Insufficienza renale severa e trombosi  venosa profonda:

quale trattamento anticoagulante?

N. ErbaStruttura SempliceEmostasi e Trombosi

Azienda Ospedaliera della 

Provincia di Lecco

Argomenti

• Insufficienza renale (CKD): definizione,   classificazione e diagnosi

• Farmaci anticoagulanti ed insufficienza renale• Pratica della terapia anticoagulante nel TEV 

del paziente con CKD grave

INSUFFICIENZA RENALE

Malattia renale cronica

Danno renale persistente per più

di 3 mesi

Glomerular Filtration Rate (GFR) < 60  ml/min/1,73m2

per più

di tre mesi

con o senza danno renale

GUIDELINESNational Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative 

(NKF KDOQI)

GUIDELINESNational Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative 

(NKF KDOQI)

Insufficienza renale: classificazione

La diagnosi di CKD deve essere formulata in condizioni di stabilità

clinica

La diagnosi di CKD deve essere formulata in condizioni di stabilità

clinica

Stadio Descrizione GFR  (ml/min/1,73m2)

I Danno renalecon NORMALE

o aumentata GFR

>90

II Danno renalecon LIEVE

riduzione della   GFR

60‐89

III MODERATA 30‐59IV SEVERA 15‐29V TERMINALE <15

Insufficienza renale severa

• 0,2 % nella popolazione generale• 1,3% nella popolazione sopra i 70 anni• 10% in pazienti in trattamento anticoagulante 

> 80 anni (EPICA study)

Metodi per la stima del Filtrato Glomerulare

Formule derivate

Equazione  di Cockcroft‐Gault

1976: creatinina, età, sesso e peso 

Equazione MDRD

1999 (Modification on Diet in Renal Disease): creatinina, età,  sesso  e razza

Equazione CKD‐EPI 2009 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration): 

creatinina, età, sesso e razza

Formule derivate

Equazione  di Cockcroft‐Gault

1976: creatinina, età, sesso e peso 

Equazione MDRD

1999 (Modification on Diet in Renal Disease): creatinina, età,  sesso  e razza

Equazione CKD‐EPI 2009 (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration):  creatinina, età, sesso e razza

Stima diretta 

Creatinina clearanceClearance dell’inulina‐ioexoloCistatina cMedicina nucleare (I 125 – Iothalamate‐DTPA‐99Tn)

Stima diretta 

Creatinina clearanceClearance dell’inulina‐ioexoloCistatina cMedicina nucleare (I 125 – Iothalamate‐DTPA‐99Tn)

Limiti delle formule derivate

Non validate sotto i 18 anni, sopra i 75 anni

C‐G: sottostima in età

avanzata – sovrastima negli  obesi

MDRD: non applicabile per pesi estremi

CKD‐EPI: meglio sui valori alti di GFR 

Il metodo di laboratorio deve essere calibrato con lo standard in  Gas Cromatografia GC, cromatografia liquida  con diluizione 

isotopica e spettrometria di massa  LC‐IDSM 

Non validate sotto i 18 anni, sopra i 75 anni

CC‐‐GG: sottostima in età

avanzata – sovrastima negli  obesi

MDRDMDRD: non applicabile per pesi estremi

CKD‐EPI: meglio sui valori alti di GFR 

Il metodo di laboratorio deve essere calibrato con lo standard in  Gas Cromatografia GC, cromatografia liquida  con diluizione 

isotopica e spettrometria di massa  LC‐IDSM 

FARMACI ANTICOAGULANTI E  FUNZIONE RENALE

FUNZIONE RENALE ED  FARMACOCINETICA DEI  FARMACI ANTICAGULANTI 

Parenteral IIa InhibitorsArgatroban Bivalirudina

Meccanismi di eliminazione  dell’eparina 

Rapido saturabile: endocitosi e depolimerizzazione  a cura cellule endoteliali  e macrofagi

• Fegato (recettore HARE lega solo se p.m. > 3000) • Endotelio 

Lento, non saturabile: rene

• processo tubulare attivo (anioni) • MW dipendente: piccoli frammenti

ACCP 2008

LMWH: sono tutte uguali? 

