Dipendenza da sostanze:

una malattia recidivante.

Lorenzo SOMAINI

Servizio Tossicodipendenze e Alcologia ASL BIELLA

2

Addiction is a complex brain

deasese

Addiction

Environment

ADDICTION INVOLVES MULTIPLE FACTORS

DRUG

Brain Mechanisms

Biology/GenesJ

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VULNERABILITA’ INDIVIDUALE:

• Asset Genetico (polimorfismi genici di recettori e/o trasportatori di neurotrasmettitori con effetto predisponente o protettivo)

• Endofenotipo Psichico o Struttura di Personalita’ (si sviluppa

epigeneticamente sulla base delle interazioni fra pattern genetico, vita

intrauterina, eventi ambientali salienti durante la fase di sviluppo e

organizzazione del SNC, p.es. modalità di attaccamento parentale)

FATTORI AMBIENTALI:

• Stile educativo dei genitori;

• Ambiente Familiare (p.es. famiglia disfunzionale/caotica);

• Ambiente scolastico;

• Atteggiamento del gruppo dei pari;

• Abitat culturale;

• Disponibilità di sostanze

USO OCCASIONALE

VULNERABILITA’ INDIVIDUALE +

CARATTERISTICHE DELLA SOSTANZA/E +

MECCANISMI NEUROBIOLOGICI

ADDICTION

FATTORI AMBIENTALI

Healthy Heart Diseased Heart

Decreased Heart Metabolism in Heart Disease Patient

ADDICTION IS A DISEASE OF THE BRAINas other diseases it affects the tissue function

Control Cocaine Abuser

Decreased Brain Metabolism in Drug Abuse Patient

Sources: From the laboratories of Drs. N. Volkow and H. Schelbert

High

Low

I PRINCIPALI FOCUS DI 30 ANNI DI RICERCA

NEUROBIOLOGICA SULL’ADDICTION: VERSO UNA

VISIONE D’INSIEME

● Teoria dell’ apprendimento

incentivo (Di Chiara, Nestler);

● Teoria della sensitivizzazione

(Robinson);

● Teoria allostatica o del

controadattamento (Koob);

● Teoria della disregolazione

corticale (Volkov);

● Teoria delle habits (Everitt)

Ippocampo

AmigdalaIpotalamo

Corteccia prefrontale

Corteccia orbitofrontale

Sistema limbico

L’ ADDICTION DALLA PROSPETTIVA

NEUROBIOLOGICA

L’addiction è una sindrome

comportamentale complessa,

epigenetica e cronico-recidivante,

nel cui divenire sono riconoscibili

fasi subentranti (uso

occasionale>uso compulsivo> fase

di stato), sostenute da un

progressivo neuroadattamento dei

principali sistemi cerebrali, sia

affettivi che cognitivi, la cui

mission biologica è favorire le

interazioni individuo-ambiente a

fini evolutivi.

Neuroscienze e tossicodipendenza

• Esistono varie teorie sistemiche e sub-sistemiche sulla neurobiologia delle tossicodipendenze

• Tali teorie poggiano su:1. Approcci di biologia molecolare

2. Modelli farmacologici

3. Fisiopatologia di circuiti neuronali ed aree cerebrali

4. Teorie della mente

• I principali paradigmi di studio:1. Modelli sperimentali animali

2. Modelli neuro-psicologici

3. Genetica

4. Studi su casi brain-damaged

5. Studi psicodinamici

6. Brain imaging

7. ecc. ecc.

La patogenesi della tossicodipendenzapiù livelli coinvolti

• livello “molecolare”

>> sistema DA mesolimbocorticale ed aree di innervazione:

modificazioni della morfologia neuronale, dell’attività dei

neurotrasmettitori, dell’esposizione dei recettori

• livello “funzionale”

>> le aree di innervazione DA (limbico, prefrontale, ipotalamo):

modificazioni neuroplastiche a carico dell’affettività, le risposte allo

stress, apprendimento e memoria, judgment decision making

• livello “sistemico” (olistico)

>> il neural self:

modificazioni della rappresentazione di sé, del proprio

costrutto intenzionale, dell’attribuzione di valori e significati

Il livello molecolare

The dopaminergic

mesolimbic system

A10A9

CPu

Acc

A9-A10

CPu

Acc

Il livello molecolareil core delle ipotesi neurobiologiche sulla tossicodipendenza: il sistema DA VTA – NAC

substantia nigra

area ventrale

tegmentale

Converging Acute Actions of Drugs of Abuse on the Ventral

Tegmental Area and Nucleus Accumbens

From: Nestler EJ, Nat Neurosci, 2005, 8:1445-1449.

il livello molecolareopiates binding of opiate receptors in the nucleus accumbens

1. ↑ dopamine release 2. ↑ cAMP in post-synaptic cell

G proteins

Stimoli Biologici e Droghe: differenze nel Release Dopaminergico

•Attività fasica (70–100 ms post stimulus latency, 200 ms

duration) è correlata a stimoli insoliti, nuovi, che destano“ricerca e interesse” (affettivamente salienti). Induce larappresentazione di nuovi obiettivi e a predire una reward apartire da tali stimoli

