Diabetes Mellitus. Antidiabeticos Orales.

Diabetes Mellitus. Introduccion.

• Enfermedades Metabólicas: Hiperglucemia.- Déficit en la secreción de Insulina (DM I).- Resistencia a la acción de la insulina en los tejidos periféricos

(DM II).+-Alteraciones en las vías incretínicas.+-Aumento en la reabsorción renal de Glucosa.

• Manifestaciones Metabólicas: Poliuria, Polidipsia, Polifagia, Perdida de peso, Hiperglucemia y Glucosuria.

• Complicaciones Vasculares (larga evolución):- Macrovasculares: Corazón (Cardiopatía Isquémica), SNC (ACV),

MMII (Arteriopatía periférica, pie diabético). - Microvasculares: Retinopatía, Nefropatía, neuropatía diabética.

Clasificación de la Diabetes Mellitus (ADA).

• Diabetes Tipo 1.• Diabetes tipo 2.• Otros Tipos específicos de DM: Diabetes asociada / Diabetes

secundaria. • Diabetes Mellitus Gestacional: Intolerancia a la glucosa que se

reconoce por primera vez durante el embarazo. • Tolerancia anormal a la glucosa. *• Glucemia basal alterada. * **

* Junto con HbA1c entre 5,7 y 6,4% son Predictores/Factores de alto Riesgo de DM2 y macroangiopatía. Estados prediabéticos. ** Criterio diagnóstico del Sindrome Metabólico.

Diabetes Mellitus Tipo I. Diabetes Mellitus Tipo II.

Inicio Agudo. Inicio insidioso.

Infancia o Adolescencia. >40 años.

Insulinemia muy baja. Normal o alta o ligeramente baja.

Tendencia a la Cetosis. Sin tendencia a la cetosis.

Ausencia de obesidad. Obesidad +- otros FRCV.

Autoinmune (Ac-anti GAD, Ac-anti ICA, Ac-anti IAA).

No autoinmune.

Ausencia de agregación familiar. Marcada agregación familiar.

Necesidad de Insulina Siempre. Puede ser necesaria la insulina.

Criterios Diagnósticos. • Diabetes Mellitus:

- Glucemia plasmática al azar ≥ 200mg/dL + clínica. No confirmación.- Glucemia basal ≥ 126mg/dL. - Glucemia plasmática ≥200mg/dL tras 2h Test tolerancia oral a la

glucosa.- HbAc1≥ 6,5%.

• Diabetes Mellitus Gestacional: - Test de O´Sullivan (24-28sg): Gluc ≥140mg/dL tras 60´. + Prueba tolerancia con 100g.

• Tolerancia anormal a la Glucosa: - Glucemia ≥ 140 e < 200mg/dL tras 2h a TTOG.

• Glucemia Basal alterada: - Glucemia basal ≥ 100 e < 126mg/dL.

Evidencia Científica.• Hasta 1997 3 estudios aleatorizados sugerían el beneficio del control

glucémico en la incidencia de complicaciones- UGDP (1970)(University Group Diabetes Program).

- Kumamoto (1995): Microvasculares.- VACSDM (1997)(Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic

Control and Complications in Type II Diabetes): No diferencias significativas en ECV.• UKPDS(1998 – 2000) (United Kingdom Prospective Diabetes Study):

- Significación estadística: Cualquier complicación, C. Microvasculares.

- No Significación estadística: ECV, IM (Límite)

Evidencia Científica.• Metaanálisis Slevin (2004): ECV.• Metaanálisis Stettler(2006):

- DM Tipo I: Eventos Cardiacos y Vasculares periféricos.- DM Tipo II: Ictus y Eventos Vasculares Periféricos.

• Steno-2* (2003): Intensivo + Abordaje Multifactorial (FRCV) Vs Convencional.- <ECV, <nefropatía, <Neuropatía Autónomica.- Manejo intensivo de los FRCV (Lipidos y TA) <50% ECV y

C.Microvasculares.

• Steno-Seguimiento (2008) y UKPDS-Seguimiento (2008): - Intervención Temprana= Beneficios mantenidos.

