d’importantes modifications morphologiques : leur

volume cellulaire augmente ainsi que le nombre de dendrites. Les mélanocytes

dormants sont stimulés, la tyrosinase est activée. La production de mélanine est

augmentée, cela se traduit par un brunissement cutané : le bronzage. La mélanine

est produite et concentrée dans des mélanosomes qui sont transférés des dendrites

mélanocytaires jusque dans le cytoplasme des kératinocytes [23]. Le bronzage



30

apparaît deux jours après l’exposition et est maximal au 20ème jour, ensuite il

disparaît progressivement en l’absence d’exposition [12].

I.1.3.2 Mécanisme de la mélanogenèse UV induite

L’exposition aux UVB entraîne l’activation de la protéine de stress p38 dans les

kératinocytes. La proopiomélanocortine (POMC) est produite, cette hormone est le

précurseur de l’α-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), de l’ACTH (Hormone

corticotrope) et des β-endorphines. L’α-MSH stimule les récepteurs à la

mélanocortine (MC1R) des mélanocytes et l’AMPC (Adénosine monophosphate

cyclique) [24]. Cela entraîne l’activation de la tyrosinase qui active le cycle AMP

tyrosinase dépendant. Il en résulte l’augmentation du nombre et de la taille des

mélanocytes et la production d’eumélanines. Pour cela, les mélanosomes mûrissent

en subissant quatre stades de maturation. Les mélanosomes de stade I sont appelés

pré-mélanosomes. Au stade II, ils fusionnent avec des vésicules bourgeonnant de

l’appareil de Golgi. Le stade III correspond à la synthèse de mélanine. Enfin, au

stade IV, la mélanine s’accumule dans les mélanosomes qui sont transportés à la

périphérie des mélanocytes [25]. Les mélanosomes migrent le long des dimères de

microtubules d’α et de β-tubuline grâce à différentes protéines : la dynéine, la

protéine Rab 27a puis la kinésine. La liaison de l’αMSH avec le récepteur MC1R

favorise le développement des dendrites et l’accumulation des mélanosomes. La

mélanine est ensuite transmise aux kératinocytes qui la transportent à la surface de

la peau [25].

D’autre part, la sécrétion de β-endorphines dans le sang pourrait contribuer à la

sensation de bien-être procurée par l’exposition solaire.



31

Figure 4 : Mélanogenèse. D’après [2]

La protéine ASIP (Agouti signaling protein) antagonise l’action de l’αMSH. Elle est

produite par les mélanocytes folliculaires. Cet antagonisme entraîne la production de

phéomélanines. Tous ces facteurs sont à l’origine des différences de phototypes.

Une mutation du récepteur MC1R entraîne une diminution de l’affinité du récepteur

pour l’αMSH et le phototype roux [26].

D’autres facteurs peuvent moduler la fabrication de mélanine comme par exemple le

monoxyde d’azote produit par les kératinocytes, certains facteurs de croissance

(bFGF, SCF, HGF, ET1), certaines prostaglandines, certains oligo-éléments (cuivre)

[12].



32

2. MODIFICATIONS CUTANEES INDUITES PAR

LES UV

Les UVB provoquent d’importants changements au niveau cutané : érythèmes,

épaississement de l’épiderme, vieillissement cutané dû à une modification des tissus

élastiques de la matrice extracellulaire et à l’altération de la jonction dermo-

épidermique.

Les UVA pénètrent plus profondément, ils entraînent majoritairement des

modifications au niveau du derme et sont responsables du vieillissement photoinduit.

I.2.1 L’Erythème induit par les UVB

Communément appelé «coup de soleil » il est la réaction la plus classique à une

exposition prolongée aux UV. C’est une brûlure dont l’intensité et la durée dépendent

de la dose d’UV reçue. Les UVB sont les principaux responsables, leur efficacité

érythémale est mille fois supérieure à celle des UVA [27]. On peut définir la dose

minimale érythémateuse (DEM) comme la quantité d’UV nécessaire pour déclencher

un érythème d’intensité minimale. Elle dépend de la quantité et de la qualité des

mélanines synthétisées [23]. Elle est en moyenne de 150 à 600 J.m-2 chez les sujets

de phototypes I à IV [28].

L’érythème induit par les UVB est le plus intense et il apparaît rapidement. Il existe

quatre degrés d’érythème actinique :



33

- le premier degré correspond à un érythème rose pâle, fugace et qui disparaît sans

desquamation ni bronzage ;

- au 2ème degré, l’érythème est rouge vif, légèrement douloureux et s’efface en 72

heures avec une desquamation discrète, il est suivi d’une pigmentation transitoire ;

- l’érythème de 3ème degré est cyanique avec un œdème palpable et un prurit

survient entre la 2ème et la 6ème heure et est suivi d’une pigmentation durable ;

- le 4ème degré provoque des phlyctènes qui correspondent à une brûlure du

deuxième degré, cela entraîne des douleurs puis une exfoliation intense sans

pigmentation secondaire [27].

Au niveau histologique, il survient en deux phases et selon plusieurs phénomènes :

des phénomènes immédiats et transitoires, des phénomènes retardés à partir de 3 à

5 heures et un palissement après 72 heures. Après 24 h, des « sunburn cells »

apparaissent, ce sont des cellules dyskératosiques. Elles seront ensuite détruites par

apoptose.

L‘érythème résulte d’une vasodilatation et de la production de nombreuses

molécules dont des prostaglandines et du monoxyde d’azote (NO) [12].

L’acide arachidonique est situé dans les membranes phospholipidiques et synthétise

des eicosanoïdes, les kératinocytes produisent des prostaglandines E2 responsables

de la migration et de la prolifération lymphocytaire, à l’origine de la fièvre et des

prostaglandines F2α qui sont vasoconstrictrices. Les mastocytes produisent des

prostaglandines D2, elles sont les médiateurs du recrutement des lymphocytes T, des

éosinophiles et des basophiles et retrouvées dans le développement de maladies

allergiques. Les cellules endothéliales produisent des prostacyclines. La

phospholipase membranaire permet la continuité de ce cycle en relargant des

phospholipides [27]. Les UVB entraînent la production du vascular endohelial growth



34

factor (VEGF) qui est un inducteur de perméabilité microvasculaire exprimé par les

kératinocytes. De plus, les UVB induisent la production de cytokines pro-

inflammatoires : IL-1, IL-6, TNFα. Cela explique l’apparition de manifestations

systémiques telles que de la fièvre, une hyperleucocytose lors d’un coup de soleil

aigu. On observe également la production d’histamine quatre heures après

l’irradiation. La peau retrouve son aspect normal grâce à la desquamation au bout de

5 semaines environ [12].

I.2.2 L’érythème induit par les UVA

L’érythème UVA, quant à lui, est plus tardif (24 à 72 heures après l’irradiation), il se

traduit par une spongiose mais pas de formation de « sunburn cells ». La spongiose

entraîne la dissociation des cellules de l’épiderme et la production de liquide dans

des vésicules pouvant s’écouler lors de leur rupture [29]. Les UVA induisent

l’expression d’IL-1α, IL-1β, TNFα [27].

I.2.3 Vieillissement cutané induit par les UVA

Le vieillissement cutané est un processus regroupant plusieurs transformations et

faisant partie intégrante du vieillissement général de l’organisme. Il est l’expression

visible de ces changements physiologiques. Différents facteurs entrent en ligne de

compte : des facteurs intrinsèques comme le temps, la génétique, les changements

hormonaux et des facteurs extrinsèques comme les expositions aux UV, le tabac,

l’alcool, les stupéfiants.



35

La mélanine, en absorbant les UVB et en les empêchant d’atteindre le derme

protège l’organisme de l’irradiation, ainsi, les populations caucasiennes sont plus

sensibles au vieillissement cutané que les populations noires. La fréquence des

expositions du sujet aux UV est un facteur déterminant de ce processus. En effet, la

répétition des agressions sature les systèmes de protection et de réparation

cellulaire.

Le vieillissement cutané au niveau du visage se traduit par une peau épaissie, des

pores dilatés, des lentigos solaires et des rides profondes, surtout au niveau de la

lèvre supérieure et de la patte d’oie. Ces rides sont perpendiculaires à la direction de

contraction des muscles. Les rides sont classées selon la classification de Glogau en

4 classes : l’absence de rides, la présence de rides dynamiques, la présence de

rides au repos, et la peau complètement recouverte de rides. Les vaisseaux sont

dilatés car ils sont moins bien maintenus par les tissus et causent des phénomènes

de couperose [30].

Au niveau de l’épiderme, atteint par les UVB, on observe une réduction lente et

progressive de la prolifération des kératinocytes et de l’épaisseur de l’épiderme.

L’accumulation des cornéocytes cause une xérose par rétention qui se traduit par un

toucher rugueux de la peau. Le nombre de mélanocytes en activité diminue avec

l’âge (moins 10% tous les 10 ans), ceci est visible par le grisonnement des cheveux

et des poils [12, 13]. De plus, la peau exposée devient hétérogène dans sa

pigmentation avec des zones d’hyperpigmentation ou de dépigmentation et la

présence de lentigos solaires. Les cellules de Langerhans sont moins nombreuses

dans les zones photo-exposées.

La jonction dermo-épidermique s’aplatit du fait de l’amoindrissement des oxytalanes

et des eulanines qui sont de fines fibres élastiques assurant l’armature des papilles



36

dermiques. La jonction entre derme et épiderme se fait donc moins bien et cela

entraîne l’apparition de ridules [30].

Cependant, la majorité des modifications a lieu dans le derme, là ou les UVA

accèdent. Le derme papillaire est le plus touché mais le derme réticulaire est aussi

modifié par ces altérations. L’exposition aux UVA entraîne la mise en place du

processus d’élastose. Les cellules perdent leur aspect dendritique pour devenir

sphériques et le contact étroit avec les fibres de collagène est diminué. Les

collagènes fibrillaires sont moins nombreux et des dystrophies des fibres d’élastine

apparaissent. Ces fibres sont alors courbes, épaisses et assemblées en amas qui

sont responsables du manque d’élasticité de la peau. L’organisation parallèle autour

de l’élastine est altérée. Ainsi, la peau apparaît moins ferme et ridée. La répétition

des expositions aux UV sont la cause de la saturation des mécanismes de réparation

de l’ADN, cela entraine des mutations de la protéine p53 et de l’ADN mitochondrial.

D’autre part, les EOR provoquent des dégâts au niveau de l’ADN, des membranes

cellulaires et des protéines de la peau. Elles sont responsables de la synthèse

excessive de MMPs (Métalloprotéases matricielles) qui sont des protéases détruisant

surtout les fibres de collagène (les collagénases) mais aussi l’élastine et les

protéoglycanes [31]. Les fibroblastes sont moins sensibles aux signaux de

transduction des facteurs de croissance tels que le TGFβ kératinocytaire. Ces

modifications entraînent une perte des propriétés physico-mécaniques du derme et le

fragilisent. [12, 30, 32, 33].



37

3. CONSEQUENCES BIOLOGIQUES DU

RAYONNEMENT UV

Le rayonnement UV altère l’ADN soit de manière directe, avec les UVB qui atteignent

les bases de l’ADN et les modifient ; soit de manière indirecte avec les UVA qui, par

le phénomène de photosensibilisation et par l’intermédiaire de chromophores, créent

des molécules excitées qui vont agir sur les bases de l’ADN. Les photoproduits issus

de la modification des bases de l’ADN sont les mêmes après irradiation UVA ou UVB

mais sont obtenus par des voies différentes.



38

Figure 11 : Réactions de l’ADN avec les UVA et UVB D’après [6]

Légende : CPD : Dimères de cyclobutane 6-4PP : Pyrimidine 6-4 Pyrimidone FapyGua : 2,6-diamino-4-hydroxy-5-formoamodopyrimidine 8-oxoGua : 8-oxo-7,8-dihydroguanine



39

I.3.1 Altération des bases de l’ADN

I.3.1.1 Lésions induites par les UVB

Le rayonnement UVB est très énergétique. Il induit des réactions photochimiques se

traduisant par l’excitation des bases nucléiques. Les plus touchées sont les

pyrimidines (thymine et cytosine), si elles sont adjacentes, elles réagissent deux à

deux et créent de nouvelles liaisons covalentes. Ainsi, elles entraînent la formation

de photoproduits dimériques. Ces modifications de l’ADN altèrent le fonctionnement

de la cellule et peuvent induire sa mort ou entraîner des mutations qui risquent de

déclencher l’apparition de tumeurs [34].

De plus, ces photoproduits sont responsables de cascades de réactions complexes

dont découle un effet immunosuppresseur qui a un rôle dans la progression tumorale

[11].



40

• Les dimères de type cyclobutane :

Ce sont les photoproduits issus de l’exposition aux UVB les plus nombreux. Les

rayons UVB, les plus énergétiques sont directement absorbés par l’ADN et y

induisent des réactions photochimiques, notamment sur les thymines et les cytosines

[34]. Les dimères de type cyclobutane sont produits par cyclo-addition [2+2] des

doubles liaisons C5-C6 de deux pyrimidines adjacentes [35]. Selon la position des

deux noyaux pyrimidiques par rapport au cyclobutane (syn ou trans), les diastéréo-

isomères pouvant être obtenus sont différents. Cependant, pour des raisons

stériques, seuls les dérivés syn sont formés dans l’ADN et l’isomère cis est

majoritaire [36]. Les UVA entraînent également ce type de dimères dans le cas de

deux thymines adjacentes [34].

Figure 5 : Dimères de cyclobutane D’après [7].



19

• Pyrimidine 6-4 pyrimidone :

Ils représentent l’autre catégorie de photoproduits de la pyrimidine. Ils sont issus

d’une cycloaddition [2+2] entre la double liaison C5-C6 de la pyrimidine en 5’ et le

groupement carbonyle de la thymine situé en position 4 de la base en 3’. On obtient

alors un intermédiaire de type oxétane (ou azétidine si la base en 3’ est une

cytosine). Ensuite, une dégradation hydrolytique conduit à l’adduit (6-4).

De plus, ces photoproduits peuvent se transformer en isomère de valence Dewar

lorsqu’ils sont soumis aux UVA [35, 36].

Figure 6 : Pyrimidine 6-4 pyrimidone D’après [7]



19

• Autres photoproduits existants :

Les photoproduits issus de l’interaction entre deux bases pyrimidiques sont les plus

importants, cependant d’autres produits peuvent apparaître. L’adénine peut se

dimériser ou réagir avec une thymine adjacente. D’autre part, la guanine peut

s’oxyder en 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoGua) après exposition aux UVB et UVC

[36]. Ces photoproduits sont 100 fois moins nombreux que les dimères de type

cyclobutane.

Figure 7 : Oxydation de la Guanine en 8-oxo-Gua D’après [7]



43

I.3.2 Photosensibilisation et stress oxydant

Il faut rappeler que les UVA sont le composant majoritaire de la lumière, de plus, leur

grande longueur d’onde entraine une pénétration jusqu’au derme alors que les UVB

pénètrent seulement dans l’épiderme.

La photosensibilisation est la formation d’espèces oxygénées réactives (EOR) après

absorption des photons UVA ou UVB par un chromophore. Il existe deux types de

réaction de photosensibilisation. La réaction de transfert d’électron ou d’atome

d’hydrogène entre le photosensibilisateur excité et le substrat représente le

mécanisme de type I. Dans l’autre cas, l’énergie absorbée par le photosensibilisateur

est transférée sur l’oxygène. Il y a alors création d’un singulet (1O2) qui peut réagir

avec le substrat. C’est le mécanisme de type II.

I.3.2.1 Les chromophores

L’énergie photonique est absorbée par des molécules appelées chromophores. Cela

les transforme en chromophores activés (ou excités). Ainsi, cette activation va

produire différentes réactions : le chromophore peut établir des liaisons avec des

macromolécules ou transmettre l’énergie qu’il a absorbée à des molécules

environnantes en créant des EOR que l’on appelle aussi « radicaux libres ».

L’oxygène singulet, les anions superoxydes, le peroxyde d’hydrogène sont des EOR.

Ces EOR sont très agressives et vont être capables de modifier les fonctions

biologiques des molécules auxquelles elles s’attaquent [13].



44

La modification de la structure moléculaire des chromophores ou des molécules qui

ont absorbé l’énergie libérée va entraîner des altérations des activités métaboliques

cellulaires soit directement par les produits photochimiques, soit par l’induction de

processus enzymatiques ou par stimulation de l’expression de gènes [8].

Les chromophores les plus fréquents sont le 7-déhydrocholestérol, l’acide

urocanique et la mélanine. Les acides aminés les plus susceptibles d’être oxydés

sont l’histidine, la cystine et le tryptophane. Des protéines jouant le rôle de co-

facteurs absorbent également les UV : la riboflavine, la NADH, la

tétrahydrobioptérine. Les acides aminés de l’élastine et du collagène dans le derme

absorbent l’énergie autour de 300 nm et se comportent comme des chromophores.

Les membranes cellulaires, riches en acides gras polyéthyléniques insaturés (LH)

sont également la cible des oxydations, les lipides et les protéines composant la

membrane peuvent être modifiés par la photochimie. En effet, les lipides absorbent

directement les UV, les lipides non saturés sont oxydés après exposition aux UVB et

UVA. Dans la membrane, les UVA entraînent l’inhibition de la liaison du facteur de

croissance épidermique à son récepteur (EGFR). On observe également des

réactions cellulaires secondaires, par exemple l’oxydation du glutathion et de l’acide

ascorbique par des lipides oxydés. Quelques minutes après l’irradiation UVB, la Src-

tyrosine-kinase est activée et cela entraîne l’activation de gènes de stress NF-κв. Les

réactions photochimiques membranaires entraînent : l’activation de la protéine kinase

C ; l’altération du potentiel de la membrane cellulaire après irradiation par les UVB

[8].

La réaction d’oxydation se déroule en trois étapes : une phase d’initiation par un

radical libre ou par un photosensibilisateur qui entraîne la formation du radical



45

peroxyde (L•) puis l’arrachement d’un hydrogène entraîne la formation d’un

hydroperoxyde (LOOH) et la régénération du radical L•.

LH + •OH → L• + H2O

L• + O2 → LOO•

LOO• + LH → LOOH + L•

Ensuite, une phase de propagation permet le renouvellement du cycle à l’infini. Enfin,

on observe une phase de terminaison traduite par la recombinaison d’espèces

radicalaires. On obtient des radicaux peroxyles LOO• ou alkoxyles LO• [8].

La mélanine est un polymère chromophore qui absorbe les UVB. Ainsi elle protège

les mélanocytes et kératinocytes des UV. En outre, elle produit des EOR qui sont à

l’origine d’une plus grande susceptibilité aux mélanomes. Elle a donc un rôle pro et

anti-oxydant [37].

L’acide urocanique est un produit de la dégradation de la filaggrine, il est riche en

histidine et localisé dans la couche cornée. Il absorbe des rayons de longueur d’onde

supérieure à 290 nm. La photoactivation produit alors une transformation de la forme

trans vers la forme cis. Il est impliqué dans certains types d’immunosuppression [8].

Les β-carotènes et les lycopènes absorbent les UV et entraînent une inhibition de

l’érythème aux UV, de la dégradation du collagène et de la carcinogenèse, ils ont

une action antioxydante et photoprotectrice [8].



46

I.3.2.2 Mécanisme de type I : arrachement d’électron

Les bases sont les éléments les plus sensibles de l’ADN aux réactions de type I

(notamment la guanine). Elles peuvent être oxydées par des radicaux libres

provenant de radicaux hydroxyles qui ont reçu de l’énergie de chromophores [12].

La guanine est celle qui possède le potentiel d’oxydation le plus bas. Son cation

radical peut se déprotoner en un radical neutre oxydant. Celui-ci réagit avec

l’oxygène et forme une base de type imidazolone qui s’hydrolyse en oxazolone. De

plus, dans l’ADN, le cation radical de la guanine peut s’hydrater et entraîner la

formation de 8-oxo-7,8-dihydroguanine (8-oxoGua) par oxydation ou de 2,6-diamino-

4-hydroxy-5-formamidoguanine (FapyGua) par réduction [36, 38].