•Attività tonica: rilascio lento e prolungato di DA,

correlato al mantenimento della rappresentazione delmantenimento di un obiettivo nella memoria di lavoro e asupportare l’attenzione durante l’esecuzione delcomportamento

Alboitiz et al., Behav & Brain Sci, 2007

Come la dopamina permette la valorizzazione di

esperienze significative (“rewarding”)

Ogni volta che facciamo un’esperienza significativa il rilascio “fasico” di dopamina

nell’accumbens, nell’amigdala e nella corteccia prefrontale permette una rapida

associazione di dati sensoriali, motori e di situazioni contestuali immediatamente

precedenti all’esperienza stessa. In tal modo è possibile creare una “teoria causale”

dell’esperienza, di come questa si potrà verificare nel futuro e di come possiamo

diventare abili a riprodurla

DopamineNeurotransmission

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

0 1 2 3 4 5 hrTime After Amphetamine

% o

f B

as

al R

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e

AMPHETAMINE

0

50

100

150

200

0 60 120 180Time (min)

% o

f B

as

al R

ele

as

e

EmptyBox Feeding

Di Chiara et al.

FOODVTA/SN

nucleus accumbens

frontalcortex

Dipendenza/addiction

il livello molecolaremodificazioni CREB- correlate nella dipendenza da oppioidi

il livello molecolareattivazione del CREB (cAMP–related–element-binding)

il livello molecolareil ruolo fisiologico degli eventi CREB- correlati

Effetti positivi

Effetti negativi

• Il CREB è una delle più note proteine di trascrizione genica presente nel Sistema Nervoso Centrale che si attiva in tutti i processi esperienza-dipendenti.

• Il CREB è considerato il principale marker biologico dell’ adattamento neuronale indotto dalle droghe.

• Il CREB è anche coinvolto nella plasticità indotta dagli anti-depressivi, nei processi di apprendimento e memoria, nella lateralizzazione emisferica, nella patogenesi di malattie neuro-psichiatriche come il morbo di Alzheimer, la schizofrenia, la depressione, i disturbi d’ansia

Nestler, 2005

il livello molecolare1. il sistema dei kappa oppioidi

Sostanze di abuso / stress

Attivazione del CREB

Aumento

della trascrizione

genica delle dinorfine

overdrive delle attività K

mediate

inibizione pre-sinaptica della

dopamina nel circuito

VTA-NAc

Synapse

Major coexpression of kappa-opioid receptors and the dopamine transporter in

nucleus accumbens axonal profiles.Svingos et al., 2001

• Il DAT e il KOR sono localizzati in specifiche aree della membrana

plasmatica dove si evidenzia una sovrapposizione della distribuzione dei rispettivi

markers.

• I KOR sono localizzati in aree startegiche dove svolgono una azione diretta

presinaptica sulla liberazione e/o sul reuptake di dopamina.

DAT

KOR

il livello molecolareil ruolo del sistema dei kappa oppioidi – dinorfina sul rilascio di dopamina

• ↓ DA nel n. accumbens indotta da cocaina e oppiati

• ↓ l’autosomministrazione di cocaina

• ↓ i fenomeni di sensitization indotti dalla cocaina

• ↓ la place preference indotta da cocaina

• Rinforzo negativo su stimoli rewarding

25

26

IL LINK DOPAMINA - GLUTAMMATO

• La stimolazione dei DA1 aumenta l’esposizione sulla superficie cellulare dei recettori GluR1, attraverso il sistema delle kinasi cAMP dipendenti (PKA)

• Questo fenomeno favorisce la stimolazione dei recettori AMPA, NMDA e l’induzione di fenomeni LTP

• Si viene così a stabilire una “saldatura” dei circuiti glutammatergici che si connettono con il Nucleus Accumbens conseguente alla variazione di DA indotta dalle droghe

Wolf, 2004

Co-localizzazione sinaptica dopamina/glutammato: ruolo

fondamentale della dopamina nell’ acquisizione di schemA

comportamentali esperienza - dipendenti.

C. Pittinger and RS Duman, 2008 CA Mc Clung and EJ Nestler, 2008

Le memorie

FORMAZIONE E CONSOLIDAMENTO DELLE

MEMORIE NORMALI ED ADDICTED

LTD ed estinzione del

condizionamento

LTP ED APPRENDIMENTO ASSOCIATIVO ALLA BASE

DELLE MEMORIE ESPERIENZA-DIPENDENTI

Prima LTP

Dopo LTP

Long Term Potentiation (LTP) Apprendimento Associativo

I SISTEMI MULTIPLI DI ELABORAZIONE E

CONSERVAZIONE DELLE MEMORIE E LE STRUTTURE

CEREBRALI ASSOCIATEMEMORIA ESPLICITA: RICORDO COSCIENTE DI LUOGHI,

PERSONE, OGGETTI, FATTI ED EVENTI

MEMORIA IMPLICITA, INCONSCIA: PROCEDURE, ABILITÀ PERCETTIVE E MOTORIE, ASSUEFAZIONE, SENSIBILIZZAZIONE, CONDIZIONAMENTO

Modificata da ER Kandel, 2007

L’ESPOSIZIONE ALLE DROGHE INDUCE

Una alterata soglia della attivazione dopaminergica striatale:

cambiamenti persistenti- nei fattori emozionali e motivazionali,- nei parametri comportamentali,capaci di perdurare a grande distanza di tempodalla interruzione della droga

