Elisabeth LUPORSILudovic MANSUY

Cancer du sein et ovaire

Centre d’investigation Clinique Pierre DROUIN

Indications de la consultation

Indications : Histoire familiale ou personnelle justifiant une consultation d’oncogénétique

- 3 cas ou plus de cancers du sein et /ou de l’ovaire chez des apparentés au 1er ou second degré .

- 2 apparentés au 1er degré atteints par au moins un cancer de l’ovaire quelque soit l’âge

- 2 apparentés au 1er degré atteints dont un cas de cancer du sein ≤40 ans, ou 1 cancer du sein masculin, deux cancers moins de 50 ans dont un triple négatif

- Histoire personnelle de cancers multiples (cancer du sein et de l’ovaire),

- Un cas de cancer chez une femme de ≤ 35 -40 ans.- Un cas de cancer du sein ou de l’ovaire chez un cas-index de

descendance juive ashkenazi- Un cas de cancer du sein moins de 30 ans- Un cas de cancer du sein moins de 40 si triple négatif- Un cas de cancer du sein masculin- Un cas de cancer de l’ovaire moins de 60 ans

Indications : Histoire familiale ou personnelle

justifiant une consultation d’oncogénétique

- Un cas de cancer du sein < 46 + apparenté avec sarcome des tissus mous, ostéosarcome, tumeurs cérébrales, leucémies,corticosurrénalome, cancer du poumon, tumeur des plexus choroides ou patient avec cancer du sein moins de 46 et une de ces tumeurs

- Plusieurs cancers lobulaire du sein associés ou non à une forme diffuse de carcinome gastrique chez les apparentés au premier degré

- Histoire personnelle de cancer lobulaire du sein et de cancer diffus de l’estomac

JCO 3 aout 2009 Chompret : Criteria for Germline TP53 Mutation Screening

I. Proband with tumor belonging to LFS tumor spectrum (eg,soft tissue sarcoma, osteosarcoma, brain tumor,premenopausal breast cancer, adrenocortical carcinoma,leukemia, lung bronchoalveolar cancer) before age 46 yearsAND at least one first- or second-degree relative with LFStumor (except breast cancer if proband has breast cancer)before age 56 years or with multiple tumors

II. Proband with multiple tumors (except multiple breast tumors),two of which belong to LFS tumor spectrum and first ofwhich occurred before age 46 years

III. Patient with adrenocortical carcinoma or choroid plexustumor, irrespective of family historyAbbreviation: LFS, Li Fraumeni syndrome.

suite

La présence d’une mutation identifiée chez un apparenté constitue une indication de consultationLa notion d’un cancer du sein ou de l’ovaire chez un patient d’origine juive ashkenaze constitue une indication de consultation.

Score

Indications de consultation : Prédisposition aux cancers associés aux gènes BRCA1/2

- Un score clinique peut être utilisé pour nous aider à préciser s’il existe dans une famille une indication ou non de consultation de génétique dans le cadre d’une prédisposition associée aux gènes BRCA1/2.

- Pour calculer ce score, il est nécessaire d’additionner les poids respectifs correspondant aux cancers des personnes atteintes au sein d’une

même branche parentale (branche paternelle ou maternelle).- Deux individus atteints dans la même branche d’héréditémais séparés par deux femmes indemnes de 65 ans ou plus ne seront pas comptabilisés. - En revanche, il faut tenir compte de deux individus atteints séparés par un

homme même si celui-ci est indemne.- Une personne atteinte de plusieurs cancers indépendants (i.e. cancers du sein bilatéraux synchrones ou métachrones, ….) est comptabilisée en ajoutant les poids correspondant à chaque cancer (en tenant compte s’il y

lieu des âges différents). - Le score retenu dans le cas d’une une double hérédité est le score le plus

élevé.

Le tableau suivant permet d’affecter les poids àchaque cancer pour le calcul du score de Manchester

Localisation PoidsCancer du sein < 30 ans 11Cancer du sein 30-39 ans 8Cancer du sein 40-49 ans 6Cancer du sein 50-59 ans 4Cancer du sein > 59 ans 2Cancer du sein masculin < 60 ans 8Cancer du sein masculin > 59 ans 5Cancer de l’ovaire épithélial (sauf borderline et mucineux) < 60 ans 8Cancer de l’ovaire épithélial (sauf borderline et mucineux) > 59 ans 5Cancer du pancréas 1Cancer de la prostate < 60 ans 2Cancer de la prostate > 59 ans 1

On considérera comme

- Indication possible de consultation un score familial supérieur (ou individuel) égal à 8

- Forte indication de consultation un score familial supérieur ou égal à 12.