Les pyrimidines sont, quant à elles, peu dégradées par l’arrachement

photosensibilisé. Pour la cytosine et la thymine, les réactions sont identiques. Le

cation radical est hydraté et forme ainsi des radicaux 6-hydroxy-5,6-dihydro-5-yles.

Ensuite ces radicaux réagissent avec l’oxygène pour donner des 6-hydroxy-5-peroxy-

5,6-dihydropyrimidines qui sont réduites en 5-hydroperoxy-6-hydroxy-5,6-

dihydropyrimidines. Enfin, ces produits peuvent donner des diols de thymine ou de

cytosine ou d’autres produits [36].



47

Figure 9 : Oxydation de la Guanine. D’après [7]

UVA



48

I.3.2.3 Mécanisme de type II : formation d’un oxygène

singulet ( 1O2)

Le mécanisme de type II est un mécanisme indirect. En effet, il nécessite des

molécules intermédiaires : les chromophores. Les UVA sont absorbés par les

chromophores qui s’excitent et transfèrent leur énergie sur l’oxygène moléculaire qui

devient un oxygène singulet. L’oxygène singulet formé va réagir avec la guanine par

addition [4-2] et donne un endoperoxyde : la 8-oxo-Gua qui va elle-même se

décomposer en 4-hydroxy-8-oxo-4,8-dihydro-2’-désoxyguanosine (4-OH-8-oxodGua)

ou se réduire en 6-oxodGua [36, 38].



49

I.3.3 Mécanismes de défense et de réparation naturellement

présents dans l’organisme

I.3.3.1 Mécanismes de réparation de l’ADN

L’organisme humain est conçu de telle sorte que, si l’ADN est altéré par un facteur

extérieur, des systèmes enzymatiques lui viennent en aide afin de réparer les

lésions. Ces systèmes enzymatiques sont définis génétiquement et une modification

génétique entraîne leur altération et peut être la cause d’une réponse exagérée à

une exposition aux agents génotoxiques. De plus, la capacité de réparation diminue

avec l’âge [29]. Selon les lésions engendrées, les mécanismes de réparation sont

différents.

• La réparation des mésappariements de bases

Les enzymes de la réparation des mésappariements permettent d’assurer la fidélité

de la duplication de l’ADN (fréquence d’erreurs de 10-9 à 10-10). Dans un premier

temps, ils reconnaissent l’erreur et identifient le brin parental. Puis, ils excisent la

séquence d’ADN qui entoure l’erreur. Enfin, ils reconstruisent la séquence d’ADN

avec une ADN-polymérase et une ADN-ligase. Un défaut dans ce système de

réparation peut entraîner des lésions graves, chez l’homme, cela est une

prédisposition au cancer du côlon [39].



50

• La réparation par excision de bases

Ce mécanisme est utilisé lors de lésions spontanées de l’ADN causés par le

métabolisme interne de la cellule mais aussi pour des oxydations induites par la 8-

oxoguanine notamment par les radiations UVB.

Les enzymes intervenant dans cette réparation sont les ADN-glycosylases. Il en

existe huit chez l’homme. Elles clivent les liens glycosidiques avec le sucre et créent

ainsi des sites apuriques et apyrimidiques. Ce sont des lésions instables qui

empêchent la synthèse d’ADN par les polymérases.

L’ADN-glycosylase hGG1 permet d’éliminer les lésions oxydatives tels que la 8-

oxoGua face à une cytosine.

Certaines maladies héréditaires telles que les syndromes de Bloom et de Werner se

traduisent par une déficience des glycosylases [39].

• La réparation par excision de nucléotides (nucleotide excision

repair ou NER)

Elle représente la méthode la plus efficace contre les effets toxiques des UV. Des

protéines codées par des gènes XP interviennent dans presque chaque étape de la

réparation. Ces gènes-là sont mutés chez les patients atteints de Xeroderma

pigmentosum (voir chapitre « Photodermatoses d’origine génétique »). La NER

présente deux mécanismes différents : la réparation des lésions sur l’ensemble du

génome (GGR) et la réparation des lésions bloquant la transcription (TCR) [35].

Le processus de réparation comprend 5 étapes : tout d’abord, la lésion de l’ADN est

reconnue par le complexe protéique [XPC/hHR23B] associé aux protéines XPA et

RPA qui permettent la liaison à l’ADN simple brin ; ensuite, la protéine XPA interagit



51

avec le facteur TFIIH et avec l’endonucléase ERCC1/XPF, ce qui entraîne

l’écartement des brins d’ADN ; la protéine XPG incise en 3’ et le complexe

[ERCC1/XPF] coupe en 5’, ainsi, un oligonucléotide de 24 à 32 nucléotides est

excisé ; l’ADN polymérase δ ou ε reconstruit le brin excisé avec deux activateurs (le

facteur de réplication C (RFC) et l’antigène nucléaire de prolifération cellulaire

(PCNA)) ; enfin, l’ADN ligase I reconstitue la continuité du brin d’ADN [39].

Figure 8 : Réparation par excision de nucléotides .D’après [3]



52

• La réparation des cassures double brin par recombinaison

homologue

La réparation par recombinaison homologue préserve l’information génétique avec

une grande fidélité. Elle a lieu lorsque les extrémités des brins d’ADN ont pu être

attachées entre elles par la protéine Rad52 [39].

Dans un premier temps, les coupures double brin sont nettoyées par un complexe

exonucléolytique [hRad52/MRE11/Xrs2]. Ensuite, la protéine hRad52 se lie avec le

complexe sur le site endommagé, elle attire un duplex d’ADN homologue double brin

et déclenche ainsi la recombinaison homologue. Ainsi, la protéine hRad51 forme des

filaments entre les deux brins. Puis, on observe une invasion du double brin

homologue intact par les extrémités 3’ de l’ADN cassé. Enfin, l’ADN ligase 1

reconstruit et religature l’ADN nouvellement formé [39].

• La réparation des cassures double brin par religation non

homologue (non homologous end-joining : NHEJ)

Ce mécanisme est plus utilisé que la recombinaison homologue. L’orientation vers

l’un ou l’autre des mécanismes dépend des quantités de protéines Rad52

(recombinaison homologue) et Ku (recombinaison non-homologue) qui permettent la

reconnaissance des cassures double brin et la protection des extrémités des brins

d’ADN.

Lors de la rupture double brin de l’ADN, les extrémités simple brin obtenues sont

façonnées pour fournir un substrat pour la synthèse d’ADN par une polymérase puis

le complexe [ADN ligase IV/XRCC4] ligature les brins. Le façonnage et l’introduction



53

de petites délétions lors de la ligation peuvent entraîner une perte de l’activité

génétique, ce qui en fait une technique de réparation peu fidèle [39].

I.3.3.2 Systèmes de défense antioxydante

La cellule est dotée de capacités à réguler elle-même les désagréments causés par

la surproduction d’EOR. Il existe deux types de défenses, les défenses constitutives

qui sont présentes en permanence dans la cellule et les défenses inductibles.

• Protection par les systèmes enzymatiques

Les superoxydes dismutases (SOD) catalysent la dismutation de l’anion superoxyde

en oxygène et peroxyde d’hydrogène.

2O•2- + 2H+ → H2O2 + O2

Ainsi, l’anion radical superoxyde est éliminé et il ne peut plus coexister avec le

peroxyde d’hydrogène. Deux sortes de SOD sont connues : d’une part les enzymes à

cuivre et zinc, résidant dans le cytosol pour lesquelles les ions Cu2+ jouent le rôle

catalytique et les ions Zn2+ ont une activité stabilisante ; d’autre part les enzymes à

manganèse, résidant dans les mitochondries et pour lesquelles les ions Mn2+ jouent

le rôle catalytique [9].

La catalase (Cat) comporte 4 molécules d’hèmes conjuguées à des atomes de fer III.

Ce site actif catalyse la dismutation du peroxyde d’hydrogène en eau et en oxygène.

2H2O2 → 2H2O + O2

Cela conduit à l’élimination du peroxyde d’hydrogène et évite la formation du radical

hydroxyle en présence de Fe2+. Cette enzyme est inactivée par les UVA et a donc un

rôle de protection modeste [9].



54

Enfin, la glutathion peroxydase (GSHPx) catalyse la décomposition du peroxyde

d’hydrogène en eau après oxydation du glutathion.

H2O2 + 2GSH → 2H2O + GSSG

Cette enzyme est dépendante du sélénium et se trouve uniquement dans le cytosol

des cellules. Il existe des enzymes complémentaires de cette protection. La

glutathion réductase réduit le glutathion oxydé lors de la réaction et permet de

maintenir une balance glutathion réduit – glutathion oxydé correcte. De plus, la

phospholipase A2 permet aux acides gras hydroperoxydés d’être libérés afin qu’ils

soient pris en charge par la GSHPx. Ainsi, cette enzyme permet la réduction des

hydroperoxydes organiques et d’acides gras polyéthyléniques [9].

• Protection par des petites molécules

De petites molécules sont connues pour protéger la cellule, il s’agit de la vitamine E

(α-tocophérol), la vitamine C (acide ascorbique) et les caroténoïdes.

Les pigments caroténoïdes sont très hydrophobes. Ils permettent la désactivation

physique de photosensibilisants excités triplets et de l’oxygène singulet et l’inhibition

des réactions radicalaires [9] .

La vitamine E est une molécule située essentiellement dans la membrane, elle est

donc également très lipophile. Elle a un pouvoir réducteur très important et interrompt

ainsi la propagation radicalaire dans les membranes. Elle joue un rôle dans la

désactivation de l’oxygène singulet et dans l’interception du radical hydroxyle [9].

La vitamine C, lors de son oxydation en acide déhydroascorbique, passe par la forme

de radical ascorbyl qui assure la régénération de la vitamine E en réduisant le radical

qui en est issu. Elle a également des propriétés pro-oxydantes qui entraînent la

réduction de Fe3+ et Fe2+ [9, 40].



55

O2 (Oxygène fondamental)

H2O2 (Peroxyde

d’hydrogène)

1O2

(Oxygène singulet)

OH• (Radical

hydroxyle)

Lipoperoxydes

Protéines oxydées

ADN oxydé

-1e-

-1e-

-2e-

Fe, Cu

Catalase

Vit E, Ubiquinone,

Phospholipases

Macroprotéines, Protéasome

Endonucléases, Ligases

Ferritine, Transferrine, Chélateurs

Acide urique, Vit C, GSH, Albumine, Bilirubine

Caroténoïdes

O2-•

(Anion superoxyde)

SOD, Vit C

Les caroténoïdes et la vitamine A ont un rôle protecteur du stress induit par les UVA.

Le glutathion réagit avec le radical hydroxyle et l’oxygène singulet. Il a un pouvoir

réducteur important qui lui permet d’être donneur d’hydrogène. Ainsi, il permet la

régénération des vitamine E et vitamine C. De plus, il participe à des réactions

enzymatiques qui contribuent aux défenses antioxydantes.

Figure 10 : Défense antioxydante D’après [4].



56

I.3.4 Immunosuppression

Des expériences ont montré que les UVB ont un effet immunosuppresseur qui est un

facteur de progression tumorale. L’acide trans-urocanique (trans-UCA), qui provient

de la désamination de l’histidine dans la couche cornée de l’épiderme, est une des

cibles des UVB. En effet, ils entraînent son isomérisation en cis-UCA qui est éliminé

dans la sueur mais une partie est diffusée dans le derme et dans le sang circulant.

Le cis-UCA a une activité immunosuppressive. Il se fixerait aux mastocytes et

augmenterait la production de prostaglandines E2 (PGE2) [11]. Les UVB provoquent

une altération de la fonction de présentation antigénique des cellules de Langerhans.

De plus, ils entraînent une réponse inflammatoire et on observe une augmentation

des PGE2 mais aussi des interleukines IL-1, IL-6 et IL-8 et de l’interféron-α. La

production de ces cytokines entraîne une cascade de réactions qui sont

responsables de l’immunosuppression [11, 41].

Les radiations entraînent des changements dans la production de cytokines et

d’autres médiateurs par les kératinocytes dans l’épiderme et par les mastocytes dans

le derme. Cela induit la migration des cellules de Langerhans dans la lymphe et

jusqu’aux ganglions. Pendant le transport, les cellules de Langerhans mûrissent et

deviennent des cellules dendritiques. Elles stimulent alors les lymphocytes T CD4+

qui se différencient en lymphocytes T helper de type 1 ou 2 et sécrètent alors des

cytokines (IL-4, IL-10) [17].

D’autre part, les kératinocytes, en réponse au stress oxydant causé par les UV,

produisent un facteur d’activation plaquettaire (PAF). La liaison du PAF à son

récepteur provoque la production de PGE2, d’IL-4 et d’IL-10 [17].



57

Radiation UV

Absorption par les photorécepteurs présents dans la peau

Libération de médiateurs dans la peau

Changements des cellules présentatrices d’antigène

Production de lymphocytes T

IMMUNOSUPRESSION

Les UVB entraînent une immunosuppression proportionnelle à la dose d’UV reçue de

manière linéaire. Cependant, les UVA causent une immunosuppression non linéaire

sans qu’on ne puisse l’expliquer [42]. L’immunosuppression est maximale à 310 nm

pour les UVB et à 370 nm pour les UVA. On observe qu’avec une exposition

standard correspondant à 15-20 minutes l’après-midi, les UVA entraînent une

Figure 12 : Schéma de la voie de l’immunosupression induite par les UV D’après [1]



58

immunosuppression trois fois plus importante que les UVB. Pour une exposition lors

d’activités normales, les UVA causent l’immunosuppression due aux UV la plus

importante. Cependant, pour une exposition prolongée, il a été observé que les UVB

entraînent l’immunosuppression la plus importante. Cette différence reste encore

inexpliquée [42, 43]. L’immunosuppression induite par les UVB est maximale 24

heures après l’irradiation alors que l’immunosuppression induite par les UVA met 48

heures à apparaître. Ces divergences restent inexpliquées mais pourraient être dues

aux différents photoproduits issus des UVA et des UVB et donc à des voies menant à

l’immunosuppression différentes [44].

L’immunosuppression au niveau de la peau est causée par des lésions de l’ADN,

une isomérisation de l’acide trans-urocanique en sa forme cis et un stress oxydatif.

Cependant, l’immunosuppression due aux UV au niveau des organes internes reste

inexpliquée [43].



59

4. LES CANCERS CUTANES

Depuis plusieurs décennies, on observe une augmentation régulière de l’incidence

des cancers cutanés, notamment dans les pays de fort ensoleillement. En effet, dans

les pays dans lesquels la population est majoritairement de phototype I et II, son

incidence double tous les dix à vingt ans, elle est passée de 2,5 à 10,8 pour 100 000

hommes et de 4 à 11 pour 100 000 femmes de 1980 à 2012 [45]. Les zones atteintes

sont les zones photo-exposées et l’incidence est plus importante chez les personnes

de phototype clair. Elle est de 3,7 % chez les femmes et de 2,7 % chez les hommes

en France en 2012 [46]. La corrélation entre les UV et les cancers de la peau a donc

été établie depuis plusieurs années déjà [34, 47].

Cela constitue une préoccupation croissante de santé publique. En effet, les

habitudes d’exposition ont considérablement changé depuis le siècle précédent. De

plus, la population vieillissante et l’augmentation de la fréquence des dépistages

contribuent à cette augmentation. C’est pourquoi, ces cancers font partie des

cancers prioritaires à surveiller par l’Institut National de Veille Sanitaire [34].



60

I.4.1 Les différents types de cancers

Comme nous l’avons expliqué précédemment, les UVB causent des lésions de

l’ADN, entraînant des mutations géniques. Quand celles-ci interviennent sur des

gènes oncogènes ou suppresseurs de tumeurs (protéine p53), la transformation

cellulaire intervient et les cellules mutées se multiplient, donnant naissance à une

tumeur. D’autre part, les UVA créent un stress oxydant qui génère des espèces

oxygénées hautement réactives et potentiellement mutagènes. Le rayonnement

solaire provoque des lésions dans les cellules de la peau et engendre la création

tumeurs. D’autre part, il déclenche la synthèse de cytokines qui vont favoriser

l’expansion de la tumeur [47].

On observe 2 types de carcinomes : les Carcinomes Baso-cellulaires (CBC) qui

évoluent lentement et ont une malignité seulement locale et les carcinomes

spinocellulaires (CSC) qui sont eux plus agressifs. D’autre part, la forme de cancer la

plus dangereuse est le mélanome.

I.4.1.1 Les carcinomes basocellulaires (CBC)

Ils représentent le type de cancer le moins agressif. En effet, ils entraînent des

tumeurs à croissance lente, les métastases sont rares. Ils se présentent sous forme

de petites cellules basaloïdes sombres. Elles sont assez peu invasives mais

peuvent , cependant, être la cause de destruction tissulaire importante. Le traitement

est généralement l’exérèse chirurgicale.



61

Dans 60% des cas, on observe la perte d’hétérozygotie sur le bras long du

chromosome 9 et sur le bras long du chromosome 1. Or, ce dernier comporte de

nombreux gènes impliqués dans la différenciation terminale de l’épiderme.

Dans plus de 50 % des carcinomes spino- et basocellulaires, des mutations du gène

p53 sont présentes [47]. Le gène p53 est un gène dit « suppresseur de tumeur ». Il

code pour la protéine p53 qui permet, en cas de lésions de l’ADN de bloquer la

croissance cellulaire et de réparer l’ADN lésé. De plus, sous l’effet des UV, la

protéine p53 active la transcription de la pro-opiomélanocortine ce qui active le

bronzage. Cela explique la corrélation entre l’incapacité à bronzer et les cancers

cutanés [12].

I.4.1.2 Les carcinomes épidermoïde

Les carcinomes épidermoïdes, également appelés carcinomes spinocellulaires

(CSC) présentent une malignité locale mais aussi métastatique bien plus importante

que les carcinomes basocellulaires. On observe une plus grande fréquence

d’apparition sur les parties du corps exposées et chez les individus ayant le teint clair

ainsi que dans les professions plus exposées au soleil (marins, agriculteurs). Le rôle

du soleil dans l’apparition de cette pathologie est donc incriminé [13]. La kératose

actinique et la maladie de Bowen sont des lésions précancéreuses prédisposantes

[48, 49]. La kératose actinique entraîne des lésions squameuses, rugueuses de 2 à

6 mm de diamètre, légèrement saillantes, ayant la même couleur que la peau ou

allant de rosé à brun. La chéléite actinique est une lésion de la lèvre inférieure, elle



62

apparaît sèche, craquelée, blanche et rugueuse. La leucoplasie touche la muqueuse

buccale, ce sont des taches blanches dans la bouche ou à l’intérieure des joues.

La maladie de Bowen est caractérisée par une plaque squameuse, rouge à brune,

persistante qui peut être confondue avec de l’eczéma. Certaines souches de

papillomavirus peuvent entraîner des lésions de ce type [50].

Les anomalies cytogénétiques sont ici plus nombreuses, lors de lésions

précancéreuses, on observe la perte d’hétérozygotie sur les loci 3p (31%), 9p (39%),

9q (22%), 13q (52%), 17p (64%) et 17q (46%). Des pertes alléliques fréquentes sur

le chromosome 9 laissent penser que ce chromosome porte des gènes suppresseurs

de tumeur. Des mutations fréquentes des gènes suppresseurs de tumeur p53 et p16

sont également observées [13, 47]. Les CSC sont classés en fonction de critères

cliniques et histologiques afin de définir des groupes à risque faible ou à risque

significatif de récidive et/ou de métastases. Ces carcinomes sont traités soit par

exérèse chirurgicale, c’est le traitement de référence, soit par radiothérapie, soit par

chimiothérapie en dernier recours [48, 49].



