dalla microalbuminuria all’insufficienza renale cronica: un progresso inevitabile?

DALLA MICROALBUMINURIA ALL’INSUFFICIENZA RENALE CRONICA: UN PROGRESSO INEVITABILE?

Realizzato con il contributo educazionale di

Caso clinicoUn paziente diabetico con

nefropatia ischemica

• SIG. F. L. D. DI ANNI 61, DI SESSO MASCHILE • Professione: impiegato

• ANAMNESI FAMILIAREFamiliarità positiva per :- malattia cardiovascolare (il padre) - diabete mellito (la madre).

• ANAMNESI FISIOLOGICAEx fumatore (fino a 5 anni fa). Dieta normosodica, normocalorica. Non assume alcool, bicarbonato di sodio, liquirizia, o altre sostanze o farmaci interferenti con l’omeostasi cardiovascolare.Non svolge abitualmente attività fisica programmata

Caso clinicoCaso clinico

• Diabete mellito tipo 2, noto da 10 anni, in trattamento con glicazide, con riferito buon controllo dei valori glicemici.

• Ipertensione arteriosa evidenziata da circa tre anni, in trattamento con Ace-i 5 mg/die e doxazosina, con riferito buon controllo dei valori tensivi fino a circa tre mesi fa.

• Dislipidemia di tipo misto (IIb), nota da circa cinque anni, trattata per qualche mese con fenofibrato, la cui assunzione è stata interrotta per cause imprecisate dopo alcuni mesi.

Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

Anamnesi patologica remotaAnamnesi patologica remota

• Il paziente, viene alla nostra osservazione perché, da alcuni mesi, riferisce un insoddisfacente controllo dei valori tensivi con la terapia farmacologica abitualmente praticata. Riferisce infatti, in corso di tale trattamento, il recente rilievo di frequenti rialzi pressori fino a 220/120 mmHg.

• Il paziente riferisce, altresì, il recente riscontro di un lieve incremento dei valori di creatininemia (1,3 mg/dl) e di azotemia (55 mg/dl).


Anamnesi patologica prossimaAnamnesi patologica prossima

• Netto rinforzo del II tono aortico, con timbro metallico. Rumore di soffio sistolico 2/6 Levine sul focolaio aortico. Iposfigmia delle arterie pedidia e tibiale posteriore di sinistra.Torace espanso,iperfonetico,con attenuazione del murmure vescicolare all’ascoltazione.

• Valori pressori all’ingresso: (in trattamento con Doxazosina e ACEi)• PAO.: 200/110 mmHg, FC: 64 b/min. • Peso corporeo Kg: 86 - Altezza cm: 172 - BMI:

29 Kg/m2 - WHR: 104/103: 1 Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile Sig. F. L. D., di anni 61, di sesso maschile

Esame obiettivoEsame obiettivo

Indagini bio-umorali all’ingresso

• Creatininemia 1.32 mg/dl • Azotemia 55 mg/dl• Clearance creatinina 68 ml/min• Kaliemia 3.7 mEq/l• Natriemia 139 mEq/l• Kaliuria 84 mEq/die• Natriuria 102 mEq/die• Uricemia 8.2 mg/dl• Glicemia 116 mg/dl• Colesterolemia 247 mg/dl• Trigliceridemia 296 mg/dl• HDLc 32 mg/dl• LDLc 156 mg/dl• Fibrinogenemia 492 mg/dl


Esame urine

ASPETTO LIMPIDO; COLORE GIALLO ORO; DENSITÀ: 1018; pH = 5

ALBUMINA, SANGUE, LEUCOCITI, GLUCOSIO, CHETONI, BILIRUBINA,

NITRITI: ASSENTI; UROBILINA NORMALE.

SEDIMENTO: ALCUNE CELLULE B.V., 1-2 EMAZIE pcm, URATI AMORFI

MICRAL TEST: microalbuminuria 20 – 50 mg/l

• Hb 14.7 gr/dl• Ht 47 %• Globuli rossi 4.960.000/mmc• Globuli bianchi 6.950/mmc (N: 77%; L:12%; M: 8%; E:0.8%) • Piastrine: 248.000/mmc

Esame emocromocitometrico


• Accentuazione della trama vascolo-bronchiale

• Emidiaframmi regolari con seni costofrenici liberi

• FCV: Aortosclerosi.