Una traccia psico-biologica = “memoria dell’addiction”

- memoria della perdita di controllo nei confronti della sostanza- memoria degli effetti della sostanza

(Heyne et al., 2000; Berke and Hyman, 2000)

il livello molecolareil circuito “allargato” della dipendenza

Everitt - Wolf, 2002

il livello molecolare1^ conclusione

• Il sistema DA mesolimbocorticale, sollecitato dall’assunzione di droghe, avvia un profondo processo di modificazioni del fenotipo neuronale nelle aree di innervazione, in primis nel nucleus accumbens

• Tali modificazioni sono mediate dal CREB e da altre proteine c-AMP dipendenti (es: PKA):

1. Il CREB stimola la trascrizione genica con sintesi ex-novo di modulatori sinaptici (es la dinorfina), che determina la disregolazione del sistema mu/kappa degli oppioidi con conseguente attivazione delle attività kappa mediate (disforia, anedonia, riduzione della sensazione degli effetti high delle sostanze, ipertono dell’asse HPA

2. Le PKA provoca l’esposizione recettoriale (glutammato) sulla superficie cellulare stimolando così i processi LTP ed la saldatura delle connessioni sinaptiche nelle varie aree raggiunte dalla DA e coinvolte nel processo della dipendenza

Cronogramma neurobiologico della dipendenza

C-fos; Arc; Homer 1°; narp: zif/268

Social use

- FosBRegulated relapse

BDNF/CBPE Compulsive relapse

il livello funzionale

le aree di innervazione del sistema DA: affettività, risposte allo stress

il livello funzionale

affettività

Panksepp, 2003

I sistemi affettivi costituiscono uno dei principali processi chiave

dell’adattamento evolutivo: la regolazione del comportamento

“l’affettività, come il pensare, il comportarsi e il divenire “addicted” non è

un processo che può essere compreso solo a partire dalle molecole

cerebrali”

Social bonding Contact comfortBrain opioid receptors

Internal feelings: dopamina e oppioidi

Zubieta, Arch Gen Psychiatry, 2003

• Euforia

“L’affetto di base dell’euforia (riflesso di suzione, contatti corporei intimi) permette lo sviluppo degli aspetti affettivi dell’eccitazione sessuale, del desiderio, della tenerezza, della preoccupazione amorevole”

• Disforia

“l’affetto di base della disforia (risposta primitiva al pianto), evolve nella rabbia e nell’aggressività”

il livello funzionaleaffettività – euforia e disforia

Kernberg, 2005 (modificato)

Conjecture

Addictions do not exist without

changes in affective feelings

(various experiences of goodness

and badness)

Panksepp, 2003

il livello funzionaleaffettività e addiction

il livello funzionalevariazioni dell’affettività e neurotrasmettitori

il livello funzionalevariazioni dell’affettività e assunzione di droghe

Il sistema “anti-reward”e

disregolazioni del mood

The neurochemical focal point for the antireward neurotransmitter system are:

CRF Dynorphine Norepinephrine NPY

L’asse HPA è attivato in corso di sindromi

astinenziali indotte da tutte le sostanze

d’abuso

La disregolazione dell’asse HPA e un

abnorme risposta allo stress persistono

per settimane e mesi dall’ultima

assunzione

L’asse HPA è attivato in condizioni di

eventi stressanti di natura psicologica, o

dai “drug related cues”

La disregolazione dell’asse HPA è

associata al craving ed alle ricadute

nell’uso di sostanze

il livello funzionaleaffettività e risposte allo stress

Negative affect stage

Neurochemical Changes Associated with the Drug Use,

Dependence and Relapse

IL LOOP CORTICO-TALAMO-STRIATO-

CORTICALE ED IL RUOLO DELLE HABITS

il livello molecolare1^ conclusione

• Il sistema DA mesolimbocorticale, sollecitato dall’assunzione di droghe, avvia un profondo processo di modificazioni del fenotipo neuronale nelle aree di innervazione, in primis nel nucleus accumbens

• Tali modificazioni sono mediate dal CREB e da altre proteine c-AMP dipendenti (es: PKA):

1. Il CREB stimola la trascrizione genica con sintesi ex-novo di modulatori sinaptici (es la dinorfina), che determina la disregolazione del sistema mu/kappa degli oppioidi con conseguente attivazione delle attività kappa mediate (disforia, anedonia, riduzione della sensazione degli effetti high delle sostanze, ipertono dell’asse HPA

2. Le PKA provoca l’esposizione recettoriale (glutammato) sulla superficie cellulare stimolando così i processi LTP ed la saldatura delle connessioni sinaptiche nelle varie aree raggiunte dalla DA e coinvolte nel processo della dipendenza

il livello funzionalele aree di innervazione DA: le funzioni cognitive

il livello funzionalela corteccia prefrontale

• Riceve input da tutte le regioni somato-sensitive

• Riceve input dai settori bio-regolatori (dopamina, noradrenalina, serotonina)