63

I.4.1.3 Les Mélanomes

Tous les 10 ans, l’incidence globale du mélanome double [47, 51]. De nombreuses

études ont montré l’implication des radiations UV dans l’augmentation de son

incidence, les UVA potentialisant l’effet carcinogène des UVB [12].

I.4.1.3.1 Facteurs de risque

De nombreux facteurs entraînant une augmentation du risque de contracter un

mélanome ont été mis en évidence. Parmi eux, certains peuvent être évités alors que

d’autres sont innés. La situation géographique, les habitudes d’exposition solaire, les

expositions précoces dans l’enfance, les expositions répétées aux UV artificiels sont

autant de facteurs qui peuvent être modifiés. D’autre part, un âge avancé et le sexe

masculin sont des facteurs associés à des plus mauvais pronostics. Le mélanome

est diagnostiqué en moyenne à 62 ans chez l’homme et à 54 ans chez la femme

[46]. Une immunosuppression chronique (leucémie chronique, lymphome non-

hodgkinien, SIDA, post-transplantation) est également observée comme étant une

cause de sensibilité plus grande au mélanome [46].

D’autres facteurs sont d’origine génétique, tels que le phénotype et le nombre et le

type de nævus [51]. Les patients porteurs de l’anomalie responsable de Xeroderma

pigmentosum ont 1000 fois plus de risque de contracter un mélanome (voir chapitre

« Photodermatoses d’origine génétique ») [52]. Des études ont également montré

qu’une mutation du gène BRAF (V600E) est présente dans environ 50 % des cas et

particulièrement chez les sujets jeunes (86 % entre 20 et 30 ans) [46]. La protéine

issue du gène BRAF joue un rôle dans le contrôle de la croissance des cellules.



64

Lorsqu’elle est issue du gène mutée, elle contribue à la croissance incontrôlée des

cellules tumorales [53].

D’autre part, une mutation sur le chromosome 10 de la phosphatase PTEN engendre

un risque accru de tumeur, notamment dans le cancer de l’endomètre et le

mélanome. Cette phosphatase régule négativement le cycle de la

phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K). La PI3K est impliquée dans la croissance

cellulaire, leur différenciation et leur survie. La PTEN inhibe la PI3K et a donc une

activité suppressive de tumeur. Si la PTEN est mutée, alors les effecteurs de la PI3K

vont être activés, en particulier la protéine kinase B (AKT) qui assure la survie

cellulaire en inhibant l’apoptose [54].

La protéine B-raf régule les protéines MAPK et ERK et joue un rôle dans la division

et la différenciation cellulaire. Une mutation du gène codant pour cette protéine est

présente dans 50 à 60 % des mélanomes. La mutation a majoritairement lieu sur le

codon 600, la plus fréquente est la mutation V600E [55]. D’autres polymorphismes

prédisposent à l’apparition d’un mélanome. Ainsi, une étude a été réalisée sur

l’implication des gènes GSTM1 et GSTT1 dans le risque d’apparition de mélanomes.

Une corrélation a été établie entre l’absence de gènes GSTM1 et GSTT1, les coups

de soleil dans l’enfance et un haut risque de mélanome [28].

Les enzymes de la famille des glutathion S-transférases jouent un rôle dans la

destruction des composés induits par le stress oxydatif et ont donc une activité

antioxydante. C’est pourquoi, une mutation des gènes codants pour ces enzymes

inhiberait cette défense naturelle et augmenterait le risque de mélanome [56].

D’autres gènes peuvent être impliqués en cas de mutation dans la

mélanocarcinogénèse, tels que les gènes NRAS, CKIT, GNAQ/GNA11.



65

I.4.1.3.2 Classification des mélanomes

La dangerosité d’un mélanome est établie en fonction de sa classification TNM

(Tumor Node Metastases). Selon la taille de la tumeur primitive, l’atteinte des

ganglions périphériques et la présence ou non de métastases, le stade du cancer est

déterminé. Ainsi, les mélanomes de stades I et II sont localisés, ils n’ont pas

d’atteinte ganglionnaire ni de métastases. Ils sont traités par la chirurgie seule. Le

mélanome de stade III comporte des métastases et/ou une atteinte ganglionnaire. Le

mélanome de stade IV présente des métastases touchant des organes éloignés de

la tumeur primitive. Le pronostic de survie est en moyenne de moins d’un an bien

que des essais mettent en avant des survies plus longues [28].

La classification des tumeurs est effectuée grâce à l’indice de Breslow [53, 57, 58].

C’est un indicateur qui permet d’évaluer le pronostic de survie à 5 ans d’un patient

atteint de mélanome. Il est basé sur la mesure de l’épaisseur maximale de la tumeur.

Niveau Epaisseur de la tumeur

Niveau I Moins de 0,75 mm

Niveau II De 0,75 à 1,5 mm

Niveau III De 1,51 à 2,25 mm

Niveau IV De 2,25 à 3,0 mm

Niveau V Plus de 3,0 mm



66

L’indice de Clark représente le niveau d’invasion de la tumeur. Il traduit la profondeur

de la peau pénétrée par la tumeur [58].

Niveau Couche de la peau atteinte

Niveau I Epiderme

Niveau II Derme papillaire

Niveau III Jonction derme papillaire et réticulaire

Niveau IV Derme réticulaire

Niveau V Hypoderme

I.4.1.3.3 La mélanocarcinogénèse

A l’échelle cellulaire, les mélanocytes provenant de la crête neurale, dérivent vers la

peau où ils prennent la forme de cellules dendritiques. Certains subissent un blocage

de différenciation ou de migration, ils apparaissent alors sous forme de cellules

rondes, groupées et forment des hamartomes naeviques. 20% d’entre eux

deviendront des mélanomes [51].

La mélanocarcinogenèse est liée à la mutation d’un gène codant pour une protéine

indispensable à la suppression naturelle des tumeurs par l’organisme. Ainsi,

certaines mutations sont retrouvées dans de nombreux cancers. Comme nous

l’avons vu précédemment, la mutation du gène codant pour la protéine p53 qui est

responsable du bon fonctionnement des mitoses ou de l’apoptose est retrouvée dans

40 % des cancers humains [23] et 50 à 60 % des mélanomes.



67

Les métastases sont fréquentes, atteignant les ganglions lymphatiques et les

vaisseaux sanguins qui les entraînent vers le foie, les os, le cerveau, etc. C’est un

des cancers les plus dangereux et les plus mortels [2].

I.4.1.3.4 Aspect clinique

Il se manifeste alors par une tache noire, de plus de 6 mm de diamètre, plate, aux

contours irréguliers avec une couleur non uniforme variant de rouge, gris, blanc,

marron à bleu-noir et s’étendant sur la peau. Après plusieurs mois, la tâche s’épaissit

et finit par s’ulcérer. Il est fréquemment localisé sur la poitrine pour les femmes, sur

les jambes pour les hommes, mais aussi sur la tête, le cou ou les extrémités, où il est

associé à une exposition chronique au soleil [46]. Il peut également s’observer au

niveau de l’iris, de la rétine, ou encore des muqueuses buccales [59].



68

I.4.2 Epidémiologie des cancers cutanés

Des données provenant de registres départementaux sont centralisées et étudiées

par le Service de Biostatistiques des Hospices Civils de Lyon qui les traduit en

estimation de l’incidence au niveau national. Seuls les mélanomes invasifs sont pris

en compte. Le mélanome est le 11ème cancer le plus fréquent chez l’homme et le 9ème

chez la femme [45, 60].

Le mélanome représente environ 2% des cancers découverts chaque année en

France, c’est donc un cancer rare [13]. Une estimation en France en 2000 sur une

population de 58 518 395 habitants donne 7231 cas de mélanomes avec 58% chez

les sujets féminins contre 42% chez les sujets masculins. En 2012, selon l’institut

national du cancer, il y a eu 11 176 nouveaux cas en France dont 5429 hommes et

5747 femmes. L’évolution par rapport aux estimations précédentes montre une

augmentation majeure du nombre de cancers et une réduction de l’écart entre

hommes et femmes. Le mélanome est le cancer ayant la plus grande progression

chez l’homme (2ème accroissement le plus important chez la femme après le cancer

de la thyroïde) [61]. Le taux d’incidence du mélanome varie de 3 à 5/100 000 par an

dans les pays méditerranéens alors qu’il est de 12 à 20/100 000 par an dans les

pays nordiques [59]. C’est un chiffre qui double avec une population majoritairement

caucasienne tous les 10 à 20 ans [45]. De 1969 à 1997, le taux de mortalité par

mélanome a été multiplié par 2,9 chez l’homme. En France, l’incidence est de

10,8/100 000 hommes et 11,0/100 000 femmes en 2012.



69

Selon les données de l’institut national du cancer, on estime à 1 672 le nombre de

décès par mélanomes durant l’année 2012 en France, c'est-à-dire 1 % des décès par

cancers en France [45], soit un taux de mortalité en 2012 de 1,7/100 000 hommes

par an et 1,0/100 000 femmes par an.

L’incidence augmente avec la latitude, cela est encore plus marqué pour les

carcinomes spinocellulaires. On estime que l’irradiation durant l’enfance augmente

l’incidence. On observe des différences d’une région à une autre, en effet, l’incidence

est la plus élevée dans l’ouest, notamment en Bretagne avec 11,4 cas par an et pour

100 000 habitants, soit trois fois plus que sur la Côte d’Azur [13]. En effet, l’exposition

est importante dans ces régions là, l’activité agricole ou la pêche y sont répandues.

Les carcinomes cutanés sont beaucoup plus difficiles à recenser. Cependant, on

estime l’augmentation de leur incidence à 2 ou 3% par an [13]. Les carcinomes

spinocellulaires sont les carcinomes les plus mortels. L’incidence et la mortalité

augmentent fortement avec l’âge [60]. Leur incidence a régulièrement augmenté

depuis une vingtaine d’années du fait de l’allongement de la durée de vie et de

l’augmentation des mauvaises habitudes comportementales. L’incidence du CBC en

France en 2005 était d’environ 70/100 000 habitants par an. Dans un pays de fort

ensoleillement comme l’Australie, elle atteint 400/100 000 habitants par an.

L’incidence du CSC est beaucoup plus faible, elle va de 10 à 20/100 000 hommes

par an en France, contre 5 à 10/100 000 femmes [62].



70

I.4.3 Traitements et perspectives de guérison

I.4.3.1 Traitements des carcinomes

I.4.3.1.1 Traitements du CBC

Les traitements du CBC dépendent de l’âge du patient, de la taille de la tumeur, de

sa localisation, de l’état de santé du patient et de ses antécédents. Le plus fréquent

est la chirurgie. Pour les tumeurs aux contours bien définis, de moins de 2 cm de

diamètre, le médecin effectue une exérèse chirurgicale. Il peut également utiliser une

technique chirurgicale particulière : la chirurgie de Mohs pour des tumeurs ayant les

contours peu définis et dépassant 2 cm de diamètre, cela consiste à retirer la tumeur

par plusieurs couches. Pour des petites tumeurs de moins d’un centimètre de

diamètre, le médecin effectue un simple curetage. La cryochirurgie peut être utilisée

pour des tumeurs à faibles risques.

La radiothérapie est mise en place si la chirurgie n’est pas possible ou en traitement

adjuvant de la chirurgie. Elle est utilisée pour de plus grosses tumeurs.

La chimiothérapie peut être prescrite en application locale. La molécule

généralement utilisée est le 5-fluorouracile [49].

I.4.3.1.2 La photothérapie dynamique

La photothérapie dynamique (PDT) est une technique prometteuse. Elle peut être

utilisée pour les kératoses actiniques et les CBC superficiels. Il s’agit d’administrer au

niveau systémique ou local, une molécule photosensibilisante qui n’est pas toxique

par elle-même et qui localise la tumeur. Le photosensibilisant est sous forme de



71

crème la plupart du temps mais peut être également par administré par voie orale ou

injectable. Une fois qu’il est absorbé (3 à 6 heures), il est irradié à une longueur

d’onde qui lui est spécifique par un laser de faible intensité pendant 45 minutes. cela

entraîne la production d’EOR qui vont entraîner la destruction spécifique de la

tumeur. Cette technique détruit seulement les cellules cancéreuses qui sont près de

la surface de la peau. Le laboratoire Spirig a commercialisé un emplâtre

photosensibilisant composé d’acide 5-aminolévulinique : Effala® qui a été approuvé

par la HAS comme ayant un haut service médical rendu et montrant une meilleure

efficacité que la cryothérapie. Il doit être posé 4 heures avant l’irradiation. Le

laboratoire Spirig commercialise également une crème à base d’aminolévulminate de

méthyle : Metvixia®. Elle doit être appliquée 3 heures avant la séance de

photothérapie.

De nombreuses études expérimentales ont montré l’efficacité de cette technique

pour le traitement des mélanomes. Mais les études sur l’homme sont encore peu

nombreuses[59, 63].

I.4.3.1.3 Traitement du CSC

Les traitements utilisés sont les mêmes que pour le CBC. On retrouve la chirurgie en

première intention, l’électrodessication et curetage, la cryochirurgie, la chimiothérapie

ou l’immunothérapie par voie topique, le laser, la radiothérapie en cas d’impossibilité

de pratiquer la chirurgie.

De plus, certaines souches de papillomavirus étant impliquées dans la maladie de

Bowen, le vaccin Gardasil® peut être un moyen de prévention du CSC [50].



72

I.4.3.2 Traitements du mélanome

Il existe différents types de traitements contre le mélanome. Avec un diagnostic

précoce, le taux de guérison est d’environ 80%. Mais lorsque le mélanome devient

métastatique, il est beaucoup plus difficile à traiter. Les traitements les plus courants

sont l’exérèse chirurgicale, la chimiothérapie ou la radiothérapie, mais

l’immunothérapie et la thérapie génique ont également fait leurs preuves.

I.4.3.2.1 L’exérèse chirurgicale

L’exérèse chirurgicale est le traitement adéquat pour des mélanomes de stade I et II.

Pour des tumeurs primitives de moins d’un millimètre de profondeur, il est

recommandé de retirer un périmètre de un centimètre autour de la tumeur. Pour un

mélanome plus épais, un périmètre de deux centimètre est recommandé [53].

Des métastases isolées peuvent également être retirées, notamment si celles-ci

entraînent des symptômes altérant la qualité de vie ou des douleurs importantes [53].

I.4.3.2.2 Thérapies adjuvantes : l’immunothérapie

Les traitements par haute dose d’interféron (IFN) sont fréquemment utilisés en

traitements adjuvants de la chirurgie, voire associés à une chimiothérapie.

L’interféron pegylé alfa-2b (Intron A® des laboratoires Merck) est utilisé pour 5 ans

de traitement et il doit être administré dans les 56 jours suivant l’exérèse chirurgicale

[53, 64]. Il entraine des effets secondaires tels que une anorexie, une asthénie, de la

fièvre, des maux de tête, des troubles gastro-intestinaux et est contre indiqué en cas

de fibrillation auriculaire ou d’antécédents de dépression sévère [64].



73

L’interleukine-2 (IL-2) est un facteur de croissance des lymphocytes T et son

administration permet d’augmenter la capacité d’immunité antitumorale. Elle est

commercialisée sous la forme d’aldesleukine (Proleukin® par les laboratoires

Novartis) pour un usage exclusivement hospitalier. Elle reste relativement toxique et

entraine une chute des cheveux, une instabilité hémodynamique et augmente le

risque d’infections. Son utilisation est donc limitée à des cas précis et dans des

conditions précises [53]. En effet, elle n’a pas d’autorisation de mise sur le marché en

France pour le mélanome, bien qu’elle soit approuvée par la FDA aux Etats-Unis.

L’ipilimumab (Yervoy® des laboratoires Bristol-Myers Squibb) a l’autorisation de mise

sur le marché en deuxième intention dans le mélanome métastatique. C’est un

anticorps monoclonal bloquant le CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen

4) et permettant ainsi la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques. De ce fait,

l’immunité antitumorale du patient est augmentée [45, 53, 65, 66]. Ce traitement a

montré son efficacité dans les cancers métastatiques entrainant des rémissions

complètes de la maladie. Il est utilisé à un dosage de 3mg/kg tous les 21 jours et

pour quatre cures. Il présente peu d’effets indésirables (surtout des manifestations

cutanées, une asthénie, des diarrhées) mais il reste très cher (71 000€ pour le

traitement d’ un patient de 70 kg). Il est donc indispensable de cerner les profils de

patients répondeur au traitement. D’autres études à des doses plus élevées ou en

associations avec la dacarbazine ou le bévacizumab sont en cours [45].

D’autre part, le vemurafenib (Zelboraf® par les laboratoires Roche), un inhibiteur de

tyrosine kinase, peut être utilisé en première intention pour les mélanomes

métastatiques exprimant la mutation du gène Braf sur le codon 600 [65]. Cette



74

mutation est présente chez 42 à 66 % des patients atteints de mélanome

métastatique [45, 64, 66].

D’autres classes de molécules ont montré leur efficacité. Ainsi, le nivolumab (Bristol-

Myers Squibb) a montré une réponse intéressante suite a une étude de phase I dans

le traitement du mélanome métastatique en échec thérapeutique et entraînerait

moins d’effets indésirables que l’ipilimumab. Le lambrolizumab (Merck) est un

anticorps monoclonal qui bloque le récepteur à la PD-1 (Programmed death protein-

1), une protéine exprimée à la surface des lymphocytes T qui entraîne leur apoptose

[53]. Il a également montré des résultats fructueux après un essai de phase I dans le

traitement de mélanomes avancés.

I.4.3.2.3 Thérapies adjuvantes : la radiothérapie

La radiothérapie est préconisée en thérapie adjuvante après une exérèse

chirurgicale de la tumeur primitive dans certains cas de mélanomes avec un haut

risque de récurrence. Elle peut être associée à un traitement par interféron.

I.4.3.2.4 La perfusion/infusion primaire de membre

La perfusion isolée de membre (ILP) est une technique préconisée en cas d’atteinte

localisée à un membre par des métastases en transit. Elle consiste à effectuer une

dérivation du circuit sanguin du membre concerné, et à le faire passer dans une

machine qui le chauffe et l’oxygène à l’extérieur de l’organisme et à y injecter une

chimiothérapie afin que celle-ci n’engendre pas d’effets secondaires systémiques

[64]. L’infusion isolée de membre (ILI) est moins invasive, plus simple et permet des

traitements plus courts que l’ILP. En effet, le flux sanguin est reproduit manuellement



75

à l’aide d’une seringue donc il n’y a pas besoin de machine pour pomper et oxygéner

[64]. La molécule de chimiothérapie utilisée dans cette technique est le melphalan

(Alkeran®) qui est une moutarde à l’azote, elle sera associée avec du TNFα (Tumor

necrosis factor).

I.4.3.2.5 La chimiothérapie

La chimiothérapie était le traitement le plus utilisé jusqu’en 2011, notamment avec

des molécules telles que la dacarbazine, le temozolomide, la fotémustine, le

carboplatine ou les taxoïdes mais les résultats restent limités et ces molécules ne

garantissent pas une survie au cancer [45].

La dacarbazine (Déticene®) est une des molécules les plus utilisées pour le

traitement du mélanome. C’est un précurseur des bases puriques, elle inhibe donc la

synthèse de l’ADN tumoral. Elle entraine des nausées et vomissements fréquents

donc des antiémétisants doivent être associés ; une toxicité hématologique qui

explique une surveillance avant et après chaque cure et parfois des alopécies, des

photosensibilisations ou des aménorrhées.

Le temozolomide (Témodal®) est un alkylant également et montre des résultats

similaires à la dacarbazine mais serait mieux toléré. Il n’a pas encore d’AMM pour le

traitement du mélanome malin [53].



76

I.4.3.2.6 La thérapie ciblée

Le vemurafenib et le dabrafénib sont des molécules qui agissent directement sur le

gène BRAF muté et l’inactivent. Des essais ont montré leur efficacité. Les effets

indésirables observés sont des arthralgies, des rash cutanés, une asthénie. Des

mécanismes de résistance sont développés par les tumeurs qui réapparaissent [53].