• OC: Lieve prominenza del III arco di sinistra

Rx Teletorace


Elettrocardiogramma


Ritenete utile in questo paziente ai fini di un corretto inquadramento fisiopatologico e clinico-terapeutico l’esecuzione di: Esame Ecocardiografico e di Esame del Fundus Oculi

SìNò

ESAME M-MODEVENTRICOLO SINISTRO VAL.NORM. ATRIO SINISTRO VAL. NORM.

Diametro Diastolico (mm) 50 (38-56) Diametro ant-post (mm) 41 (19-40)

Diametro Sistolico (mm) 33 (27-40) RADICE AORTICA

Fraz. di Accorciam. (%) 40 (28-42) Diametro (mm) 36 (20-36)

Frazione di Eiezione (%) 56 (50-75) Apert. Semilunari (mm) 19 (>15)

SIV-Spessore Diast. (mm) 15 (6-11) Atrio sn/Aorta 1.13 (0.8-1.3)

PP-Spessore Diast. (mm) 14 (6-11)

LVM = 307 g; LVMI = 158 g /m2, RWT = 0.56; Frazione di accorciamento centroparietale:

15.5% ESAME 2D

Normale la cinesi segmentaria del ventricolo sinistro ESAME DOPPLER

Flusso transmitralico: Onda E: 0,7 m/sec; Onda A: 1 m/sec; Rapporto E/A: 0.7; DT: 230 msec; IVRT: 140 msec. Flusso aortico normale CONCLUSIONIEvidente ipertrofia concentrica del ventricolo sinistroLieve dilatazione dell’atrio sinistro Flusso transmitralico da marcata riduzione della compliance del VS.


Esame ecocardiograficoEsame ecocardiografico

Esame del fundus oculi

OCCHIO DS OCCHIO SX

Papilla ottica a margini regolari; vasi arteriosi tortuosi e di calibro ridotto, qualche incrocio artero-venoso compressivo, numerose piccole emorragie intraretiniche, essudati duri e qualche nodulo cotonoso in OO.Diagnosi: Retinopatia ipertensiva al III stadio.


Prevalenza dell’ipertensione in Italia

POPOLAZIONE GENERALE (35-64 anni)

37%37%POPOLAZIONE

> 65 anni

80 %80 %

POPOLAZIONE < 30 anni

5%5%

Diabete mellito di tipo 1

• Ipertensione conseguente a nefropatia diabetica

• Ipertensione essenziale (poco frequente)

• Ipertensione secondaria

Classificazione (in ordine decrescente di frequenza) dell’ipertensione arteriosa nel diabete mellito

Diabete mellito di tipo 2

• Ipertensione essenziale, relata all’insulinoresistenza (il più spesso nell’ambito della sindrome plurimetabolica)

• Ipertensione conseguente a nefropatia diabetica

• Ipertensione secondaria

Cerasola G, Ipertensione Oggi 2004

Patogenesi dell’ipertensione nel diabete mellito di tipo 2

INSULINO RESISTENZAINSULINO RESISTENZA IPERINSULINEMIAIPERINSULINEMIA

NO - NO - ET-1, TNF ET-1, TNF AZIONE ANF AZIONE ANF RIDOTTA RIDOTTA

VASODILATAZIONE VASODILATAZIONE ENDOTELIO-DIPENDENTEENDOTELIO-DIPENDENTE

VOLUME VOLUME PLASMATICOPLASMATICO

DLFDLF

IPERTENSIONEIPERTENSIONE

NATRIURESINATRIURESI

SNSSNS

RAA - INFIAMMAZIONERAA - INFIAMMAZIONE

TPR STIFFNESS ARTERIOSATPR STIFFNESS ARTERIOSA [Ca[Caii

++++]]

[Na[Naii++++]]

G. Cerasola, G. Mulè ; Minerva Cardioangiologica 2006, modified

LEPTINALEPTINA

~30 % (S.I.D. 2000)

0 20 40 60 80 100 %

~ 40 % (De Fronzo R.A., 1999)

Diabete di tipo 1e diabete di tipo 2

Diabete di tipo 1

Diabete di tipo 2 ~ 10 % (De Fronzo R.A., 1999)