• Classifica e costruisce categorie di significati sulla base di criteri di “rilevanza” personale

• Ultima elaborazione cognitiva

• Effettua processi decisionali

CA

PUTStriatum

VTA/SN

CG

VM/DL

OFC

nucleusaccumbens

il livello funzionalela corteccia prefrontale nelle tossicodipendenze

• Circuito orbito-frontale:

inibizione - disinibizione

• Circuito dorso-laterale:

previsioni/decisioni rispetto ad eventi

esterni

• Circuito ventro-mediale:

previsioni/decisioni rispetto

a stati interni

Dopamine D2 Receptors are Lower in Addiction

Cocaine

Alcohol

DA

DA

DA

DA DADA

DA

Reward Circuits

DADA DA

DA

DA

Reward Circuits

DA

DA

DA

DA DA

DA

Drug Abuser

Non-Drug Abuser

Heroin

Meth

control addicted

Adapted from Volkow et al., Neurobiology of Learning andMemory 78:610-624, 2002.

Becomes SubordinateStress remains

IndividuallyHoused

GroupHoused

Morgan, D. et al. Nature Neuroscience, 5: 169-174, 2002.

**

S.003 .01 .03 .1

0

10

20

30

40

50

Cocaine (mg/kg/injection)

Dominant

Subordinate

Becomes DominantNo longer stressed

Isolation Can Change Neurobiology

Effects of a Social Stressor on Brain DA D2 Receptors and Propensity to Administer Drugs

Brain Glucose Metabolismin Cocaine Abusers (n=20) and Controls (n=23)

40

45

50

55

60

Controls Abusers

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Controls Abusers

mic

rom

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100g/m

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CG

OFC

CG

P < 0.005

P < 0.01

Volkow et al., AJP 156:19-26, 1999.

2n

d D

2R

Ve

cto

r

Effects of Tx with an Adenovirus Carrying a DA D2 Receptor Gene into NAc in DA D2 Receptors

0

10

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30

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50

60

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4 6 8 10 24

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p < 0.005

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Time (days)

4 6 8 10 24

p < 0.001

p < 0.001

p < 0.001

p < 0.01p < 0.01

0

Overexpression of DA D2 receptors reduces alcoholself-administration

Thanos, PK et al., J Neurochem, 78, pp. 1094-1103, 2001.

Preoccupation/anticipation “craving” stage

• Prevede il coinvolgimento BLA(conditioned reinforment) e ilprocessamento di informazionicontestuali da parte dell’ippocampo. Lefunzioni esecutive dipendono dallacoteccia prefrontale ed includono lerappresentazioni di contingenza, dioutcome e dei valori associati all’uso disostanze.

• Il neurotrasmettitore maggiormentecoinvolto è il glutammato. Fibreglutammatergiche proiettano dalleregioni frontali e dalla BLA verso lostriato.

Il glutammato: trasmettitore di segnale go

Herbert WEISS 2010

Nell’addiction, le regioni della corteccia prefrontale preposte alla valutazione e al controllo del comportamento vengono funzionalmente “escluse” (ipofrontalità funzionale)

Pur essendo in grado di distinguere sia in grado di capire ciò che andrebbe fatto, il paziente dipendente non è capace di utilizzare tali conoscenze per orientare il proprio comportamento.

Per tali motivi, sul piano delle funzioni cognitive, l’addiction si riconosce per un’incapacità di valutare la portata delle proprie decisioni e può essere definita come una “incapacità di prendere decisioni corrette sulla propria persona”

Bechara, 2004

Goldberg, 2003

il livello funzionalel’ipotesi neurobiologica dell’impairment frontale

Addiction: tra learning e relapse

“Learning”

VTA (DA)-NAC:Sostiene

(reward/motivazione)

l’apprendimento dei

comportamenti d’abuso

“Relapse”

PFC laterale:Implementa le valutazioni

cognitive

ACC:Monitora il successo delle

valutazioni cognitive

craving

drug use

L’ipotesi : nell’addiction vi è anche uno

sbilanciamento dei sistemi cognitivi

Il sistema Bottom - up è un sistema a rapida

azione che innesca gli “appetitive behaviors(viene rinforzato tramite un apprendimento associativo

abnorme, e il sistema dello stress)

Il sistema Top – down è un sistema più

riflessivo che “pesa” il reward, l’evitamento

del rischio, il punishment, e le conseguenze a

lungo termine delle scelte

Sistema cognitivo e comportamento

Sistema

impulsivo

Sistema

riflessivo

L’addiction è anche un problema di judgment decision making?

Influenze bottom –up

attraverso il sistema

dell’amigdala e insula

Elaborazione di stati

affettivi tramite VMPC

L’alterazione della VMPC

• modif affettività

• rid. Capacità decisionali

• alterato funz. sociale

Nature Neuroscience

Decison-making, impulse control and loss of willpower to resist drug: a

neurocognitive perspective.