Evidencia Científica:

• ACCORD(2008)(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes):

- Interrumpido por aumento Mortalidad: ECV, Hipoglucemias.

• ADVANCE(2008)(Action in Diabetes and Vascular disease):

- Reducción del RR Global (C.Microvasculares, Macrovasculares y Muerte).

• VADT (2009) (Veterans Affaire Diabetes Trials):

- No reducción significativa de ECV y ↑ Hipoglucemias (↑Muerte ECV).

Conclusiones:

1- No Diferencias significativas en Mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular.2- Disminución del RR para C. Microvasculares (global). 3- Control Glucemia Intensivo ↑ R.de Hipoglucemia y eventos adversos Graves.

Tras los Resultados de los Estudios ADVANCE, VADT, ACCORD, UKPDS-seguimiento y Steno-Seguimiento:

- Replanteamiento sobre Riesgo/Beneficio del control glucémico (convencional Vs Intensivo).

- Beneficios diferentes según el tiempo de evolución de la enfermedad.

Tratamiento.

Dieta.

Ejercicio Físico.

Insulinas.

Antidiabéticos orales y subcutáneos.

Antidiabéticos Orales. 1- Biguanidas. 2- Sulfonilureas. 3- Glinidas o Metiglinidas 4- Gliptinas (Inhibidores de la DPP-4). 5- Agonistas del receptor GLP-1. 6- Glitazonas. 7- Inhibidores de la Alfa Glucosidasa. 8- Inhibidores de la SGL-2.

Biguanidas.

• Metformina.

* Inhiben la gluconeogénesis hepática.* Aumenta captación Glucosa de la célula muscular.- ↓ HbAc1 entre 1,5 y 2%. >a 2000mg/día.- No aumento de peso. No causan hipoglucemias. Bajo Coste. - Reducción de cifras de TA, Triglicéridos, CT y C-LDL y otros…- Tratamiento de primera línea para la DM tipo II. - Vida media: 8-12h. Efecto= 12-24h. Eliminación Renal sin

metabolizar.

Metformina.

• Efectos Adversos: - Gastrointestinales (dolor, flautulencia, diarrea…) Dosis-

dependiente.- Acidosis Láctica: Contraindicada en situaciones que

predisponen a ella.* Estudio Cochrane(2010) no diferencias significativas.* Riesgo/Beneficio. * ¿Modificar contraindicaciones?

- Sabor metálico.- Déficit de Absorción de Vit B12.

Metformina.

Contraindicaciones:• Insuficiencia Renal (FG<60ml/min). *• I.Cardiaca que requiere tratamiento Farmacológico. *• I.Hepática.• Acidosis metabólica aguda o crónica.• Lactancia / Cetoacidosis / Alergia. Precauciones:• Edad > 80 años (Determinar antes el FG)• Ingesta excesiva de alcohol. Suspender Temporalmente:• Contraste Yodado (Mismo día).• Cirugía mayor (48 horas antes).• F.R de Hipoxia tisular o IR: Infección, deshidratación, IC, IR, IAM…

Secretagogos.

• Estimulan secreción de Insulina (Celulas β- del Pancreas).- Unen a la Subunidad SUR-1 de los Canales de (K+--ATP) → Cierre.- ↑ K+ Intracelular que despolariza membrana. - Apertura de Canales de Ca+ → Entra Calcio.- Exocitosis de los Gránulos de Insulina.

• Reserva Insulínica.

• Dos Tipos:* SULFONILUREAS.* GLINIDAS (METIGLINIDAS).

Sulfonilureas.

• +- Gluconeogénesis hepática, Tejidos periféricos.- ↓HbA1c= 1,5-2%.- Estudio ADOPT (2006) >Fracaso a largo plazo que

Metformina y Rosiglitazona.- ADVANCE(2008): Glicazida ↓21% Desarrollo o

empeoramiento Nefropatía.

1ª Generación (Tolbutamida, clorpropamida…): En desuso.2º Generación: (Glibenclamida, Glimepirida, Glicazida):

- Glibenclamida: Hipoglucemias. Subunidad SUR-2 (Tejido cardiaco).- Glimepirida y Glicacida: Dosis Unica, Menor Hipoglucemias. Ancianos.

