DIAGNOSTIC D’UNE MALADIE DE WILSON

S. BARGE 11/12/2009

ATP7B

INTRODUCTION

•  Syndrome « hépato-lenticulaire »

•  Maladie génétique RARE •  Accumulation toxique tissulaire de cuivre libre

•  Transmission autosomique récessive •  Mutations du gène ATP7B chromosome 13

•  Traitement efficace •  Retard Diagnostic = séquelles neurologiques

HISTORIQUE / EPIDEMIOLOGIE

•  Prévalence: 1/25 000 habitants •  Incidence: 1/30 000 à 1/100 000 par an •  Hétérozygote: 1/90 naissances

1902: Anneau vert péri-cornéen (Keiser et Fleischer)

1912: Forme hypertonique (Wilson)

1929: Surcharge en cuivre (Vogt)

1956: Traitement chélateur (Walshe)

1985: Localisation chromosome 13 (Frydman)

1993: Gène ATP7B

Wilson, Samuel

PHYSIOPATHOLOGIE

ATP7B

ATP7A

CU

CU

PHYSIOPATHOLOGIE

ATP7B Foie, SNC, Rein

1

2

3

4

DIAGNOSTIC

Arguments CLINIQUES

Arguments BIOLOGIQUES

Anomalies GENETIQUES

DIFFICILE

Consanguinité parentale

[3] P. Ferenci Liver Int. 23 (2003) [7] L. P. Davies Genet. Test. 12 (2008)

[8] M. Owada J. Pediatr. 140 (2002) [11] C. A. Kroll Mol. Genet. Metab. 89 (2006) [13] J. D. Korman Hepatology 48 (2008)

ATTEINTE HEPATIQUE (42%)

SYMPTOMATOLOGIE TRES POLYMORPHE Jeunes enfants ≈ 11 ans

- Asymptomatique - Anomalie BHC - Hépatite aiguë - Fibrose - Cirrhose ± compensée

Hémolyse et coombs négatif Ictère majeure > 300µmol/L Transaminases peu élevées TP très bas

•  Syndrome dystonique •  Syndrome ataxique •  Syndrome parkinsonien •  Dysarthrie •  Syndrome frontal •  Neuro-psychiatriques 10%

ATTEINTE NEUROLOGIQUE (34%) SYMPTOMATOLOGIE TRES POLYMORPHE

Adolescents 10-35 ans

T. Personnalité T. Comportement Dépression Anxiété Délire / hallucination

AUTRES MANIFESTATIONS

•  HEMATOLOGIQUES Hémolyse 12%

•  RENALES Lithiases Tubulopathies

•  OSTEO-ARTICULAIRES Ostéomalacie / ostéoporose Arthropathie

•  CARDIAQUES Cardiomyopathie Troubles du rythme Dysautonomie

ANNEAU PERICORNEEN KAYSER-FLEISHER

95 % (neurologiques) 52 % (hépatiques)

PARACLINIQUE

•  BILAN CUIVRIQUE

•  ± PBH / DOSAGE CUIVRE

•  IRM CEREBRALE

•  ANALYSE GENETIQUE

BILAN CUIVRIQUE NORMAL WILSON

Céruloplasmine sérum (g/L) 0.2 à 0.4 < 0.1 (90%) Cuivre total sérum (µmol/L) 14 à 21 < 10 Cuivre libre sérum (µmol/L) < 2.1 > 3

Cuivre sang total (µmol/L) 13 à 22 < 10 Cuivre urines (µmol/24H) < 0.8 > 2 Cuivre foie (µmol/g tissu sec) 0.3 à 0.9 > 4

Céruloplasmine ↑ oestrogènes / grossesse ↓ IHC et < 1 an / hétérozygote

Cuprémie libre = Cuivre total - 0,3 (CeruloP/100) ↑ hémolyse intravasculaire

Cuivre urinaire des 24 heures F. Neuro ≈ constante F. Hépatique ± test D- pénicillamine ↑ protéinurie sévère, cholestase