Bechara et al 2001

Nei soggetti con dipendenza da alcol e stimolanti si osserva un

impairment del decision makingnon uniforme

63 % dei DUS aveva performance

nel range di VM27 % dei controlli aveva performance nel range di VM

Neuropsychologia

Decison-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal

Cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers.

Bechara et al 2001

Psychopharmacology

Cerebellar gray matter volume correlates with duration of

cocaine use in cocaine-dependent subjects.

Minyoung et at 2007

Riduzione media della densità

materia grigia in

41 pz cocainomani vs 40 Ctr

• Corteccia premotoria

16.6%

• COF di destra

15.1 %

• Cort. Temporale bilat

15.9 %

• Talamo

12.6 %

• Cervelletto bilaterale

13.4 %

Riduzione bilaterale

della densità della

• PFC (BA 8,9,10,11,47)

• Insula (BA 13)

• C. temporale (BA 21,38)

Corteccia

prefrontale

Insula

Psychopharmacology

Prefrontal and temporal gray matter density decreases in opiate dependence.

Lyoo et 2006

Verbal learning test (RAVLT)

Punteggio A.S.I

Exp and Clinical Psychopharmacology

Methadone maintenance improves cognitive performance

after two months of treatment.

Gruber et at 2006

• DSST

•Trail-making

misurazione della

velocità

psicomotoria/cognitiva

• Two-back task

memoria di lavoro e

a breve termine

• Recognition memory

• Free recall

Memoria a lungo termine

Drug and Alcohol Dependence

A dose-effect study of repeated administration of buprenorphine/naloxone

On performance in opioid-dependent volunteers.

Mintzer et al 2004

• Deficit di attenzione dose nei

dipendente in MMT;

• Deficit W-M in entrambi;

• Verbal memory peggiore nei

MMT vs BPN/NLX

BMC Clinical Pharmacology

Methadone vs buprenorphine/naloxone during early opioid substitution treatment: a

naturalistic comparison of cognitive performance relative to healthy controls

Rapeli et al 2007

Drug and alcohol Dependence

Impaired decision-making in opiate-dependent subjects:

Effect of pharmacological therapies.

Pirastu et al 2006

• Le differenze delle performance nel IGT tra MMT vs CTR e BPN

sono risultate significative;

• Tra coloro che hanno avuto performance negative il 40% MMT;

22% BPN e 29% CTR;

• Differente IQ tra MMT-BPN vs CTR ma non significativa tra

coloro in trattamento.

il livello funzionalepossibili spiegazioni

• Ipofrontalità (funzionale, post-damage)

• Ipersensibilità alla reward

“Miopia del futuro”

Bechara, Damasio, 2000 -2004

Le droghe ridisegnano a loro piacimento le mappe neurali del

cervello, distorcendo motivazioni ed affettività (sistema

limbico) ed influenzando negativamente le capacità

decisionali (aree sub-neo-corticali):

● Gli aspetti comportamentali dell’addiction sono caratterizzati dalla compulsività nella ricerca e nel consumo della sostanza e dalla tendenza a ricadere, anche dopo anni dall’ ultima assunzione (addicted memory);

● I fattori causali visti si combinano variamente fra loro nel modificare complesse funzioni cerebrali, inducendo progressivamente fenomeni disfunzionali di neuroadattamento che rappresentano il substrato neurobiologico della psicopatologia dell’addiction;

CONCLUSIONI

Nell’addiction, le regioni della corteccia prefrontale preposte alla valutazione e al controllo del comportamento vengono funzionalmente “escluse” (ipofrontalità funzionale)

Pur essendo in grado di distinguere sia in grado di capire ciò che andrebbe fatto, il paziente dipendente non è capace di utilizzare tali conoscenze per orientare il proprio comportamento.

Per tali motivi, sul piano delle funzioni cognitive, l’addiction si riconosce per un’incapacità di valutare la portata delle proprie decisioni e può essere definita come una “incapacità di prendere decisioni corrette sulla propria persona”

Bechara, 2004

Goldberg, 2003

il livello funzionalel’ipotesi neurobiologica dell’impairment frontale

Livello “olistico”: il neural self

CircuitiMesolimbicocorticali>CPF> Corteccia Motoria>DS

Dopamina Glutammato

Acquisizione Dopamino-Dipendente di Drug-Seeking

Esecuzione Glutammato-Dipendente di Drug-Seeking

Modificata da Koob 2010

● Sintomatologia negativa (depressione/disforia, ansia), legataall’ipofunzione dopaminergica del brain reward system ed all’impairmentdel sistema di modulazione della risposta allo stress;

● Sensibilizzazione nei confronti di cue-drug, drug-prime e stressors;

● Ridotto controllo delle funzioni cerebrali esecutive sul comportamentodrug-seeking;

● Impairment cognitivo: difficoltà nei compiti attentivi, nelle funzioni diproblem solving e decision making (Bechara, 2005; Nestler 2005);

● Riduzione del valore motivazionale degli stimoli gratificanti naturali econseguente relativa incapacità di iniziare e portare a compimentocomportamenti adattivi normalmente incentivati dagli stessi;

● Mantenimento nel tempo, anche dopo molti anni dall’ ultima assunzionedi droga, della tendenza al craving ed alla ricaduta; (Kalivas and Volkow,2005).