TINZAPARINA DALTEPARINA ENOXAPARINA NADROPARINA PARNAPARINA REVIPARINA BEMIPARINA

NOME 

COMMERCI

ALE

HINNOEP FRAGMIN CLEXANE SELEPARINA 

FRAXIPARINA

FLUXUM CLIVARIN IVOR

PM 

(DALTON)6500 5700 4500 4300 4500 3900 3600

RAPPORTO 

ANTI Xa/IIa2:1 2:1 2,7:1 3,2:1 3:1 3,5:1 8:1

Picco 

massimo4,5 3‐4 3‐5 4‐6 3,5 2‐4

Emivita (h) 3,3 4 4 4 6 3 5‐6

• UHF: – Vie di eliminazione epatica e renale– Emivita plasmatica correlata alla dose ed alla funzione 

renale

• LMWH:– Via di eliminazione epatica variabile (alto peso molecolare), 

prevalente eliminazione renale – Accumulo in CKD alle dosi terapeutiche (variabile)

• Pentasaccaride:– Eliminazione renale– Accumulo in CKD (controindicato se GFR < 20 ml/min)

NOA e TEVDabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Commercial  namePradaxa® Xarelto® Eliquis® Lixiana®

Mechanism of  action

Direct Thrombin‐ Inhibitor

Direct factor Xa Inhibitor

Renalclearance

>80% 66% (33% as the  active substance)25% 33%

Study RE‐COVER EINSTEIN AMPLIFY HOKUSAI

Doses After LMWH 150 mg x 2

15 mg x 2 (21gg)20 mg/die

10mg x 2 (7gg)5 mg x 2

After LMWH60 mg/die 30  GFR 30 ‐

59

Exclusion  criteria  (GFR)< 30 ml/min < 30 ml/min < 25 ml/min < 30 ml/min

Use in GFR <  30 ml/min Contraindicated

CautionDoses reduction

‐ ‐

Dabigatran: profilo di concentrazione  plasmatica (150 mg X 2)

Rivaroxaban: profili di concentrazione  plasmatica (20 mg/die)

Apixaban: profilo di concentrazione  plasmatica (5 mg X 2) 

Anti trombinici  parenterali

Argatroban BivalirudinaCommercial name NOVASTAN ANGIOXMeccanismo d’azione

Direct Thrombin- Inhibitor

Direct Thrombin- Inhibitor

Eliminazione biliare 20% renaleEmivita raddoppia se

GFR < 30 ml/min

Warfarin

ACCP 2008

PRATICA DELLA TERAPIA  ANTICOAGULANTE NEL PAZIENTE CON 

CKD GRAVE

Caratteristiche della popolazione con CKD

Rischio emorragicoDisfunzione piastrinica: 

ridotta adesione ‐

aggregazioneCause: anemia, ossido nitrico NO,Clinica: sanguinamento mucoso e cutaneo

Rischio trombotico:Aumentata incidenza TEV in CKD; GFR  associata a rischio di 

trombosi venosa (Circulation 2012)

Terapia anticoagulante nel TEV

Acuzie 3 mesi Long term  (rischio/beneficio)

ACCP 2012)ACCP 2012)