PBH si doute DG Peu être normal ↑ cholestase

INTERET DE LA PBH

STEATOSE MODEREE CORPS DE MALLORY

HEPATITE CHRONIQUE CIRRHOSE

DOSAGE CUIVRE

COLORATION HISTOCHIMIQUE CUIVRE NEGATIVE

IRM CEREBRALE Séquences T1, T2 et FLAIR

•  Non spécifiques

•  Anomalies de signal SG, NGC, noyau dentelé substance noire

•  Symétrique

•  « face de panda géant » => atteinte mésencéphalique

•  Hyposignal T1 •  Hypersignal T2

•  Atrophie cérébrale diffuse

lenticulaire

thalamus

Nx caudé

lenticulaire

•  CHROMOSOME 13 •  ATP7B = transport du cuivre •  Mutation de 2 allèles •  Hétérozygotes COMPOSITES •  Certaines non identifiées

GENETIQUE

ATP P CU

K 13

P. Chappuis Ann Biol Clin 2005 ; 63 (5) : 457-66

- ATP7B - Chromosome 13 - 21 exons - 320 mutations - H1069Q - 80 polymorphismes

LES MUTATIONS

P. Chappuis Ann Biol Clin 2005 ; 63 (5) : 457-66

Pas de corrélation génotype phénotype

DIAGNOSTIC = TEST GENETIQUE

•  Mutations connues sur les 2 allèles DIAGNOSTIC CERTAIN (60-70%) Homozygote, hétérozygote composite

•  Mutation connue sur 1 allèle Wilson ? Hétérozygote sain ?

•  Absence de mutation On ne peut pas exclure la maladie

ANALYSE DIRECTE (6 mois) = Recherche de la mutations

P. Chappuis Ann Biol Clin 2005 ; 63 (5) : 457-66

ANALYSE DE LIAISON = cas « index » Étude du polymorphisme proche du gène ATP7B Fratrie du patient = dépistage (stade présymptomatique)

DIAGNOSTIC = TEST GENETIQUE

U Merle Gut 2007;56:115–120

Analyse rétrospective 2000-2005 = 163 Wilson 60,1 % femmes

Age moyen = 16,7 ans (1-51) Age moyen des premiers symptômes = 17,4 ans

85.5 % NEURO

52.1 % HEPATO

58.9 % Forme hépatique 4.9% hépatite fulminante (♀) 33.7 % Forme neurologique

52,8 % DG avant 18 ans

15.5 20.2

23.9 17.4

92 % positif 47% composites

27%

30%

73%

SCORE DE LEIPZIG

Ferenci P et al Liver Int 2003;23:139–42

Score > 4 En faveur Wilson

Se / Sp = 94% (enfant)

A. Roberts, L. Schilsky HEPATOLOGY, June 2003

AASLD PRACTICE GUIDELINES DEMARCHE DIAGNOSTIC

Anomalies hépatiques

inexpliquées

Symptômes neurologiques

Ou psychiatriques = IRM

BHC, bili, albu, INR NFS

Céruloplasmine Cuprurie / 24h

LAF = KF

Normal Ou ↓ cérulop

KF BHC

↓ Cérulop Symptômes

↓ cérulop ↑ cuprurie Ou BHC

PBH + dosage CU

↓ Cérulop KF

DG =>TTT Dépistage

CU ↑ AUTRES CU ↓

A. Roberts, L. Schilsky HEPATOLOGY, June 2003

AASLD PRACTICE GUIDELINES DEMARCHE DIAGNOSTIC

QUAND Y PENSER ?

•  Jeune âge

•  Anomalies hépatiques de causes incertaines Hépatite auto-immune incertaine non répondeur Diagnostic différentiel NASH H. fulminante - Hémolyse (coombs -) - Elévation modérerée des transaminases - Pal/Bilirubine < 2

•  Anomalies neurologiques (mouvements anormaux)

CONCLUSION Pas de test spécifique Pas de seuil discriminant Pas d’algorithme fiable Failles tests génétiques

IRM cérébrale

ECARTER LES AUTRES CAUSES

GENETIQUE Analyse directe

Analyse de liaison BIOLOGIE

Céruloplasmine Cuprurie

± PBH Cuivre hépatique

histologie

Y PENSER !!!

CLINIQUE Présentation

Âge Contexte familial

Anneau de KF