C’est pourquoi leur association avec le trametinib est étudiée. C’est un inhibiteur de

la MAPK kinase qui est directement activée par la protéine BRAF. Cette association

montre des résultats intéressants et une diminution des phénomènes de résistance

[53].



77

Types de traitements Indication Médicaments AMM

Exérèse chirurgicale 1

ère intention pour tous les stades de Mélanome lorsqu’il est possible de l’enlever. Pour la tumeur primaire et les

ganglions environnants en fonction du stade.

Immunothérapie

Stade I et II, si tumeur > 1,5

mm

Thérapie adjuvante à la

chirurgie

Stade III et IV

Aldesleukin (Proleukin®) Pas d’AMM pour le mélanome

AMM pour l’adénocarcinome rénal

Interféron α2b (IntronA®) AMM pour le mélanome malin

Ipilimumab (Yervoy®) AMM en 2ème

intention pour le mélanome métastatique

Radiothérapie

Stade III adjuvante

Stade IV pour les

métastases

Chimiothérapie

Stade III si on ne peut pas

enlever le mélanome

Stade IV

Dacarbazine (Deticene®) AMM pour le mélanome malin

Temozolomide (Temodal®) Pas d’AMM pour le mélanome

AMM pour le glioblastome multiforme et le gliome malin

Perfusion de membre Métastases en transit dans

un membre Melphalan (Alkeran®) Pas d’AMM pour le mélanome

Thérapie ciblée Vémurafénib (Zelboraf®) AMM pour le mélanome non résecable ou métastatique

porteur d’une anomalie BRAF v600



78

I.4.4 Vit D et cancer de la peau

La vitamine D3 ou cholécalciférol joue un rôle central dans l’absorption du calcium et

du phosphate. C’est une pro-hormone liposoluble dérivée de la structure du

cholestérol. Elle est hydroxylée au niveau hépatique en 25-OH-D3 puis, dans le rein,

elle se transforme en calcitriol qui est indispensable à l’absorption digestive du

calcium et à la minéralisation osseuse [67]. De plus, la vitamine D3 améliore la

fonction musculaire, ce qui permet de réduire le risque de chutes. Elle joue aussi un

rôle dans la prévention de maladies cardio-vasculaires, auto-immunes et

cancéreuses. Les apports nutritionnels recommandés chez l’adulte sont de 200

UI/jour soit environ 5 µg, ils sont augmentés chez la femme enceinte ou allaitante

(400 UI/jour) ainsi que chez l’enfant (300 UI/jour avant 6 mois puis 400 UI/jour) et

chez la personne âgée (400 UI/jour) [67]. Cependant, 50 à 80% de la population en

serait déficitaire. Une insuffisance se traduit par un taux sérique inférieur ou égal à

50 nmol/L. Le taux souhaitable de Vitamine D est de 75-100 nmol/L [15]. Cependant,

il faut tenir compte du fait que les dosages de la vitamine D sont souvent peu

spécifiques et manquent de sensibilité et de reproductibilité [68].

Cette dose ne peut pas être apportée par l’alimentation seule, la vitamine D est

également produite par photosynthèse grâce au rayonnement UVB de la manière

suivante : Les UVB entraînent la photolyse du 7-déhydrocholestérol (Provitamine D3)

qui est un constituant des membranes cellulaires. Ce phénomène produit la

prévitamine D3 qui s’isomérise en vitamine D3 [67].

La quantité d’UVB nécessaire est inférieure au seuil de l’érythème. Elle correspond à

une exposition d’environ 30 minutes par jour, plus ou moins selon la latitude, la

saison et les facteurs personnels. Une exposition prolongée au soleil n’entraîne pas



79

une surproduction de vitamine D car la quantité de vitamine D augmente jusqu’à un

plateau correspondant à 15% du contenu cutané en 7-déhydrocholestérol. De plus, il

existe une photolyse de la prévitamine D et de la vitamine D qui permet d’éviter une

éventuelle intoxication [67].

Il existe de nombreux écrans entre le soleil et la provitamine D. La mélanine est un

écran solaire physiologique. Selon le degré de pigmentation cutané, l’exposition

nécessaire pour une production maximale de vitamine D peut être jusqu’à 6 fois plus

longue car une peau riche en mélanine doit absorber davantage de rayons UV pour

produire la vitamine D [15].

D’autre part, l’âge est un facteur de diminution de la production de vitamine D3. En

effet, la concentration épidermique en 7-déhydrocholestérol diminue avec l’âge [67].

De plus, la photosynthèse est diminuée chez les personnes âgées et chez les

personnes obèses et est modifiée selon l’intensité du rayonnement solaire : la

saison, la latitude, l’heure de la journée [67]. La supplémentation en vitamine D se

fait par voie orale, elle existe sous forme d’ampoules buvables (Uvedose®, ZymaD®)

et elle est le meilleur moyen de traiter une carence.

Des études épidémiologiques ont montré une corrélation entre des taux sériques de

vitamine D insuffisants et le risque de cancers [69]. Cependant, les techniques de

dosages et le taux normal de vitamine D sériques étant encore débattus, rien

n’atteste d’un effet préventif de l’exposition solaire ou d’une supplémentation en

vitamine D contre les pathologies cancéreuses ou cardiovasculaires. La

photoprotection ne modifie pas le taux de vitamine D dans le sang et surtout protège

contre les cancers cutanés et le photovieillissement [68].



80

5. PHOTODERMATOSES

I.5.1 Photodermatoses d’origine génétique

Ce sont des maladies entraînant des atteintes cutanées d’origine génétique, le plus

souvent dues à une mutation récessive. Elles peuvent être dues à un trouble de la

réparation des lésions de l’ADN induites par les UV. Il s’agit en général de

Xeroderma pigmentosum (XP). Les patients porteurs de cette maladie ont beaucoup

plus de risque de contracter un cancer cutané. C’est une maladie génétique rare,

autosomique récessive qui est due à une mutation des gènes responsables de la

NER. Sur les 30 gènes impliqués dans le système NER, sept d’entre eux sont liés à

la maladie (XPA à XPG) [70, 71]. Une mutation de ces gènes entraîne une déficience

du système NER, ce qui provoque de graves conséquences dermatologiques et

oculaire. Les patients atteints de XP ont une photosensibilité exacerbée de la peau et

des yeux. Ils présentent des anomalies de la pigmentation qui donnent un aspect

poïkylodermique. Des tumeurs bénignes et malignes apparaissent rapidement sur les

zones exposées au soleil. Les troubles oculaires sont des cataractes ou des kératites

mais également des tumeurs conjonctivales ou palpébrales qui peuvent entraîner la

cécité [35, 70, 71].

On trouve également des anomalies enzymatiques de la mélanogenèse qui

entraînent l’albinisme.

On rencontre d’autres syndromes tels que : le syndrome de Cockayne, les

trichotiodystrophies, le syndrome de Bloom, la poïklodermie congénitale de

Rothmund-Thomson et le syndrome de Smitt-Lemli-Gpitz mais ils sont beaucoup

plus rares. Le syndrome de Cockayne est une maladie autosomique récessive. La



81

mutation a lieu sur les gènes ERCC6 ou ERCC8. Elle entraîne une faille dans le

mécanisme de réparation NER. Cela cause un retard de croissance, une atrophie du

nerf optique, une surdité, une microcéphalie et une photosensibilité importante dès

six mois. Ce syndrome n’entraîne pas de risque accru de cancer de la peau sauf si il

est associé à Xeroderma pigmentosum [35]. Le syndrome de Bloom est une maladie

rare, entrainant un retard de croissance pré et post-natal, des érythèmes importants

au niveau du visage lors d’expositions au soleil, ainsi qu’une immunodéficience, un

retard mental ou moteur et surtout une prédisposition importante à de nombreux

cancers [72]. Le syndrome de Werner est également dû à une déficience d’une

hélicase. Il entraîne un vieillissement prématuré à partir de 10 ans et une

prédisposition aux cancers et aux maladies cardio-vasculaires importante, avec

environ 13 % de mélanomes malins et 5 % de carcinomes chez les patients atteints

de ce syndrome [73].

I.5.2 Photosensibilités

Les photodermatoses peuvent être dues à un contact avec un facteur exogène,

l’interaction entre un chromophore exogène et les UV le plus souvent les UVA. Ce

sont des réactions de phototoxicité et de photoallergie. La photosensibilité induit une

réponse cutanée anormale à une exposition normale à la lumière. Ce sont en fait des

réactions de photoallergie. Elles sont plus rares. Elles se traduisent généralement

par une réaction cutanée eczémateuse ou par une éruption lichénoïde, urticarienne

ou lupique [19].



82

La présence de chromophores anormaux est responsable de certaines lucites voire

du lupus érythémateux [13]. La lucite estivale Bénigne (LEB) est une

photodermatose fréquente Elle touche une femme sur sept, généralement les

femmes jeunes, indépendamment du phototype. Les populations de phototype IV à

VI, malgré leur peau foncée et une meilleure défense contre les UV peuvent

présenter des photodermatoses et notamment la lucite, avec une même proportion

que dans les populations caucasiennes [19]. Elle se traduit par une éruption de

petites papules, préférentiellement au niveau du décolleté, du dos, des épaules et

des membres. Elle atteint rarement le visage. Les lésions sont très prurigineuses et

évoluent en vésicules avant de disparaître au bout d’une dizaine de jours. Le

traitement repose sur la photoprotection externe et la photoprotection par voie orale

ainsi que la photothérapie associée dans les formes les plus graves à une

corticothérapie de courte durée. La photoprotection externe et les conseils

d’exposition sont la base du traitement préventif [29].

Les réactions phototoxiques peuvent prendre différents aspects : hyperpigmentation

dans la dermite des parfums, photo-onycholyse ou pseudo-porphyrie (éruption

cutanée bulleuse). De nombreuses substances sont responsables de ces réactions

de phototoxicité, notamment les furocoumarines, les parfums, les médicaments

(cyclines, phénothiazines, psoralènes, quinolones, amiodarone) [13].


Chapitre 2 : Les photoprotecteurs actuellement utilisés

83

II.II.II.II. Les photoprLes photoprLes photoprLes photoprotecteurs actuellement otecteurs actuellement otecteurs actuellement otecteurs actuellement

utilisésutilisésutilisésutilisés

Le produit de protection solaire est un produit cosmétique en Europe. De ce fait, il

doit répondre à de nombreuses exigences. En tant que produit de santé il doit

présenter des qualités d’innocuité, de tolérance, de stabilité. C’est un produit solaire

donc il doit être photoprotecteur des UVB et des UVA, mais aussi résister à l’eau ou

à la transpiration. De plus, en tant que produit cosmétique, il se doit de présenter des

qualités sensorielles. Il existe différentes formes galéniques, telles que : huiles, gels

aqueux ou hydro-alcooliques, émulsions, sticks, sprays et mousses.



83

1. REGLEMENTATION

Les produits solaires font partie des produits cosmétiques. Ceux-ci sont définis dans

le règlement cosmétique (CE) N°1223/2009 comme « To ute substance ou tout

mélange destiné à être mis en contact avec les diverses parties superficielles du

corps humain (épiderme, systèmes pileux et capillaire, ongles, lèvres et organes

génitaux externes) ou avec les dents et les muqueuses buccales en vue

exclusivement ou principalement, de les nettoyer, de les parfumer et d’en modifier

l’aspect, de les protéger, de les maintenir en bon état ou de corriger les odeurs

corporelles» [74]. Il faut savoir que les produits cosmétiques, contrairement aux

médicaments, ne font pas l’objet d’une autorisation préalable de mise sur le marché.

Le fabriquant doit s’assurer lui-même de la sécurité de son produit et constituer un

dossier technique mis à disposition des autorités. Cependant, pour certains

ingrédients tels que les filtres solaires, les colorants, les conservateurs, il existe des

substances répertoriées dans les listes annexées à la directive. L’annexe VI

correspond à la liste des filtres ultraviolets utilisés en Europe. D’autre part, l’annexe II

comprend les substances interdites dans la composition des produits cosmétiques et

l’annexe III celles qui sont utilisables sous certaines conditions, l’annexe IV présente

les colorants autorisés et l’annexe V, la liste des conservateurs autorisés [74].

Il existe une liste de 27 filtres dans l’annexe VI que peuvent contenir les produits de

protection solaire. Ils sont définis comme « des substances qui, contenues dans les

produits cosmétiques de protection solaire, sont destinées spécifiquement à filtrer

certaines radiations pour protéger la peau contre certains effets nocifs de ces

radiations ». Cette directive fixe également les concentrations maximales autorisées



85

et les conditions d’utilisation. Pour inscrire de nouveaux filtres solaires à l’annexe VI,

le fabricant doit fournir des données sur la toxicité aigüe, l’absorption percutanée,

l’irritation de la peau et des muqueuses, la sensibilisation, la toxicité sub-chronique,

la mutagénicité, la phototoxicité et la photomutagénicité et les données disponibles

chez l’homme [74].

Aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a établi une liste de 16 filtres

seulement et les produits de protection solaire sont élevés au rang de médicaments

en libre-service (OTC). Ils ont donc une réglementation plus stricte.

D’après les recommandations de l’ANSM, les produits solaires doivent présenter une

protection UVA et UVB. L’indice de protection UVA mesuré par la méthode de la

pigmentation persistante doit être égale à au moins un tiers du facteur de protection

solaire. La longueur d’onde critique déterminée par les dermatologues est de 370 nm

[75, 76].

• Règles d’étiquetage

Les produits solaires, en tant que produits cosmétiques, répondent à des normes très

précises en ce qui concerne l’étiquetage et les allégations. Celles-ci sont définies par

l’ANSM dans un rapport : « Recommandation de la commission du 22 septembre

2006 relative aux produits de protection solaire et aux allégations des fabricants

quant à leur efficacité » et dans le règlement cosmétique (CE) N°1223/2009 [76].

D’après ces recommandations, les produits solaires ne doivent pas mentionner des

allégations attestant de la protection complète vis-à-vis du soleil. Les termes « écran

total » ou « protection totale » sont interdits. L’étiquetage du produit fini doit

comporter les conditions d’utilisation et le mode d’emploi du produit. On y ajoute des



86

précisions sur les fréquences de renouvellement de l’application du produit ainsi que

des avertissements sur les effets néfastes du soleil. La liste des ingrédients en

concentration supérieure à 1 % est présente sur l’emballage ou sur la notice, dans

l’ordre décroissant des concentrations des différents ingrédients. Depuis le 11 mars

2005 et d’après le décret n°2004-1219 du 17 novembr e 2004 de la directive

2003/15/CE, les produits cosmétiques dont la durabilité est de moins de 30 mois

doivent comporter la mention « à utiliser de préférence avant fin » suivie de la date

de durabilité minimale. La période après ouverture (PAO) est la durée d’utilisation

optimale après ouverture sans dommage pour le consommateur.

Il est plus simple pour le consommateur d’utiliser les termes « protection faible »,

« protection moyenne », «haute protection », « très haute protection » que les

chiffres indiquant le FPS. Une protection faible correspond à un FPS de 6 à 10, une

protection moyenne à un FPS de 15 à 25, une haute protection à un FPS de 30 à 50

et une très haute protection à un FPS supérieur à 50 [75, 77]. Seules les valeurs 6,

10, 15, 20, 25, 30, 50 et 50+ peuvent être marquées sur les étiquetages, les valeurs

intermédiaires sont ramenées à la valeur inférieure la plus proche [78]. Des

messages de prévention amenant le consommateur à éviter le soleil, à avoir un

comportement responsable en matière d’exposition solaire, à utiliser correctement le

produit c'est-à-dire à le réappliquer fréquemment et à en mettre en quantité

suffisante, doivent figurer sur l’emballage. De plus, l’ANSM préconise des messages

au sujet de la protection des enfants, de la nocivité des coups de soleil, des heures

d’ensoleillement maximales.



87

2. METHODES D’EVALUATION

Les méthodes d’évaluation des indices de protection sont mises en œuvre in vivo et

in vitro. In vivo, on mesure la réponse érythémale due aux UVB. Pour les indices

anti-UVA, on mesure la pigmentation immédiate (IPD) ou persistante (PPD).

II.2.1.1 Le facteur de protection solaire

L’irradiation UVB est mesurée par le facteur de protection solaire (FPS ou SPF),

également appelé indice de protection (IP). Il est établi selon la méthode

internationale d’essai du facteur de protection solaire d’après les réglementations de

la FDA et de Cosmetics Europe afin d’obtenir un indice harmonisé au niveau

international. Il correspond au rapport des énergies nécessaire pour induire une

réponse érythémale minimale sur la peau protégée (dose érythémale minimale sur

peau protégée : DEMp) et non protégée (dose érythémale minimale sur peau non

protégée : DEMn) par le produit. La DEM étant la quantité d’énergie à partir de

laquelle un érythème apparaît sur la peau.

SPF = DEMp / DEMn [10, 76, 79].

L’unité de la DEM est la dose standard érythémale (SED). Elle exprime la quantité

d’UV nécessaire pour induire un érythème sur la peau humaine et équivaut à 100

J.m-2. En moyenne, la DEM pour les sujets de phototypes I à IV est comprise entre

1,5 et 6 SED soit, 150 à 600 J.m-2 [28].

Cette évaluation est définie par la méthode Cosmetics Europe au niveau Européen.

Elle est effectuée sur 10 sujets minimum, volontaires, de phototypes I, II et III. On

applique 2 mg de produit par cm² de peau, dans le dos. Ensuite, différentes zones

sont soumises à des doses croissantes d’ultraviolets. Enfin, les volontaires doivent



88

revenir 24 heures après l’exposition pour la lecture de l’expérience car c’est le temps

au bout duquel la réponse érythémale est maximale [79]. Cependant, des études

montrent que les consommateurs appliquent entre 0,5 et 1,5 mg/cm² de produit en

moyenne. Or, la dose spécifiée par les autorités pour les tests visant à déterminer le

SPF, notamment par la FDA et Cosmetics Europe, est de 2 mg/cm². Il est quasiment

impossible de faire appliquer cette quantité de produit par les utilisateurs, ils

appliquent la quantité qui leur paraît confortable. En effet, le produit cosmétique est

associé à la notion de plaisir et l’application doit donc être agréable. De plus

l’application par les utilisateurs est beaucoup moins uniforme que celle des tests.

C’est pourquoi, il faut tenir compte de ces données qui « faussent » le degré de

protection évalué par le SPF. pour un SPF donné, la protection sera inférieure à celle

obtenue par les tests [10, 80, 81].

Le coefficient de protection est dit « statique » car il renseigne sur la protection

instantanée mais pas sur la durée d’action.

La quantité d’ultraviolets absorbée par la peau dépend du SPF. Plus le produit a un

SPF élevé, plus la protection vis-à-vis des UVB est importante. On considère qu’un

SPF inférieur à 9 n’apporte pas de protection et est en l’occurrence déconseillé.

II.2.1.2 La pigmentation immédiate

La prise de conscience des effets biologiques dus aux UVA est récente, celle-ci a

entraîné une augmentation de la production de produits contenant des filtres anti-

UVA. Les méthodes utilisées reposent sur la réponse pigmentaire.



89

La pigmentation immédiate après l’exposition (IPD : Immediate Pigment Darkening).

correspond à la pigmentation de nuance gris-bleu qui se développe pendant

l’exposition aux UVA, elle est transitoire et disparaît après deux heures environ.

L’indice de protection obtenu est issu de la moyenne des rapports des doses d’UVA

nécessaires pour obtenir une pigmentation minimale sur peau protégée et sur peau

non protégée. La méthode doit être réalisée sur 10 sujets minimum et est assez peu

reproductible [79].