- en dessous de 8, l’indication de consultation devra être discutée en RCP.

Ce score peut être pondéré par l’introduction de données anatomo-pathologiques. L’introduction de ces données dans le score de Manchester est récente et doit encore faire l’objet d’une évaluation

La notion de cancer du sein canalaire infiltrant grade 3 et triple négatif ajoute un poids de 4 au total.La sous-entité cancer médullaire (triple négatif et basal-like) constitue une indication de consultation.L’existence de cancers lobulaires invasifs peut orienter vers un autre type de prédisposition

Le calcul du score de Manchester peut être révisé

En consultation de génétique après enquête familiale exhaustive et confirmation si possible des diagnostics allégués par le proposant. L’évaluation familiale permettra de préciser au mieux les indications de tests moléculaires, confirmer ou infirmer la prédisposition associée aux gènes BRCA et/ou de réorienter l’analyse vers un autre gène.

Prise en charge

Surveillance spécifique pour les porteuses de mutation BRCA1/2Standard : (se référer à la fiche inca 05/2009)

-- Prise en charge du risque mammaireExamen clinique (palpation des seins) tous les 6 mois à partir de 20 ansSuivi radiologique mammaire à partir de 30 ans. Les cas nécessitant un suivi plus précoce sont à discuter au cas par cas .Comporte mammographie et échographie mammaire en cas de seins denses, et un examen IRM, l’ensemble de ces examens étant réalisés dans un délai maximum de 2 mois et au mieux dans la même structure. L’examen IRM doit être réalisé en premier. La mammographie reste indispensable même en cas de forte densitémammaire. La patiente doit être avertie du nombre de faux positifs et de biopsies qui en découlent engendré par l’IRMCette prise en charge doit se faire dans un contexte organisé, coordonné par un médecin référent travaillant au sein d’une équipe multidisciplinaire prenant en charge les formes héréditaires de cancers

-- Prise en charge du risque ovarien :Echographie pelvienne annuelle réalisée dès 35 ans

Modalités de surveillance

Importance d’une décision de RCP ad hoc et consultation multidisciplinaire avant toute chirurgie prophylactique, où doit participer un oncogénéticien et psychologue.Pour les mastectomies : « bonnes pratiques « ( mastectomie totale, skin sparing mastectomy et mastectomie sous-cutanée, reconstruction.Pour l’ovariectomie prophylactique : nécessitéd’une annexectomie bilatérale prophylactique

Prophylaxie

MammectomieL’alternative à la surveillance mammaire est la mastectomie prophylactique avec reconstruction. Son bénéfice est maximal si réalisée avant 40 ans. Son indication doit être posée dans le cadre d’une RCP spécifique. La patiente doit être accompagnée par une équipe plurisdiciplinaire incluant oncogénéticien et psychologue dans la formulation de sa demande et dans sa décision finale. Elle doit bénéficier d’un temps de réflexion.

AnnexectomieRecommandée chez les personnes porteuses de la mutation à partir de 40 ans, âge modulable en fonction du gène altéré, de l’histoire familiale et de la demande de la patiente. Procédure écrite du geste chirurgical. Analyse complète des ovaires et des trompes pour dépister un cancer occulte présent dans 5% des cas

suite

Traitement hormonal substitutif possible à doses réduites jusqu’à 50 ans chez les patientes n’ayant pas de cancer du sein chez les femmes présentant une altération de la qualité de vie après annexectomie. Chimioprévention : Elle sera faite dans le cadre d’essais cliniques

Cas particulier des patientes dont le résultat est non informatif

Conseil génétique suivi1/ chercher à identifier la mutation sur un autre cas-proband2/réévaluer la famille, autre gène ?3/évaluation du risque d’avoir un cancer du sein pour les apparentés non-atteintsDes outils d’aide à la décision (Modèle de Claus) peuvent être utilisés pour calculer le risque de développer un cancer du sein pour une femme non atteinte appartenant à une famille où la mutation n’est pas identifié. Résultat non informatif (à distinguer des résultats négatifs dans une famille où la mutation est connue). Le Gail n’est pas utilisable dans un contexte familial4/Surveillance

Surveillance (mutation non trouvée)

Pour les femmes dont le risque est supérieur ou égal à 20%, la surveillance radiologique devrait s’identifier à celle des porteuses de mutation.Pour les femmes dont le risque est intermédiaire entre 10 et 20%, la discussion se fera au cas par cas.Pour les femmes dont le risque est de 10% ou moins, elles rejoignent le risque et la surveillance de la population générale (vérifier l’autre branche d’hérédité).