ENDPOINT DELL’ADDICTION

Cos’è un oppiaceo?

Ries et al. 2009

• L’oppio è il succo essiccato del papavero Papver somniferum

• Gli oppiacei sono sostanze che hanno sull’organismo lo stesso effetto dell’oppio

• Alcuni oppiacei derivano dall’oppio, mentre altri sono prodotti di sintesi

Analgesia

(alterazione della percezione del dolore)

Sonnolenza (i problemi complessi cognitivi e la memoria episodica sono inibite, ma la coscienza di fondo e la coordinazione non sono alterate a basse dosi)

Cambiamenti dell’umore

Young, Opiates cognition, In: Cognition + Addiction, 2007

Effetti degli oppiacei

Principi di base per il trattamento medico

Fiellin et al., 2006; Davies et al, 2009; Gowing et al, 2001; World Health Organization, 2009

OMS, Organizzazione mondiale della sanità; UNODC, Ufficio delle Nazioni Unite contro la droga e il crimine; UNAIDS, Programma delle Nazioni Unite contro HIV/AIDS; AUSAIDS, Programma australiano contro l’AIDS; HIV, virus da immunodeficienza umana; AIDS, sindrome da immunodeficienza acquisita

• La dipendenza da oppiacei è un disturbo medico cronico recidivante di confermata natura neurobiologica

• La definizione della dipendenza da oppiacei come disturbo medico cronico è approvata dall’OMS

– La buprenorfina e il metadone sono presenti negli elenchi dei farmaci essenziali

– L’uso di terapie mediche è indispensabile

– Benefici medici, economici e sociali

– Il trattamento funziona ed è basato su dati dimostrati

– I controlli al trattamento NON devono limitare la disponibilità

– L’accesso ai farmaci essenziali rientra nel diritto umano alla salute (legge internazionale)

– Iniziative congiunte da parte di OMS, UNODC, UNAIDS, AUSAID

1. La tossicodipendenza è un disturbo complesso ma trattabile che agisce sulla funzione cerebrale e sul comportamento

2. Non esiste un trattamento adatto per tutti i pazienti

3. La terapia deve essere immediatamente disponibile

4. Un trattamento efficace deve rispondere a diverse esigenze del soggetto, non esclusivamente all’abuso di droga

5. Mantenere il paziente sotto trattamento per un periodo adeguato è un fattore fondamentale

6. La terapia comportamentale o il counselling sono fattori fondamentali del processo di trattamento

7. È dimostrato che la terapia farmacologica (e.g., metadone, buprenorfina o buprenorfina-naloxone), soprattutto in combinazione con quella psicosociale, aiuta i consumatori di oppiacei a trovare un equilibrio di vita e a ridurre l’uso di droga

National Institute of Drug Abuse, 2009

Criteri fondamentali del trattamento della tossicodipendenza (parte 1 di 2)

8. Il piano terapeutico del paziente deve essere riconsiderato e modificato continuamente in modo da adeguarsi alle trasformazioni dei bisogni del soggetto

9. I pazienti con disturbi mentali concomitanti devono essere sottoposti contemporaneamente al trattamento di tali disturbi soggiacenti

10. La disintossicazione dall’eroina deve essere seguita da una terapia di mantenimento o di stabilizzazione che agisca sull’uso di droga a lungo termine

11. Durante il trattamento è necessario monitorare l’eventuale persistenza nell’uso di droga da parte del paziente

12. I programmi di trattamento devono contemplare anche la terapia contro le infezioni concomitanti come HIV ed epatite C

National Institute of Drug Abuse, 2009

Criteri fondamentali del trattamento della tossicodipendenza(parte 2 di 2)

Ricerca

Outcome: “Tutti i cambiamenti osservati nel paziente (sintomi, comportamenti,

funzionalità) che possono essere ragionevolmente ricondotti al trattamento” 1

Cessazione uso

della sostanza …..

•Craving

•Autonomia

•Lavoro

•Criminalità

Clinica

…..

….

….

•Riduzione gravità dei sintomi

•De-stigmatizzazione

•Qualità di vita

…..

…..

…..

…..

…...

•Inclusione sociale

•Indipendenza economica

•Carico assistenziale

Pazienti

Decisori politici

Cittadinanza

Quali obiettivi per quali esiti?

1) Mc Lellan et al, J Subst Abuse Treat, 2007

STAGE:

SOCIAL USE

STAGE:

REGULATED RELAPSE

STAGE:

COMPULSIVE RELAPSE

Caratterizzata da fenomeni dineuroplasticità transitori, indottidalle droghe: reversibili, se l’usodelle stesse cessa.

Caratterizzata da modificazionineuro-plastiche molecolari ecellulari transitorie di maggioredurata giorni - mesi

Caratterizzata da modificazionineuroplastiche stabili chesostengono craving , drug-seekinge drug/intake.