Prevalenza della nefropatia diabeticadopo 20-25 anni dall’esordio del diabete

Prevalenza della nefropatia diabeticadopo 20-25 anni dall’esordio del diabete

Stadio I

Iperfiltrazione Stadio II

Fase silente Stadio III

MicroalbuminuriaLieve PA GFR

Stadio IV

ProteinuriaIpertensionearteriosaInsufficienzarenale

Stadio V

ESRD

Nefropatia preclinica Nefropatia incipiente Nefropatia conclamata

Nefropatia diabetica: storia naturale nel diabete di tipo 1

Nefropatia diabetica: storia naturale nel diabete di tipo 1

Cause di pseudo-resistenza alla terapia antipertensiva

• Misurazione della PA non accurata

• Eccessiva calcificazione e sclerosi arteriosa che determinano una difficoltosa compressione delle pareti arteriose, in genere negli anziani) (pseudo-ipertensione)

• Effetto white-coat

• Scarsa compliance al trattamento

• Posologia dei farmaci non adeguata

• Associazioni non razionale di farmaci anti-ipertensivi

• Inerzia terapeutica del medico (mancata modificazione della terapia nononstante i valori pressori non a target)

• Sospetta ipertensione “white-coat” Sospetta ipertensione “white-coat” • Sospetta ipertensione notturnaSospetta ipertensione notturna• Valutazione della variabilità circadiana della PAValutazione della variabilità circadiana della PA• Ipertensione resistente al trattamento farmacologicoIpertensione resistente al trattamento farmacologico• Pazienti anzianiPazienti anziani• Guida al trattamento farmacologico anti-ipertensivoGuida al trattamento farmacologico anti-ipertensivo• Diabete mellito di tipo 1Diabete mellito di tipo 1• Ipertensione in gravidanzaIpertensione in gravidanza• Valutazione degli stati ipotensiviValutazione degli stati ipotensivi• Insufficienza autonomicaInsufficienza autonomica

O’ Brien E et al, Journal of Hypertension 2003, 21: 821–848

Possibili indicazioni cliniche all’esecuzione del monitoraggio ambulatorio della pressione arteriosa

Possibili indicazioni cliniche all’esecuzione del monitoraggio ambulatorio della pressione arteriosa

Dopo una accurata indagine anamnestica e valutazione clinica risultate negative per pseudo-resistenza sottoporreste questo paziente a Monitoraggio Ambulatorio della Pressione Arteriosa per 24 Ore?

SìNò

260 -

-240 -

-220 -

-200 -

-180 -

-160 -

-140 -

-120 -

-100 -

-80 -

-60 -

-40 -

-200 -

-180 -

-160 -

-140 -

-120 -

-100 -

-80 -

-60 -

-40 -

-20 -

12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10 12

Time (hour)

Hea

rt R

ate

(BP

M)

Blo

od

pre

ssu

re (

mm

Hg

)

Systolic Diastolic MAP Heart rate

Ambulatory Blood Pressure Data

F. L. D.

260-

-240-

-220-

-200-

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-160-

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-100-

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-40-

-20- Time (hour)

Hea

rt R

ate

(BP

M)

Blo

od

pre

ssu

re (

mm

Hg

)

Systolic Diastolic MAP Heart rate

Average Hourly Blood Pressure

12 14 16 18 20 22 0 2 4 6 8 10 12

Ritenete che il paziente sia affetto da:

a) Ipertensione arteriosa “essenziale” relata al diabete di tipo 2;

b) Ipertensione arteriosa secondaria

Per ricercare le cause di una eventuale ipertensione secondaria e completare la valutazione clinica del danno d’organo a quali indagini sottoporreste progressivamente questo paziente:

a) Ecografia renaleb) Eco-colorDoppler dei vasi renalic) Eco-colorDoppler dei tronchi epiaorticid) Eco-colorDoppler dell’asse aorto-iliaco-femoro-

popliteoe) Tuttef) Nessuna

Ecotomografia reno-surrenalica

Rene DXRene DX Rene SNRene SN

Rene destro ridotto di volume, con diametro longitudinale di circa 80.2 mm. Rene sinistro di normale morfovolumetria con diametro longitudinale di circa 115 mm. In entrambi i reni regolare è lo spessore del parenchima corticale, ma con inizialissime note di diffusa iperecogenicità, anche se è ancora evidente una discreta differenziazione cortico-midollare. Assenza di dilatazione delle vie escretrici e di concrezioni litiasiche bilateralmente.Non evidenza di iperplasia delle ghiandole surrenali bilateralmente.