Sulfonilureas.

Efectos Adversos:- Hipoglucemia. Glibenclamida > Gliclazida o Glimepirida.- Aumento de peso. - Efecto neutro en perfil lipídico o TA. - Seguridad Cardiovascular: Intenso debate.

* UDGP(1970) (University Group Diabetes Program) ↑ Mortalidad CV.

* Reciente debate: Mayor seguridad CV de otras opciones terapéuticas.

* Actualmente no se dispone de evidencia científica.

Sulfonilureas.

CONTRAINDICACIONES:- Alergia a las Sulfamidas. - DM tipo I. - DM secundaria a enfermedad pancreática. - Insuficiencia Renal Grave.- Insuficiencia Hepática Grave. - Cirugía mayor.- Enfermedad Grave.- Embarazo y Lactancia.

Glinidas o Metiglinidas.• Semejantes a Sulfonilureas pero receptores diferentes. • Fase precoz de la liberación de insulina (Glucemia post-prandial).• Inicio Rápido y Corta duración (Vida media= 3-4-horas).• Se administran 15 minutos antes de las comidas.* Repaglinida:

- ↓HbA1c=2% frente a placebo. * Nateglinida:

- ↓HbA1c= 0,5-1%.* Efectos Adversos: Hipoglucemias y Ganancia de peso.*Contraindicaciones: ↓ Reserva pancreática, I-Hepática, embarazo o lactancia. NO ASOCIAR REPAGLINIDA CON GEMFIBROZILO.

Efecto Incretina.• Amplificación de la respuesta insulínica tras ingesta oral de

glucosa (60%).- Acción de dos hormonas Gastrointestinales (GLP-1 y GIP-2) →

Incretinas.- GLP-1: Celulas L del Ileon. Mayor papel: 1- Estimula secreción de insulina.2- Inhibe secreción de Glucagón.3- Mejora Biosíntesis de Insulina (Transcripción del gen de Insulina).4- Estimula la proliferación y diferenciación de novo de Celulas B.5- Inhibe su apoptosis. - GIP-2: Celulas K del Yeyuno. Menor papel.

* Inhibidores de la Enzima Dipeptidil-Dipeptidasa 4 (DPP-4).* Agonistas de la GLP-1.

Inhibidores de la Enzima Dipeptidil peptidasa (DPP-4)

• Secreción de GIP y de GLP-1 esta alterada en DM tipo II.• Enzima Dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4) inactiva de modo rápido GLP-1. • Inhibidores de la DPP-4 favorecen la secreción/respuesta insulínica

dependiente de Glucosa.• ↑ Niveles basales y prandiales de GLP-1.• Relación directa con los niveles de Glucosa (↓ Riesgo de

Hipoglucemia).* Sitagliptina.* Vildagliptina.* Saxagliptina.* Linagliptina.

Inhibidores de la Enzima Dipeptidil peptidasa (DDP-4)

• ↓HbA1c=0,7% frente a Placebo en Monoterapia. • Absorción Rápida y duración > 16 horas, dosis única (Salvo

Vildagliptina /12h).• Vía oral. No Efectos Gastrointestinales. • Efecto en el peso neutro.• Ajuste según Filtrado Glomerular (salvo Linagliptina).• Vildagliptina: Control Función Hepática /3 meses. • Controversia sobre Insuficiencia Cardiaca (Mayor Nº de ingresos).

SAVOR-TIMI 53 (2013) y EXAMINE (2013). IECA?¿?.• Eficaces y Seguros. Pacientes de edad. • Gran aceptación entre médicos de Atención Primaria.

Agonistas del Receptor de GLP-1.

• Similares propiedades que las incretinas endógenas y mayor resistencia a la degradación por la enzima DDP-4.

* Incretinmiméticos (Exendina 4):Inducen la Formación de anticuerpos.

- Exenatida: ↓HbA1c= 0,7-1,7% Respecto al valor basal. - Exenatida LAR: ↓HbA1c= 1,3-1,9%.- Lixisenatida

* Análogos del DLP-1 Humano: - Liraglutida: ↓HbA1c= 1-1,5%. - Albiglutida: ↓HbA1c= 0,67-1%- Dulaglutida: ↓HbA1c= 0,7-1,36%.