Terapia anticoagulante nella  trombosi venosa nella CKD severa

Acuzie 3 mesi Long term (rischio/beneficio)UHFLMWH Fondaparinux 

RIVAROXABAN 

VKALMWH * = pazienti neoplastici

RIVAROXABAN 

VKALMWH* = pazienti  neoplastici

•ACCP 2012Because 

LMWH, 

fondaparinux, 

and 

rivaroxaban  have 

substantial 

renal 

excretion, 

these 

agents 

should 

be 

avoided

(eg, 

use 

UFH 

instead) 

or  should be used with coagulation monitoring (test  selection 

is 

specific 

to 

each 

agent 

and 

requires 

expert 

interpretation) 

in 

patients 

with   marked  renal impairment

Because 

LMWH, 

fondaparinux, 

and 

rivaroxaban  have 

substantial 

renal 

excretion, 

these 

agents 

should 

be 

avoided

(eg, 

use 

UFH 

instead) 

or  should be used with coagulation monitoring (test  selection 

is 

specific 

to 

each 

agent 

and 

requires 

expert 

interpretation) 

in 

patients 

with   marked  renal impairment

CKD severa: trattamento in acuto con UHF.  Come regolare la dose?

Protocolli di somministrazione (up to date):•Non basati sul peso: 

– Bolo: 5000 U– Mantenimento: dose ridotta da 1680 U/h a 1280 U/h– Monitoraggio con aPTT (primo campione a 4‐6 ore) 

•Basati sul peso:– Bolo 80 U/Kg– Mantenimento: 18 U/Kg/ora– Monitoraggio con aPTT

(primo prelievo a 6 ore) 

Dalteparina:GFR < 30 ml /min: monitorare anti Xa   

Up to date:  drug information 

Tinzaparina:GFR < 30 ml /min: riduzione dosaggio 

Tinzaparina:GFR < 30 ml /min: riduzione dosaggio 

Enoxaparina:GFR < 30 ml /min: dose dimezzata

Nadroparina:GFR< 30 ml/min: controindicata 

Nadroparina:GFR< 30 ml/min: controindicata 

CKD severa e LMWH: come regolare la dose?

Livelli attesi di attività anti Xa 

U‐anti XaEnoxaparinaNadroparina

Od 4h >1Bd 4h 0,6‐1

Dalteparina Od 4h 1,05Tinzaparina Od 4h 0,85

Test da eseguire dopo la 3-4° somministrazione Test da eseguire dopo la 3-4° somministrazione

CKD severa: LMWH o UHF ?

• Outcome 15 gg• Pazienti con GFR < 30 ml/min

UHF LMWH p

N°

pazienti selezionati(propensity score)

210 210 ‐

Mortalità

totale 15 % 8,1% 0.02

Embolia polmonare fatale 5,7% 2,4% 0.02

Fatal bleeding 0,5% 0 n.s.

Trattamento in acuto: severa CKD e  HIT

Argatroban (Novastan)

Dose:  2 mcg/Kg/min  Non correzione di dosaggio in IRC

Rischio di sovradosaggio in insufficienza  epatica

Monitoraggio con aPTT (1,5 – 3.0)

Argatroban (Novastan)

Dose:  2 mcg/Kg/min  Non correzione di dosaggio in IRC

Rischio di sovradosaggio in insufficienza  epatica

Monitoraggio con aPTT (1,5 – 3.0)

Bivalirudina (Angiomax) (off label)

Se GFR < 30/ml/min/1.73m2Bolo identico (0.75 mg/Kg). 

Dose mantenimento ridotta da 1.75 mg/Kg /ora a 1 mg/Kg /ora

Monitoraggio con  aPTT

Bivalirudina (Angiomax) (off label)

Se GFR < 30/ml/min/1.73m2Bolo identico (0.75 mg/Kg). 