Surveillance des porteurs de mutation Tp53,

- IRM mammaire annuelle recommandée à partir de 25 ans chez les porteusesDiscuter de mastectomie bilatérale prophylactique compte-tenu du risque très élevé de cancer du seinLes autres éléments de surveillance dépendront des pathologies présentes dans la famille. Ces recommandations feront l’objet d’une mise à jour courant 2010

Surveillance des porteurs de Surveillance des porteurs de mutation CDH1,mutation CDH1,

les recommandations actuelles s’orientent tout d’abord vers la discussion de gastrectomie totale prophylactique après concertation et consultation multidisciplinaire, chez les porteuses, compte-tenu du risque de cancer lobulaire, un examen clinique mammaire au 6 mois, un bilan IRM et une échographie aux années seront recommandée

Pour les porteurs de mutation CDH1, les recommandations actuelles s’orientent vers la gastrectomie totale prophylactique après concertation et consultation multidisciplinaire

Hereditary Diffuse Gastric Cancer: ProphylacticSurgical Oncology ImplicationsHenry T. Lynch,Surg Clin North Am. 2008 August ; 88(4): 759–vii. doi:10.1016/j.suc.2008.04.006

Problèmes

annexectomie prophylactique recommandée, avec complications opératoires : 1 mois d’arrêt de travail pour une intervention mineure- annexectomie prophylactique recommandée, transformée

en hystérectomie totale avec annexes par le chirurgien, compliquée d’embolie pulmonaire mastectomie prophylactique avec reconstruction « non satisfaisante pour la patiente »

- annexectomie effectuée alors qu'il s'agit de familles CDH1 ou TP53- demande « pressante » de mastectomie prophylactique chez une femme indemne de 30 ans, porteuse d’un variant de signification indéterminée, déceléchez sa mère.

• nombre de consultations : 3436• nombre de nouvelles familles : 2795• nombre de résultats femmes mutées : 330

BRCA 1 = 250BRCA 2 = 80

• nombre d’hommes mutés : 25

•Surveillance par des programmes appropriés (cohorte, STIC IRM, liber, MAP3)

BILAN D’ACTIVITE INCA

DEPUIS 1994

Diagnostic moléculaire des prédispositions héréditaires au cancerLaboratoire de génétique CHU Nancy

Cancer du sein/ovaire :gènes BRCA1 et BRCA2

Cancer du côlon (Lynch-HNPCC): gènes MMR (MLH1, MSH2)

Appareil d'extraction automatisée d'ADNPSSExtracteur d'ADN

Lx8 MAGTRATION SYSTEM

2005

Station de pipetage permettant l'automatisation d'une partie des protocoles de biologie

moléculaireTECANBIOROBOT2002

Séquenceur ADN utilisant la technique d'électrophorèse mono-capillaire pour séparer

les fragments d'ADN. Applications de séquençage et d'analyses de fragments

APPLIED BIOSYSTEMS

Système d'analyse génétique ABI

PRISM 3101999

UTILISATIONFOURNISSEURMATERIELAnnée

DONS EFFECTUES PAR LA LIGUE CONTRE LE CANCER

Meurtre et Moselle AU LABORATOIRE DE GENETIQUE

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Cas Probants 1 testés BRCA1/2 Cas Probants 1 testés MLH1/MSH2 Cas Probants 1 testés BRCA1/2 +MMR

Nombre de patients étudiésBRCA1/2 + MMR (CI1+A2)

2006

2007

2008

Nombre de patients testés

Demande de soutien financier pour achat du système d’analyse moléculaire HRM « courbe de fusion »

ROLE DU CONSEILLER EN GENETIQUE

1- Contribue, sous la responsabilité du médecin généticien, àrépondre aux besoins des individus et des familles susceptibles detransmettre une affection génétique, en les accompagnant dans leurs parcours de soins, en dispensant les informations appropriées et en évaluant les risques.

2- Assure la liaison avec l’ensemble des intervenants par délégation du médecin généticien.