Agonistas del Receptor de GLP-1.• Vida media Corta:

- Menor efecto en Glucemia basal y Secreción de insulina basal.- Descenso mas acentuado en Glucemia post-prandial (retardo

vaciamiento). • Vida media larga:

- Estimulación prolongada (G.Basal, Interprandial y nocturna). CONCLUSIONES:- No son Antidiabéticos orales; Via Subcutanea. - No Hipoglucemias.- Reducción del peso Corporal (sensación de plenitud).- Mejoría discreta en la TA y perfil lipídico.- Intolerancia Gastrointestinal (< en los de vida media larga).-En evaluación: Potencial carcinógeno y de pancreatitis.

Inhibidores de la SGLT-2.

* Riñón y Homeostasis de Glucosa: • Captación y Consumo de Glucosa.• Gluconeogénesis Renal (25%): En DM tipo II Aumenta.• Reabsorción de Glucosa:

- <1% de la Glucosa filtrada se excreta por orina.- Mediada por Cotransportador Na/Glucosa en Túbulo

Renal (SGLT). * SGLT-1 (10%)Porcion distal del Túbulo Cont. Proximal. * SGLT-2 (90%) Porcion inicial del túbulo cont. Proximal. - Transporte máximo de Glucosa (TMG): Aumenta en DM

tipo II.

* Impiden Reabsorción de Glucosa filtrada por el Riñón.

Inhibidores de la SGLT-2. • Dapagliflozina, Canagliflozina, Empagliflozina,.

- Dapagliflozina: ↓HbA1c= 0,79% en monoterapia Vs Placebo. - Empagliflozina: ↓HbA1c= 0,7%

Efectos Beneficiosos (Meta-análisis):• Disminución de peso (Glucosuria).• Discreto descenso de la TA. (Diuresis osmótica).• Riesgo de hipoglucemias bajo.Efectos Adversos:• Infección del Tracto Urinario.• Eficacia reducida si Insuficiencia Renal Leve-Moderada.(FG).* En estudio: Seguridad Cardiovascular, Relación con C. de Vejiga (Dapagliflozina) y Mama.

Glitazonas o Tiazolidinedionas.• Agonistas de los receptores PPAR γ. (Acción a nivel nuclear, genes)

- Aumentan sensibilidad a la insulina en el músculo y tejido Adiposo.• Efectos Beneficiosos:

- Disminución de la síntesis de Ácidos Grasos Libres.- Disminución de la neoglucogénesis hepática.- Disminución de la TA.- Mejora estado procoagulante. - Mejora el funcionalismo endotelial.- Disminuyen marcadores de la inflamación.

• ↓HbA1c= 1-1,5% Vs Placebo.

* Rosiglitazona.* Pioglitazona.

Glitazonas o Tiazolidinedionas.• Efectos Adversos:

- Incremento ponderal . - Insuficiencia Cardiaca (especialmente en tratados + Insulina). - Edemas (Incremento Na-Agua).- Anemia (Leve y multifactorial).- Fracturas Óseas. - Cáncer de Vejiga.

• Contraindicaciones:- Hipersensibilidad.- Insuficiencia Cardiaca, Hepática. - Cetoacidosis Diabética. - Cáncer de Vejiga activo o AP del mismo. - Hematuria macroscópica no filiada.

Inhibidores de la α- Glucosidasa.• Bloquean competitivamente las α- Glucosidasa necesarias para

hidrolizar oligopolisacáridos a monosacáridos.- Absorción H.de Carbono por el intestino: Retraso y Disminución- Disminución de la Glucemia post-prandial (= Glinidas).- No afecta a la digestión ni absorción de lactosa.- Administrar con el 1er bocado de la ingesta.

* Acarbosa, Miglitol y Vaglibosa.• Efectos secundarios:

- Gastrointestinales (dolor, diarrea, plenitud…)fermentación de los HC.

- Elevación de Transaminasas. Hepatotoxicidad. - No hipoglucemias (Si en asociación).

Inhibidores de la α- Glucosidasa.