Ecotomografia reno-surrenalica

I dati finora acquisiti depongono per: a) Nefropatia parenchimale diabeticab) Nefropatia ischemicac) Nefropatia mista parenchimale e

ischemica macrovascolare

A destra: l’arteria visualizzata all’origine ed all’ilo presenta a livello del tratto prossimale placca iperecogena, a superficie regolare, ove determina un restringimento del lume intorno al 70% circa. Marcato aumento della velocità di picco sistolico (> 300 cm/sec) e dell’indice reno-aortico di Taylor.

A sinistra: l’arteria visualizzata fino all’ilo mostra multiple piccole placche che non determinano significative modificazioni della velocità di flusso e dello spettro cromatico.

Esame eco-Doppler delle arterie renali


Arteria renale sinistraArteria renale sinistra


Multiple placche talora calcifiche lungo gli assi arteriosi esaminati stenosanti a livello dell’arteria iliaca comune di destra e del terzo medio della femorale superficiale sinistra. Pervi i vasi poplitei e sottopoplitei con riduzione del flusso a sinistra

Esame eco-doppler arterioso degli arti inferiori

A destra: grossa placca ipo-isoecogena, a superficie regolare, della parete posteriore della biforcazione carotidea coinvolgente l’origine della carotide interna ove determina un restringimento del lume intorno al 40%. Non altre significative modificazioni.A sinistra: placca disomogenea della parete anteriore della carotide interna che non determina significative modificazioni della velocità di flusso. Non altre significative alterazioni.

Esame eco-doppler arterioso dei tronchi epiaortici


Una o più stenosi delle arterie renali sono documentabili nel:

• 27% delle autopsie

• 25% dei pazienti sottoposti a coronarografie

• 50% dei pazienti sottoposti ad angiografia per AOCP

• 16-20 % di tutti i pazienti che iniziano terapia dialitica

• 25-30% dei pazienti di età > 60 anni in trattamento dialitico

Una o più stenosi delle arterie renali sono documentabili nel:

• 27% delle autopsie

• 25% dei pazienti sottoposti a coronarografie

• 50% dei pazienti sottoposti ad angiografia per AOCP

• 16-20 % di tutti i pazienti che iniziano terapia dialitica

• 25-30% dei pazienti di età > 60 anni in trattamento dialitico

McLaughlin K et al, BMJ 2000

NEFROPATIA ISCHEMICANEFROPATIA ISCHEMICAInsieme di alterazioni della funzione renale secondarie all’ipoperfusioneInsieme di alterazioni della funzione renale secondarie all’ipoperfusione

renale da stenosi di una o entrambe le arterie renalirenale da stenosi di una o entrambe le arterie renali

NEFROPATIA ISCHEMICANEFROPATIA ISCHEMICAInsieme di alterazioni della funzione renale secondarie all’ipoperfusioneInsieme di alterazioni della funzione renale secondarie all’ipoperfusione

renale da stenosi di una o entrambe le arterie renalirenale da stenosi di una o entrambe le arterie renali

IPERTENSIONE RENOVASCOLAREIPERTENSIONE RENOVASCOLAREIpertensione arteriosa sistemica secondaria a lesioni stenosanti Ipertensione arteriosa sistemica secondaria a lesioni stenosanti

di una o entrambe le arterie renalidi una o entrambe le arterie renali

IPERTENSIONE RENOVASCOLAREIPERTENSIONE RENOVASCOLAREIpertensione arteriosa sistemica secondaria a lesioni stenosanti Ipertensione arteriosa sistemica secondaria a lesioni stenosanti

di una o entrambe le arterie renalidi una o entrambe le arterie renali

MALATTIA RENOVASCOLAREInsieme di alterazioni anatomiche che, riducendo il

lume delle arterie renali, determinano ischemia renale

Stenosi anatomica

isolata dell’arteria

renale

• “Stenosi dell’arteria renale” costituisce una diagnosi anatomica: il restringimento di una, o entrambe le arterie renali, o delle loro branche.

• “Ipertensione renovascolare” definisce, invece, una forma di ipertensione conseguente ad una riduzione della pressione di perfusione renale.