C’est pourquoi, le test reconnu par les autorités est la mesure de la pigmentation

persistante (PPD : Persistent Pigment Darkening). Elle est induite pendant

l’exposition mais est observée 2 à 4 heures après, elle persiste pendant environ 24

heures. Le facteur de protection UVA individuel (UVA-Fpi) est obtenu par la formule

suivante correspondant au rapport entre les doses minimales d’UVA pigmentantes

sur peau protégée (DMPp) et sur peau non protégée (DMPnp) :

UVA-FPi = DMPp / DMPnp [79].

La DMP correspond au taux de radiation reçu en une heure d’exposition en milieu de

journée à une latitude méditerranéenne. C’est la quantité d’énergie nécessaire pour

produire une pigmentation sur la peau humaine dans ces conditions. Elle est en

moyenne de 1500 J.m-2 sur une peau non protégée [82]. Soit presque 10 fois plus

que la DEM UVB.

In vitro, les mesures sont effectuées par spectrophotométrie. On obtient le spectre

d’absorption du filtre en solution ou du produit appliqué sur un substrat reproduisant

le relief de la peau.



90

3. LES DIFFERENTS PRODUITS EXISTANTS

Différents types de produits solaires sont présents sur le marché afin de convenir au

plus grand nombre. Ainsi, il existe des produits spécifiques pour les enfants, pour les

sportifs, pour les peaux sensibles ou acnéiques.

La majorité des filtres sont lipophiles donc sont dissous dans la phase huileuse de la

formulation galénique. Cependant les particules insolubles des filtres minéraux

(dioxyde de titane par exemple) sont dispersées dans le produit.

Certains filtres sont solubles dans l’eau, ils sont utilisés en général pour des crèmes

pour le visage. La majorité des produits est sous forme d’émulsion inverse (eau dans

huile) pour permettre une plus grande résistance à l’eau.

Plusieurs filtres sont associés dans un même produit, avec des excipients ayant un

effet amplificateur ce qui permet une synergie de l’effet protecteur [81].

II.4.1 Composition

Il existe différents types de filtres : les filtres organiques et les filtres d’origine

minérale. D’après l’annexe VI du règlement CE n° 1223/2009 qu i est en vigueur

depuis juillet 2013, il existe 27 filtres pouvant être utilisés dans les produits solaires

en Europe.



91

II.4.1.1 . Liste des filtres UV autorisés

D’après l’annexe VI du règlement CE n° 1223/2009 du Parlement Européen et du

conseil du 30 Novembre 2009 relatif aux produits cosmétiques, les filtres UV

autorisés en Europe sont les suivants :

Nom chimique DCI Nom INCI Abréviation λmax

Acide 4-aminobenzoïque PABA PABA 296 nm

Sulfate de méthyle de N,N,N-

triméthyle [(oxo-2-bornylidène-3)

méthyl]-4 anilinium

Camphor Benzalkonium Methosulfate

283 nm

Ester 3,3,5-

triméthylcyclohexylique de l’acide

2-hydroxybenzoïque Homosalate Homosalate HMS 306 nm

2-Hydroxy-4-

méthoxybenzophénone Oxybenzone Benzophénone-3 BP-3 286 nm et

328 nm

Acide 2-phényl-benzimidozol 5

sulfonique et ses sels de

potassium, de sodium et de

triéthanolamine

Ensulizole Phenylbenzimidazole

Sulfonic Acid PBSA 310 nm

3,3’-(1,4-Phénylènediméthylène)

bis (7,7-diméthyl-2-oxobicyclo-

[2,2,1]hept1-ylméthanesulfonique

acide) et ses sels

Ecamsule

Terephtalidene Dicamphor Sulfonic

Acid / Mexoryl® SX

TDSA 344 nm

1-(4-tert-Butylphényl)-3-(4-

méthoxyphényl)propane-1,3-

dione Avobenzone

Butyl Methoxydibenzoyl

Methane / Parsol® 1789

BMDBM 365 nm



93


Acide α-(oxo-2-bornylidène-3)-

toluène-4-sulfonique et ses sels

Benzylidene Camphor Sulphonic

Acid 293 nm

2-Cyano-3,3-diphényl-acide

acrylique, ester 2-éthylhexyl Octocrylène Octocrylene OC 303 nm

Polymère de N-[(2 et 4)-[(2-

oxoborn-3-

ylidène)méthyl]benzyl]acrylamide

Polyacrylamidomethyl

Benzylidene Camphor

295 nm

4-Méthoxycinnamate de 2-

éthylhexyle Octinoxate Ethylhexyl

Methoxycinnamate EMC 310 nm

Ethyl-4-aminobenzoate ethoxylé PEG-25 PABA 308 nm

Isopentyl-4-méthoxycinnamate Amiloxate Isoamyl p-Methoxycinnamate

IMC 308 nm

2,4,6-Trianilino-p-carbo-2'-

éthylhexyl-1'-oxy)-1,3,5-triazine

Ethylhexyl Triazone / Uvinul® T150 ET 312 nm

Phénol,2-(2H-benzotriazol-2-yl)-

4-méthyl-6-(2-méthyl-3-(1,3,3,3-

tétraméthyl-1-(triméthylsilyl)oxy)-

disiloxanyl)propyl)

Drometrizole Trisiloxane / Mexoryl® XL

DTS 303 nm et

344 nm

Acide benzoïque, 4,4-((6-((4-(((1,1-

diméthyléthyl)amino)carbonyl)phény

l)amino)-1,3,5-triazine-2,4-

diyl)diimino)bis-, bis(2-

éthylhexyl)ester)

Iscotrizinol Diethylhexyl

Butamido Triazone / Uvasorb® HEB

DBT 312 nm

3-(4-Méthylbenzylidène)-d-1

camphre/Enzacamène

4-Methylbenzylidene Camphor /

Parsol® 5000 MBC 300 nm

3-Benzylidène camphre 3-Benzylidene Camphor 3-BC 295 nm

2-Éthylhexyl salicylate Octisalate Ethylhexyl Salicylate ES 310 nm



94


4-Diméthylaminobenzoate de 2-

éthylhexyle Padimate-O

Ethylhexyl Dimethyl PABA ED PABA 312 nm

Acide 2-hydroxy-4-

méthoxybenzophénone-5-

sulfonique et son sel de sodium

Sulisobenzone Benzophenone-4, Benzophenone-5

BP-4 285 nm et 323 nm

2,2'-Méthylène-bis(6-(2H-

benzotriazol-2-yl)-4-(1,1,3,3-

tétraméthyl-butyl)phénol

Bisoctrizole

Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutyl

phenol / Tinosorb® M

MBBT 304 et 347 nm

Sel sodique de l'acide 2,2'-

bis(1,4-phénylène)1H-

benzimidazole-4,6-disulfonique

Bisdisulizole disodium (USAN)

Disodium Phenyl Dibenzimidazole Tetrasulfonate

2,2'(6-(4-Méthoxyphényl)-1,3,5-

triazine-2,4-diyl)bis(5-((2-

éthylhexyl)oxy)phénol)

Bémotrizinol

Bis-Ethylhexyloxyphenol

Methoxyphenyl Triazine /

Tinosorb® S

BEMT 310 et

340 nm

Dimethicodiethylbenzalmalonate Polysilicone-15

Dioxyde de titane Titanium Dioxide TiO2

Acide benzoïque, Hexyl 2-[4-

(diéthylamino)-2-

hydroxybenzoyl]- Benzoate

Uvinul® A plus DHHB 354 nm



94

II.4.1.2 Filtres organiques :

Ce sont des molécules chimiques qui absorbent l’énergie émise par le rayonnement

solaire et la transforment de manière à la rendre inoffensive. Ils interviennent dans

différents domaines de longueurs d’ondes selon leur structure. Les filtres absorbant

exclusivement les UVB interviennent dans un domaine de longueurs d’ondes

comprises entre 290 et 320 nm. Pour les UVA, ils absorbent un rayonnement de

longueurs d’ondes comprises entre 320 et 400 nm. Certains filtres à larges spectres

absorbent les UVB et les UVA. Les filtres organiques peuvent être solides ou

liquides, lipophiles ou hydrophiles, solubles ou insolubles [83].

Leur structure chimique compte de nombreuses double-liaisons, ce qui leur confère

un pouvoir de chromophore donc ils vont être capables d’absorber de l’énergie émise

par un photon. L’énergie du photon qui est absorbée par le filtre correspond à

l’énergie nécessaire pour le faire passer d’un niveau de basse énergie (état

fondamental) à un niveau de plus haute énergie (état excité). Après absorption, le

chromophore est donc dans un état dit « excité ». Il doit alors éliminer l’énergie

emmagasinée. Soit le filtre transforme l’énergie en un dégagement de chaleur

imperceptible, une fluorescence ou une phosphorescence et ainsi se désactive, il

revient à son état initial et peut alors recommencer un cycle d’absorption. Soit le filtre

se dégrade, l’efficacité photoprotectrice est alors perdue. Il peut alors interagir avec

d’autres composés et former des espèces réactives qui sont potentiellement nocives

[13, 83].



95

Les filtres UVB les plus utilisés en Europe sont :

- les cinnamates et leurs esters : surtout le méthoxycinnamate d'éthylhexyle (EMC)

avec un pic d’absorption dans les UVB à 310 nm.

- L’octocrylène (ou cyanophénylcinnamate d'octyle ou Parsol® 340 ou OC) avec un

pic d’absorption dans les UVB à 303 nm.

Figure 14 : Spectre de l’octocrylène

Source : BASF

Octocrylène

Méthoxycinnamate d’éthylhexyle

Figure 13 : Spectre du méthoxycinnamate d’éthylhexyle. Source : BASF



96

- Les dérivés du benzylidène camphre tel que le méthylbenzylidène camphre (ou

enzacamène ou Parsol® 5000 de chez l’Oréal) qui est liposoluble et couvre tout

le spectre UVB.

- Les benzimidazoles : L’acide phénylbenzimidazole sulfonique

- La Bis-ethyhexyloxyphenol methoxyophenyl triazine (ou BEMT ou Tinosorb® S

de chez BASF)

- L’éthylhexyl triazone (ou ET ou Uvinul® T 150 de chez BASF)

- Le drométrizole trisiloxane (ou DTS ou Mexoryl® XL de chez l’Oréal)

Les benzophénones sont des filtres UVB dont le spectre déborde sur le domaine des

UVA. Leur large spectre leur a valu d’être incorporées dans de nombreux produits

solaires à la fin des années 1970 mais elles ont entraîné beaucoup d’allergies de

contact [84, 85]. La benzophénone-4 a deux pics d’absorptions, un pic dans les UVB

à 285 nm et un pic dans les UVA courts à 323 nm.

Figure 15 : Spectre de la benzophénone-4 Source : BASF

Benzophenone -4



97

Les filtres UVA retrouvés fréquemment sont :

- L’acide téréphthalylidène dicamphosulfonique (ou TDSA ou Mexoryl® SX de chez

l’Oréal) [33, 86]

- Le butyl méthoxydibenzoylméthane (BMDBM ou avobenzone ou Parsol® 1789 de

chez Merck), c’est un filtre peu stable qui doit être associé à un autre filtre le

stabilisant [86, 87].

- Le DHHB est une filtre absorbant dans les UVA longs, il a un pic d’absorption à

354 nm.

Figure 16 : Spectre du DHHB Source : BASF

Diéthylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate



98

Pour les spectres larges, on retrouve les dérivés du dibenzoylméthane, le Mexoryl

XL, les Tinosorb M et S, les dérivés du 2-hydroxyphenyl benzotriazole et de la bis

resorcinyl triazine qui sont très photostables [83, 88]. Le MBBT est une molécule de

masse molaire importante, ce qui empêche sa pénétration transcutanée et ainsi évite

les effets systémiques [38]. La législation européenne limite la concentration du filtre

solaire, c’est pourquoi il est nécessaire d’associer plusieurs filtres pour couvrir une

large plage de longueurs d’ondes et garantir une protection importante [12, 88, 89].

Les laboratoires L’Oréal ont mis au point de nombreux filtres qu’ils ont brevetés et fait

évoluer. Leur tout premier filtre date des années 1936, à l’époque des premiers

congés payés et de l’envie de bronzer. En 1982, et après de nombreuses

recherches, ils mettent au point le Mexoryl® SX. Ce filtre est autorisé en Europe

depuis 1991 ainsi qu’au Japon mais toujours pas aux Etats-Unis. Plus tard, les

laboratoires L’Oréal découvrent que le Parsol 1789®, très instable, peut être stabilisé

par l’octocrylène. Enfin, ils créent le Mexoryl® XL qui couvre un spectre plus large

avec un pic d’absorption dans les UVB à 300 nm et un second pic dans les UVA à

345 nm [90].

Les filtres organiques sont souvent associés entre eux. En effet, cela permet à des

filtres photoinstables d’être stabilisés, mais d’autre part, leur association crée une

synergie de la protection [91]. D’autre part, certaines associations de filtres ont un

effet photostabilisant, ainsi, la présence d’octocrylène permet de stabiliser l’EMC, le

BMDBM et les BP [92]. En effet, le BMDBM est l’un des seuls filtres UVA longs mais

il est très photoinstable, or il est stabilisé par l’OC ou le TDSA et peut donc être

utilisé en association avec ces filtres là en garantissant une stabilité de la protection

[91]. Les études de stabilité sont menées pendant le développement du produit. Il



99

s’agit de conserver les produits pendant 3 à 6 mois à température ambiante et en

étuve à 40-45°C (cela doit correspondre à la conser vation du produit pendant 36

voire 48 mois). Ces conditions doivent montrer que le filtre reste stable dans des

conditions normales pendant 36 à 48 mois [93].

II.4.1.3 Filtres minéraux :

Les filtres minéraux sont opaques et réfléchissent la lumière. Leur protection s’étend

jusque dans le domaine du visible comme en témoigne l’effet blanchissant qu’ils

engendrent [83]. Les filtres minéraux ne sont pas allergisants, ils permettent ainsi

une utilisation chez l’enfant ou pour les peaux sensibles. Désormais, l’innovation

galénique des nanoparticules permet d’éviter l’effet blanchissant des produits

solaires minéraux. Cependant l’effet des nanoparticules sur l’organisme est encore

inconnu.

Les filtres minéraux utilisés sont le dioxyde de titane (TiO2) avec une concentration

maximale de 25% du produit et l’oxyde de zinc (ZnO). Le dioxyde de titane réfléchit

les petites longueurs d’ondes des UVB alors que l’oxyde de zinc est actif sur les UVA

[12]. Le dioxyde de titane est une poudre blanche ayant un fort pouvoir réfractant. Il

existe sous deux formes cristallines : les formes anastase et rutile. La forme

anastase génère des EOR et est donc photoinstable ainsi, la forme rutile est la forme

utilisée dans les produits solaires [94, 95]. Il est micronisé en une poudre blanche

fine qui est mise en suspension lors de son utilisation dans les produits solaires, et

peut être associé à des filtres chimiques [94]. L’oxyde de zinc est utilisé, pourtant il

n’est pas présent dans la liste des filtres autorisés de l’annexe VI [87].



100

II.4.1.4 Excipients :

La qualité des filtres est l’élément indispensable pour la photoprotection mais le

véhicule utilisé joue un rôle important. Ils vont agir sur les propriétés d’étalement, sur

l’épaisseur du film appliqué, sur la substantivité et la rémanence du produit. Il existe

différentes formulations, les huiles sont une des formes les plus anciennes. Les

émulsions eau dans huile sont la formulation la plus utilisée car elles permettent une

application facile, elles comprennent les crèmes et les laits. Elles peuvent associer

des filtres lipophiles et hydrophiles ou des filtres organiques et minéraux. On trouve

également les produits solaires sous forme de gels ou sticks (plus grande résistance

à l’eau), utilisés pour les petites surfaces. Les ingrédients utilisés pour la formulation

galénique sont pour la phase grasse des silicones, des huiles végétales et leurs

dérivés, des acides gras, des alcools gras, des esters, et pour la phase aqueuse des

Figure 17 : Spectre du dioxyde de titane Source : BASF

Dioxyde de titane



101

alcools, des glycols, des eaux, notamment des eaux thermales ou végétales souvent

retrouvées dans les produits de parapharmacie.

Les autres ingrédients intervenant dans la composition des produits solaires sont les

parfums, conservateurs, colorants, des produits hydratants, des produits améliorant

la fonction barrière (liposomes, céramides), des antioxydants (vitamine C, vitamine E,

β-carotène, oligo-éléments : sélénium, extraits végétaux : Ginko biloba, Aloe vera,

thé vert, flavonoïdes), des actifs ayant des propriétés anti-inflammatoires (allantoïne,

certaines eaux thermales) [83].



102

II.4.2 .Formulation galénique

La formulation galénique des produits solaires joue un rôle fondamental dans leur

efficacité et leur stabilité. La population ciblée, l’usage du produit, le système de

délivrance sont autant de facteurs qui vont avoir une incidence dans le choix de la

forme galénique.

La plupart des produits solaires sont des émulsions. Cette forme galénique permet

de dissoudre les filtres qu’ils soient hydrophiles ou lipophiles. Les tensioactifs

présents dans ce type de préparations permettent de stabiliser les filtres. De plus, ils

sont des agents mouillants, ce qui facilite l’incorporation de pigments insolubles tels

que les filtres minéraux dans l'émulsion.

L’huile solaire est la première forme galénique ayant été mise sur le marché. Elle

correspond à une solution de filtres dans une huile simple ou dans un mélange de

plusieurs huiles. L’inconvénient de cette forme est qu’elle permet uniquement

l’utilisation de filtres lipophiles. Actuellement, les produits présents sur le marché

sous l’appellation « huile » sont bien souvent des émulsions de type eau dans huile.

Les gels aqueux ou hydroaclooliques sont intéressants de par leur aspect

transparent et appréciés pour leur pénétration instantanée. Les sticks permettent

l’utilisation d’une protection solaire pour une zone ciblée telle que les lèvres ou une

cicatrice ou une zone fragilisée. Ils sont un mélange d’huiles et de cires à haut point

de fusion.

La substantivité est la capacité du produit à résister aux frottements, à l’eau et/ou à

la transpiration. Les excipients établissent des interactions chimiques avec les



103

kératinocytes du stratum corneum et créent un environnement hydrophobe qui

permet au produit de résister à l’eau. Une émulsion avec une balance hydrophile

lipophile (HLB) supérieure ou égale à 7 permet au produit d’être suffisamment

substantif pour être utilisé en tant que produit solaire. Sachant que les HLB

s’additionnent, de nombreux tensioactifs sont présents dans la formulation de ces

produits, créant une HLB généralement supérieure à 7 [96].

Les filtres peuvent être encapsulés dans des nanoparticules. Les nanoparticules

permettent de protéger le filtre des dégradations. De plus, de nouvelles techniques

de fabrications, telles que la Flash nanoprecipitation (FNP) permettent d’incorporer

dans une même nanoparticule, plusieurs filtres, qu’ils soient organiques ou minéraux.

L’association de différents filtres crée un effet de synergie et la protection solaire est

meilleure, plus durable et couvre un spectre plus grand [97]. La limite des systèmes

nanoparticulaires est leur diffusion à travers l’épiderme et leur passage dans le sang.



104

4. EFFICACITE , SECURITE ET TOXICOLOGIE

Le SCCS (Scientific Comitee on Consumer Substances) évalue l’efficacité et la

sécurité des filtres UV. En Europe, 158 substances sont utilisées comme filtres UV

ou pour leur propriété d’absorption des UV. Vingt-sept d’entre elles ont été

approuvées et sont référencées dans l’annexe VI alors que 132 sont utilisées pour

protéger les produits cosmétiques des effets des UV mais n’ont pas été approuvées

par les autorités en tant que filtre UV [81].

L’efficacité de la photoprotection doit être mesurée et est rapportée dans le dossier

de sécurité. Les facteurs pouvant modifier l’efficacité d’un produit solaire sont : la

dégradation et/ou photodégradation chimique, les interactions entre filtre et véhicule,

la substantivité du produit, le délai entre application et exposition et la durée

d’application.