Fattori ambientali/sociali

Endofenotipo psichico

Fattori genetici

Neuroplasticitàindotta dalle droghe

Fattori individuali ed ambientali di vulnerabilità combinati con gli effetti

neuroplastici di droghe e/o alcol determinano la transizione all’ addiction

ADDICTION

LE FASI DELL’ ADDICTION

Gowing et al., 2001; Mattick et al., 2009; World Health Organization, 2009

Interruzione sotto monitoraggio medico

Durante questa fase il paziente deve mantenere un livello di dosaggio dell’agonista costante, in modo da creare una condizione di equilibrio

Determinare il giusto livello di dosaggio dell’agonista per il mantenimento a lungo termine del paziente

Durante questa fase la dose dell’agonista viene scalata molto lentamente, fino ad eliminazione completa; è una fase che di solito prevede anche un forte supporto a livello psicosociale

Fase basata sul monitoraggio medico che prevede il passaggio del paziente dall’eroina o altri oppiacei di strada a un agonista degli oppiacei

Stabilizzazione

Mantenimento

Induzione

Fasi del trattamento

Criteri per una terapia di mantenimentocon risultati efficaci per il paziente

• Trattamento a lunga durata

• Dosaggio adeguato del farmaco

• Supporto psicosociale per il paziente

• Controllo, monitoraggio e supporto costante

• Qualità del rapporto terapeutico

• Controllo delle comorbidita’

Maremmani et al., 2010; Mattick et al., 2010; World Health Organization, 2009

Proprietà delle terapie farmacologichedi mantenimento

• Le proprietà dei farmaci adottabili come terapia di mantenimento sono [position paper 2004 di OMS/UNODC/UNAIDS]:

– Proprietà degli oppiacei per evitare i sintomi da astinenza e ridurre il desiderio compulsivo

– Affinità per i recettori cerebrali degli oppiacei per diminuire o bloccare gli effetti dell’eroina o di altri oppiacei

– Durata di azione maggiore degli oppiacei da abuso per ritardare l’insorgenza dei sintomi da astinenza e ridurre la frequenza della somministrazione

– Somministrazione orale per ridurre il rischio di infezioni associato all’iniezione

Organizzazione mondiale della sanità; Ufficio delle Nazioni Unite contro la droga e il crimine; Programma delle Nazioni Unite

contro HIV/AIDS 2004

AntagonistiAgonisti parziali

[L – R]0[L – R]*/0[L – R]*RIA

Azione

Effetto μ Ristabilisce il segnale della sostanza abusata

Metadone Buprenorfina Naltrexone

Blocca gli effetti della sostanza abusata

antagonismo k, agonismo ORL1

Altri recettori antagonismo aspecifico- -

Agonista

full

Agonista

parziale

Antagonista

Agonisti full

Razionale ri-equilibrio multirecettorialità decondizionamento

Cognitivo Rischio effetti

psicoticomimetici

effetti negativi sulle performances

non ha effetti negativi sulle performances

Farmacologia del metadone• Agonista sintetico del recettore Mu con affinità

simile a quella dell’eroina

• Buon assorbimento orale (biodisponibilità del 40–100%)

• Azione prolungata: effetti per 20–40 ore (t½=13–35 ore) – Insorgenza degli effetti: 0,5–2 ore

– Picco: ~2–4 ore dopo il dosaggio

• Generalmente le concentrazioni plasmatiche di metadone aumentano durante le 3–4 ore successive all’assunzione orale, per diminuire poi gradualmente

• Tempo per ottenere la stabilizzazione: 3–10 giorniDyer et al., 1999; Henry-Edwards et al., 2003; Mitchell et al., 2006

Sicurezza del metadone

• La maggior parte dei pazienti non incorre in effetti collaterali significativi

– Nessun danno ai principali organi o apparati

– Grazie allo sviluppo della tolleranza, le capacità cognitive e l’attenzione non risultano indebolite

– La tolleranza non si sviluppera’ a pieno per alcuni sintomi (e.s. stipsi, disfunzioni sessuali, miosi e aumento occasionale della sudorazione), ma col tempo i sintomi possono attenuarsi

• Il rischio principale è quello di overdose, in particolare nella assenza di toleranza da oppiacei e in concomitanza con altri sedativi

Dyer and White, 1997; Henry-Edwards et al., 2003

Henry-Edwards et al, 2003

• Nei soggetti con dipendenza da eroina– 20–50 mg prevengono la sindrome da astinenza

– >60 mg e’ di solito mediamente sufficiente per bloccare gli effetti dell’uso collaterale di eroina da strada

• Nei soggetti che non presentano tolleranza/naïve agli oppiacei– 1 dose di 20 mg può essere letale per un bambino

– Dosi ripetute di 30–40 mg possono essere letali per un adulto

– 1 dose da 70 mg può essere letale per un adulto

Metadone: considerazioni sul dosaggio

Interazioni farmacocinetiche del metadone

con altri farmaci

Henry-Edwards et al, 2003; McCance-Katz et al., 2010CYP, citocromo; EDDP, 2-etilidene-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina

• Metabolizzato dal CYP 3A4, 2B6, 2D6 in EDDP (inattivo)

• I farmaci che inibiscono questi enzimi aumentano i livelli plasmatici del metadone

• Altre sostanze che inducono questi enzimi riducono i livelli plasmatici di metadone e possono provocare sintomi da astinenza

94

AFFINITÀ RECETTORIALE DEI

DIVERSI FARMACI NEL SNC

IL NLX ha una affinità recettoriale di

circa 10 volte inferiore a quella di

BPN; mentre è 10 volte maggiore

rispetto a quella della MRF o MTD.