• Il riscontro, in un paziente iperteso, di una stenosi a carico di una arteria renale, anche di grado severo, non implica necessariamente un rapporto causale. Una stenosi, funzionalmente irrilevante, può coesistere con una forma di ipertensione essenziale.

• “Stenosi dell’arteria renale” costituisce una diagnosi anatomica: il restringimento di una, o entrambe le arterie renali, o delle loro branche.

• “Ipertensione renovascolare” definisce, invece, una forma di ipertensione conseguente ad una riduzione della pressione di perfusione renale.

• Il riscontro, in un paziente iperteso, di una stenosi a carico di una arteria renale, anche di grado severo, non implica necessariamente un rapporto causale. Una stenosi, funzionalmente irrilevante, può coesistere con una forma di ipertensione essenziale.

DefinizioneDefinizione

Stenosidell’arteria renale

Stenosidell’arteria renale ed

ipertensione Ipertensione

Insufficienza renale cronica

Stenosi dell’arteria renale, ipertensione

ed insufficienzarenale cronica

Stenosi dell’arteria renale ed

insufficienzarenale cronica

La stenosi dell’arteria renale può presentarsi senza alterazioni dell’omeostasi pressoria e/o della funzione renale (stenosi dell’arteria renale anatomica isolata) o in associazione con l’ipertensione (renovascolare o essenziale) o con l’insufficienza renale (nefropatia ischemica), o con entrambi

Adattatta da Safian R e Textor S, NEJM 2001

AT1 AT2

Angiotensina II

BK NO

GMPc

Vasocostrizione- Natriuria

+ Pressione Arteriosa

Tubulo ProssimaleRiassorbimento Na

+ AMPc

_

Contrazione VSM

+

Aldosterone

Tubulo DistaleRiassorbimento Na

Vasodilatazione+ Natriuria

- Pressione Arteriosa

ISCHEMIA RENALEISCHEMIA RENALEISCHEMIA RENALEISCHEMIA RENALE

Renina Renina Aldosterone Aldosterone

Ritenzione di sodio

Ritenzione di sodio

Portatacardiaca Portatacardiaca

Portatacardiaca Portatacardiaca

AutoregolazioneAutoregolazioneAutoregolazioneAutoregolazione

Resistenzeperiferiche

Resistenzeperiferiche

PRESSIONEPRESSIONEARTERIOSAARTERIOSA PRESSIONEPRESSIONEARTERIOSAARTERIOSA

(Inibizione)(Inibizione)

‚

‚

‚

ƒƒ

Meccanismi patogenetici dell’ipertensione secondariaa stenosi dell’arteria renale

Meccanismi patogenetici dell’ipertensione secondariaa stenosi dell’arteria renale

Adattata da Kaplan NM: Clinical Hypertension, 1998

Angiotensina II Angiotensina II

Clampaggio

Pressionearteriosa (PA)

Sistema Renina-Angiotensina (SRA)

endocrino

SRA autocrino-paracrino

Variazioni della PAalla rimozione

del clampaggio

FASE 1 FASE 2 FASE 3

Etiologia dell’ipertensione renovascolare

653023

* Aterosclerosi dell’arteria renale* Displasia fibromuscolare* Aneurisma dell’aorta addominale* Cause rare

- Vasculiti- Embolia o Infarto renale- Fistola arterovenosa intrarenale- Neoplasia renale- Cisti renale semplice- Rene policistico- Ematoma subcapsulare- Lesione traumatica dell’arteria renale- Coartazione dell’aorta

C.S. Wilcox in Massry e Glassock, Textbook of Nephrology, 1995

Frequenza (%)

Indice di sospetto clinico come guida per selezionare i pazienti da sottoporre ad iter diagnostico per ipertensione renovascolare

BASSO BASSO (non dovrebbero essere studiati)(non dovrebbero essere studiati)• Ipertensione borderline, lieve o moderata, in assenza di indizi cliniciIpertensione borderline, lieve o moderata, in assenza di indizi clinici