Le NOAEL (Non observed adverse effect) détermine le niveau d’exposition d’un

organisme à la substance testée. Il représente la plus haute concentration pour

laquelle la substance n’entraine aucun effet indésirable sur l’organisme [98].

La marge de sécurité (Marge of safety : Mos) est calculée en comparant la dose

d’exposition systémique (SED) au niveau maximal sans effet observé NOAEL. Elle

est déterminée lors des études de toxicité chronique et sub-chronique effectuées sur

les animaux. Seules les substances avec une Mos ≥ 100 et un profil toxicologique



105

sûr sont approuvées pour être utilisées sur les hommes [81]. Cela concerne les

substances qui composent le produit.

Les filtres UV subissent différentes études :

- Absorption percutanée : très importante compte tenu du risque systémique lié à la

surface d’application des photoprotecteurs.

- Phototoxicité : méthode alternative in vitro 3T3 NRU (OCDE : 432-mars 2002)

- Sensibilisation : test LLNA in vivo chez l’animal (OCDE : 429-juin 2001)

- Photosensibilisation.

Aux Etats-Unis, la photocarcinogénicité est également évaluée. Après ces études, ils

sont approuvés ou non par les autorités compétentes et en Europe sont ajoutés à la

listes des filtres autorisés dans l’annexe VI du Règlement.

Mais la toxicité du produit fini doit également être évaluée. Les résultats de l’étude de

toxicité du produit fini doivent figurer dans le dossier sécurité. Cette étude est

caractérisée par 13 critères : type de substance, concentration des ingrédients,

quantité de produit appliquée, fréquence d’application, surface traitée, modalités

d’application, site anatomique, durée de contact, quantité susceptible de pénétrer

dans l’organisme, type de consommateur, mésusage prévisible, estimation du

nombre de consommateurs potentiels, application sur des zones exposées au soleil.

Le dossier contient également tous les tests de toxicité qui ont été réalisés.

Les contrôles effectués sur les produits solaires finis sont : un contrôle

organoleptique (aspect macro et microscopique, couleur, odeur), des contrôles

physico-chimiques (pH, viscosité), la mesure du SPF avant et après vieillissement du

produit, le dosage des filtres après vieillissement si le SPF est diminué.


Chapitre 3 : Controverses, alternatives et perspectives d’avenir

107

III.III.III.III. ControversesControversesControversesControverses, alternatives et , alternatives et , alternatives et , alternatives et

perspectives d’avenirperspectives d’avenirperspectives d’avenirperspectives d’avenir

Avec l’augmentation de l’utilisation des produits solaires et la présence des filtres UV

dans les crèmes de jour, des doutes concernant la sécurité de ces produits sont

apparus. Les questions qui reviennent souvent concernent l’absence d’une

protection UV correcte, la diminution de la fabrication naturelle de vitamine D, les

réactions cutanées, le passage systémique des molécules, le risque lors de

l’application sur peau lésée, la sécurité environnementale [81].



107

1. CONTROVERSES

Efficacité de la protection

L’échec dans la prévention des coups de soleil est généralement dû à une mauvaise

application du produit et non pas à sa composition. Il faut savoir que le prix

conséquent des produits solaires entraîne une utilisation insuffisante de ceux-ci. De

plus, certaines zones du corps telles que le dos, le cou ou encore les oreilles sont

parfois oubliées [81].

Des études montrent l’inefficacité des produits bio ou uniquement minéraux, mettant

en évidence la nécessité de l’association de ces filtres avec des filtres chimiques

pour assurer une protection conforme au SPF qu’ils indiquent [78]. En effet, pour

qu’un produit solaire puisse bénéficier du label bio, il ne doit contenir que des filtres

minéraux, soit du TiO2 ou du ZnO. Cependant, pour que le produit n’ait pas un

aspect blanchâtre, ces filtres sont parfois encapsulés et des interrogations

importantes persistent quant à l’innocuité des nanoparticules. En effet, les effets de

la pénétration des nanoparticules dans l’organisme restent peu documentés. De

plus, d’après le spectre UV du TiO2, on observe une diminution de la protection UV

vers 330 nm pour arriver à une protection quasi nulle à partir de 380 nm. Un filtre

minéral seul ne couvre donc pas tout spectre UV, et n’apporte pas de protection pour

les UVA longs [99].



108

III.1.2 Effets systémiques

La pénétration dans la peau des filtres solaires engendre le probable passage au

niveau systémique. Ils exposent alors l’organisme à des conséquences inconnues, ils

peuvent perturber le système endocrinien ou encore causer des allergies en surface.

Les filtres UV minéraux, formés de particules insolubles ne pénètrent pas dans la

peau donc n’entraînent, a priori, pas de risque de passage systémique.

Les études montrent que le TiO2 micronisé ne traverse pas le stratum corneum, de

même que des particules inférieures à 100 nm et même sur peau lésée. Il

présenterait une toxicité et engendrerait la production d’EOR donc augmenterait le

risque de tumeurs dans le poumon, s’il est inhalé ou ingéré et passe dans

l’organisme par les poumons ou le tractus gastro-intestinal, mais cela ne concerne

pas son utilisation dans les produits solaires [94, 95, 99, 100]. Pour le

dibenzoylméthane, le phénylbenzimidazole sulfonique, les Mexoryl, l’octocrylène et

les Tinosorb, la pénétration transcutanée apparaît être inexistante. Cependant, elle

est significative pour la benzophénone-3 et le 3-benzylidène-camphre (3-BC) [75]. Le

3-BC est un filtre à surveiller. Il a une activité oestrogénique et pourrait interagir avec

le développement cérébral des fœtus féminin ainsi qu’avec le cycle hormonal. Pour

l’instant aucune étude ne le retrouve dans le lait des mères allaitantes mais son

activité oestrogénique en fait un filtre à surveiller [101]. De même, les filtres BP-3,

HMS, MBC sont des filtres ayant une activité oestrogénique [102]. La BP-3 pénètre

dans la peau et est retrouvée dans les urines [103].

L’oxyde de zinc micronisé apparaît être mutagène sur des cellules mammifères en

culture in vitro. Cependant, aucune étude in vivo ne prouve cette toxicité. Ce filtre est

autorisé par les autorités compétentes aux Etats-Unis et en Australie mais pas



109

encore en Europe ou il est utilisé sans être sur la liste de l’annexe VII [81]. L’ANSM

recommande tout de même d’éviter l’utilisation de produits contenant des filtres

insérés dans des nanoparticules sur une peau lésée ou sur le visage et de ne pas

utiliser un spray en contenant dans un local fermé [75].

De plus, le 4-MBC et le 3-BC ont une activité estrogénique. Cependant, aucune

étude n’a montré un effet nocif de ces filtres, mais par mesure de précaution, l’ANSM

a transmis un avis de retrait de la liste des filtres autorisés dans l’annexe VI pour le

4-MBC ainsi qu’une demande de réévaluation de la toxicité du 3-BC en décembre

2010 [75, 85].



110

III.1.3 Réactions cutanées

Les filtres UV étant de plus en plus utilisés au quotidien, notamment dans les crèmes

de jour, on remarque une hausse de l’incidence des réactions cutanées. Bien que les

allergies soient rares, elles se traduisent par des allergies de contact ou des

photoallergie [81]. Les filtres UV les plus allergisants sont les benzophénones, le

butylméthoxybenzoylméthane, le méthoxycinnamate, le méthylbenzylidène-camphre,

le PABA et l’octocrylène [75, 84].

Certains consommateurs suggèrent que les produits solaires augmentent le risque

de mélanome. Ceci découlerait d’un mauvais contrôle des facteurs tels que la dose

d’exposition solaire. Il a été démontré que l’utilisation des produits solaires retarde la

formation de nævi chez l’enfant de phototype clair. Cependant, l’utilisation de

produits solaires entraînerait une surexposition due à une fausse sensation de

sécurité induite par leur utilisation [13].

De plus, des interrogations subsistent quant à l’implication des produits solaires dans

la diminution de la production de la vitamine D, ce qui augmenterait l’incidence ou

aggraverait le pronostic de certains cancers internes [81].



110

2. AUTRES MOYENS DE PROTECTION

III.2.1 Protection naturelle

Il existe dans l’organisme divers moyens de protection naturellement présents pour

lutter contre l’agression causée par les ultraviolets. Ainsi, la couche cornée et la

pilosité permettent de réfléchir, diffracter et absorber une partie du rayonnement [84].

En s’épaississant, elle crée une hyperkératose qui augmente la protection. D’autre

part, la mélanine (surtout l’eumélanine) réfracte, diffracte et absorbe les ultraviolets et

absorbe les photons [84]. Enfin, l’acide urocanique absorbe les ultraviolets en jouant

le rôle d’un filtre solaire. Cependant, les UV le transforment de sa forme trans à cis

qui est un facteur d’immunosuppression photo-induite [83].

De plus, les mécanismes de réparation de l’ADN vus ci-dessus et l’apoptose sont

des moyens utilisés par l’organisme pour éliminer les éléments détériorés. Des

enzymes antioxydantes tels que la glutathion S-transférase (GST) permettent de

réguler l’oxydation cellulaire [56].



112

III.2.2 Protection externe

Notre environnement est le premier moyen de protection grâce à la couche d’ozone

qui absorbe une grande quantité d’UV. De plus, les nuages et le brouillard peuvent

eux aussi réduire la quantité d’UV qui nous atteint. Les feuillages et les parasols sont

un bon moyen de filtrer des UV.

Les vêtements sont bien évidemment les meilleurs photoprotecteurs. Il est possible

d’établir leur SPF. Par exemple, le jean a un SPF de 1600 alors que le coton a un

SPF de 56 [83]. Cependant un tiers des tenues estivales n’assurent qu’un SPF de 15

[12]. La protection apportée par les vêtements dépend de la nature des fibres, de la

maille, de la couleur (une couleur sombre protège mieux qu’une couleur claire mais

elle est moins confortable au soleil), de l’humidité (transpiration, baignade) [104].

De plus il est conseillé d’éviter une exposition au soleil aux heures les plus chaudes

de la journée, entre midi et 16 heures [104].



113

3. COMPLEMENTS ALIMENTAIRES

Les compléments alimentaires favorisant la préparation et le prolongement du

bronzage sont les premiers compléments alimentaires à être apparus en

cosmétologie. Ils contiennent fréquemment du bêta-carotène qui entraîne une

coloration de la peau, et différents antioxydants pour lutter contre le vieillissement

cutané tels que la vitamine E. Le zinc a montré un pouvoir protecteur contre les UVA

mais le mécanisme de cette protection reste inconnu. Le sélénium et le manganèse

présentent une activité anti-radicalaire. Le cuivre favorise l’élimination des radicaux

libres. Enfin, on trouve des acide gras de type oméga 3 qui ont une action préventive

contre les rides de par l’hydratation qu’ils entraînent [13].

Leur pouvoir antioxydant devrait apporter une protection contre les cancers de la

peau grâce à la diminution des EOR qui détériorent l’ADN. Une étude montre que

l’administration orale en bêta-carotène diminue l’incidence des cancers tels que le

mélanome chez l’animal. Cependant, les effets sont limités chez l’homme [105]. Les

études de différents antioxydants le bêta-carotène, la vitamine E ou la vitamine C

montrent une augmentation des taux circulants lors de la supplémentation par voie

orale mais ne montrent pas une diminution de la sensibilité de la peau aux UV [106].

De plus, il est important de déconseiller la consommation de compléments

alimentaires contenant des bêta-carotènes aux fumeurs car il augmente le risque de

cancer de par son activité pro-oxydante à forte dose [107].

Une étude récente reconnaît les bienfaits de l’ail dans la protection contre le

vieillissement cutané. Les actifs présents dans l’ail que sont l’acide caféique, la S-

allyl cystéine et l’uracile ont un effet antioxydant et montrent une diminution des



114

effets des MMPs et des processus inflammatoires et une augmentation des

précurseurs du collagène ce qui se traduit par un effet antirides [31].

D’autre part, une étude sur les caroténoïdes révèle le rôle de la lutéine issue de la

soie dans la protection des kératinocytes. Elle permettrait de diminuer l’apoptose des

cellules induite pas les UVB et d’augmenter la prolifération des kératinocytes [108].

La gamme Innéov® des laboratoires L’Oréal et Nestlé propose des compléments

alimentaires afin de diminuer la sensibilité au soleil. Les actifs présents sont des

probiotiques de la peau : Lactobacillus johnsonii, de l’extrait de tomate et des

bêtacarotènes. Dans la même gamme, le produit Solaire intensif antioxydant censé

« sublimer le bronzage » contient de l’extrait de Phyllanthus emblica, une plante riche

en vitamine C, de la vitamine E, des bêtacarotènes, des acides gras.

Les compléments alimentaires du laboratoire Oebnobiol® contiennent des

antioxydants tel que le sélénium, la vitamine E, du lycopène extrait de la tomate, la

lutéine, extrait d’une plante : les tagètes et des acides gras à visée hydratante.

Le laboratoire Arkopharma propose un complément alimentaire plus naturel :

Phytobronz®. Il contient des caroténoïdes naturels : du lycopène extrait de la tomate

et des bêtacarotènes extraits d’une algue (Dunaliella salina), de la lutéine ; des

huiles pour hydrater : huiles d’argan, de bourrache et de sésame ; de la vitamine E.

Les actifs présents dans les compléments alimentaires vendus en pharmacie sont

donc souvent les mêmes, ce sont des antioxydants ayant des propriétés

pigmentantes tels que le lycopène et la lutéine et des acides gras pour hydrater,

parfois d’autres antioxydants tels que le sélénium, les vitamines E et C.



115

4. ASPECT ENVIRONNEMENTAL

Les produits solaires et autres cosmétiques se retrouvent facilement dans

l’environnement aquatique. Les filtres chimiques peuvent être dangereux pour

l’environnement, par leur toxicité, leur dégradation et leur bioaccumulation, ils

agissent sur la faune et la flore aquatique. Leur incidence hormonale est notamment

mise en cause, entraînant une diminution des gamètes de certains poissons. D’autre

part, ils entraîneraient le blanchiment des coraux en augmentant l’incidence des

infections virales [109].

Les nanoparticules sont fréquemment incriminées dans l’intoxication des fond marins

et notamment des micro-algues. Les études montrent que les nanoparticules de TiO2

ou de ZnO diminuent la croissance et la reproduction de ces algues. Cela crée un

déséquilibre dans la faune et la flore marine et pourrait avoir des conséquences sur

la disparition de certains poissons ou espèces d’algues [110-113].

Un indice de risque pour l’environnement a été établi. Il correspond au rapport de la

concentration environnementale prédite (PEC) sur la concentration maximale sans

effet prédite (PNEC). Ils sont classés en fonction de leur toxicité, il existe la classe

des produits ayant une toxicité bioaccumulative persistante (PBT : persistent

bioaccumulative toxic) et ceux ayant une toxicité très bioaccumulative (vPBT : very

PBT).

La commission européenne a créé le règlement sur l’enregistrement, l’évaluation,

l’autorisation et les restrictions des substances chimiques (REACH) qui assure la

protection de la santé humaine et environnementale contre les risques que peuvent

entrainer les produits chimiques.


Chapitre 4 : Les produits solaires à l’officine

117

IV.IV.IV.IV. Les produits solaires à l’officineLes produits solaires à l’officineLes produits solaires à l’officineLes produits solaires à l’officine

A l’officine, différentes gammes sont présentées aux consommateurs comprenant

d’une quinzaine à une trentaine de produits ayant des compositions différentes, afin

de répondre à la demande de chacun. J’ai choisi de présenter cinq gammes

présentes sur le marché et de comparer les produits selon les gammes et selon le

type d’utilisateur visé. Bioderma est un laboratoire dermato-cosmétique lyonnais

orienté vers un public familial ; la gamme Avène est enrichie en eau thermale et

revendique la pureté naturelle de ses produits ; le laboratoire La-Roche-Posay a

également une vision familiale et crée des produits formulés à l’eau thermale ; les

laboratoires Liérac proposent des produits un peu plus haut de gamme, destinés

essentiellement à un public féminin et spécialisés dans la correction du vieillissement

cutané, Vichy qui dépend comme La-Roche-Posay du groupe L’Oréal, présente des

produits accessibles à tous types de peau et enfin Spirig est un laboratoire suisse

innovateur qui se différencie des autres par des formulations galéniques permettant

une activité plus longue et des produits performants.



117

1. DES PRODUITS ADAPTES A CHAQUE TYPE

DE CONSOMMATEUR

Le tableau ci-dessous présente les différents produits existants pour chaque gamme

étudiée. La gamme Daylong des laboratoires Spirig étant moins commune sera

présentée à part.



118

Forme galénique Bioderma Avène Liérac La Roche Posay Vichy

SPF 50/50+ Crème visage Photoderm MAX Crème SPF 50+ Crème sans parfum

Sunific Extrème Anthélios XL Capital Soleil émulsion anti brillance

Crème visage teintée Photoderm MAX teintée

Crème teinté Sunific Extrème crème invisible

Anthélios XL

Fluide

Photoderm MAX

Emulsion SPF 50+ Emulsion sans parfum

Anthélios XL

Fluide teinté Photoderm MAX Anthélios XL Gel Anthélios XL Lait Photoderm MAX Lait SPF 50+ Anthélios XL Capital Soleil Spray Photoderm MAX Spray SPF 50+ Sunific Extrème Anthélios XL Capital Soleil Huile Anthélios XL

Produits Photoderm SKI Reflexe solaire spécifiques Photoderm

SENSITIVE Crème zones sensibles

Photoderm LASER Photoderm AR

Photoderm MINERAL Crème minérale SPF 50+ Compacts teintés

Lait minéral SPF 50+

Activateurs de bronzage

Brume Photoderm BRONZ

Fluide Photoderm BRONZ Spray Photoderm BRONZ

SPF 40 Huile Capital Soleil SPF 30 Crème Crème SPF 30 Sunific 1,2,3 Anthélios

Capital Soleil émulsion anti brillance

Lait Lait SPF 30 Anthélios Capital Soleil Gel Anthélios Fluide Photoderm

Huile Sunific 1,2,3



119

Forme galénique Bioderma Avène Liérac La Roche Posay Vichy Spray Photoderm Spray SPF 30 Sunific 1,2,3 Anthélios Capital Soleil Poudre Sunific 1,2,3

peaux grasses Photoderm AKN spray Cleanance

Photoderm AKN Mat Anthélios AC fluide extrême Mat

Allergies Photoderm LEB


Fluide Photoderm BRONZ

Spray Photoderm BRONZ Brume Photoderm BRONZ SPF 20 Crème

Crème SPF 20 Crème teintée

Emulsion Emulsion SPF 20 Spray Spray SPF 20 Anthélios Huile Capital Soleil

SPF 15 Crème Sunific 1,2,3 Spray Photoderm Huile Sunific 1,2,3 Brume Sunific 1,2,3 Poudre Sunific 1,2,3


Fluide Photoderm BRONZ

Spray Photoderm BRONZ

SPF 10 Spray Spray SPF 10

SPF 6 Huile Sunific 1,2,3 Lait Sunific 1,2,3 ENFANTS Lait Photoderm KID

SPF50+ Lait SPF 50+

Anthélios Dermo-pédiatrics

Capital soleil lait Lait douceur

Spray Photoderm KID

SPF50+ Spray SPF 50+




120

Forme galénique Bioderma Avène Liérac La Roche Posay Vichy

Spray SPF 30


STICKS Stick zones sensibles

Photoherpes stick Stick zones sensibles

Anthélios XL stick zones sensibles

Photoderm MAX stick Stick SPF 30

Anthélios XL stick lèvres

APRES-SOLEIL Lait Photoderm Après soleil

Lait réparateur Après-soleil

Sunific Après-soleil Capital soleil

Sérum Sunific Après-soleil Crème Sunific Après-soleil Baume Sunific Après-soleil Capital soleil Gel Posthélios Gel fondant

BRONZAGE Photoderm Oral Capsules bronzage

Photoderm

Autobronzant Autobronzant hydratant

Sunific Autobronzant

Anthélios Gel crème Lait hydratant



121

La gamme solaire de Bioderma se compose de 36 références, 30 pour Avène, 22

pour La-Roche-Posay, 20 pour Liérac et seulement 13 pour Vichy. Il existe des

produits à différents niveaux de protection : de la protection anti-UVB et UVA

SPF50+ à SPF50, 40, 30, 20, 15, 10 et 6 pour la plus basse protection. Les produits

destinés aux enfants ont tous une protection maximale de SPF50+ ainsi que les

sticks pour zones sensibles. De plus, à la protection maximale, le laboratoire

Bioderma propose également des produits spécifiques : pour le ski avec un

packaging adapté permettant l’utilisation comme crème pour le visage ou comme

stick à lèvres ; pour les peaux intolérantes au soleil ; pour les peaux

hyperpigmentées ; pour les peaux réactives ; pour les peaux allergiques aux filtres

chimiques. Il décline également des produits dits « activateurs de bronzage ».