Poisnel et al 2006; Bot et al 1998

Costante

di affinità Striato Ippo. Talamo Amig. Acc CF

MRF/MTD (nM) 19.3 17.7 14.9 25.7 23.2 22.4

BPN (nM) 0.11 0.25 0.14 0.16 0.20 0.27

NLX (nM) 1.9 1.5 1.3 1.7 1.4 1.6

Farmacologia della buprenorfina• Agonista parziale del recettore Mu degli oppiacei, antagonista del recettore

Kappa

• Elevata affinità per il recettore Mu ed elevato grado di occupazione del recettore:

– Fino al 95% a 16 mg (Greenwald et al, 2003)

• Legame del metadone <30%

– Blocca o attenua gli effetti dell’uso di altri oppiacei

– Può provocare astinenza precipitata

• Attività intrinseca inferiore a quella degli agonisti totali:

– Profilo di sicurezza favorevole (“effetto tetto” sulla depressione respiratoria)

– Minore dipendenza fisica e sviluppo limitato della tolleranza

• Azione a lunga durata (dissociazione lenta)

– Maggiore durata dell’azione

– Astinenza più leggeraLintzeris et al., 2001; Rang et al., 2007; Walsh, 2003

Depressione respiratoria:agonisti, agonisti parziali e antagonisti

Decesso da overdose:uno dei problemi principali con eroina e metadone

100%

0%Dose

AntagonistaNaloxone, naltrexone

Buprenorfina

Metadone, LAAM, Eroina

EFFETTO MASSIMO Agonista totale

Depressione respiratoria letale

Agonista parziale

% R

ite

nzi

on

e a

4 s

etti

man

e

0

20

40

60

80

100

1 3 4 7 8

Kakko et al 2003 Fudala et al 2003 Ortner et al 2004

Amadi et al 2004 Fischer et al 1999 Gerra et al 2004

Petitjean et al 2001 Pani et al 2002 Krook et al 2002

Tempo (giorni) per raggiungere almeno 8 mg di buprenorfina

Untrattamento e dosi elevate riducono il craving’induzione rapida della buprenorfina migliora la ritenzione iniziale

in

Solo farmaci?

“Learning” “Relapse”

Le spiegazioni neurobiologiche sono il “substrato” dell’addiction non l’addiction stessa

Le trasformazioni del significato esistenziale, simbolico, esperienziale, rese possibili a partiredalle plasticità biologiche, diventano autonome e necessitano di interventi terapeutici specifici

Il recupero del controllo corticale sulle decisioni e sulle azioni rappresenta un interventoterapeutico complesso, non solo farmacologico

Midbrain SERT density significantly increased during psychotherapy

Baseline 12 months

Brody et al.

Patients treated with interpersonal psychotherapy showed:

- decreased depression scores

- normalized (decreased) prefrontal cortex and left anterior cingulategyrus metabolism

- normalized (increased) left temporallobe metabolism.

Regional Brain Metabolic Changes in Depressed Patients Treated with Interpersonal Therapy

102

Farmaci(Bottom-up)

PsicoTerapiaTop-Down

I trattamenti psico-sociali ossia cambiamenti nell’ ambiente che coinvolgono la mente cosciente, operano sui circuiti subcorticali (modalità top-down);

I trattamenti farmacologici operano “dal basso verso l’ alto”, “dall’ alto verso il basso” , sui circuiti frontali (modalità bottom-up);

Entrambi i trattamenti agiscono sul ciclo di espressione geni-ambiente modificato patologicamentenell’ Addiction;

PsicoTerapia Insight mirata

(Accesso Conscio)

CPF-L; CIP-LMemoryWorking

CPF-VM; CA;CPF-OF

CircuitisubCorticali

Estinzione del Condizionamento

Terapia Cognitivo-Comportamentale

Conclusioni: implicazioni cliniche e di trattamento

Ne deriva che l’approccio clinico alle dipendenze non possa evitare di:

1. Intendere come i trattamenti farmacologici siano quanto più possibile in

grado di regolare le alterazioni biologiche di fondo che stanno alla base del

processo di addiction e di potere sgonfiare la “rilevanza emotiva” generata

dall’esperienza tossicomanica

2. Accettare che l’obiettivo di tali trattamenti debba essere il raggiungimento

di un equilibrio di un benessere psicofisico in senso ampio , volto alla

regolazione dell’affettività, all’acquisizione di un controllo sui

comportamenti, alla capacità di operare valide strategie di coping a seguito

di eventi stressanti

3. Attribuir loro un valore necessario ma non sufficiente: tali trattamenti, per

quanto capaci di regolare “the pillars of addiction”, devono essere integrati

con altre forme di trattamento

4. Convenire su di un modello di lettura psicopatologico della dipendenza

quanto mai ampio e flessibile