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Diagnóstico molecular en la alergia a los epitelios
Dr. Ignacio Dávila
Servicio de Alergia
Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
Alergia a los epitelios: prevalencia • Se ha incrementado en las últimas décadas
• Europa (1992): 8,8 % gato (TC) • Europa (2009): 26 % perro; 27 % gato (TC)
• Aumenta a lo largo de la niñez y alcanza su pico en la adolescencia
• Depende de factores genéticos, tiempo de la exposición, de la intensidad y de factores concomitantes
• En la sensibilización parece importante el porcentaje de hogares con animales en la comunidad
Fonradsen JR et al. Allergy to furry animals: New insights, diagnostic approaches, and challenges. J Allergy Clin Immunol 2015;135:616-25
º
Pereira C et al. Iberian study of aeroallergens Sensitisation in allergic rhinitis. European Ann Allergy Clin Immunology 2006;8:186-194.
Alergia a los epitelios: exposición
Fonradsen JR et al. Allergy to furry animals: New insights, diagnostic approaches, and challenges. J Allergy Clin Immunol 2015;135:616-25
Principales aeroalérgenos de mamíferos
Nilson OB et al. Mammalian-derived respiratory allergens – Implications for diagnosis and therapy of individuals allergic to furry animals. Methods 66 (2014) 86–95.
Lipocalinas
• Miembros de la superfamilia de las calicinas
• Grupo de al menos 50 glicoproteínas ácidas producidas por el hígado y las glándulas secretroras, presentes en los fluidos corporales y las secreciones
• Se detectan en orina, lágrimas, saliva, suero y caspa
• Su función principal es el trasporte de pequeñas moléculas hidrofóbicas (odorantes, esteroides, feromonas, retinol), pero tienen otras funciones
• Aunque su identidad de secuencia suele ser inferior al 20 %, el patrón de plegamiento está muy conservado
Smith W et al. Fel d 4, a cat lipocalin allergen. Clin Exp Allergy 2004;34(11):1732-8.
Principales lipocalinas Animal Alérgeno Denominación Ratón Mus m 1 mouse major urinary protein Rata Rat n 1 rat urinary α2-globulin Vaca Bos d 2
Bos d 5 bovine dander lipocalin bovine milk ß-lactoglobulin
Cucaracha Bla g 4 cockroach lipocalin
Perro Can f 1 Can f 2
dog lipocalin dog lipocalin
Caballo Equ c 1 Equ c 2
horse lipocalin horse lipocalin
Cobaya Cav p 1 Cav p 2
guinea pig lipocalin guinea pig lipocalin
Gato Fel d 4 cat lipocalin
Identidad de secuencia entre lipocalinas
Nilson OB et al. Mammalian-derived respiratory allergens – Implications for diagnosis and therapy of individuals allergic to furry animals. Methods 66 (2014) 86–95.
Estructura de una lipocalina
Smith W et al. Fel d 4, a cat lipocalin allergen. Clin Exp Allergy 2004;34(11):1732-8.
Nilson OB et al. Mammalian-derived respiratory allergens – Implications for diagnosis and therapy of individuals allergic to furry animals. Methods 66 (2014) 86–95.
Can f 2
Mus m 1
Bos d 2
Albúminas
Nilson OB et al. Mammalian-derived respiratory allergens – Implications for diagnosis and therapy of individuals allergic to furry animals. Methods 66 (2014) 86–95.
• Documentadas en prácticamente todas las fuentes alergénicas de mamíferos (Fel d 2, Can f 3, Equ c 3, Bos d 6)
• Alérgenos minoritarios (15-30%)
• Notable homología de secuencia
• Reactividad cruzada muy variable
Sensibilización a las albúminas
Cabañas R et lmportance of albumin in cross-reactivity among cat, dog and horse allergens. lnvest Allergol Clin lmmunol. March-April 2000;10:71 -77.
rFel d 1: características • Proteína similar a la uteroglobulina (secretoglobina), 38 Kda
• Dímero compuesto por dos subunidades de 19 Kda, cada una con dos cadenas polipeptídicas (alfa, ligera, y beta, pesada), unidas por puentes disulfuro
• Se origina en la piel, producida por glándulas sebáceas y por células epiteliales escamosas; también por las glándulas salivares. No se detecta en suero ni en orina recogida por punción vesical
• Los machos producen más Fel d 1 que las hembras y la castración reduce su producción
• Función desconocida, puede proteger el epitelio seco
• Supone el 60-90 % de la alergenicidad de los extractos
• Ory c 3 es una secretoglobina con un 24 % de homología Drönlund H et al. The Major Cat Allergen, Fel d 1, in Diagnosis and
Therapy. Int Arch Allergy Immunol 2010;151:265–274.