Toutes les gammes sauf Liérac proposent des produits respectant les peaux grasses

et acnéiques : Photoderm AKN pour Bioderma, Cleanance pour Avène, Anthélios AC

fluide extrême mat pour La-Roche-Posay, Capital soleil émulsion anti-brillance pour

Vichy.

Les produits sont déclinés dans de nombreuses formes galéniques : laits, crèmes,

gels, sprays, brumes, huiles, fluides et sérums.

Le laboratoire Liérac travaille sur les textures en déclinant chaque protection sous

différentes formes galéniques. Il est le seul à proposer une poudre protectrice SPF30

et SPF15.

Conformément à la politique du laboratoire, la gamme Avène se compose de

produits classiques, aux protections SPF50+, SPF30 et SPF20, de produits

spécifiques pour les enfants, d’un après-soleil et d’un autobronzant.

Ces produits solaires là font partie des gammes les plus fréquemment présentes en

officine ou en parapharmacie. J’ai choisis d’étudier également les produits de la



122

gamme Daylong du laboratoire Spirig®. C’est une gamme récente, moins connue du

grand public que les précédentes et qui met en évidence une protection solaire

importante et une formulation galénique qui permet d’assurer une protection de plus

longue durée grâce à l’utilisation de nanoparticules. La gamme comporte des

produits aux protections SPF50+, SPF30 et SPF25. Elle se différencie par la création

de leur produit phare, Actinica® qui possède le statut de dispositif médical de classe

I. Cela permet au laboratoire d’afficher des allégations interdites pour les produits

cosmétiques, notamment une efficacité dans la prévention des kératoses actiniques

et des carcinomes cutanés [114]. Cependant, ce statut empêche l’affichage de

l’indice de protection. La gamme décline des produits pour les enfants avec un

packaging en flacon pompe permettant le bon dosage du produit lors de l’application.

Elle compte également un produit sous forme stick, un spécial pour la montagne, un

produit anti-âge et deux produits après-soleil.



123

2. COMPARAISON DES COMPOSITIONS

J’ai choisi de comparer certains produits afin d’observer quels sont les filtres solaires

utilisés selon les gammes et la protection souhaitée ainsi que de considérer les

excipients utilisés et la présence ou non d’ingrédients controversés.

IV.2.1 Crèmes visage SPF 50+

Le premier tableau en annexe présente la comparaison de cinq crèmes pour le

visage avec une protection de SPF 50+.

Le premier constat est que la crème Liérac comporte beaucoup plus d’ingrédients

(44) que les autres crèmes. Ceci peut être expliqué par le fait que Liérac est un

laboratoire qui vise un public plus haut de gamme, ainsi, il donne plus d’importance à

la formulation afin de toucher sa clientèle de par les qualités sensorielles du produit.

Cependant, plus on trouve d’ingrédients plus les risques de réactions cutanées ou

allergiques sont importants. Contrairement, la crème Daylong compte seulement 22

ingrédients, ce qui est une garantie de haute tolérance. Les crèmes La Roche Posay

et Vichy sont produites par le même laboratoire : la recherche l’Oréal, elles

présentent de grandes similitudes dans leur composition.

- Filtres solaires : Le seul filtre minéral présent dans ces crèmes est le TiO2 pour les

crèmes La Roche Posay et Vichy. Les filtres chimiques retrouvés sont : le MBBT, le

BEMT, le DTS, la DBT, le BMDBM, le DHHB, le TDSA, l’OC, l’ET, l’ES et l’EMC. La

crème Bioderma contient uniquement 4 filtres chimiques dont deux ayant une

protection UVB et UVA courts, un filtre protégeant uniquement contre les UVA longs



124

et un filtre protégeant uniquement contre les UVB. Le lait Daylong comporte cinq

filtres chimiques dont trois filtres UVB et UVA courts, un filtre UVA longs et un autre

filtre UVB. La crème La Roche Posay inclut cinq filtres chimiques dont deux

spécifiques pour les UVA longs, un pour les UVB et deux qui protègent des UVA

courts et des UVB. La crème Vichy est la plus riche en filtres solaires, elle compte six

filtres chimiques et un filtre minéral. Deux filtres protègent des UVB, deux filtres des

UVA longs et trois filtres des UVB et UVA courts. Enfin, la crème Liérac est

composée de cinq filtres chimiques. On observe deux filtres UVB et deux filtre UVB

et UVA courts et un filtre UVA longs.

Les crèmes L’Oréal contiennent évidemment le filtre Mexoryl® XL (DTS) et le

Mexoryl® SX (TDSA). Les crèmes contenant le BMDBM associent de l’octocrylène,

ce qui améliore la photostabilité du BMDBM. Seule la crème Anthélios XL ne fait pas

cette association. Chaque crème contient au moins un filtre couvrant dans les UVA

longs et associe un ou plusieurs filtres pour couvrir les UVB et les UVA courts. Le

produit Daylong utilise des filtres BASF avec le Tinosorb S® et le Tinosorb M®.

- Antioxydants : Le tocophérol est retrouvé dans toutes les crèmes sauf dans

Daylong. La crème Liérac comporte du butyl hydroxytoluène (BHT). C’est un

composé controversé mais encore assez peu étudié. En effet, il est métabolisé en

cas d’ingestion et pourrait être allergène et cancérigène. La crème Bioderma

comporte également de l’ectoin et la crème Vichy de l’ascorbyl glucoside.

- Autres actifs : Les autres actifs sont présents pour leurs propriétés hydratantes ou

émollientes ou de protection de la peau. Ce sont surtout des extraits de plantes. Le

laboratoire Liérac est le plus riche en actifs améliorants les propriétés de la peau.

Les produits Bioderma sont presque tous enrichis en extrait de Laminaire qui est une

algue riche en vitamines, minéraux et oligo-éléments. D’autre part, ils contiennent



125

des sucres : mannitol, xylitol, fructooligosaccharides et rhamnose qui sont présents

pour leurs propriétés hydratantes. La crème Liérac inclut de la fleur de jasmin, de la

fleur de frangipanier pour leurs parfums, du jus d’aloe aux propriétés hydratantes et

de l’orobanche du genêt parmi les composants naturels végétaux ainsi que du

Morinda qui est un fruit tropical. Le Morinda citrifolia est utilisé par voie orale aux

Etats-Unis pour ses propriétés anti-vieillissement de la peau mais les autorités

sanitaires Européennes n’ont pas encore autorisé la commercialisation du jus de ce

fruit avec les allégations précédentes. Le produit Daylong contient de l’extrait d’Aloe

(également présent dans le produit Liérac) ainsi qu’un sucre, le sorbitol, pour leurs

propriétés hydratantes.

- Excipients : Les ingrédients restants sont présents pour permettre la formulation

galénique du produit. Ce sont des émulsifiants, des tensioactifs, des agents de

contrôle de la viscosité, des solvants, des liants. Les crèmes Bioderma et Daylong

sont celles qui comptent le moins de composants.



126

IV.2.2 Crèmes minérales SPF 50+

Le deuxième tableau en annexe compare deux crèmes SPF 50+ dites minérales.

Elles sont destinées à des peaux allergiques, ou ne tolérant pas les filtres chimiques.

Les filtres utilisés sont, en effet, exclusivement minéraux. Les deux crèmes

comprennent du dioxyde de titane. La crème Bioderma comporte en plus un

deuxième filtre minéral : l’oxyde de zinc qui n’est pas mentionné dans la liste de

l’annexe VI mais utilisé malgré tout. Il est en quantité supérieure au TiO2 dans la

crème. Les deux crèmes présentent des antioxydants. La crème de la gamme Avène

est enrichie en eau thermale Avène aux propriétés apaisantes et anti-irritantes. Les

deux crèmes comportent des conservateurs. Enfin, des colorants sont présents dans

la crème Avène alors qu’il n’y en a pas dans la crème Bioderma.

Le TiO2 couvre le spectre UV jusqu’à environ 340 nm alors que le ZnO montre un pic

d’absorption à environ 260 nm [115]. L’association des deux permet donc une

protection plus complète. Cependant, la présence exclusive de filtres minéraux est

synonyme d’une aspect blanc du produit, car les filtres, même micronisés doivent

être en quantité importante. Cet aspect là est assez gênant pour un produit

cosmétique. Pour éviter cet effet, les filtres minéraux peuvent être encapsulés dans

des nanoparticules, mais celles-ci sont controversées (voir chapitre III-1-2 Effets

systémiques).



127

Figure 18: Spectre du TiO2 et ZnO Source : Mitchnik et al., 1999



128

IV.2.3 Lait enfant SPF 50+

Enfin, le troisième tableau en annexe compare quatre laits pour enfants ayant une

protection de SPF 50+.

Les laits La Roche Posay et Vichy comportent un filtre minéral : le TiO2. Le lait

Bioderma compte seulement trois filtres chimiques, contre quatre pour le lait Avène,

cinq pour le lait La Roche Posay et six pour Vichy qui en possède quatre en commun

avec le produit La Roche Posay. Chaque produit comporte du BMDBM pour couvrir

les UVA longs. Chaque lait bénéficie d’un agent antioxydant, le tocophérol pour trois

d’entre eux. En outre, tous les laits détiennent des conservateurs. Seul le lait Avène

ne présente pas de phénoxyéthanol. Ceci peut paraître assez paradoxal étant donné

la toxicité éventuelle chez l’enfant de moins de trois ans de ce composé. Enfin un

colorant bleu est présent dans le lait Bioderma, il permet de garantir une meilleure

répartition du produit lors de l’application.



129

IV.2.4 Discussion

D’après l’étude de la composition des produits, nous remarquons que certains

composants sont retrouvés fréquemment. Les filtres solaires utilisés dans les

produits de parapharmacie sont souvent les mêmes. Le BMDBM est le filtre UVA

long le plus utilisé. Il est photoinstable et il est souvent associé au TDSA ou à l’OC

qui le stabilisent. Pour les filtres UVB, on retrouve systématiquement le BEMT et le

MBBT. Ce sont en effet des filtres à spectre large. Ils ont chacun deux pics

d’absorption et sont bien tolérés. L’association de plusieurs filtres chimiques et de

filtres minéraux permet de couvrir un spectre le plus large possible. Le TiO2 est donc

souvent associé aux filtres chimiques. Cependant, il a été retiré de la composition de

certains de ces produits dans lesquels il était présent durant la saison 2012. Les

controverses au sujet des nanoparticules et les particules micronisées ont amené les

industriels à prendre plus de précautions avec ces composés.

Chaque gamme se différencie des autres par certaines caractéristiques. Les produits

de dermocosmétique sont très épurés en nombre d’ingrédients afin d’éviter au

maximum des réactions cutanés ou des toxicités quelles qu’elles soient (de 22 à 36

ingrédients pour la crème visage des laboratoires Spirig, Bioderma, Avène, La Roche

Posay et Vichy). Par ailleurs, le laboratoire Liérac propose des produits enrichis en

nombreux composants afin d’améliorer les propriétés sensorielles de ses produits et

de satisfaire un public très exigeant quant au toucher, à l’odeur, au visuel du produit.

Il compte 44 ingrédients pour la crème visage. La Roche Posay et Vichy proposent

des produits très proches en matière de composition malgré des gammes différentes



130

et des produits moins spécifiques pour le laboratoire Vichy. Enfin Bioderma dispose

de produits spécifiques pour toucher un public le plus large possible et joue sur la

praticité de ses produits et leur ingéniosité en termes de présentation et de

formulation, notamment la présence de colorant bleu dans un produit destiné aux

enfants, un conditionnement spécifique pour le ski, ou encore la forme galénique

brume qui est agréable d’utilisation. La gamme Daylong se caractérise par un

nombre de produits limités mais des produits indispensables. De plus, les produits

sont épurés en composants et riche en filtre afin de garantir une protection

importante en limitant les risque allergiques. L’utilisation de nanoparticules permet

une diffusion des filtres de plus longue durée et une protection optimisée lorsqu’on

sait qu’un des défauts de protection est le manque de renouvellement de l’application

du produit.



131

3. PREVENTION

En Europe, les produits solaires doivent porter les informations garantissant une

application en quantité suffisante : les utilisateurs doivent réappliquer le produit

fréquemment pour rester protégés, notamment après avoir transpiré, s’être baignés

ou séchés [81].

L’ANSM a publié en 2011 des recommandations portant sur la qualité des produits

solaires, les méthodes de calcul des coefficients de protection, l’étiquetage et les

conseils d’utilisation. Le coefficient de protection en UVB doit être de 6 au minimum

et la protection UVA doit être équivalente au minimum à 1/3 du SPF. Il faut rester

vigilant sur les termes employés pour l’étiquetage du produit. En effet, indiquer la

fréquence de ré-application conduit à augmenter la durée d’exposition des patients.

De plus, les termes « écran total » ou « protection 100% » ne doivent pas apparaitre

car un produit solaire ne protège jamais intégralement des UV.

Les premiers filtres solaires étaient des anti-UVB, ils étaient caractérisés par le

facteur de protection anti-érythémale (SPF). Cela a poussé les consommateurs à

utiliser les produits de protection solaire non pas pour se protéger mais pour

prolonger le temps d’exposition sans avoir de coups de soleil. Ceci a conduit à une

augmentation de l’exposition aux UVA et des effets chroniques que cela engendre

(vieillissement cutané, cancers cutanés). De plus, les consommateurs utilisent les

produits solaires pour se protéger lors d’expositions prolongées mais pas lors

d’exposition non-intentionnelles [10]. Les produits photoprotecteurs diminuent

l’intensité du rayonnement qui pénètre dans la peau et donc le débit de dose, cela

diminue le risque de coup de soleil. Cependant, le vieillissement cutané et le risque



132

de cancer sont fonction de la dose totale d’ultraviolets absorbés par la peau. Donc si

les produits solaires sont utilisés à mauvais escient pour prolonger la durée

d’exposition, la dose reçue par la peau sera plus importante donc la toxicité

chronique des ultraviolets ne sera pas diminuée. De plus, il n’y aura plus l’alerte

engendrée par le coup de soleil.

L’information sur le bon usage des produits solaires est donc très importante et doit

insister sur le fait que ces produits sont protecteurs dans la vie normale mais ne

doivent en aucun cas entraîner une augmentation du temps d’exposition et qu’ils

protègent des érythèmes mais que leur effet protecteur contre les cancers cutanés et

le vieillissement photoinduit n’a pas été prouvé scientifiquement.

Il est conseillé d’utiliser un SPF d’au moins 15 et d’éviter le soleil de 12h à 16 heures

[10, 48].

Enfin, des journées de dépistage et de prévention des cancers de la peau sont

organisées régulièrement par le Syndicat National des Dermatologues

Vénéréologues. La prochaine se déroulera le 22 mai 2014. Ils ont également mis en

place une application pour smartphones permettant de faire le point sur les risque de

cancers de la peau, de connaître l’indice d’ensoleillement de l’endroit ou on se trouve

et d’obtenir les coordonnées des dermatologues les plus proches. Par ailleurs l'

Institut national de prévention et d'éducation pour la santé (Inpes) lance chaque

année, pendant la période estivale, une campagne de prévention sur les risques

solaires dans le but de sensibiliser la population et de modifier les comportements à

risques. Il publie des documents pour sensibiliser le grand public (annexes).


Conclusion

133

CONCLUSION

Ces dix dernières années, la recherche dermo-cosmétologique a apporté de

nombreuses informations quant à la nocivité du soleil pour la peau. Les études

concernant l’apparition des cancers cutanés et leurs facteurs permettent de mieux

gérer les risques pour la population générale. Les UVB, de longueur d’onde plus

courte, pénètrent uniquement dans l’épiderme. Mais leur grande énergie leur permet

d’entrainer des réactions importantes dans l’organisme. L’érythème photoinduit est

l’image visible que la peau est agressée mais les UVB entraînent des réactions bien

plus nocives à long terme : ils dégradent l’ADN des cellules en créant des liaisons

entre ses bases (dimères de cyclobutane, pyrimidine 6-4 pyrimidone, 8-oxoGua). Les

UVA couvrent un spectre de longueurs d’ondes plus large. Ils pénètrent jusque dans

le derme ou les modifications qu’ils engendrent sont surtout visibles au long terme,

ils sont les principaux responsables du photovieillissement cutané. Cependant, ils ont

également la capacité d’altérer l’ADN des cellules, notamment par arrachement d’un

électron ou création d’un oxygène singulet. L’énergie des UVA transforme des

molécules présente dans l’organisme en chromophores. Ceux-ci peuvent alors réagir

avec d’autres molécules et créer des EOR qui sont des espèces très réactives

capables de modifier les fonctions biologiques de l’organisme. Il existe des

mécanismes de réparations de ces lésions. Cependant, lorsque les lésions sont trop

nombreuses, les mécanismes de défense sont dépassés et il peut se développer un

cancer cutané. Les carcinomes basocellulaires sont les moins dangereux, la tumeur

se développe doucement et les métastases sont rares. Ils sont traités par exérèse

chirurgicale. Les carcinomes épidermoïdes sont plus dangereux et interviennent

surtout sur les parties du corps exposées au soleil. Ils sont traités le plus souvent par


Conclusion

134

exérèse chirurgicale mais la radiothérapie ou la chimiothérapie peuvent être

nécessaires en cas de métastases. Les mélanomes sont les cancers de la peau les

plus dangereux. Les UVA et les UVB sont impliqués dans leur développement. De

nombreux facteurs peuvent augmenter le risque de développer un mélanome. Si

certains de ces facteurs sont génétiques ou innés, d’autres peuvent être contrôlés.

C’est pourquoi les campagnes de prévention et les conseils du pharmaciens sont

importants. Le mélanome est un cancer souvent métastatique, avec un taux de

mortalité important. Les traitements du mélanomes sont souvent lourds et difficiles à

supporter. L’exérèse chirurgicale de la tumeur primitive est la première intention

quand cela est possible, associée à un traitement adjuvant par interféron ou par

radiothérapie. Lorsque les métastases sont nombreuses et en transit dans un

membre, la perfusion de membre est pratiquée. La chimiothérapie est un des

traitements les plus utilisés mais les effets secondaires des molécules utilisées sont

importants et difficiles à supporter pour les patients. Désormais, de nouvelles

thérapies montrent leurs preuves. L’immunothérapie, avec l’utilisation de l’ipilimumab

(Yervoy® par les laboratoires Bristol-Myers Squibb) et du vémurafénib (Zelboraf®

par les laboratoires Roche) montrent un réel bénéfice sur la survie des patients.

D’autre part, les thérapie ciblées sont étudiées, afin de diminuer au maximum les

effets indésirables systémiques, ainsi que de nouvelles formes de thérapies comme

la thérapie photodynamique, prometteuse mais restant encore à tester.

Les autorités, en associant campagnes de prévention et législations des produits

solaires, essaient de sensibiliser la population aux effets néfastes du soleil et

d’informer les consommateurs pour une meilleure utilisation des produits solaires.