Dose mantenimento ridotta da 1.75 mg/Kg /ora a 1 mg/Kg /ora

Monitoraggio con  aPTT

TRATTAMENTO POST ACUTO: AVK

Trattamento long term con aVK in pazienti con CKD:  Warfarin Related Nephropaty  

– 20% dei pazienti – 33% dei pazienti con CKD– Aumento della mortalità

Danno renale secondario a iper scoagulazione

Microemorragie tubulari

Danno renale secondario a iper scoagulazione

Microemorragie tubulari

?WARFARIN RELATED

orANTICOAGULANT RELATED

Kidney Int 2011

Donna di 80 anniInsufficienza renale terminale FA in TAOIper paratiroidismo secondario Prodotto Calcio Fosforo ++

Trattamento aVK

long term

in CKD: calcificazioni vascolari

• Il pazienti con IRC possono sviluppare, nelle fasi terminali  della malattia,  calcificazioni extrascheletriche  concorrenti 

ad aumentare il rischio cardiovascolare:– Cellule endoteliali  – Vascular

smooth

muscle

cells

(VSMCs)

• Matrix Gla

Protein

(MGP), vit

K dipendente, azione  regolatoria.

• Warfarin: aumento del rischio di calcificazioni vascolari

Cozzolino M. Giornale Italiano Nefrologia 2010

CKD severa:  trattamento post acuto e long term

con LMWH

ACCP 2012

In patients with DVT of the leg and cancer, we  suggest LMWH over VKA therapy (Grade 2B) . 

In 

patients 

with 

DVT 

and 

cancer 

who 

are 

not  treated 

with 

LMWH, 

we 

suggest 

VKA 

over 

dabigatran

or 

rivaroxaban

for 

long 

term  therapy

ACCP 2012

In patients with DVT of the leg and cancer, we  suggest LMWH over VKA therapy (Grade 2B) . 

In 

patients 

with 

DVT 

and 

cancer 

who 

are 

not  treated 

with 

LMWH, 

we 

suggest 

VKA 

over 

dabigatran

or 

rivaroxaban

for 

long 

term  therapy

TEV – CKD severa ‐ CANCRO RIETE  Registry and DUCTH CohortJ Thromb Haemost. 2013 Sep 30. RIETE  Registry and DUCTH CohortJ Thromb Haemost. 2013 Sep 30. 

eGFR (ml/min) > 60 45-60 30-45 <30Pazienti (N) 932 317 281 150Long term LMWH (%) 68.6 58 53 44Long term VKA (%) 28.5 37.5 34 34Long term UHF (%) 0.9 1.3 1.1 2.7

Bleeding VKA (%)HR

13.6ref

131 (0.3-2.8)

14.61.2 (0.4-3.5)

11.91 (0.2-4.5)

Bleeding LMWH (%)HR

12.8ref

21.71.6 (0.8-3.1)

14.81.1 (0.5-2.5)

69.44.6 (2.4-9))

Fatal Bleeding VKA (%)HR

3.3ref

2.60.8 (0.1-7.3)

2.90.9 (0.1-8.7)

0

Fatal Bleeding LMWH (%)HR

0.9ref

3.23.3 (0.5-23.6)

8.38 (1.4-43.6)

29.627.4 (5.5-137.5)

LMWH should be used with caution 

LMWH should be used with caution 

Rivaroxaban? EMA • Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della

creatinina 30 ‐49 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15 ‐

29  ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche: 

• per il trattamento della TVP, il trattamento dell’EP e la prevenzione delle  recidive di TVP ed EP: i pazienti devono essere trattati con 15 mg due 

volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente la dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno. Una riduzione della dose da 20 

mg una volta al giorno a 15 mg una volta al giorno dev‘essere presa in  considerazione solo se la valutazione del rischio di sanguinamenti per il 

paziente è

maggiore del rischio di recidive di TVP ed EP. La  raccomandazione per l’uso di 15 mg è basata su modelli farmacocinetici e 

non è stata studiata in ambito clinico (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). 

ConclusioniIl farmaci anticoagulanti indicati nel TEV del paziente  

con CKD severa sono UHF, LMWH nella acuzie seguiti  da AVK 

E’

necessario un frequente monitoraggio sia del livello  di anticoagulazione che della funzione renale.

Al momento non è sicuro l’impiego dei NOA nel  trattamento del TEV nella CKD severa

La durata del trattamento anticoagulante deve essere  attentamente valutata caso per caso