nFel d 2: características
• Albúmina sérica bovina de gato purificada • 65-69 kDa • Es responsable de parte de la reactividad
cruzada que se observa entre gato, perro y caballo
• Reactividad cruzada con la albúmina sérica porcina, responsable del síndrome gato-cerdo
Smith W et al. Fel d 4, a cat lipocalin allergen. Clin Exp Allergy 2004;34(11):1732-8.
rFel d 4: características • Lipocalina, 20 Kda, sin CCD
• Aislada de la glándula salivar submaxilar del gato, pero no en otras fuentes
• Presente en el 63 % de los alérgicos al gato (en el 53 % ≤ clase 2)
• Homología de secuencia con otras lipocalinas: • Equ c 1 67,3 %
• Rat n 1 53,6 %
• Sal 1 62 %
• Mus m 1 48 %
• Can f 1 21 %
Smith W et al. Fel d 4, a cat lipocalin allergen. Clin Exp Allergy 2004;34(11):1732-8.
Lipocalinas del perro: características • rCan f 1, rCan f 2, rCan f 4, r Can f 6
• Lipocalinas, 19 a 27 kDa
• Se encuentran en epitelio y saliva, pero no en suero
• Can f 1 es producido por glándulas sebáceas y salivales
• Can f 1 es un alérgeno mayoritario (90 %)
• Can f 2 (20-33 %) muestra reactividad cruzada parcial con Fel d 4
• Can f 4 sensibiliza un 30 % de sujetos alérgicos al perro
• Can f 6 (38 %) presenta RC con Fel d 4 y Equ c 1 Konradsen JR. Allergy to furry animals: New insights, diagnostic approaches, and
challenges. J Allergy Clin Immunol 2014; 135(3):616-25
rCan f 3: características
• Albúmina sérica canina, 69-70 kDa
• Se encuentra en suero, epitelio, saliva
• Sintetizada también en las glándulas salivares y en el hígado
• Homología significativa de secuencia con otras albúminas: • Hombre 82,6 %
• Cerdo 81,8 %
• Buey 77,3 %
• Oveja 78,8%
Konradsen JR. Allergy to furry animals: New insights, diagnostic approaches, and challenges. J Allergy Clin Immunol 2014; 135(3):616-25
rCan f 5: características
• Arginina esterasa, 28 kDa
• Se encuentra en la orina de los perros machos
• Los machos castrados tienen una drástica reducción de calicreína
• Presenta similitud estructural con el antígeno prostático humano calicreína (PSA)
• No tiene reactividad cruzada con otros alérgenos de animales
Konradsen JR. Allergy to furry animals: New insights, diagnostic approaches, and challenges. J Allergy Clin Immunol 2014; 135(3):616-25
Fig 1
Journal of Allergy and Clinical Immunology 2008 121, 233-239DOI: (10.1016/j.jaci.2007.10.008)
HSP
Fig 3
Journal of Allergy and Clinical Immunology 2008 121, 233-239DOI: (10.1016/j.jaci.2007.10.008)
1. Paciente 2. Paciente +HSP 3. Paciente +extracto de
perro 4. Paciente + extracto de
cordero
27 Bjerg A et al. A population-based study of animal component sensitization, asthma, and
rhinitis in schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol 2015: 26: 557–563.
• Estudio OLIN (2006): 2704 niños (7-8) del norte de Suecia -Kiruna, Lulea, Pitea- (96% de participación)
• Seguimiento (2010): Todos los niños de Kiruna y 25% de una muestra aleatoria de Lulea è 696 niños
• InmunoCAP ≥ 0,1 kU/L a perro, gato o caballo (259) • ISAC 112 a todos los sueros positivos a epitelios • Diagnóstico por cuestionario (asma o rinitis diagnosticada por un
médico) • Entrevista: síntomas producidos por contacto con gatos o perros
28 Bjerg A et al. A population-based study of animal component sensitization, asthma, and
rhinitis in schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol 2015: 26: 557–563.
• Sensibilización a algún animal (CAP): 259 (37,2 %) • Perro: 31,5 % • Gato: 30 % • Caballo: 22,6 %
A population-based study of animal component…
Diversidad molecular en la sensibilización a los epitelios
29 Bjerg A et al. A population-based study of animal component sensitization,
asthma, and rhinitis in schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol 2015: 26: 557–563.
Asma o RC y número de sensibilizaciones
30 Bjerg A et al. A population-based study of animal component sensitization,
asthma, and rhinitis in schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol 2015: 26: 557–563.