Les différents filtres solaires sont associés et combinés afin de couvrir le plus

possible le spectre des UVB et UVA, mais pour l’instant, aucun filtre n’est idéal et ne


Conclusion

135

couvre totalement le spectre, et il n’existe pas encore de filtre absorbant entre 365 et

400 nm. De plus, comme certaines molécules sont récentes, nous n’avons pas le

recul nécessaire pour assurer une totale innocuité systémique. Par ailleurs, de

nombreuses controverses concernent l’utilisation des systèmes nanoparticulaires et

leur toxicité.

Le pharmacien d’officine joue un rôle majeur dans la lutte contre les effets néfastes

du soleil et dans la sensibilisation de la population. Il doit informer les patients des

risques encourus lors d’expositions prolongées ou à des heures critiques. Il doit

veiller à la protection des plus petits, car on sait désormais que les coups de soleil

avant 18 ans sont un facteur de risque du mélanome. Il doit être capable de

décrypter l’étiquette d’un produit solaire mais aussi de détecter des médicaments

photosensibilisants. Il est le relais entre la recherche scientifique et le grand public et

doit considérer les risques dus au soleil comme un problème de santé publique

majeur. En France, les mauvaises habitudes d’exposition sont encore très présentes

et rien n’est plus protecteur pour la peau que d’éviter une exposition prolongée. Les

produits solaires sont victimes de critiques et de controverses auquel le pharmacien

doit savoir répondre pour rassurer le public et permettre une meilleur protection.


Bibliographie

136

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114. Ulrich, C., Jürgensen, J. S., Degen, A., Hackethal, M., Ulrich, M., Patel, M. J., Eberle, J., Terhorst, D., Sterry, W., Stockfleth, E., Prevention of non-melanoma skin cancer in organ transplant patients by regular use of a sunscreen: a 24 months, prospective, case–control study. Brit J Dermatol, 2009. 161: p. 78-84.

115. Mitchnick, M.A., Fairhurst, D., Pinnell, S.R., Microfine zinc oxide (Z-Cote) as a photostable UVA/UVB sunblock agent. J Am Acad Dermatol , 1999. 40(1): p. 85-90.


Annexes

143

ANNEXES

Tableau 1 : comparison de crèmes visage SPF 50+

Bioderma : Photoderm MAX

Spirig : Daylong Extreme

La Roche Posay : Anthélios XL

Vichy : Capital soleil

Liérac : Sunific Extrème

Filtre UV minéral - Titanium dioxide - Titanium dioxide

Filtres chimiques

UVB et UVA courts

- MBBT (λmax 304/347nm) - BEMT (λmax 310/340nm)

- MBBT (λmax 304/347nm) - BEMT Nano (λmax 310/340nm) - DBT (λmax 312nm)

- BEMT (λmax 310/340nm) - DTS (λmax 303/344nm)

- BEMT (λmax 310/340nm) - DTS (λmax 303/344nm) - DBT (λmax 312nm)

- BEMT (λmax 310/340nm) - MBBT (λmax 304/347nm)

Filtres chimiques UVA longs

- BMDBM (λmax 365nm) - BMDBM (λmax 365nm) - BMDBM (λmax 365nm) - TDSA (λmax 344nm)

- BMDBM (λmax 365nm) -TDSA (λmax 344nm)

- DHHB (λmax 354nm)

Filtres chimiques

UVB

- OC (λmax 303nm)

- ES (λmax 310nm)

- ET (λmax312nm)

- OC (λmax 303nm) - ES (λmax 310nm)

- ET (λmax 312nm) - EMC (λmax 310nm)

Anti oxydants - Ectoin

- Tocophérol - Tocophérol - Tocophérol

- BHT

Substances actives

- Extrait de Laminaria ochraleuca - Mannitol - Xylitol - Rhamnose - Fructooligosaccharides

- Aloe Barbadensis Leaf Juice powder - Sorbitol

- Extrait de feuille de Cassia alata - Isopropyl lauroyl sarcosinate - Glycerin - Glycine soja oil/soybean oil

- Sodium hyaluronate - Glycerin

- Jasmin officinale flower extract - Aloe barbadensis leaf juice powder - Plumeria alba flower extract - Orobanche rapum extract - Biosaccharide gum-4 - Morinda citrifolia extract - Yeast amino acids - Glycerin


Annexes

144

Autres ingrédients

- Cyclopentasiloxane - Cyclohexasiloxane - Glyceryl stearate - Pentylene glycol - Caprylic/Capric triglyceride - Hydroxyde de sodium - Dicaprylyl carbonate - PEG 100 stearate - Decyl glucoside - Hydroxymethyl acrylate/sodium acryloyldimethyl taurate copolymer - Propylene glycol - Gomme xanthane - C20-22 alkyl phosphate - C20-22 alcohols - Acide citrique - Eau

- Pentylene glycol - C12-15 Alkyl benzoate - Decyl glucoside - Propylene glycol - Gomme xanthane - Cetyl phosphate - Dibutyl adipate - Dimethicone - Triethanolamine - Acrylic acid/ VP Crosspolymer - Lecithin - Alcohol - Cetyl alcohol - Eau

- Glyceryl isostearate - Pentylene glycol - Caprylic/Capric triglyceride - C12-15 Alkyl benzoate -Pentaerythrityl tetraethylhexanoate - Stearyl alcohol - Talc - Synthetic wax - Maltodextrin - Acide stéarique - PEG 8 Laurate - Ammonium acryloyldimethyltaurate/steareth-8 methacrylate copolymer - Triethanolamine - Propylene glycol - Gomme xanthane - Styrene/acrylates copolymer - Nylon-12 - Ammonium polyacryldimethyltauramide / Ammonium polyacryloyldimethyltaurate - Alcohol denat. - Hydroxyde d’aluminium - Eau - Parfum

- Glyceryl stearate - Diméthicone - Hydroxyde d’aluminium - Diisopropyl sebacate - Aluminum starch octenylsuccinate - Synthetic wax - Dimethicone crosspolymer - Phenoxyethanol - Gomme xanthane - Acide palmitique - Acide stéarique - PEG 100 stearate - Acrylates/C10-30 alkyl acrylate crosspolymer - Triethanolamine - Potassium cetyl phosphate - Alcohol denat. - Parfum

- Tropolone - Coco caprylate - Pentylene glycol - Sodium polyacrylate - Sodium stearyl glutamate - sucrose polystearate - Tribehenin - Glyceryl dibehenate - Glyceryl behenate - 1,2-Hexanediol - Capryloyl glycerin - Trisodium phosphate - Hydrogenated polyisobutene - Butylene glycol - Hydrogenated Dimer Dilinoleyl/Dimethylcarbonate Copolymer - Diisopropyl sebacate - Polyamide-5 - Decyl glucoside - Propylene glycol - Gomme xanthane - Acide citrique - Parfum


Annexes

145

Conservateurs - Phenoxyethanol - Chlorphenesin - Disodium EDTA

- Phenoxyethanol - Caprylyl glycol - Disodium EDTA

- Caprylyl glycol - Disodium EDTA

- Phenoxyethanol - Chlorphenesin - Hexamidine Diisethionate - Sodium Metabisulfite - Sodium benzoate - Potassium Sorbate - Caprylyl glycol

BEMT : Bis Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine

BMDBM : Butyl Methoxydibenzoyl Methane

DBT : Diethylhexyl Butamido Triazone

DHHB : Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate

DTS : Drometrizole Trisiloxane

EMC : Ethylhexyl Methoxycinnamate

ES : Ethylhexyl Salicylate

ET : Ethylhexyl Triazone

MBBT : Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol

OC : Octocrylene

TDSA : Terephtalidene Dicamphor Sulfonic Acid


Annexes

146

Tableau 2 : comparaison de crèmes minérales SPF 50+

Bioderma : Photoderm MINERAL

Avène : Crème minérale SPF50+

Filtre UV minéral - Titanium dioxide - Zinc oxide

- Titanium dioxide

Antioxydants - Ectoin - Triethyl citrate

- Pentaerythrityl tetra-di-t-butyl hydroxyhydrocinnamate

Substances actives

- Extrait de Laminaria ochraleuca - Mannitol - Xylitol - Rhamnose - Fructooligosaccharides

- Triethylhexanoin - Tocopheryl glucoside - Eau thermale Avène

Autres ingrédients

- Cyclopentasiloxane - Cyclohexasiloxane - Dimethicone - Acide stéarique - Pentylene glycol - Caprylic/Capric triglyceride - Polyglyceryl-3 polydilethylsiloxyethyl dimethicone - Phenyl trimethicone - Butylene glycol - Hydroxyde d’aluminium - Sodium chloride - PEG/PPG-18/18 dimethicone - Dimethicone/methicone copolymer - Disteardimonium hectorite - Eau

- Cyclométhicone - Caprylic/Capric triglyceride - Glycerin - Polyglyceryl-4 isostearate - Cetyl PEG/PPG-10/1 dimethicone - C12-15 Alkyl benzoate - Silica dimethyl silylate - Sodium myristoyl glutamate - Sodium chloride - Disodium EDTA - Alumina - Gomme xanthane - Triethoxycaprylylsilane - Isodecyl neopentanoate - Acide stéarique - C30-45 alkyl methicone - Hexyl laurate - Acide sorbique - Caprylyl glycol - Octyldodecanol - Iron oxides (CI 77492) et (CI 77491)


Annexes

147

Tableau 3 : comparaison de laits enfants SPF 50+

Bioderma : Photoderm KID

Avène : Lait SPF50+

La Roche Posay : Anthélios Dermo-

pédiatrics

Vichy : Capital soleil

Spirig : Daylong kids

Filtre UV minéral - Titanium dioxide - Titanium dioxide

Filtres chimiques

UVA courts et UVB

- MBBT (λmax 304/347nm) - MBBT (λmax 304/347nm) - BEMT (λmax 310/340nm) - DBT (λmax 312nm)

- BEMT (λmax 310/340nm) - DTS (λmax 303/344nm)

- BEMT (λmax

310/340nm)

- MBBT (λmax 304/347nm) - BEMT Nano (λmax 310/340nm)

Filtre chimique

UVA longs - BMDBM (λmax 365nm) - BMDBM (λmax 365nm) - BMDBM (λmax 365nm)

- TDSA (λmax 344nm) - BMDBM (λmax 365nm) - TDSA (λmax 344nm)

- DHHB (λmax 354nm)

Filtre chimique

UVB - ET (λmax 312nm) - ET (λmax 312nm)

- OC (λmax 303nm) - ET (λmax 312nm) - ES (λmax 310nm)

- ET (λmax 312nm) - EMC (λmax 310nm)

Antioxydants - Ectoin - Tocopherol - Tocopherol - Tocopherol - Tocopherol

Substances actives

- Extrait de Laminaria ochraleuca - Creatine - Mannitol - Xylitol - Rhamnose - Fructooligosaccharides - Glycerin

- Tocopheryl glucoside - Eau thermale Avène - Glycerin

- Hydroxyde d’Aluminium - Glycerin

- Hydroxyde d’Aluminium - Glycerin

- Glycerin - Panthenol - Aloe Barbadensis Leaf Juice powder


Annexes

148

Autres ingrédients

- Diméthicone - Pentylene glycol - Glyceryl stearate - Caprylic/Capric triglyceride - Hydroxyde de sodium - Disodium EDTA - PEG 100 stearate - Decyl glucoside - Gomme xanthane - C20-22 alkyl phosphate - C20-22 alcohols - Propylene glycol - Diisopropyl sebacate - Tetramethylbutylphenol - Hydroxypropyl dimethicone behenate - Methylpropanediol - Dicaprylyl carbonate - Phenoxyethanol - Chlorphenesin - Blue 1 (CI 42090) = bleu brillant FCF

- Hydrogenated palm glycerides - Hydrogenated palm kernel glycerides -Sorbitan isostearate - Polyacrylate-13 - Polyisobutane - Polysorbate-20 - Lauryl glucoside - Polyglyceryl-2-dipolyhydroxystearate - Glyceryl behenate - Tribehenin - Caprylic/Capric triglyceride - C12-15 Alkyl benzoate - Acide citrique - Cetearyl isononanoate - Dicaprylyl carbonate - Glyceryl dibehenate - Diisopropyl adipate - Decyl glucoside - Gomme xanthane - Propylene glycol - Disodium EDTA - Caprylyl glycol - Benzoic acid

- Pentylene glycol - Glyceryl stearate - Isopropyl lauroyl sarcosinate - Acide stéarique - Palmitic acid - Dimethicone - Diisopropylsebacate - C12-15 Alkyl benzoate - PEG 100 stearate - Hydroxypropylcellulose - Triethanolamine - Potassium cetyl phosphate - Propylene glycol - Ammonium polyacryldimethyltauramide / Ammonium polyacryloyldimethyltaurate - Phenoxyethanol - Caprylyl glycol - Disodium EDTA - Alcool denat. - Eau

- Glyceryl stearate - Acide stéarique - Palmitic acid - Diisopropyl sebacate - Dimethicone - Isohexadecane - Octenyl succinate - C12-15 Alkyl benzoate - Synthetic wax - PEG 100 stearate - Acrylates/C10-30 alkyl acrylate crosspolymer - Triethanolamine - Potassium cetyl phosphate - Propylene glycol - Gomme xanthane - Silice - Alcool denat. - Phenoxyethanol - Caprylyl glycol - Disodium EDTA - Eau

- C12-15 Alkyl benzoate - Lecithin - Carbomer - Dibutyl adipate - Dicaprylyl carbonate - Pentylene glycol - Tetramethylbutylphenol - Dimethicone - Cetyl phosphate - Triethanolamine - Cetyl alcohol - Alcohol - Eau - Decyl glucoside - Gomme xanthane - Propylene glycol - BHT


Annexes

149

Plaquette d’information de l’Inpes2013


lu un:mviolets pet~vaftl provoquer des dommaps lrrivtrSibles, et dans kts cos ln plus aravts, nlOrtels. l'~IIUeoleilpresenleda&nsque& '

•Sutltpeau. ~pmvoo.~edM~ cletoleil.l.Tllo'ieilis~prérNttri,®~t>t. dansleoscaslesplus:~desc.wr,aes~etcartinomes).

•PolriM)'Il'UII.,-~ !}'$Ve$ peuli'Mitppa(alnit::O<M' Ib!mllCOI'l"'M~oph:almoe

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Tout le. monieal eo&K*M mais nous ne som1ues pos eg:~ux tau au :rtOtei.l Vous ttes ,articuücnnaeal frBg:ia si :

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POUR VOUS PROT~GER, TOUS CES GESTES SONT ESSENTIELS

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VRAI OU FAUX? Les stances d'UV en cabine de bronzage préparenlla peau au soleil.

FAUX ! Lor.br<n.age~n·apwsd"etr.tprol9cteur eqœprepeoA!poas:la pNu aJtnmag9. Auoœ1!3re, laslNanifJcielsœç.aenoDredebronzag&rw1onl~s·~

SGf!Wl i&ÇUSd!JsoleoiletSlJo71*lfffil;k!nsqo.»de~. lalr8quMtatlon~cabin&s

clt!:orolu:>3Q<&f-Stdonc-fc-'lemo!ft~ol!!itleEo

La crème solaire S!lfftt â protéger b peau du soleil. FAUX ! w.m.e~nPIOdulls~~leos~etficac«~neltttenlpa1 bi'OI..r.eœsf.JV "l'8crantoœl"n'austepas Parexoempl.e-.~dans!Ndoses~. ln!lmilmet:teme9CIÔa.IM.-dioa5Cr liiseta anoorapas:ser2'Modes IN. SonU!Iis.ai:IOn nepetmortdoncpasdoe ~·,.poowpi!A~

Même bronzé, il taut conUnuer de se protéger. VRAI! LBbronzagses! \A!'•~r&luMelabriqueepariape&lpooxlleptWpl!fdlo soMl Eh represen~e I.CI im::edeprol8c1iorl sxr.3 el 5, aasast IUpSf'fic:M!IIIe'l neo flw ~unepamedeslN.l.hepeaubrorVrieM1.moft;~-~desdà.ma15ni'Bipas

~egooOOIII;@ Ie~d&c:an<:X!f.

Le risque n'est pas lkl à la sensatlion de cb3Je.-m;~is â l'tntenstlé des rayons W.

VRAI ! MWœ.-IIOU!Ide5~~de~~·itaii~Jr-aii:..wusi.Clciel !Uigi!Wicu.-.ecdu'J'S11œr e wpassem 1

Le daRger rient uniquement des ooups de soleil. FAUX ! t Y!Idegalemenldes · dbses • d 'W18ÇU8 101AOII.ik>nQœlii-. fl..~I'W)I.IY@~~~oon-S<On$~;ot~,lesWreçr.n.t'~<lt ~~oeot ler.fi~pculaPNUIII'IIs:!i'Vl!Wlo

L3rèWiftlér3tion du sol auoment• Pexposltion awec: une lntensHt ftl"bbbe. VRAI ! L'heroe.~aterre EI'I rell.l~moins detOM.dut~UVBknque

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www.prevention-soleil.fr

En partenarial avec :

Annexes

150

Plaquette d’information Afssaps 2011


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151

L’ISPB - Faculté de Pharmacie de Lyon et l’Université Claude Bernard Lyon 1 n’entendent donner aucune approbation ni improbation aux opinions émises dans les thèses ; ces opinions sont

considérées comme propres à leurs auteurs ;


ROME Pauline

Les produits solaires à l’officine, revue de la littérature.

Th. D. Pharm., Lyon 1, 2013, 150 p.

RESUME

Les études scientifiques des dix dernières années ont permis de comprendre avec précision comment

les rayons ultraviolets interfèrent avec les cellules de la peau, créant des phénomènes déjà bien

connus comme l’érythème actinique ou le vieillissement cutané mais aussi d’autres plus complexes

entrainant des cancers cutanés. La nocivité des UVA est une découverte relativement récente qui a

beaucoup fait évoluer la composition des produits solaires et leur importance dans la prévention des

cancers cutanés. Leur implication dans la génération d’espèces oxygénées réactives a mis en relief

l’importance des antioxydants dans la formulation des produits solaires.

Cependant, malgré l’enrichissement des connaissances sur la nocivité du soleil pour la peau et la

prévention qui en découle, le nombre de mélanomes est en constante augmentation. C’est le

neuvième cancer le plus meurtrier en France. C’est pourquoi, il est important pour le pharmacien

d’officine de bien connaître les risques de l’exposition solaire, ainsi que les maladies qui en découlent

et leurs traitements, pour sensibiliser la population.

Ce travail est une revue de la littérature à propos d’une part, des effets du soleil sur la peau afin de

comprendre comment les rayons ultraviolets peuvent interagir avec les cellules de l’organisme, les

altérer et provoquer la carcinogenèse et à propos d’autre part , de la physiopathologie de ces cancers

et des traitements existants ou prometteurs pour l’avenir. L’étude de la composition de plusieurs

produits solaires présents en pharmacie d’officine a permis de mettre en évidence les filtres les plus

utilisés et l’importance de la formulation galénique dans l’efficacité de la photoprotection. Les

controverses quant à certains filtres ou certaines formulations ou encore l’impact sur

l’environnement sont autant de freins à la photoprotection de la population. Ainsi, la prévention et

les conseils du pharmacien d’officine doivent être complets, en écho à la demande grandissante de

produits de protection solaire et aux questionnements des consommateurs sur la composition et la

sécurité des produits qu’ils utilisent.

MOTS CLES

Soleil

Peau

Mélanome

Produits solaires

Filtres solaires

JURY

Mme BOLZINGER Marie-Alexandrine, Maître de Conférences

M. CATALA Olivier, Docteur en Pharmacie, Professeur PAST

Mme BARJHOUX Victoire, Docteur en Pharmacie

DATE DE SOUTENANCE

Jeudi 20 Février 2014

ADRESSE DE L’AUTEUR

35, Rue de Brest – 69002 LYON


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