MODERATOMODERATO (raccomandati esami non invasivi) (raccomandati esami non invasivi)• Ipertensione severa (PAD > 120 mmHg) e refrattaria alla terapia convenzionaleIpertensione severa (PAD > 120 mmHg) e refrattaria alla terapia convenzionale• Esordio improvviso di una ipertensione moderata-severa in età < 20 anni o > 50 anniEsordio improvviso di una ipertensione moderata-severa in età < 20 anni o > 50 anni• Soffio periombelicale caratteristico (lungo e ad alta frequenza)Soffio periombelicale caratteristico (lungo e ad alta frequenza)• Ipertensione moderata in forte fumatore e/o con vasculopatia obliterante o in un paziente Ipertensione moderata in forte fumatore e/o con vasculopatia obliterante o in un paziente

con aumento inspiegato, ma stabile della creatinina.con aumento inspiegato, ma stabile della creatinina.• Normalizzazione o brusca riduzione della PA dopo somministrazione di un ACEI in un Normalizzazione o brusca riduzione della PA dopo somministrazione di un ACEI in un

paziente con ipertensione di grado paziente con ipertensione di grado moderato o severo (specie se fumatore o con moderato o severo (specie se fumatore o con ipertensione di recente esordio) ipertensione di recente esordio)

ELEVATOELEVATO (può essere presa in considerazione l’immediata esecuzione (può essere presa in considerazione l’immediata esecuzione dell’arteriografia)dell’arteriografia)

• Ipertensione severa (PAD > 120 mmHg) e/o resistente con insufficienza renale (specie in Ipertensione severa (PAD > 120 mmHg) e/o resistente con insufficienza renale (specie in forte fumatore o con evidenze di arteriopatia ostruttiva in altri distretti) forte fumatore o con evidenze di arteriopatia ostruttiva in altri distretti)

• Ipertensione accelerata o maligna (retinopatia di grado III o IV)Ipertensione accelerata o maligna (retinopatia di grado III o IV)• Ipertensione con aumento recente della creatininemia, sia inspiegato che indotto rever-Ipertensione con aumento recente della creatininemia, sia inspiegato che indotto rever-

sibilmente da un ACEIsibilmente da un ACEI• Ipertensione moderata-severa con riscontro di asimmetria delle dimensioni renaliIpertensione moderata-severa con riscontro di asimmetria delle dimensioni renali

Mann SJ, Pickering TG, Ann Intern Med 1992

• La prevalenza dell’ ipertensione renovascolare, nell’ambito di una popolazione non selezionata, è dell’1-3%. Tale prevalenza aumenta fino al 10% in una popolazione di ipertesi di grado moderato, osservati in un centro specialistico.

• Si giunge a valori compresi tra il 10 ed il 35% in pazienti con ipertensione severa, accelerata o maligna.

• È stato stimato che nel nostro paese colpisca almeno mezzo milione di persone.

• La prevalenza dell’ ipertensione renovascolare, nell’ambito di una popolazione non selezionata, è dell’1-3%. Tale prevalenza aumenta fino al 10% in una popolazione di ipertesi di grado moderato, osservati in un centro specialistico.

• Si giunge a valori compresi tra il 10 ed il 35% in pazienti con ipertensione severa, accelerata o maligna.

• È stato stimato che nel nostro paese colpisca almeno mezzo milione di persone.

PrevalenzaPrevalenza

Ritenete utile ai fini diagnostici e terapeutici eseguire dosaggio dell’attività reninica plasmatica e l’esecuzione di renoscintigrafia:

SìNò

Valutazione dell’asse R.A.A.

• PRA base 2,4 ng/ml/h (vn: 0,4-2)• PRA dopo Captopril: 10,2 ng/ml/h

(Natriuria: 126 mEq/die; Kaliuria: 22 mEq/die)

• Aldosteronemia base: 175 pg/ml (vn: 50-150)• Aldosteronemia dopo Captopril: 77 pg/ml• Aldosteronuria: 31 g/24 h (vn: 3-30)


Angio-RM arterie renali


Trattamento farmacologico praticatonell’attesa di PTCA

• CLONIDINA 75 g x 3/die• MANIDIPINA mg.20 / die• OLMESARTAN mg.10 / die

(monitorando i valori di filtrato glomerulare)• FUROSEMIDE 25 mg a giorni alterni • TICLOPIDINA mg.250 / 2 volte al dì• ATORVASTATINA 20 mg / die• REPAGLINIDE 1 mg / 3 volte al dì


dalla microalbuminuria all’insufficienza renale cronica: un progresso inevitabile?

Documents

mgdl trigliceridemia

mgdl glicemia

mgdl colesterolemia

sesso maschileaccentuazione

valori pressori allingresso

sesso maschile professione

lieve incremento dei

meql natriemia