Sensibilización a distintos componentes y presencia de asma
31 Bjerg A et al. A population-based study of animal component sensitization,
asthma, and rhinitis in schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol 2015: 26: 557–563.
Sensibilización a distintos componentes y presencia de asma
32 Bjerg A et al. A population-based study of animal component sensitization, asthma, and
rhinitis in schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol 2015: 26: 557–563.
Síntomas de asma y niveles de IgE específica
33 Bjerg A et al. A population-based study of animal component sensitization, asthma, and
rhinitis in schoolchildren. Pediatr Allergy Immunol 2015: 26: 557–563.
Riesgo de desarrollar alergia a animales de pelo en pacientes sensibilizado al perro o al gato
34 Liccardi G et al. What could be the role of molecular-based allergy diagnostics in detecting the risk of developing allergic
sensitization to furry animals? Eur Annals Allergy Clin Immunol Vol 47, N 5, 163-167, 2015
36 ImmunoDiagnostics Journal No. 1. 2015
37
ImmunoDiagnostics Journal No. 1. 2015
38 Konradsen JR. Allergy to furry animals: New insights, diagnostic
approaches, and challenges. J Allergy Clin Immunol 2014; 135(3):616-25
Diagnóstico molecular en la sensibilización al perro
39 S. Arriba-Méndez, E. Macías, S. Manzano, O. Sierra, F. Lorente, I. Dávila. SEICAP 2015
0
17,5
35
52,5
70
87,5 No sensib
Gato
Caballo
Conejo
Hámster
61
10
0
33
0 10 20 30 40 50 60 70
43
0
0
14
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Can f 1
Can f 2
Can f 3
Can f 5
Sensibilización (%) Monosensibilización (%)
40
IgE total
IgE perro
IgE Can_f_1
IgE Can_f_5
IgE Can_f_2
IgE Can_f_3
190,00 15,70 0,02 54,60 0,05 2,56 104,00 46,5 23,00 47,00 0,00 0,00
190 15,7 0,02 54,6 0,05 2,56 105,00 10,80 17,10 0,00 10,30 0,00 104,00 4,65 0,23 4,70 0,00 0,00
0,77 0,51 0,35 0,65 12,50 13,90 0,00 0,00 2,98 0,00 0,00 0,00 0,00 0,01 0,01 0,00 0,03 100,00 0,08 0,03
327 21,3 23,00 2,11 8,91 0,00 593 65,7 0,17 0,23 7,97 7,58 266 8,46 5,40 0,00 0,00 0,00 459 81,7 44,20 28,80 0,01 0,13 599 62,7 28,80 1,67 39,60 0,08 892 57,9 8,07 2,61 0,03 22,20 287 9,52 10,3 3,09 0 0 363 27,3 26,90 1,02 11,40 0,00 218 18 0,00 44,10 0,00 0,00 131 0 16,4 0 0
1675 8,29 0,44 0,87 1,43 0,02 202 17,4 6,07 24,8 0 0 304 40,4 28,4 0,03 8,58 20,5 533 7,03 0,01 11,4 0,01 0,05 530 6,07 1,86 0 0,04 0,08 472 30,2 583 70,5 0,03 0,01 0,03
1,23 0,01 0,01 0 749 36,9 0,3 74,5 0,05 0,04 786 8,07 0,02 0,11 0,02 0,02
1088 86,8 8,53 9,07 24,6 24,1 191 33,9 0,1 89,2 0,01 0,03 786 8,07 0,02 0,11 0,03 0,02 749 36,9 0,3 74,5 0,05 0,04 406 12,7 0,01 0,05 0,01 0 456 22,6 8,21 4,43 2,33 0,07 234 19,1 0 35,5 0 0,14 118 14,2 2,42 5,1 0 0 277 21,9 0,67 7,31 2,03 0 598 21 7,51 0,19 9,54 0,01 552 3,81 0,29 3,9 0,05 0 595 6,01 0 6,21 0,05 0 353 15,3 1,58 0,03 0,01 0,06 407 10,4 0 0,43 0 0
1771 10,8 6,66 0,27 0,28 0,1 208 5,21 0 0 0 19,9 833 38,4 17 100 0,14 0,09 100 9,46 9,46 1,51 0,15 2,44 167 8,63 13,7 1,03 0 0
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“If it were not for the great variability among individuals, medicine might as well be a science and not an art.” Sir William Osler (1849-1919)
Boushey et al. Daily versus as-‐needed corHcosteroids for mild persistent asthma. N Engl J Med. 2005 Apr 14;352(15):1519-‐28.
Asma persistente leve: exacerbaciones