• Contraindicaciones: - EII / Síndrome Malaabsorción / Obstrucción o pseudoobsrtrucción intestinal.- Cirrosis hepática.

• Prevención de la Diabetes (ITG) - Tratamiento Farmacológico (Metformina, Acarbosa)= 35%. - Estilos de Vida. Reducción del RR= (58%).- Rosiglitazona = 60%.

• Prevención de la Enfermedad Cardiovascular.- En sujetos con ITG reducción del RR= 49%. - Beneficios sobre la TA. - No beneficios sobre perfil lipídico.

Algoritmos de tratamiento de la hiperglucemia en la DM Tipo II.

Recientemente se han publicado 4 algoritmos de tratamiento de la hiperglucemia de gran impacto para los profesionales de Atención Primaria:

- Algoritmo de Tratamiento de la Sociedad Española de Diabetes (SED) 2010.

- Sociedades Americana (ADA) y Europea de Diabetes(EASD) 2012.- Documento de Consenso Español en el manejo de la

hiperglucemia en el anciano 2012. - Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de

Salud (redGDPS) 2014.

Algoritmo 2010 de la Sociedad Española de Diabetes sobre el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2.

Algoritmo 2010 de la Sociedad Española de Diabetes sobre el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2.

I

Algoritmo ADA/EASD 2012. DM Tipo II.

Algoritmo ADA/EASD 2012. DM Tipo II.

Centrado en el paciente. HbA1c= 6-6,5 % en DM2 de corta evolución, joven, sin

complicaciones. HbA1c= 7,8-8 % si riesgo de hipoglucemia, complicaciones/edad

avanzada.

• Enfermedad coronaria: Metformina, pioglitazona. No Sulfonilureas. • Insuficiencia Cardiaca: Evitar Glitazonas. Metformina (Grados I-II). • Ojo Hipoglucemias.

Motivación, implicación, adherencia, opinión, soporte social, familiar y recursos económicos del paciente.

Algoritmo Terapéutico de la DM2 en el anciano/Consenso Español 2012.

Algoritmo Terapéutico de la DM2 en el anciano/Consenso Español 2012.

Reto dadas las características (Individualización). Metformina= Control de la Función Renal (Elección). Secretagogos= prudencia (Glibenclamida). Glitazona no recomendable (I.Cardiaca, Fracturas, C. Vejiga). IDPP-4 efectivo, bien tolerado y seguro. (Segunda opción en ancianos

de riesgo) Agonstas GLP-1: Efectos Gastrointestinales y Anorexia.

Anciano Fragil: HbA1c= 7,6-8,5 %. Anciano no Fragil: HbA1c= 7-7,5 %.

Algoritmo Terapéutico de la DM2 en el anciano/Consenso Español 2012.

Algoritmo Terapéutico de la DM2 en el anciano/Consenso Español 2012. Según cifras de HbA1c. Según situación clínica predominante (IR, Edad, Obesidad).• IR: IDPP-4, Repaglinida, Pioglitazona. • Edad (>75 años): Metformina, IDPP-4 si IR o 2º escalón. • Obeidad: Metformina, AGLP-1 o iSGLT-2.

* Objetivos individualizados. * Abordaje Integral (TA, DLP). * Sulfonilureas = Hipoglucemias.* IDPP-4: Elección si riesgo de hipoglucemia, edad avanzada(2ª) o IR.

Objetivos Individuales en el Tratamiento de la Diabetes Tipo II de la red GDPS 2014.

Bibliografía.

Medicina de Urgencias y Emergencias. Guia diagnóstica y protocolos de Actuación. Luis Jimenez Murillo y F.Javier Montero Pérez. 5ª Edición.

Diabetes Tipo II En Atención Primaria. Evidencia y Práctica Clínica. Dr F.Javier Ampudia-Blasco. Dr Manuel Mata Cases. 2015.

Atención Primaria. Conceptos, organización y práctica Clínica. 3ª Edición. A.Martín Zurro. J.Fcano Pérez.

The Journal of Clinical and applied Research and education. Diabetes Care. Volumen 35. Nº 6. Manejo de la Hiperglucemia en la Diabetes de tipo 2: estrategia centrada en el paciente. ADA 2012.